RU2548971C2 - Способ получения водных нанодисперсий фуллерена - Google Patents
Способ получения водных нанодисперсий фуллерена Download PDFInfo
- Publication number
- RU2548971C2 RU2548971C2 RU2013118427/05A RU2013118427A RU2548971C2 RU 2548971 C2 RU2548971 C2 RU 2548971C2 RU 2013118427/05 A RU2013118427/05 A RU 2013118427/05A RU 2013118427 A RU2013118427 A RU 2013118427A RU 2548971 C2 RU2548971 C2 RU 2548971C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- fullerene
- solution
- aqueous
- dispersion
- dialysis
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 8
- XMWRBQBLMFGWIX-UHFFFAOYSA-N C60 fullerene Chemical compound C12=C3C(C4=C56)=C7C8=C5C5=C9C%10=C6C6=C4C1=C1C4=C6C6=C%10C%10=C9C9=C%11C5=C8C5=C8C7=C3C3=C7C2=C1C1=C2C4=C6C4=C%10C6=C9C9=C%11C5=C5C8=C3C3=C7C1=C1C2=C4C6=C2C9=C5C3=C12 XMWRBQBLMFGWIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 79
- 229910003472 fullerene Inorganic materials 0.000 claims abstract description 69
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 18
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 18
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims abstract description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 abstract description 5
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 abstract description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract 1
- 230000004223 radioprotective effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 35
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 17
- 238000001663 electronic absorption spectrum Methods 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 8
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- MJINRRBEMOLJAK-DCAQKATOSA-N Arg-Lys-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N MJINRRBEMOLJAK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- -1 cyclic sugars Chemical class 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010003201 RGH 0205 Proteins 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 2
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- 125000003184 C60 fullerene group Chemical group 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- VTJUKNSKBAOEHE-UHFFFAOYSA-N calixarene Chemical class COC(=O)COC1=C(CC=2C(=C(CC=3C(=C(C4)C=C(C=3)C(C)(C)C)OCC(=O)OC)C=C(C=2)C(C)(C)C)OCC(=O)OC)C=C(C(C)(C)C)C=C1CC1=C(OCC(=O)OC)C4=CC(C(C)(C)C)=C1 VTJUKNSKBAOEHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002717 carbon nanostructure Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000002265 electronic spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 1
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000008798 inflammatory stress Effects 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 description 1
- 239000002071 nanotube Substances 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 230000003537 radioprotector Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000002352 surface water Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Colloid Chemistry (AREA)
Abstract
Изобретение может быть использовано в химической промышленности, косметике и медицине при изготовлении косметических средств, лекарств, антиоксидантов, антимикробных средств, радиопротекторов, соединений для доставки генного материала. Водную нанодисперсию фуллерена получают растворением кристаллов фуллерита C60 в N-метилпирролидоне. Полученный раствор смешивают с водой и стабилизатором, в качестве которого используют аминокислоту, моносахарид, пептид, поливинилпирролидон или глицерин. Затем проводят диализ полученной смеси. После диализа раствор можно концентрировать, например, путем упаривания в вакууме. Упрощается процесс за счёт исключения предварительного измельчения кристаллов фуллерена, ультразвуковой обработки, нагревания. Процесс безопасен за счёт исключения токсичных растворителей. 1 з.п. ф-лы, 26 ил., 4 пр.
Description
Изобретение относится к способам получения стабильных водных растворов (нанодисперсий) фуллерена и может быть использовано в широком спектре областей, от электроники до медицины, например, для создания косметических средств, препаратов для лечения заболеваний, связанных с воспалением и окислительным стрессом (аллергия, астма, дерматиты, ишемические болезни), противораковых препаратов, антиоксидантов, антимикробных средств, радиопротекторов, соединений для доставки генного материала.
Известно, что производные фуллерена обладают различными типами биологической активности: противоопухолевой, антивирусной, антибактериальной, антиоксидантной, нейропротективной и др. Фуллерен Ceo не проявляет заметную токсичность и может выводиться полностью из организма в течение нескольких дней, фуллерен и его аддукты способны проходить через биологические мембраны и могут быть использованы в качестве энхансера доставки лекарственных средств. Фуллерен и его производные проявляют антиоксидантную активность, способность инактивировать свободные радикалы.
