RU2556818C2 - СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПУЗЫРЧАТКИ, СОДЕРЖАЩИЕ АНТИТЕЛА ПРОТИВ ЛИГАНДА Fas - Google Patents
СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПУЗЫРЧАТКИ, СОДЕРЖАЩИЕ АНТИТЕЛА ПРОТИВ ЛИГАНДА Fas Download PDFInfo
- Publication number
- RU2556818C2 RU2556818C2 RU2011128702/10A RU2011128702A RU2556818C2 RU 2556818 C2 RU2556818 C2 RU 2556818C2 RU 2011128702/10 A RU2011128702/10 A RU 2011128702/10A RU 2011128702 A RU2011128702 A RU 2011128702A RU 2556818 C2 RU2556818 C2 RU 2556818C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- fasl
- pemphigus
- antibody
- seq
- cdr
- Prior art date
Links
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 title claims abstract description 58
- 108050002568 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Proteins 0.000 title description 82
- 102100031988 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Human genes 0.000 title description 82
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 41
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 35
- 206010058820 Acantholysis Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 24
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 19
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 19
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 102000015212 Fas Ligand Protein Human genes 0.000 claims abstract description 18
- 101000638161 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Proteins 0.000 claims abstract description 18
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 claims abstract description 17
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 10
- 108010039471 Fas Ligand Protein Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 102000011799 Desmoglein Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 108050002238 Desmoglein Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 15
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 14
- 230000005775 apoptotic pathway Effects 0.000 claims description 10
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 6
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 claims description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims description 5
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 claims description 4
- GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N 0.000 claims description 3
- JPPLRQVZMZFOSX-UWJYBYFXSA-N Asn-Tyr-Ala Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 JPPLRQVZMZFOSX-UWJYBYFXSA-N 0.000 claims description 3
- ZGXGVBYEJGVJMV-HJGDQZAQSA-N Glu-Thr-Met Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O ZGXGVBYEJGVJMV-HJGDQZAQSA-N 0.000 claims description 3
- FMNHBTKMRFVGRO-FOHZUACHSA-N Gly-Asn-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CN FMNHBTKMRFVGRO-FOHZUACHSA-N 0.000 claims description 3
- AZBIIKDSDLVJAK-VHWLVUOQSA-N Trp-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N AZBIIKDSDLVJAK-VHWLVUOQSA-N 0.000 claims description 3
- COYSIHFOCOMGCF-WPRPVWTQSA-N Val-Arg-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CCCN=C(N)N COYSIHFOCOMGCF-WPRPVWTQSA-N 0.000 claims description 3
- COYSIHFOCOMGCF-UHFFFAOYSA-N Val-Arg-Gly Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(C(=O)NCC(O)=O)CCCN=C(N)N COYSIHFOCOMGCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 claims description 3
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 claims description 3
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 claims description 3
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- AOAKQKVICDWCLB-UWJYBYFXSA-N Ala-Tyr-Asn Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N AOAKQKVICDWCLB-UWJYBYFXSA-N 0.000 claims description 2
- MSILNNHVVMMTHZ-UWVGGRQHSA-N Arg-His-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CN=CN1 MSILNNHVVMMTHZ-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims description 2
- LOJYQMFIIJVETK-WDSKDSINSA-N Gln-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LOJYQMFIIJVETK-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 2
- QKWBEMCLYTYBNI-GVXVVHGQSA-N Gln-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O QKWBEMCLYTYBNI-GVXVVHGQSA-N 0.000 claims description 2
- OTQSTOXRUBVWAP-NRPADANISA-N Gln-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OTQSTOXRUBVWAP-NRPADANISA-N 0.000 claims description 2
- LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 2
- GXXTUIUYTWGPMV-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GXXTUIUYTWGPMV-FXQIFTODSA-N 0.000 claims description 2
- BVLGVLWFIZFEAH-BPUTZDHNSA-N Ser-Pro-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O BVLGVLWFIZFEAH-BPUTZDHNSA-N 0.000 claims description 2
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 claims description 2
- AZGZDDNKFFUDEH-QWRGUYRKSA-N Tyr-Gly-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 AZGZDDNKFFUDEH-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 2
- GULIUBBXCYPDJU-CQDKDKBSSA-N Tyr-Leu-Ala Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CC=C(O)C=C1 GULIUBBXCYPDJU-CQDKDKBSSA-N 0.000 claims description 2
- NHXZRXLFOBFMDM-AVGNSLFASA-N Val-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)C(C)C NHXZRXLFOBFMDM-AVGNSLFASA-N 0.000 claims description 2
- 108010035534 tyrosyl-leucyl-alanine Proteins 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- -1 or Apo1L Proteins 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 abstract 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 27
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 26
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 102100026548 Caspase-8 Human genes 0.000 description 15
- 108090000538 Caspase-8 Proteins 0.000 description 14
- 101100044298 Drosophila melanogaster fand gene Proteins 0.000 description 12
- 101150064015 FAS gene Proteins 0.000 description 12
- 101100335198 Pneumocystis carinii fol1 gene Proteins 0.000 description 12
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 12
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 229940100513 Caspase 8 inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 238000002616 plasmapheresis Methods 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 4
- 102100029855 Caspase-3 Human genes 0.000 description 4
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 101100010421 Mus musculus Dsg1a gene Proteins 0.000 description 4
- WLDHEUZGFKACJH-UHFFFAOYSA-K amaranth Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C12=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(O)=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC=CC=C12 WLDHEUZGFKACJH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 4
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 4
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 3
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 3
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 3
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 3
- 101000983528 Homo sapiens Caspase-8 Proteins 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 210000001047 desmosome Anatomy 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007332 vesicle formation Effects 0.000 description 3
- YNXICDMQCQPQEW-UHFFFAOYSA-N 1-naphthyl dihydrogen phosphate Chemical compound C1=CC=C2C(OP(O)(=O)O)=CC=CC2=C1 YNXICDMQCQPQEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010579 Fas-Associated Death Domain Protein Human genes 0.000 description 2
- 108010077716 Fas-Associated Death Domain Protein Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 2
- 230000001436 acantholytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 108010052621 fas Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000018823 fas Receptor Human genes 0.000 description 2
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 2
- 102000048448 human CASP8 Human genes 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000029411 keratinocyte apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 2
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 2
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 2
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 2
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- REAQAWSENITKJL-DDWPSWQVSA-N Ala-Met-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O REAQAWSENITKJL-DDWPSWQVSA-N 0.000 description 1
- QRIYOHQJRDHFKF-UWJYBYFXSA-N Ala-Tyr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=C(O)C=C1 QRIYOHQJRDHFKF-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- WMEVEPXNCMKNGH-IHRRRGAJSA-N Arg-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N WMEVEPXNCMKNGH-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HUZGPXBILPMCHM-IHRRRGAJSA-N Asn-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HUZGPXBILPMCHM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- DATSKXOXPUAOLK-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DATSKXOXPUAOLK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- CGYKCTPUGXFPMG-IHPCNDPISA-N Asn-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O CGYKCTPUGXFPMG-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- KHGPWGKPYHPOIK-QWRGUYRKSA-N Asp-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O KHGPWGKPYHPOIK-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- SQIARYGNVQWOSB-BZSNNMDCSA-N Asp-Tyr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SQIARYGNVQWOSB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 102100025752 CASP8 and FADD-like apoptosis regulator Human genes 0.000 description 1
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N Dapsone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- CRRFJBGUGNNOCS-PEFMBERDSA-N Gln-Asp-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O CRRFJBGUGNNOCS-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N Gln-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- FKXCBKCOSVIGCT-AVGNSLFASA-N Gln-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FKXCBKCOSVIGCT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- YLJHCWNDBKKOEB-IHRRRGAJSA-N Glu-Glu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O YLJHCWNDBKKOEB-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- KXRORHJIRAOQPG-SOUVJXGZSA-N Glu-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O KXRORHJIRAOQPG-SOUVJXGZSA-N 0.000 description 1
- BEQGFMIBZFNROK-JGVFFNPUSA-N Gly-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)CN)C(=O)O BEQGFMIBZFNROK-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- XPJBQTCXPJNIFE-ZETCQYMHSA-N Gly-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN XPJBQTCXPJNIFE-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 1