Перспективное медицинское применение фуллерена связано с доставкой нуклеиновых кислот, в том числе малых интерферирующих РНК, как универсальных терапевтических препаратов. Введение позитивно заряженных групп на поверхность фуллерена приводит к амфифильным катионным производным, способным, благодаря электростатическим взаимодействиям, связывать нуклеиновые кислоты, сворачивать их в компактную структуру и обеспечивать их проникновение внутрь клеток путем эндоцитоза.
Главная проблема в использовании фуллерена в медицине - это его практически полная нерастворимость в водных средах - 0,02 нг/л. Для решения этой проблемы наиболее часто используют получение водных нанодисперсий фуллерена, создание донорно-акцепторных комплексов с гидрофильными соединениями и химическую модификацию путем навешивания гидрофильных групп на каркас фуллерена.
Большинство способов образования достаточно стабильных водных нанодисперсий фуллерена (НДФ) основано на переносе фуллерена из органического раствора (бензол, толуол, тетрагидрофуран) в водную фазу с применением ультразвука с последующим постепенным удалением органического растворителя с помощью вакуума либо продувкой инертным газом (Deguchi Sh., Mukai S.-A. Top-down preparation of dispersions of C60 nanoparticles in organic solvents. Chemistry Letters, 2006; 35(4): 396-397; Andrievsky G.V., Kosevich M.V., Vovk О.M., Shelkovsky V.S., Vashcenko L.A. On the production of an aqueous colloidal solution of fullerenes. J. Chem. Soc, 1995, 12, 1281 - 128215). Как правило, в результате образуется коллоидный раствор желто-коричневого цвета, содержащий гидратированные кластеры из молекул С60 (нанокристаллы), размер которых зависит от особенностей метода и колеблется в нанометровом диапазоне (10-1000 нм). Свойства НДФ, размер частиц, стабильность, pH коагуляции и др., зависят от метода их приготовления. Наличие отрицательного заряда на поверхности кластеров играет важную роль в стабилизации водных дисперсий фуллерена, поэтому при изменении pH и ионной силы среды они легко агрегируют. Кроме того, их нельзя высушивать, поскольку они теряют способность растворяться в воде. При этом стоимость таких препаратов достаточно высока ввиду малого выхода фуллерена в раствор и затрат на различные манипуляции, а потому они не находят широкого применения.
Наиболее известным способом получения водных дисперсий фуллерена является метод с заменой растворителя в органическом растворе фуллерена, где происходит последовательное разбавление/замена хорошего растворителя для фуллерена (бензол, толуол, хлорбензол) гидрофильным растворителем (ацетон, тетрагидрофуран) и затем водой. Органический растворитель постепенно вытесняется путем продувки смеси инертных газов, упариванием и/или интенсивной ультразвуковой обработкой, обеспечивающей нагрев системы (Мчедлов-Петросян Н.О. Растворы фуллерена С60: коллоидный аспект. Хiмiя, фiзика та технолопя поверхш, 2010, Т. 1, №1, 19-37 г. ) Указанные органические растворители являются токсичными и биологически несовместимыми веществами. И, несмотря на действия в процессе обработки дисперсий по их удалению, ароматические растворители практически трудно полностью удалить из водной дисперсии фуллерена, ввиду их специфического (π-стэкинг) взаимодействия с молекулами фуллерена (Konarev D.V., Litvinov A.L., Kovaltvsky A.Yu., Drichko N.V., Coppens R.N., Lubovskaya R.N. Molecular complexes of fullerene C60 with aromatic hydrocarbons: Crystal structures of (ТРЕ)2С60 and DPA·C60. Synthetic Metals, 2003, 133-134, 675-677).
Известны способы получения водных дисперсий путем прямого механического диспергирования порошка фуллерита (кристаллы фуллерена) в водной среде, часто его сочетают с растиранием фуллерена в ступке и озвучиванием (Labille J., Brant J.A., Villieras F., Pelletier M., Wiesner M.R., Bottero J.-Y. Affinity of C60 fullerenes with water. Fullerenes, Nanotubes, and Carbon Nanostructures, 2006, 14(2-3):307-14). Такой способ имеет довольно малую эффективность, требует очень длительного перемешивания (от нескольких суток до многих месяцев), а выход фуллерена в раствор очень низкий. Имеется предположение, что аэробные условия, присутствие озона, приводят к образованию эпоксида на поверхности кристаллических фуллереновых наночастиц, что увеличивает их гидрофильность и лежит в основе механизма перехода кристаллита фуллерена в нанодисперсное состояние (Murdianti В.S., Damron J.Т., Hilburn М.Е., Maples R.D., Koralege Н.R.S., Kuriyavar S. I., Ausman К.D. C60 oxide as key component of aqueous C60 colloidal suspensions. Environ. Sci. Technol., 2012, 46, 7446-7453).