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- OGCQGUIWMSBHRZ-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OGCQGUIWMSBHRZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LESXFEZIFXFIQR-LURJTMIESA-N Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O LESXFEZIFXFIQR-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- VKVDRTGWLVZJOM-DCAQKATOSA-N Leu-Val-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VKVDRTGWLVZJOM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- AZOFEHCPMBRNFD-BZSNNMDCSA-N Lys-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 AZOFEHCPMBRNFD-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N Lys-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- AFVOKRHYSSFPHC-STECZYCISA-N Met-Ile-Tyr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AFVOKRHYSSFPHC-STECZYCISA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000036364 Normal newborn Diseases 0.000 description 1
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 1
- OPEVYHFJXLCCRT-AVGNSLFASA-N Phe-Gln-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OPEVYHFJXLCCRT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- IPVPGAADZXRZSH-RNXOBYDBSA-N Phe-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O IPVPGAADZXRZSH-RNXOBYDBSA-N 0.000 description 1
- VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N Pro-Leu-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- VBZXFFYOBDLLFE-HSHDSVGOSA-N Pro-Trp-Thr Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 VBZXFFYOBDLLFE-HSHDSVGOSA-N 0.000 description 1
- 241000169446 Promethis Species 0.000 description 1
- 239000012083 RIPA buffer Substances 0.000 description 1
- ICHZYBVODUVUKN-SRVKXCTJSA-N Ser-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ICHZYBVODUVUKN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QGAHMVHBORDHDC-YUMQZZPRSA-N Ser-His-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CN=CN1 QGAHMVHBORDHDC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- PIQRHJQWEPWFJG-UWJYBYFXSA-N Ser-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PIQRHJQWEPWFJG-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- 206010042033 Stevens-Johnson syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- XDARBNMYXKUFOJ-GSSVUCPTSA-N Thr-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XDARBNMYXKUFOJ-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 1
- 206010044223 Toxic epidermal necrolysis Diseases 0.000 description 1
- 231100000087 Toxic epidermal necrolysis Toxicity 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- MICSYKFECRFCTJ-IHRRRGAJSA-N Tyr-Arg-Asp Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)O MICSYKFECRFCTJ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- PEVVXUGSAKEPEN-AVGNSLFASA-N Tyr-Asn-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PEVVXUGSAKEPEN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- TZXFLDNBYYGLKA-BZSNNMDCSA-N Tyr-Asp-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 TZXFLDNBYYGLKA-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- OLYXUGBVBGSZDN-ACRUOGEOSA-N Tyr-Leu-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 OLYXUGBVBGSZDN-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- BIVIUZRBCAUNPW-JRQIVUDYSA-N Tyr-Thr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BIVIUZRBCAUNPW-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- WQOHKVRQDLNDIL-YJRXYDGGSA-N Tyr-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WQOHKVRQDLNDIL-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- HPOSMQWRPMRMFO-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N HPOSMQWRPMRMFO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 102000003970 Vinculin Human genes 0.000 description 1
- 108090000384 Vinculin Proteins 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000024340 acute graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000026764 autoimmune bullous skin disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000211 autoradiogram Methods 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000008619 cell matrix interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000010001 cellular homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000860 dapsone Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 1
- 238000010217 densitometric analysis Methods 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 1
- 229940111120 gold preparations Drugs 0.000 description 1
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 1
- 102000053535 human FASLG Human genes 0.000 description 1
- 210000004754 hybrid cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000000495 immunoinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 108010057952 lysyl-phenylalanyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N minocycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000019585 progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus Diseases 0.000 description 1
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 230000007026 protein scission Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 238000013042 tunel staining Methods 0.000 description 1
- 108010037335 tyrosyl-prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2875—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF/TNF superfamily, e.g. CD70, CD95L, CD153, CD154
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/74—Inducing cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложено применение моноклонального антитела против белка лиганда Fas человека (CD95L, или Apo1L, или FasL) или его антигенсвязывающего фрагмента для изготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения кожных заболеваний, связанных с акантолизом кератиноцитов, в особенности для профилактики и/или лечения пузырчатки (пемфигуса), где антитело содержит аминокислотные последовательности CDR антитела 3Е1 или продуцируется гибридомой ATCC PTA-4017. Применение антитела по изобретению или его антигенсвязывающего фрагмента обеспечивает более эффективное предотвращение расщепления десмоглеина (dsg3) по сравнению с применением других антител. 2 н. и 9 з. п. ф-лы, 16 ил.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение имеет отношение к применению антагонистов лиганда Fas человека (также именуется CD95L или Apo1L, а в дальнейшем сокращенно FasL), в частности, к применению гуманизованных антител против FasL для профилактики и/или лечения кожных заболеваний, связанных с акантолизом кератиноцитов, в особенности для профилактики и/или лечения пузырчатки (пемфигуса).
Уровень техники
Пузырчатка (пемфигус) представляет собой аутоиммунное буллезное заболевание кожи, которое характеризуется утратой адгезии кератиноцитов, вызванной аутоанти-телами, направленными против десмосомных белков (десмоглеинов, dsg). Пузырчатка распространена по всему миру с частотой примерно 1-5 случаев на 100000 в год и преимущественно поражает женщин.
Пузырчатка характеризуется утратой адгезии супрабазальных кератиноцитов, которые округляются в процессе, известном как акантолиз. Патогенез пузырчатки подвергается значительному пересмотру, в основном из-за того, что помимо антител к десмоглеинам акантолиз может вызывать новая группа антител к холинэргическим рецепторам (Kalish, 2000). Кроме того, было показано, что образование пузырьков нельзя объяснить лишь стерическими препятствиями, возникающими при связывании антиген-антитело (Kitajima, 2002). Также было показано, что образование десмосом не подавляется при связывании аутоантител пузырчатки (PvIgG) с пузырьками, тогда как десмосомные соединения диссоциируют через 24-36 ч после обработки аутоантителами PvIgG. В это же время происходит ряд стадий передачи сигналов, запускаемых PvIgG.
Эти наблюдения предполагают, что при пузырчатке определенную роль играет апоптоз. Действительно, пузырчатка представляет собой заболевание, вызванное утратой клеточной адгезии (Payne AS et al., 1978), а апоптоз может возникать в связи с отделением клеток (Marconi et al., 2004). Эти идеи полностью подтверждаются обнаружением апоптоза в пораженной пузырчаткой коже. В частности, акантолитические клетки экспрессируют основные маркеры апоптоза (Wang X et al., 2004). Еще более интересно то, что помеченные методом TUNEL ядра также оказались связанными со сводом пузырьков, что свидетельствует о присутствии апоптотических клеток в окружающей повреждения коже перед отделением. Кроме того, апоптотические клетки, экспрессирующие Ig и активированную каспазу-8, обнаруживаются по краям поражений, в тех местах, где не видно разрушения межклеточных контактов (Wang X et I, 2004). Эти результаты убедительно показывают, что при пузырчатке в кератиноцитах перед акантолизом происходит апоптоз.
Апоптоз играет фундаментальную роль в регуляции клеточного гомеостаза и вовлечен во многие патофизиологические процессы. Апоптоз может сопровождать как разъединение клеток друг от друга (Rezgui et al., 2000; Bergin et al., 2000), так и утрату взаимодействия клеток и матрикса (Giancotti and Ruoslahti, 1999).
Fas (или FasR) является представителем суперсемейства TNF-рецепторов, который при связывания с лигандом Fas (FasL) запускает апоптоз во многих клеточных системах (Sharma et al., 2000). Внутриклеточная передача сигнала при вызванном Fas-FasL апоптозе осуществляется с привлечением целого ряда адапторных молекул типа FADD (Fas-ассоциированный домен смерти) и FLICE (FADD-подобная ICE, каспаза 8), которые в свою очередь ингибируются FLIP (белком, ингибирующим FLICE) (Juo et al., 1998). Взаимодействие Fas-FasL участвует в патологических механизмах некоторых иммуно-воспалительных и инфекционных заболеваний, таких как СПИД (Bahr et al., 1997) и системная красная волчанка (Kovacs et al., 1997). Кожные заболевания, характеризующиеся вовлечением метаболического пути Fas-FasL, включают острую реакцию "трансплантат против хозяина", токсичный эпидермальный некролиз и меланому (Wehrii et al., 2000). Кроме того, сообщалось, что поражения, сходные с акантолитическими, наблюдаются в культуре кератиноцитов, обработанной и PvIgG, и антителами к FasR, тогда как PvIgG вызывает кластеризацию FasR, FasL и каспазы-8 на клеточной мембране за несколько часов до возникновения повреждений (Wang X et al., 2004). Кроме того, сообщалось, что каспаза-1-подобный ингибитор в значительной степени блокирует образование пузырьков в модели пузырчатки на мышах (Li et al., 2006). В целом эти результаты показывают, что FasL и внешний апоптотический путь играют решающую роль в механизмах, лежащих в основе акантолиза.
Какова бы ни была природа аутоантител при пузырчатке, воздействие PvIgG усиливает экспрессию нескольких проапоптозных генов, в том числе FasL, за много часов до акантолиза. Кроме того, внутривенное введение IgG (ivIgG) предотвращает вызванное PvIgG возрастание FasL и апоптоз в кератиноцитах, а также предотвращает акантолиз и апоптоз in vivo (Arredondo J et al., 2005).
Без лечения смертность от пузырчатки обыкновенной достигает 100%. Ранняя системная терапия необходима для сдерживания пузырчатки, но побочные эффекты системной терапии являются главным осложнением. Лечение включает введение кортикостероидов, препаратов, содержащих золото, противовоспалительного препарата дапсона или препаратов, подавляющих иммунную систему (как-то азатиоприна, метотрексата, циклоспорина, циклофосфамида или микофенолата мофетил). В настоящее время наиболее распространенным способом лечения пузырчатки являются стероиды, которые необходимо вводить в течение всей жизни и которые могут вызывать тяжелые побочные эффекты. Большинство больных пузырчаткой умирают от этих побочных эффектов. Также эффективны некоторые антибиотики, в частности миноциклин и доксициклин. Иногда применяется внутривенное введение иммуноглобулина (ivIg). Плазмаферез представляет собой процесс, с помощью которого из крови удаляют плазму, содержащую антитела, и заменяют ее вводимой внутривенно жидкостью или донорской плазмой. Плазмаферез можно применять в дополнение к системным препаратам, чтобы снизить количество антител в кровотоке. В разработке находятся и несколько новых молекул: микофенолат мофетил, PI-0824, PRTX-100 и антитела против CD20 представляют собой иммуносупрессорные препараты, которые воздействуют на Т- и В-клетки.
Текущий уровень смертности все еще составляет от 5 до 25%; наиболее частой причиной смерти являются инфекции, а одним из важнейших факторов, по-прежнему вызывающих высокий уровень смертности, является долгосрочная иммуносупрессорная терапия (в основном кортикостероидами). Иммуноглобулин может вызывать некоторое кратковременное улучшение, но вроде как не дает длительной ремиссии, а его стоимость делает долгосрочное применение нецелесообразным.
Также есть некоторые возражения против применения плазмафереза. Больные, ослабленные применением преднизона или других иммуносупрессорных средств, и подвергающиеся плазмаферезу, находятся в группе повышенного риска внезапной смерти от сепсиса. Кроме того, это очень дорогое лечение, а для его применения необходим 2-недельный срок госпитализации. Таким образом, из-за риска внезапной смерти от сепсиса и высокой стоимости плазмаферез показан только в самых трудных, не поддающихся лечению случаях, когда больной несомненно подвергается риску умереть от самого заболевания.
Сущность изобретения
Целью настоящего изобретения является получение терапевтического средства для лечения пузырчатки. Разработка нового препарата, блокирующего FasL, позволит полностью предотвратить отделение клеток и возникновение поражений кожи.
В общем, настоящее изобретение касается лечения кожных заболеваний, связанных с акантолизом кератиноцитов, посредством введения антагониста FasL. Антагонисты FasL могут быть выбраны из антител против FasL, в частности гуманизированных или человеческих антител против FasL, из молекул нуклеиновых кислот, воздействующих на экспрессию Fas, как-то антисмысловых молекул или молекул, способных к интерференции с РНК, например, молекул siPHK; из растворимых молекул рецептора Fas, нейтрализующих FasL мутеинов, и низкомолекулярных химических соединений, ингибирующих взаимодействие Fas-FasL. Антагонисты FasL предотвращают апоптоз кератиноцитов и последующее межклеточное разъединение (акантолиз). Таким образом, антагонисты FasL особенно подходят для профилактики и/или лечения пузырчатки, напр., для профилактики и/или лечения кожно-слизистой пузырчатки.
Настоящее изобретение касается лекарственных препаратов, содержащих по меньшей мере одно соединение, подавляющее биологические эффекты FasL. Выражение "соединение, подавляющее биологические эффекты FasL", в настоящем изобретении относится ко всем соединениям, которые способны полностью или хотя бы существенно ингибировать или нейтрализировать биологические эффекты FasL. Например, ингибирующий или нейтрализирующий эффект может основываться на подавлении связывания FasL со своим природным рецептором и тем самым вызванной им передачи сигналов. Это достигается, к примеру, с помощью антител, связывающихся с FasL самим по себе или с растворимыми рецепторами, имитирующими Fas, или с помощью нейтрализирующих FasL мутеинов, блокируя при этом связывание FasL с клеточными рецепторами. Интерферируя с экспрессией Fas или FasL, siRNA будет блокировать систему Fas/FasL.
Терапия с помощью антагонистов FasL является либо монотерапией, либо комбинированной терапией вместе с другими лекарственными средствами, пригодными для лечения пузырчатки или других кожных заболеваний, в частности, как описано выше. Например, комбинированная терапия антагонистами FasL и стероидами может обеспечить радикальное снижение дозировки стероидов.
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения предусмотрено терапевтическое средство для лечения пузырчатки, включающее антитело против лиганда Fas человека либо его активный фрагмент в качестве активного ингредиента. Предпочтительно антитело представляет собой химерное, гуманизированное или человеческое антитело против FasL либо его антигенсвязывающий фрагмент или производное, напр., рекомбинантное одноцепочечное антитело. При необходимости антитела могут быть конъюгированы с эффекторными молекулами, напр., цитостатическими, цитотоксическими и/или радиоактивными соединениями.
Предпочтительные гуманизированные антитела, подходящие для лечения кожных заболеваний, связанных с акантолизом кератиноцитов, в частности пузырчатки, в соответствии с настоящим изобретением, описаны в WO 1997/002290A1 ("Anti-Fas ligand antibodies and assay method using the same antibody") или в WO 1998/010070 Al ("Humanized immunoglobulin reacting specifically with Fas ligand or active fragments thereof and region inducing apoptosis originating in Fas ligand humanized antibodies"), содержание которых включено путем ссылки. Другие предпочтительные гуманизированные антитела, подходящие для лечения кожных заболеваний, связанных с акантолизом кератиноцитов, в частности пузырчатки, в соответствии с настоящим изобретением, описаны в US 7,262,277 ("Antagonistic anti-hFas ligand human antibodies and fragments thereof), содержание которого также включено путем ссылки.
Человеческие или гуманизированные антитела имеют по меньшей мере три возможных преимущества перед мышиными, а в некоторых случаях перед химерными антителами для применения при лечении человека: 1) поскольку эффекторная часть происходит из человека, она может лучше взаимодействовать с другими частями системы человека; 2) иммунная система человека не будет распознавать каркасный участок или С-участок гуманизированного антитела в качестве чужеродного, поэтому антительный ответ на такое введенное антитело должен быть слабее, чем на совершенно чужеродное мышиное антитело или частично чужеродное химерное антитело; 3) введенные гуманизированные антитела предположительно будут иметь период полужизни, более близкий к природным антителам человека, что позволит вводить меньшие и менее частые дозы.
Другими предпочтительными антагонистами FasL являются растворимые молекулы FasR, включающие внеклеточную растворимую часть Fas-рецептора, или молекулы модифицированных антагонистов FasL, обладающие активностью конкурентных или неконкурентных антагонистов. Такие молекулы ингибируют взаимодействия FasL/FasR тем, что FasL связывается с растворимым аналогом рецептора или молекула-антагонист FasL связывается с природным рецептором, тем самым ослабляя или полностью устраняя связывание биологически активного FasL с природным рецептором. При лечении с помощью siRNA для определения типа лечения и курса терапии для лечения субъекта можно использовать анализ уровня белка или РНК Fas и/или FasL. Мониторинг уровня белка или РНК Fas и/или FasL может применяться для предсказания исхода лечения и для определения эффективности соединений и композиций, модулирующих уровень и/или активность некоторых белков Fas и/или FasL, связанных с каким-либо признаком, состоянием или заболеванием.
В одном особенно предпочтительном аспекте настоящее изобретение касается применения:
(i) моноклонального антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, специфичного к белку лиганда Fas человека (FasL), причем данное моноклональное антитело включает по меньшей мере одну вариабельную область тяжелой цепи и по меньшей мере одну вариабельную область легкой цепи, причем аминокислотные последовательности участков, определяющих комплементарность (CDRs) тяжелой цепи, представляют собой:
(a1) CDR H1: Asn Tyr Trp Ile Gly (SEQ ID NO:1),
(b1) CDR H2: Tyr Leu Tyr Pro Gly Gly Leu Tyr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Gly (SEQ ID NO:2),
(c1) CDR H3: Tyr Arg Asp Tyr Asp Tyr Ala Met Asp Tyr (SEQ ID NO:3) или
(d1) последовательность, полученную путем замены 1, 2 или 3 аминокислот в SEQ ID NOs: 1,2 и/или 3,
и/или аминокислотные последовательности участков, определяющих комплементарность (CDRs) легкой цепи, представляют собой:
(а2) CDR L1: Lys Ser Thr Lys Ser Leu Leu Asn Ser Asp Gly Phe Thr Thy Leu Gly (SEQ ID NO:4),
(b2) CDR L2: Leu Val Ser Asn Arg Phe Ser (SEQ ID NO:5),
(c2) CDR L3: Phe Gln Ser Asn Tyr Leu Pro Leu Thr (SEQ ID NO:6) или
(d2) последовательность, полученную путем замены 1, 2 или 3 аминокислот в SEQ ID NOs: 4, 5 и/или 6;
либо
(ii) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, распознающего тот же самый эпитоп FasL человека, что и антитело (i),
для изготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения кожных заболеваний, связанных с акантолизом кератиноцитов, в частности пузырчатки.