Фуллерен может быть также переведен в раствор при кипячении фуллерита с водным раствором γ-циклодекстрина (ЦД, циклические сахара, состоящие из 6-8 остатков глюкозы) с преимущественным мольным соотношением С60:ЦД=1:2. Фуллерен внутри комплекса находится в свободной и гидратированной формах. Однако, даже при использовании гель-хроматографии для очистки фуллерена, он все же медленно распадается. Таким образом, стабильность таких комплексов недостаточна для длительных манипуляций и в среде всегда будут находиться в равновесном состоянии свободные компоненты, в результате такая дисперсия может оказаться нестабильной (Andersson Т., Nilsson К., Sundahl М., Westman G., Wennerstrom О. С60 embedded in γ-cyclodextrin: a water-soluble fullerene. J. Chem. Soc, Chem. Commun., 1992; 604-605; Пиотровский Л.Б., Киселев О.И. Фуллерены в биологии. СПб: Росток; 2006 г.). Комплексы подобного типа формируют также каликсарены и другие «корзиноподобные» соединения.
Из амфифильных полимеров, способных образовывать водорастворимые комплексы с С60, наиболее популярен биосовместимый полимер поливинилпирролидон (ПВП). Водные нанодисперсии С60/ПВП окрашены в желто-коричневые цвета, а содержание фуллерена в них достигает 0,5-1% в зависимости от условий получения и молекулярной массы ПВП (Пиотровский Л.Б., Киселев О.И. Фуллерены в биологии. СПб: Росток; 2006; Yamakoshi Y.N., Yagami Т., Fukuhara К., Sueyoshi S., Miyata N. Solubilization of fullerenes into water with polyvinylpyrrolidone applicable to biological tests. J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1994; 517-518). Такие нанодисперсии обладают биологической активностью, сравнимой с исходным фуллереном.
В патенте RU 2462474 описан синтез ковалентных аминокислотных производных фуллерена С60, где фуллерен и триметилсилилированные аминокислоты растворяют в полярных апротонных растворителях с высокой диэлектрической проницаемостью: N-метил-2-пирролидоне, диметилсульфоксиде, диметилформамиде или диметилацетамиде, и где в присутствии кислорода происходит реакция образования аминокислотного аддукта. Для выделения конечного продукта смесь обрабатывают водой для удаления триметилсилильных групп, затем экстрагируют образованный триметилсилоксан этилацетатом, водный слой подвергают диализу, удаляя излишек аминокислоты и образованный при гидролизе ацетамид, и полученный диализат лиофильно осушают, выделяя твердое вещество - фуллерен-аминокислоту (аддукт). Однако, в этом способе получают не водную дисперсию свободного фуллерена, а его производное, другое вещество.
Наиболее близким из известных к описываемому изобретению является способ получения водных нанодисперсий фуллерена (Andrievsky G.V., Kosevich М.V., Vovk О.М., Shelkovsky V.S., Vashcenko L.A. On the production of an aqueous colloidal solution of fullerenes. J. Chem. Soc, 1995, 12, 1281-1282), включающий получение раствора фуллерена в органическом растворителе (например, толуол), с последующим ультразвуковым воздействием и переводом фуллерена из раствора в водную среду. После этого водную среду, содержащую фуллерены, дополнительно подвергают фильтрации через микрофильтры. Получают водные молекулярно-коллоидные растворы гидратированных фуллеренов в виде прозрачных растворов от желтого до коричневато-оранжевого цвета, который опалесцирует в отраженном свете, что свидетельствует о их коллоидных свойствах.
Условия осуществления известного способа практически трудно точно воспроизвести, поскольку зависят от мощности установки, времени обработки, геометрии зоны, подвергаемой воздействию, от температуры среды, цикличности воздействия и т.п. Поэтому применение ультразвуковой обработки для дробления частиц, используемой во всех известных методах получения nC60, всегда вносит неопределенность в протокол метода, что влияет на эффективность диспергирования. Кроме того, некоторые режимы могут приводить к окислению фуллерена и генерации свободных радикалов.
Технический результат настоящего изобретения состоит в создании простого эффективного и мягкого способа получения водного раствора фуллерена С60 (нанодисперсии, nC60), повышение технологичности и экологичности метода получения водных растворов фуллерена С60 за счет того, что процесс не требует предварительного измельчения кристаллов фуллерена, не использует токсичные растворители, а также не применяет ни ультразвуковой обработки, ни нагревания, ни упаривания в вакууме.