Во втором особенно предпочтительном аспекте настоящее изобретение касается применения:
(i) моноклонального антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, специфичного к белку лиганда Fas человека (FasL), причем данное моноклональное антитело вырабатывается клетками гибрид омы с номером доступа FERM ВР-5045, либо антитела или фрагмента антитела, происходящего из него, либо
(ii) моноклонального антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, распознающего тот же самый эпитоп FasL человека, что и антитело (i),
для изготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения кожных заболеваний, связанных с акантолизом кератиноцитов, в частности пузырчатки.
В третьем особенно предпочтительном аспекте настоящее изобретение касается применения:
(i) моноклонального антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, специфичного к белку лиганда Fas человека (FasL), причем данное моноклональное антитело включает по меньшей мере одну вариабельную область тяжелой цепи и по меньшей мере одну вариабельную область легкой цепи, причем аминокислотные последовательности участков, определяющих комплементарность (CDRs) тяжелой цепи, представляют собой:
(a1) CDR H1: Glu Tyr Pro Met His (SEQ ID NO:7),
(b1) CDR H2: Met Ile Tyr Thr Asp Thr Gly Glu Pro Ser Tyr Ala Glu Glu Phe Lys Gly (SEQ ID NO:8),
(c1) CDR H3: Phe Tyr Trp Asp Tyr Phe Asp Tyr (SEQ ID NO:9) или
(d1) последовательность, полученную путем замены 1, 2 или 3 аминокислот в SEQ ID NOs: 7, 8 и/или 9,
и/или аминокислотные последовательности участков, определяющих комплементарность (CDRs) легкой цепи, представляют собой:
(а2) CDR L1: Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn (SEQ ID NO:10),
(b2) CDR L2: Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser (SEQ ID NO:11),
(с2) CDR L3: Gln Gln Gly Ser Thr Leu Pro Trp Thr (SEQ ID NO:12) или
(d2) последовательность, полученную путем замены 1, 2 или 3 аминокислот в SEQ ID NOs: 10, 11 и/или 12;
либо
(ii) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, распознающего тот же самый эпитоп FasL человека, что и антитело (i),
для изготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения кожных заболеваний, связанных с акантолизом кератиноцитов, в частности пузырчатки.
В четвертом предпочтительном аспекте настоящее изобретение касается применения:
(i) моноклонального антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, специфичного к белку лиганда Fas человека (FasL), причем данное моноклональное антитело вырабатывается клетками гибридомы с номером доступа PERM BP-5533, FERM ВР-5534 и/или FERM BP-5535, либо антитела или фрагмента антитела, происходящего из него, либо
(ii) моноклонального антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, распознающего тот же самый эпитоп FasL человека, что и антитело (i),
для изготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения кожных заболеваний, связанных с акантолизом кератиноцитов, в частности пузырчатки.
В особенно предпочтительном воплощении настоящее изобретение направлено на применение человеческих антител против FasL или их антигенсвязывающих частей, включающих вариабельную область легкой цепи и/или вариабельную область тяжелой цепи, как описано в US 7262277, содержание которого включено путем ссылки. В частности, предпочтительные человеческие антитела против FasL, пригодные для лечения кожных заболеваний, связанных с акантолизом кератиноцитов в соответствии с настоящим изобретением, включают вариабельную область легкой цепи, включающую полипептид с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO 2 из US 7262277 (включенного путем ссылки), а также включают вариабельную область тяжелой цепи, включающую полипептид с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO 10 или 18 из US 7262277 (включенного путем ссылки). В частности, изобретение касается применения человеческого антитела 3Е1 (вырабатывается клетками гибридомы с номером доступа АТСС РТА-4017) и/или 4G11 (вырабатывается клетками гибридомы с номером доступа АТСС РТА-4018) против hFas, как описано в US 7262277 (включенном путем ссылки) для изготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения кожных заболеваний, связанных с акантолизом кератиноцитов, в частности пузырчатки.
В следующем предпочтительном аспекте настоящее изобретение касается применения:
(i) моноклонального человеческого антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, специфичного к белку лиганда Fas человека (FasL), причем данное моноклональное антитело включает по меньшей мере одну вариабельную область тяжелой цепи и по меньшей мере одну вариабельную область легкой цепи, причем аминокислотные последовательности участков, определяющих комплементарность (CDRs) тяжелой цепи, представляют собой:
(a1) CDR H1: Arg His Gly Ile Thr (SEQ ID NO:13) или
(а2) CDR H1: Ser His Gly Ile Ser (SEQ ID NO:14),
(b1) CDR H2: Trp Ile Asn Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Val Gln Gly (SEQ ID NO:15) или
(b2) CDR H2: Trp Ile Asn Ala Tyr Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu Gln Gly (SEQ ID NO:16),
(c1) CDR H3: Glu Thr Met Val Arg Gly Val Pro Leu Asp Tyr (SEQ ID NO:17) или
(c2) CDR H3: Glu Thr Met Val Arg Gly Val Pro Cys Asp Tyr (SEQ ID NO:18), или
(d1) последовательность, полученную путем замены 1, 2 или 3 аминокислот в SEQ ID NOs 13, 14, 15, 16, 17 и/или 18,
и/или аминокислотные последовательности участков, определяющих комплемен-тарность (CDRs) легкой цепи, представляют собой:
(а3) CDR L1: Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala (SEQ ID NO:19),
(b3) CDR L2: Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr (SEQ ID NO:20),
(с3) CDR L3: Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Trp Thr (SEQ ID NO:21) или
(d3) последовательность, полученную путем замены 1, 2 или 3 аминокислот в SEQ ID NOs: 19, 20 и/или 21;
либо
(ii) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, распознающего тот же самый эпитоп FasL человека, что и антитело (i),
для изготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения кожных заболеваний, связанных с акантолизом кератиноцитов, в частности пузырчатки.
В заключительном предпочтительном аспекте настоящее изобретение касается применения:
(i) моноклонального антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, специфичного к белку лиганда Fas человека (FasL), причем данное моноклональное антитело вырабатывается клетками гибридомы с номером доступа АТСС РТА-4017 и/или АТСС РТА-4018, либо антитела или фрагмента антитела, происходящего из него, либо
(ii) моноклонального антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, распознающего тот же самый эпитоп FasL человека, что и антитело (i),
для изготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения кожных заболеваний, связанных с акантолизом кератиноцитов, в частности пузырчатки.
Клетки гибридом с номерами доступа АТСС РТА-4017 и АТСС РТА-4018 были депонированы 29 января 2002 г. в Американской коллекции типовых культур (АТСС), 10801 University Boulevard, Manassas, Virginia 20110-2209 (США).
Лекарственное средство настоящего изобретения может быть представлено в виде фармацевтической композиции вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Предпочтительно фармацевтическая композиция вводится с помощью инъекции или инфузии, напр., внутривенно, внутриартериально, подкожно, внутрибрюшинно или иным подходящим способом. Композиция может вводиться местно или системно. Предпочтительно композиция вводится системно.
Фармацевтические композиции, подходящие для применения в изобретении, включают активное средство в эффективном количестве для достижения намеченной цели. Эффективная доза лекарственного средства настоящего изобретения может составлять от 0,1 мкг до 100 мг, вплоть до общей дозы в 1 г, в зависимости от способа введения. Фармацевтические композиции можно вводить ежедневно, напр., один или несколько раз, либо каждые 2-4 дня, каждую неделю или раз в две недели. Лекарственное средство можно вводить в одном единственном цикле лечения, состоящем из введения одного или нескольких лекарственных средств, или в нескольких циклах лечения, каждый из которых состоит из введения одного или нескольких лекарственных средств. Каждый цикл лечения может иметь продолжительность от одного дня до нескольких недель, месяцев или даже лет.
Поэтому, в соответствии с настоящим изобретением лекарственное средство также можно применять в комбинированной терапии вместе с по меньшей мере одной дополнительной терапией, эффективной против кожных заболеваний, связанных с акантолизом кератиноцитов, в частности, против пузырчатки. Лекарственное средство должно применяться само по себе или же в комбинации с другими иммуносупрессорными препаратами, в частности, со стероидами, с тем, чтобы уменьшить их дозу и/или свести к минимуму хронические побочные эффекты. При комбинированном применении лекарственное средство предпочтительно вводится на ежемесячной основе. При применении лекарственного средства самого по себе оно предпочтительно вводится постоянно в течение какого-то срока, зависящего от индивидуального случая.
Далее настоящее изобретение будет раскрыто более подробно на следующих примерах.
ПРИМЕРЫ
Сначала методом окрашивания TUNEL оценивали наличие апоптоза в эпидермисе кожи вокруг очагов повреждения в замороженных срезах от больных пузырчаткой, не получавших лечения. Флуоресцентные образцы анализировали методом конфокальной сканирующей лазерной микроскопии. В супрабазальных слоях эпидермиса вокруг очагов повреждения большая часть кератиноцитов была апоптозной по сравнению с нормальной кожей (фиг.1).
Для того чтобы подтвердить наличие апоптоза в пузырчатых повреждениях, мы использовали фиксированные формалином и залитые парафином биопсии и детектировали активную форму каспазы-3. Методика окрашивания выполнялась с помощью системы Ultra Vision LP Detection System АР Polymer и Fast Red Chromogen (Lab Vision Corporation, CA, USA) в соответствии с инструкцией производителя. Визуализацию проводили с помощью таблеток Fast Red в нафтол-фосфатном субстрате. В пораженных пузырчаткой образцах оказалось, что фрагмент каспазы-3 локализован и в своде, и в основании пузырьков, а некоторые клетки были позитивными в эпидермисе вокруг очагов повреждения (фиг.2). Видимо, этот результат свидетельствует о том, что клеточная гибель кератиноцитов происходит до отделения кератиноцитов, ведущего к акантолизу.
Поскольку апоптозные кератиноциты широко представлены при пузырчатке, мы решили исследовать, способна ли сыворотка крови больных пузырчаткой вызывать апоптоз в нормальных кератиноцитах человека. Для этого кератиноциты высеивали на планшеты и культивировали в свободной от сыворотки среде (KGM) до состояния предконфлюэнтности. Затем клетки культивировали в базальной среде для кератиноцитов и обрабатывали в течение 48 часов добавлением 25% сыворотки либо от больных, не получавших лечения, либо от больных, получавших кортикостероиды системно. В качестве контроля использовали сыворотку крови здоровых субъектов. Апоптоз оценивали методом окрашивания TUNEL in situ. Оценивали примерно 100 клеток в выбранных случайным образом полях и подсчитывали содержание TUNEL-позитивных клеток. Сыворотка больных пузырчаткой, но не сыворотка здоровых субъектов или больных, подвергавшихся лечению стероидами, вызывала апоптоз в кератиноцитах человека (фиг.3 А-В).
Поскольку система Fas/FasL вовлечена во многие апоптотические процессы также и на уровне кожи (Wehrli et al., 2000), мы измеряли уровень FasL в сыворотке крови у больных пузырчаткой методом двухцентрового ферментативного иммуноанализа (ELISA). Концентрацию в сыворотке определяли по поглощению при 450 нм против стандарта - рекомбинантного белка FasL человека. Уровень FasL был очень высоким в сыворотке больных, не получавших лечения, и находился ниже предела обнаружения в сыворотке больных, получавших кортикостероиды, или в сыворотке здоровых субъектов. В качестве положительного контроля использовали сыворотку больных HBV (фиг.4А). У одного больного уровень FasL прогрессивно снижался при системной стероидной терапии (фиг.4В).
Поскольку FasL содержится в большом количестве в сыворотке крови больных пузырчаткой, мы изучили экспрессию его собственного рецептора FasR. Для этого использовали фиксированные формалином и залитые парафином биопсии и детектировали активную форму каспазы-3. Методика окрашивания выполнялась с помощью системы UltraVision LP Detection System АР Polymer и Fast Red Chromogen (Lab Vision Corporation, CA, USA) в соответствии с инструкцией производителя. Визуализацию проводили с помощью таблеток Fast Red в нафтол-фосфатном субстрате.
В то время, как в нормальной коже FasR экспрессировался только в базальных кератиноцитах, в очагах повреждения при активной пузырчатке FasR выявлялся как в базальных, так и в супрабазальных клетках. Еще более интересно то, что при кожно-слизистой пузырчатке (РМС) FasR как будто экспрессируется во всех слоях эпидермиса и даже еще до образования пузырьков (фиг.5).
FasL является одним из главных спусковых механизмов активируемого каспазой-8 внешнего апоптотического пути. Поэтому мы решили оценить, играет ли он какую-то роль в апоптозе при пузырчатке. Для этого сыворотку крови больных предварительно обрабатывали нейтрализующим антителом против FasL или ингибитором каспазы-8, которые добавляли в культуры кератиноцитов. Кератиноциты культивировали в среде КОМ и обрабатывали сывороткой больных пузырчаткой или сывороткой больных, не получавших лечения. Сыворотки предварительно обрабатывали нейтрализующим антителом против FasL (2,5 мг на мл в течение 30 минут) или ингибитором каспазы-8 Z-IETD-FMK (100 мкМ в течение 30 минут). Апоптоз оценивали методом окрашивания TLTNEL. Добавление нейтрализующего антитела против FasL или ингибитора каспазы-8 частично предотвращало апоптоз кератиноцитов, вызванный сывороткой больных пузырчаткой (фиг.6).
Кроме того, кератиноциты обрабатывали так же, как на фиг.6, и добавляли либо антитело против FasL, либо посторонние иммуноглобулины. Затем клетки гомогенизировали в буфере RIPA для анализа методом western-блоттинга. Мембраны инкубировали с антителами против каспазы-8 человека или против β-актина. Относительную интенсивность полос на авторадиограммах анализировали количественно методом сканирующей лазерной денситометрии. Результаты показали, что каспаза-8 заметно активировалась в кератиноцитах, обработанных сывороткой больных пузырчаткой, по сравнению с необработанными клетками, тогда как каспазная активность частично ингибировалась при предварительной обработке антителом против FasL (фиг.7).
В целом эти результаты свидетельствуют о том, что сыворотка больных пузырчаткой вызывает апоптоз кератиноцитов через внешний апоптотический путь, запускаемый системой Fas/FasL.
Недавние исследования показали, что компоненты комплекса адгезии кадгерин-катенин в эпителиальных адгезионных контактах являются мишенями для каспаз в процессе апоптоза (Weiske et al., 2001). Чтобы оценить, способен ли апоптотический путь, индуцируемый Fas/FasL, вызывать разделение десмосом, мы обрабатывали в течение 72 часов достигшие конфлюэнтности кератиноциты, культивируемые в среде КОМ в присутствии 1,8 мМ CaCl2, сывороткой больных пузырчаткой, подвергавшихся или не подвергавшихся терапии. Белковые экстракты из культур анализировали методом western-блоттинга, используя антитела против Dsg1 и Dsg3. В качестве внутреннего контроля использовали β-актин. Мы обнаружили, что сыворотка больных пузырчаткой способна расщеплять Dsg1 и Dsg3. В частности, сыворотка больных, не получавших лечения, но не больных при терапии стероидами, поразительно расщепляла Dsg1 и Dsg3 (фиг.8).
Наиболее важно то, что обработка кератиноцитов возрастающими дозами FasL (0,1, 10, 100 нг/мл) в течение 72 часов вызывала расщепление белков dsg дозозависимым образом. Белковые экстракты из культур анализировали методом western-блоттинга, используя антитела против Dsg1 и Dsg3. В качестве внутреннего контроля использовали β-актин. Такие дозы соответствуют дозам, обнаруженным в сыворотке крови больных пузырчаткой (фиг.9).
Учитывая то, что FasL играет важную роль в патогенезе пузырчатки, мы протестировали антитело против FasL (NOK2 - антитело, вырабатываемое линией клеток гибридомы NOK2, номер доступа FERM ВР-5045). Достигшие конфлюэнтности кератиноциты, культивируемые в KGM с 1,8 мМ CaCl2, обрабатывали в течение 72 часов: 1) только KGM; 2) антителом к FasL (NOK2, 15 мкг/мл), 3) FasL (500 нг/мл); 4) FasL + антителом к FasL. Мы получили данные о том, что антитело против FasL (NOK2) предотвращает вызванное FasL расщепление dsg. Мы также показали, что антитело против FasL (NOK2) ингибирует апоптоз, вызванный каспазой-8 (фиг.10А). Из фиг.10В видно, что антитело против FasL (NOK2) предотвращает вызванное FasL межклеточное разъединение, т.е акантолиз.