Указанный технический результат достигается тем, что способ получения водных нанодисперсий фуллерена включает растворение фуллерена в виде кристаллов фуллерита С60 в N-метилпирролидоне и разбавление полученного раствора N-метилпирролидон - С60 водой, или водным раствором аминокислоты, или водным раствором моносахарида с последующим исчерпывающим диализом или диафильтрацией. При необходимости полученный раствор концентрируют.
Водная среда может содержать стабилизирующую добавку. При этом в качестве стабилизирующей добавки может быть использована аминокислота, или моносахарид, или пептид, или глицерин, или водорастворимый полимер, или поливинилпирролидон.
Предпочтительно после диализа раствор концентрировать, например, путем упаривания в вакууме.
Процесс проводят при комнатной температуре. Первую стадию процесса (растворение фуллерена в МП) осуществляют в течение нескольких часов. Время-лимитирующей стадией получения nC60 является диализ, который проводят в течение времени порядка двух суток. В ходе диализа осуществляют удаление из раствора фуллерена свободных аминокислот и N-метилпирролидона. N-метилпирролидон (МП) является малотоксичным биосовместимым растворителем и легко удаляется в процессе диализа.
Для получения раствора фуллерена в качестве агентов могут быть использованы дополнительные природные нетоксичные компоненты как стабилизирующие добавки (СД) (L-аминокислоты, сахара и др.), которые способствуют диспергированию и стабилизации дисперсии С60.
Дисперсия nC60, полученная в отсутствии СД (т.е. просто диализ раствора фуллерена в смеси МП/вода) также образуется, однако она менее устойчива и наночастицы довольно крупные (>0.45 мкм), ее концентрирование приводит к образованию осадка. В качестве СД могут быть использованы пептиды и моносахариды. Например, трипептид Arg-Lys-Asp (RKD) является хорошим стабилизатором, выход фуллерена в раствор составляет около 100%, как и при использовании рамнозы.
Тем же способом, путем смешиваниям раствора фуллерена в N-метилпирролидоне и раствора поливинилпирролидона в воде с последующим диализом легко получают комплекс фуллерена с поливинилпирролидоном (С60/ПВП). В то время как известные способы получения таких комплексов предполагают использование токсичных растворителей, например, смешение раствором С60 в орто-дихлорбензоле осуществляют с раствором ПВП в хлороформе, с последующим удалением растворителей и растворением сухого остатка в воде (Патент РФ №2255942, МПК C08F 126/10, C08F 8/00, А61К 31/785, оп. в 2005 г.). По существу, описываемый способ удобно использовать и для получения комплексов С60 с любыми водорастворимыми полимерами и белками.
Нанодисперсии nC60 легко сконцентрировать путем упаривания в вакууме. Например, исходная концентрация для nC60/Gln=57 мкг/мл, а после упаривания на роторном испарителе в вакууме она повышается до 226 мкг/мл (см. фиг. 2), т.е. концентрирование в 4 раза.
Молекулы фуллерена, как известно, в водной среде находятся исключительно в кластерной форме, формируя ассоциаты, неспособные проходить через поры диализной мембраны, что удобно для очистки дисперсии от низкомолекулярных соединений. В результате указанных манипуляций образуется коричневато-желтый раствор, который имеет электронный спектр, характерный для нанодисперсии фуллерена С60: три пика в области 200-220, 260-270 и 335-345 и слабая полоса поглощения между 400 и 500 нм. Концентрация фуллерена, измеряемая по данным оптической плотности при 340 нм (ε340=46450) составляет 60-140 мг/л в зависимости от применяемого СД (фиг.2-11).