Для того, чтобы дополнительно подтвердить центральную роль FasL, мы использовали и другие антитела против FasL (F918-7-3 - антитело, вырабатываемое линией клеток гибридомы с номером доступа FERM BP-5533; F918-7-4 - антитело, вырабатываемое линией клеток гибридомы с номером доступа FERM BP-5534; F919-9-18 - антитело, вырабатываемое линией клеток гибридомы с номером доступа FERM ВР-5535). Достигшие конфлюэнтности кератиноциты, культивируемые в KGM с 1,8 мМ CaCl2, обрабатывали в течение 72 часов: только KGM; рекомбинантным FasL (50 нг/мл); гибридомной средой, разведенной 1:1 в KGM; FasL + гибридомной средой в различных разведениях в KGM. Мы получили данные о том, что антитела к FasL предотвращают вызванное FasL расщепление dsg3 дозозависимым образом (фиг.11А и фиг.11В), ингибируя вызванную каспазой-8 активацию апоптоза (фиг.11А). Из фиг.11С видно, что антитело к FasL, содержащееся в среде из линии клеток гибридомы FERM BP-5535, предотвращает вызванное FasL межклеточное разъединение, т.е. акантолиз.
Чтобы установить, вызывает ли внешний апоптотический путь расщепление dsg, мы предварительно обрабатывали достигшие конфлюэнтности кератиноциты ингибитором каспазы-8 Z-IETD-FMK (100 мкМ в течение 30 минут) или антителом к FasL (NOK2, 15 мкг/мл). Затем клетки инкубировали в течение 72 часов с сывороткой крови здоровых субъектов или не получавших лечения больных пузырчаткой. Белковые экстракты из культур анализировали методом western-блоттинга, используя антитела против Dsg3 и против каспазы-8. В качестве внутреннего контроля использовали винкулин (фиг.12А). Из фиг.12В видно, что разъединение клеток (т.е. акантолиз) предотвращается антителом к FasL или ингибитором каспазы-8. Эти результаты указывают на то, что ингибирование FasL или апоптотического пути, активируемого каспазой-8, предотвращает как активацию каспазы-8, так и расщепление dsg, тем самым блокируя акантолиз.
Для того, чтобы оценить и роль человеческих антител против FasL (человеческое антитело 3Е1, вырабатываемое линией клеток гибридомы с номером доступа АТСС РТА-4017 (антитело РТА-4017), и человеческое антитело 4G11, вырабатываемое линией клеток гибридомы с номером доступа АТСС РТА-4018 (антитело РТА-4018)), кератиноциты культивировали в КОМ (1,8 мМ CaCl2) и обрабатывали рекомбинантным FasL (50 нг/мл) одним или в комбинации с антителами РТА-4017 и РТА-4018 при различных разведениях. В качестве контроля использовали гуманизированные антитела ВР-5035 и ВР-5045 против FasL, уже протестированные на фиг.10-12. Из фиг.13А видно, что в то время, как FasL сам по себе расщепляет Dsg3 и активирует каспазу-8, человеческие антитела РТА-4017 и РТА-4018 и гуманизированные антитела ВР-5035 и ВР-5045 предотвращают этот эффект (western-блоттинг). Из фиг.13В видно, что в то время, как FasL сам по себе вызывает разъединение клеток и акантолиз, человеческие антитела РТА-4017 и РТА-4018 против FasL в различных концентрациях предотвращают этот эффект.
В заключение мы показали, что FasL проявляет двойную активность, активируя как внешний апоптотический путь, опосредованный каспазой-8, так и расщепление Dsg. В соответствии с нашей работой Wang и соавторы (Wang et al., 2004) предположили, что апоптоз может быть причиной явления акантолиза. Они показали, что PV-IgG и антитела против Fas-рецептора (анти-FasR) вызывают повреждения in vitro сходным образом, вызывая: (1) секрецию растворимого FasL; (2) повышение клеточного содержания FasR, FasL (растворимого и мембранного), белков Вах и р53; (3) снижение уровня клеточного Bcl-2; (4) возрастание каспазы-8 и активацию каспаз 1 и 3; (5) совместную агрегацию FasL и FasR с каспазой-8 в мембранном сигнальном комплексе, индуцирующем клеточную смерть (DISC), Поэтому сигнальный путь клеточной смерти, опосредованный Fas, по-видимому, участвует в образовании очагов повреждения.
Для изучения пузырчатки долгое время широко применялась хорошо обоснованная модель на животных. Пассивный перенос PvIgG в новорожденных мышей вызывает разъединение клеток и образование пузырьков. Эта модель применялась для оценки вовлечения апоптоза и FasL в патогенезе пузырчатки. Мы вводили подкожно PvIgG (5 мг/г массы тела), очищенный из сыворотки больных, новорожденным мышам C57BL/6N CrI. В качестве контроля использовали нормальных новорожденных мышей, получавших IgG, очищенный из сыворотки здоровых субъектов (NIgG). Животных забивали через 20 часов после инъекции.
Окрашивание гематоксилином и эозином показало, что пузырьки возникают только у мышей, получавших PvIgG, но не у мышей, получавших нормальный IgG человека (фиг.14А). Апоптоз обнаруживался либо методом TUNEL, либо по активации каспазы-3 только у мышей, получавших PvIgG (фиг.14В).
Для того, чтобы оценить роль FasL in vivo, мышей обрабатывали с помощью PvIgG или PvIgG плюс антитело против FasL (клон MFL3, специфичный для мыши). Антитело против FasL (40 мкг/мышь) вводили через 3 часа после инъекции PvIgG, и оно предотвращало образование пузырьков у мышей, как видно по окрашиванию Н&Е. Кроме того, протяженность щелей у мышей, обработанных антителом к FasL, значительно уменьшалась (фиг.15).
Для сравнения эффективности различных анти-FasL антител (фиг.16) человеческие кератиноциты культивировали в KGM с 1,8 мМ СаСl2 и обрабатывали PVIgG (1,5 мг/мл), очищенной от сыворотки пациентов, содержащей антитела против Dsgl и Dsg3, либо отдельно, либо в комбинации с анти-FasL антителами в концентрации 10 мкг/мл. Были использованы следующие антитела: человеческие антитела против человеческого FasL, продуцируемые гибридомной клеточной линией АТСС РТА-4017, человеческие антитела против человеческого FasL, продуцируемые гибридомной клеточной линией АТСС РТА- 4018, и мышиные антитела против человеческого FasL уровня техники (Puviani et al., 2003). Вестерн-блоттинг демонстрирует, что хотя PVIgG индуцирует расщепление Dsg3, человеческие анти-FasL РТА-4017 являются более эффективными в предотвращении расщепления десмоглеина (акантолиз) по сравнению с человеческими анти-FasL РТА-4018 и мышиными анти-FasL уровня техники (Puviani et al., 2003). На правой панели показан денситометрический анализ Вестерн-блоттинга.
В заключение мы показали, что FasL проявляет двойную активность, активируя как внешний апоптотический путь, опосредованный каспазой-8, так и расщепление Dsg. Наиболее важно то, что блокирование FasL защищает от акантолиза in vitro и in vivo.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Aoudjit F and Vuori K. Matrix attachment regulates FAS-induced apoptosis in endothelial cells: a role for c-FLIP and implications for anoikis: J Cell Biol 152:633-643, 2001
Arredondo J et al., Am J Pathol 167:1531-1544, 2005
Bahr GM, Capron A, Dewulf J, Nagata S, Tanaka M, Bourez JM, Mouton Y: Elevated serum level of Fas ligand correlates with the asymptomatic stage of human immunodeficiency virus infection. Blood 90:896-898, 1997
Bergin E, Levine JS, Koh JS, Lieberthal W: Mouse proximal tubular cell-cell adhesion inhibits apoptosis by a cadherin-dependent mechanism. Am J Physiol Renal Physiol 278:F758-F768, 2000
Du Z. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1996, 226, 595-600
Frisch SM: Evidence for a function of death-receptor-related, death-domain-containing proteins in anoikis. Current Biol 9:1047-1049, 1999
Frisch SM, Francis H: Disruption of epithelial cell-matrix interactions induces apoptosis. J Cell Biol 124:619-626, 1994
Frisch SM, Screaton RA: Anoikis mechanisms. Curr Opin Cell Biol 13:555-562, 2001
Giancotti FG, Ruoslahti E: Integrin signaling. Science 285:1028-1032, 1999
Gniadecki R, Jemec GBE, Thomson BM, Hansen M: Relationship between keratinocyte adhesion and death: anoikis in acantholytic diseases. Arch Dermatol Res 290:528-532, 1998
Grossman J, Walther K, Artinger M, Kiessling S, Scholmerich J: Apoptotic signaling during initiation of detachment-induced apoptosis ("anoikis") of primary human intestinal epithelial cells. Cell Growth & Diff 12:147-155, 2001
Jolles S, Hughes J, Whittaker S: Dermatological uses of high-dose intravenous immunoglobulin. Arch Dermatol 134:80-86, 1998
Juo P, Kuo CJ, Yuan J, Blenis J: Essential requirement for caspase-8/FLICE in the initiation of the Pas-induced apoptotic cascade. Curr Biol 8:1001-1008, 1998
Kalish RS: Pemphigus vulgaris: the other half of the story. J Clin Invest 106:1433-1435, 2000
Kitajima Y: Mechanisms of desmosome assembly and disassembly. Clin Exp Dermatol. 27:684-90, 2002
Kovacs В, Liossis SN, Dennis GJ, Tsokos GC: Increased expression of functional Fas ligand in activated T-cells from patients with systemic lupus erythematosus. Autoimmunity 25:213-221, 1997
Lee J. et al., Endocrinology, 1997, 138, 2081-2088
Li N, Zhao M, Liu Z, Diaz LA: Pathogenic role of apoptosis in experimental pemphigus. J Invest Dermatol 126:173 Abstract, 2006
Marconi A, Atzei P, Panza C, Fila C, Tiberio R, Truzzi F, Wachter T, Leverkus M, Pincelli C: FLICE/caspase-8 activation triggers anoikis induced by β1 integrin blockade in human keratinocytes. J Cell Sci 117:5815-5823, 2004
Marconi A, Vaschieri C, Zanoli S, Giannetti A, Pincelli C: Nerve growth factor protects human keratinocytes from ultraviolet-B-induced apoptosis. J Invest Dermatol 113:920-927, 1999
Nishimura S, Adachi M, Ishida T, Matsunaga T, Uchida H, Hamada H, Imai K: Adenovirus-mediated transfection of caspase-8 augments anoikis and inhibits peritoneal dissemination of human gastric carcinoma cells. Cancer Res 61:7009-7014, 2001
O'Connell J. et al., J. Exp. Med., 184, 1075-1082, 1996
Payne AS. Curr Opin Cell Biol 16:536-543, 2004
Pincelli C, Haake AR, Benassi L, Grassilli E, Magnoni C, Ottani D, Polakowska R, Franceschi C, Giannetti A: Autocrine nerve growth factor protects human keratinocytes from apoptosis through its high affinity receptor (trk): a role for bcl-2. J Invest Dermatol 109:757-764, 1997
Queen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86 (1989), 10029, and Verhoeyan et al., Science 239 (1988), 1534
Reed JC: Mechanisms of apoptosis. Am J Pathol 157:1415-1430
Rezgui SS, Honore S, Rognoni J-B, Martin P-M, Penel C: Up-regulation of α2β1 integrin cell-surface expression protects A431 cells from epidermal growth factor-induced apoptosis. Int J Cancer 87:360-367, 2000
Rytomaa M, Martins LM, Downward J: Involvement of FADD and caspase-8 signalling in detachment-induced apoptosis. Current Biol 9:1043-1046, 1999
Sharma K, Wang RX, Zhang LY, Yin DL, Luo XY, Solomon JC, Jiang RF, Markos K, Davidson W, Scott DW, Shi YF: Death the Fas way: regulation and pathophysiology of Fas and its ligand. Pharmacol Ther. 88:333-347, 2000
Tiberio R, Marconi A, Fila C, Fumelli C, Pignatti M, Krajewski S, Giannetti A, Reed JC, Pincelli C: Keratinocytes enriched for stem cells are protected from anoikis via an integrin signaling pathway, in a Bcl-2 dependent manner. FEBS Letters 26318:1-6, 2002
Turley J.M. et al., Cancer Res., 1997, 57, 881-890
Viard I, Wehril P, Bullani R, Schneider P, Holler N, Salomon D, Hunzinker T, Saurat J-H, Tschopp J, French L: Inhibition of toxic epidermal necrolysis by blockade of Fas with human intravenous immunoglobulin. Science 282:490-493, 1998
Wang X et al.: Possible apoptotic mechanism in epidermal cell acantholysis induced by pemphigus vulgaris autoimmunoglobulins. Apoptosis 9:131-143, 2004
Wehrli P, Viard I, Bullani R, Tschopp J, French LE: Death receptors in cutaneous biology and disease. J Invest Dermatol 115:141-148, 2000
Weiske J, Schoneberg T, Schroder W, Hatzfeld M, Tauber R, Huber O: The fate of desmosomal proteins in apoptotic cells. J Biol Chem 276:41175-41181, 2001
Yang Y. et al., J. Exp. Med., 1995, 181, 1673-1682
Yu W. et al., Cancer Res., 1999, 59, 953-961
Claims (11)
1. Применение моноклонального человеческого антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, специфичного к белку лиганда Fas человека (FasL), в котором
аминокислотные последовательности участков, определяющих комплементарность (CDRs) тяжелой цепи, представляют собой:
(a1) CDR H1: Arg His Gly Ile Thr (SEQ ID NO:13)
(b1) CDR H2: Trp Ile Asn Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Val Gln Gly (SEQ ID NO:15)
(c1) CDR H3: Glu Thr Met Val Arg Gly Val Pro Leu Asp Tyr (SEQ ID NO:17)
и аминокислотные последовательности участков, определяющих комплементарность (CDRs) легкой цепи, представляют собой:
(а3) CDR L1: Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala (SEQ ID NO:19)
(b3) CDR L2: Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr (SEQ ID NO:20)
(c3) CDR L3: Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Trp Thr (SEQ ID NO:21)
для изготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения кожных заболеваний, связанных с акантолизом кератиноцитов.
аминокислотные последовательности участков, определяющих комплементарность (CDRs) тяжелой цепи, представляют собой:
(a1) CDR H1: Arg His Gly Ile Thr (SEQ ID NO:13)
(b1) CDR H2: Trp Ile Asn Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Val Gln Gly (SEQ ID NO:15)
(c1) CDR H3: Glu Thr Met Val Arg Gly Val Pro Leu Asp Tyr (SEQ ID NO:17)
и аминокислотные последовательности участков, определяющих комплементарность (CDRs) легкой цепи, представляют собой:
(а3) CDR L1: Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala (SEQ ID NO:19)
(b3) CDR L2: Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr (SEQ ID NO:20)
(c3) CDR L3: Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Trp Thr (SEQ ID NO:21)
для изготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения кожных заболеваний, связанных с акантолизом кератиноцитов.
2. Применение по п.1, в котором антитело или его антигенсвязывающий фрагмент выбрано из частично или полностью гуманизированных антител, частично или полностью гуманизированных одноцепочечных антител либо их фрагментов.
3. Применение по п.1, в котором кожное заболевание связано с активацией апоптотического пути и/или расщеплением десмоглеина.
4. Применение по п.1, в котором кожным заболеванием является пузырчатка (пемфигус).
5. Применение по любому из пп.1-4 в комбинированной терапии вместе с по меньшей мере одной дополнительной терапией, эффективной против данного кожного заболевания.
6. Применение по п.5 в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным иммуносупрессорным препаратом, в частности с по меньшей мере одним дополнительным стероидом.
7. Применение моноклонального антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, специфичного к белку лиганда Fas человека (FasL), продуцируемого клетками гибридомы с номером доступа АТСС РТА-4017, для изготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения кожных заболеваний, связанных с акантолизом кератинопитов.
8. Применение по п.7, в котором кожное заболевание связано с активацией апоптотического пути и/или расщеплением десмоглеина.
9. Применение по п.7, в котором кожным заболеванием является пузырчатка (пемфигус).
10. Применение по любому из пп.7-9 в комбинированной терапии вместе с по меньшей мере одной дополнительной терапией, эффективной против данного кожного заболевания.