Способ получения дисперсии фуллерена в соответствии с изобретением иллюстрируется чертежами и рисунками, где представлены:
на фиг. 1 - блок-схема получения водной дисперсии фуллерена nC60;
на фиг. 2 - электронный спектр поглощения (УФ-ВИД) дисперсии С60, полученной в присутствии Thr (C60/Thr);
на фиг. 3 - электронный спектр поглощения дисперсии С60/Ala;
на фиг. 4 - электронный спектр поглощения дисперсии Ceo/Leu;
на фиг. 5 - электронный спектр поглощения дисперсии С60/Trp;
на фиг. 6 - электронный спектр поглощения дисперсии С60/Аср;
на фиг. 7 - электронный спектр поглощения дисперсии C60/Arg;
на фиг. 8 - электронный спектр поглощения дисперсии C60/His;
на фиг. 9 - электронный спектр поглощения дисперсии С60/Gln;
на фиг. 10 - электронный спектр поглощения дисперсии C60/Met;
на фиг. 11 - электронный спектр поглощения дисперсии С60/L-рамноза;
на фиг. 12 - электронный спектр поглощения дисперсии С60/RKD;
на фиг. 13 показан электронный спектр поглощения дисперсии С60/ПВП;
на фиг. 14 - электронный спектр поглощения дисперсии С60/-СД (отсутствие СД);
на фиг. 15 - ИК-Фурье спектр образца лиофильно высушенного раствора С60/Thr;
на фиг. 16 - ИК-Фурье спектр образца лиофильно высушенного раствора С60/L-рамноза;
на фиг. 17 - ИК-Фурье спектр образца лиофильно высушенного раствора С60/His;
на фиг. 18 - ИК-Фурье спектр образца лиофильно высушенного раствора С60/Met;
на фиг. 19 - ИК-Фурье спектр образца лиофильно высушенного раствора C60/RKD;
на фиг. 20 - ИК-Фурье спектр образца лиофильно высушенного раствора С60/ПВП;
на фиг. 21 - Фото нанодисперсии С60/Thr;
на фиг. 22 - Фото нанодисперсии С60/L-рамноза;
на фиг. 23 - Фото нанодисперсии С60/His;
на фиг. 24 - Фото нанодисперсии С60/Met;
на фиг. 25 Фото нанодисперсии С60/RKD;
на фиг. 26 Фото нанодисперсии С60/ПВП.
Ниже приведены примеры получения водной дисперсии фуллерена в присутствии различных СД, в том числе и ПВП (комплекс С60/ПВП).
Пример 1.
20 мг кристаллического фуллерена С60 (99.9%, SES Research, catalog # 600-9969, USA) растворяют в 25 мл N-метилпирролидона (МП) (99%, Panreac) путем перемешивания, используя магнитную мешалку, до полного растворения 3-4 часа. Темно-коричнево-фиолетовый раствор МП смешивают с 20-40 мг СД в 100 мл дистиллированной воды. В качестве СД используют L-треонин. Полученный темно-красный раствор перемешивают 1 час и подвергают исчерпывающему диализу посредством использования мембранной трубки Spectra/Por, 6-8 kDa, Spectrum Labs, Inc. против дистиллированной воды (5 л × 4 смены). В результате получают раствор, обычно коричневато-желтого цвета (фото на фиг. 21). На фиг. 2а) показан электронный спектр поглощения (УФ-ВИД спектр) для этого раствора (С60/Thr), где исходный раствор (57 мкг С60/мл) разведен водой в 10 раз; а на фиг. 2б) приведен его же УФ-ВИД спектр после концентрирования исходного раствора упариванием до концентрации 226 мкг С60/мл (для съемки спектра разведен водой в 10 раз).
Пример 2.
Раствор фуллерена готовят аналогично примеру 1. В качестве СД берут L(+)-рамнозу. Процесс ведут аналогично примеру 1. Спектры и вид раствора показаны на фиг. 11, 16 и 24.
Пример 3.
Раствор фуллерена готовят аналогично примеру 1. В качестве СД берут трипептид Arg-Lys-Asp (RKD). Процесс ведут, как указано в примере 1. Спектры и вид раствора показаны на фиг. 12, 19 и 25.
Пример 4.
Раствор фуллерена готовят аналогично примеру 1. В качестве СД берут ПВП. Процесс ведут аналогично примеру 1. Спектры и вид раствора показаны на фиг. 13, 19 и 26.
Пример 5.
Раствор фуллерена готовят аналогично примеру 1. В качестве СД берут глицерин. Процесс ведут аналогично примеру 1.
В ИК-Фурье спектрах (условия нарушенного полного внутреннего отражения, FT-IR Spectrometer Alpha, Bruker) лиофильно высушенных образцов nС60 всегда наблюдаются узкие пики поглощения, характерные для фуллерена, 1182 и 1428 см-1 (С-С связи), а также дополнительные пики, обусловленные, предположительно, присутствием связанной воды и групп ОН - широкие пики в области 3500-3200, 1650-1660, 1000-1070 см-1 (фиг.12-15). По существу все УФ-ВИД-спектры, так же, как и ИК-Фурье спектры, имеют однотипный характер. Можно предположить, что частицы в растворе имеют кристаллическую упаковку, которые стабилизированы за счет поверхностного водного слоя. Дисперсии стабильны, по крайней мере, в течение 3 месяцев при хранении при 4-8°С (максимальное время наблюдения). Значения pH дисперсий nC60 находятся в пределах 5.5-6.5. Снижение pH до 3.6-3.7 вызывает флокуляцию наночастиц, приводя к образованию хлопьевидных осадков. Процесс является обратимым, осадок может быть переведен в раствор повышением pH.