11. Применение по п.10 в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным иммуносупрессорным препаратом, в частности с по меньшей мере одним дополнительным стероидом.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/EP2008/010597 WO2009074339A1 (en) | 2007-12-12 | 2008-12-12 | Remedies for pemphigus containing anti fas ligand antobodies |
| EPPCT/EP2008/010597 | 2008-12-12 | ||
| PCT/EP2009/067129 WO2010066914A2 (en) | 2008-12-12 | 2009-12-14 | Remedies for pemphigus containing anti fas ligand antibodies |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011128702A RU2011128702A (ru) | 2013-01-20 |
| RU2556818C2 true RU2556818C2 (ru) | 2015-07-20 |
Family
ID=42060995
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011128702/10A RU2556818C2 (ru) | 2008-12-12 | 2009-12-14 | СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПУЗЫРЧАТКИ, СОДЕРЖАЩИЕ АНТИТЕЛА ПРОТИВ ЛИГАНДА Fas |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9255150B2 (ru) |
| EP (1) | EP2376536B1 (ru) |
| JP (1) | JP5773882B2 (ru) |
| KR (1) | KR101769858B1 (ru) |
| CN (1) | CN102405234A (ru) |
| AU (1) | AU2009326978B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0922201A2 (ru) |
| CA (1) | CA2746334C (ru) |
| DK (1) | DK2376536T3 (ru) |
| ES (1) | ES2534799T3 (ru) |
| IL (1) | IL213213A (ru) |
| MX (1) | MX2011006203A (ru) |
| NZ (1) | NZ593312A (ru) |
| PL (1) | PL2376536T3 (ru) |
| PT (1) | PT2376536E (ru) |
| RU (1) | RU2556818C2 (ru) |
| SI (1) | SI2376536T1 (ru) |
| WO (1) | WO2010066914A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA201104130B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2613718C1 (ru) * | 2015-11-24 | 2017-03-21 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии" Минздрава России (ФГБУ ГНЦДК Минздрава России) | Способ моделирования пузырчатки у мышей методом введения иммуноглобулинов класса g |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3137909B1 (en) * | 2014-04-29 | 2018-06-06 | Apogenix AG | Diagnostic anti-cd95l antibody |
| AU2016325482B2 (en) * | 2015-09-23 | 2020-09-03 | Apogenix Ag | Anti-CD95L antibody |
| CN116888257A (zh) * | 2022-01-21 | 2023-10-13 | 北京三诺佳邑生物技术有限责任公司 | 特异性识别FasL的抗体及其应用 |
| EP4474395A1 (en) * | 2023-06-06 | 2024-12-11 | PinCell S.r.l. | Anti-fas ligand (fasl) antibodies in the treatment of sjs/ten diseases |
| AU2024248262A1 (en) * | 2023-03-24 | 2025-09-25 | Pincell S.R.L. | Anti-fas ligand (fasl) antibodies in the treatment of sjs/ten diseases |
| WO2025196289A1 (en) * | 2024-03-22 | 2025-09-25 | Pincell S.R.L. | New target affinity and specificity of anti sfas-l antibody, pc111 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69636170T2 (de) | 1995-03-20 | 2006-11-02 | Okumura, Ko | Monoklonaler antikörper, der spezifisch mit dem fas-liganden reagiert, und verfahren zu seiner herstellung |
| US6114507A (en) * | 1995-06-30 | 2000-09-05 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Anti-Fas ligand antibody and assay method using the anti-Fas ligand antibody |
| JP3925663B2 (ja) | 1995-06-30 | 2007-06-06 | 持田製薬株式会社 | 抗Ｆａｓリガンド抗体および該抗体を用いた測定法 |
| EP1642908A2 (en) | 1996-09-02 | 2006-04-05 | Okumura, Ko | Apoptosis-induced site from fas ligand |
| DE60315815T2 (de) * | 2002-03-21 | 2008-05-21 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | ANTAGONISTISCHE HUMANE ANTI-hFAS-LIGAND-ANTIKÖRPER UND FRAGMENTE DAVON |
| RU2558260C2 (ru) | 2007-12-12 | 2015-07-27 | Пинчел Срл | ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПЕМФИГУСА, СОДЕРЖАЩИЕ АНТИТЕЛА К Fas-ЛИГАНДУ |
| FR2933264B1 (fr) | 2008-06-25 | 2012-10-26 | Actimagine | Procede d'authentification d'un utilisateur d'un service sur terminal mobile. |
-
2009
- 2009-12-14 PT PT98012016T patent/PT2376536E/pt unknown
- 2009-12-14 AU AU2009326978A patent/AU2009326978B2/en active Active
- 2009-12-14 PL PL09801201T patent/PL2376536T3/pl unknown
- 2009-12-14 EP EP09801201.6A patent/EP2376536B1/en active Active
- 2009-12-14 WO PCT/EP2009/067129 patent/WO2010066914A2/en not_active Ceased
- 2009-12-14 CN CN2009801545173A patent/CN102405234A/zh active Pending
- 2009-12-14 KR KR1020117015680A patent/KR101769858B1/ko active Active
- 2009-12-14 JP JP2011540140A patent/JP5773882B2/ja active Active
- 2009-12-14 RU RU2011128702/10A patent/RU2556818C2/ru active
- 2009-12-14 SI SI200931159T patent/SI2376536T1/sl unknown
- 2009-12-14 BR BRPI0922201A patent/BRPI0922201A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2009-12-14 ES ES09801201.6T patent/ES2534799T3/es active Active
- 2009-12-14 CA CA2746334A patent/CA2746334C/en active Active
- 2009-12-14 US US13/139,048 patent/US9255150B2/en active Active
- 2009-12-14 MX MX2011006203A patent/MX2011006203A/es active IP Right Grant
- 2009-12-14 NZ NZ593312A patent/NZ593312A/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-12-14 DK DK09801201.6T patent/DK2376536T3/en active
-
2011
- 2011-05-30 IL IL213213A patent/IL213213A/en active IP Right Grant
- 2011-06-03 ZA ZA2011/04130A patent/ZA201104130B/en unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| PUVIANI M. et al., "Fas ligand in pemphigus sera induces keratinocyte apoptosis through the activation of caspase-8" Journal of investigative dermatology (2003); 120(1):164-167. TRAUTMANN A. et al., "T cell-mediated Fas-induced keratinocyte apoptosis plays a key pathogenetic role in eczematous dermatitis", The Journal of Clinical Investigation (2000); 106(1): 25-35. ARREDONDO J et al., "Novel mechanisms of target cell death and survival and of therapeutic action of IVIg in Pemphigus" Am J Pathol. (2005); 167(6):1531-1544. ORLOV M.D. et al., "Possible apoptotic mechanism in epidermal cell acantholysis induced by pemphigus vulgaris autoimmunoglobulins", Autoimmunity (2006); 39(7): 557-562. СВИРЩЕВСКАЯ Е.В., МАТУШЕВСКАЯ Е.В., "Иммунопатогенез и лечение пемфигуса", Русский Медицинский Журнал, 1998, 6(66): 375-378; Найдено в Интернет: <URL: http://rmj.ru/articles_2074.htm>; найдено 17.09.12 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2613718C1 (ru) * | 2015-11-24 | 2017-03-21 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии" Минздрава России (ФГБУ ГНЦДК Минздрава России) | Способ моделирования пузырчатки у мышей методом введения иммуноглобулинов класса g |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20110243946A1 (en) | 2011-10-06 |
| CA2746334C (en) | 2018-06-12 |
| AU2009326978B2 (en) | 2013-09-12 |
| RU2011128702A (ru) | 2013-01-20 |
| IL213213A0 (en) | 2011-07-31 |
| BRPI0922201A2 (pt) | 2015-12-29 |
| ES2534799T3 (es) | 2015-04-29 |
| MX2011006203A (es) | 2011-07-20 |
| IL213213A (en) | 2015-10-29 |
| WO2010066914A2 (en) | 2010-06-17 |
| CA2746334A1 (en) | 2010-06-17 |
| EP2376536B1 (en) | 2015-02-25 |
| SI2376536T1 (sl) | 2015-04-30 |
| ZA201104130B (en) | 2012-02-29 |
| HK1161884A1 (en) | 2012-08-10 |
| KR20110094327A (ko) | 2011-08-23 |
| PT2376536E (pt) | 2015-05-11 |
| DK2376536T3 (en) | 2015-06-08 |
| WO2010066914A3 (en) | 2010-09-02 |
| KR101769858B1 (ko) | 2017-08-21 |
| NZ593312A (en) | 2013-02-22 |
| JP2012511550A (ja) | 2012-05-24 |
| JP5773882B2 (ja) | 2015-09-02 |
| US9255150B2 (en) | 2016-02-09 |
| CN102405234A (zh) | 2012-04-04 |
| PL2376536T3 (pl) | 2015-10-30 |
| EP2376536A2 (en) | 2011-10-19 |
| AU2009326978A1 (en) | 2011-07-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2556818C2 (ru) | СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПУЗЫРЧАТКИ, СОДЕРЖАЩИЕ АНТИТЕЛА ПРОТИВ ЛИГАНДА Fas | |
| RU2558260C2 (ru) | ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПЕМФИГУСА, СОДЕРЖАЩИЕ АНТИТЕЛА К Fas-ЛИГАНДУ | |
| EP1278543B1 (en) | Antibody binding alpha4beta7 integrin and its use to treat inflammatory bowel disease | |
| US8207305B2 (en) | Sialoadhesin factor-2 antibodies | |
| WO2015192214A1 (en) | Anti-siglec-15 antibodies for use in treatment of osteogenesis imperfecta | |
| US20220357348A1 (en) | Method for determining potency of therapeutic anti-clever-1 antibody | |
| US20250011423A1 (en) | Methods to reverse treml1-induced immune suppression | |
| HK1161884B (en) | Remedies for pemphigus containing anti fas ligand antibodies | |
| HK1151049A (en) | Remedies for pemphigus containing anti fas ligand antobodies | |
| US20240254259A1 (en) | Dpep-1 binding agents and methods of use | |
| KR20140080688A (ko) | 항-인간 ｖｃａｍ-1 항체의 액상 제제 |