Следует отметить, размер частиц дисперсии уменьшается при повышении pH (>9) и разбавлении раствора водой.
Метод в соответствии с изобретением может быть использован для получения водных дисперсий и других фуллеренов (С60, С70, С74, С80 и т.п.), поскольку главные физико-химические свойства, определяющие их поведение в растворах, у них достаточно близкие, поэтому закономерности формирования нанодисперсий у них будут также сходные.
Claims (2)
1. Способ получения водной нанодисперсии фуллерена, включающий растворение фуллерена в виде кристаллов фуллерита C60 в N-метилпирролидоне, смешивание полученного раствора с водой и стабилизатором, в качестве которого используют аминокислоту, моносахарид, пептид, поливинилпирролидон или глицерин, и последующий диализ полученной смеси.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что после диализа раствор концентрируют, например, путем упаривания в вакууме.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013118427/05A RU2548971C2 (ru) | 2013-04-22 | 2013-04-22 | Способ получения водных нанодисперсий фуллерена |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013118427/05A RU2548971C2 (ru) | 2013-04-22 | 2013-04-22 | Способ получения водных нанодисперсий фуллерена |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013118427A RU2013118427A (ru) | 2014-10-27 |
| RU2548971C2 true RU2548971C2 (ru) | 2015-04-20 |
Family
ID=53289674
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013118427/05A RU2548971C2 (ru) | 2013-04-22 | 2013-04-22 | Способ получения водных нанодисперсий фуллерена |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2548971C2 (ru) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2630561C2 (ru) * | 2015-10-20 | 2017-09-11 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Государственный научный центр "Институт иммунологии" Федерального медико-биологического агентства России | Способ получения водно-солевых дисперсий фуллерена |
| RU2679257C1 (ru) * | 2018-01-17 | 2019-02-06 | Общество с ограниченной ответственностью "С60Био" | Способ получения высококонцентрированного водного раствора фуллерена |
| RU2694754C1 (ru) * | 2018-10-16 | 2019-07-16 | Регина Рафаиловна Климова | Противовирусная активность водного раствора фуллерена |
| RU2823484C1 (ru) * | 2023-06-01 | 2024-07-23 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр "Иркутский институт химии им. А.Е. Фаворского Сибирского отделения Российской академии наук" (ИрИХ СО РАН) | Водорастворимые нанокомпозиты с наночастицами фуллерена С60 в матрице поли-N-винилпирролидона и способ их получения |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2002106142A (ru) * | 2002-03-12 | 2003-11-10 | Наиль Идрисович Бурангулов | Косметическое фуллеренсодержащее средство |
| RU2009113642A (ru) * | 2009-04-06 | 2010-10-20 | Закрытое акционерное общество "Инновации ленинградских институтов и предприятий", (ЗАО ИЛИП) (RU) | Способ получения биологических растворов фуллеренов (варианты) |
| RU2462474C2 (ru) * | 2010-12-09 | 2012-09-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Государственный научный центр "Институт иммунологии" Федерального медико-биологического агентства | Способ получения аддуктов фуллерена |
-
2013
- 2013-04-22 RU RU2013118427/05A patent/RU2548971C2/ru active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2002106142A (ru) * | 2002-03-12 | 2003-11-10 | Наиль Идрисович Бурангулов | Косметическое фуллеренсодержащее средство |
| RU2009113642A (ru) * | 2009-04-06 | 2010-10-20 | Закрытое акционерное общество "Инновации ленинградских институтов и предприятий", (ЗАО ИЛИП) (RU) | Способ получения биологических растворов фуллеренов (варианты) |
| RU2462474C2 (ru) * | 2010-12-09 | 2012-09-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Государственный научный центр "Институт иммунологии" Федерального медико-биологического агентства | Способ получения аддуктов фуллерена |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| GRIGORIY V. ANDRIEVSKY et al, On the Production of an Aqueous Colloidal Solution of Fullerenes, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1995, 12, p.p. 1281-1282 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2630561C2 (ru) * | 2015-10-20 | 2017-09-11 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Государственный научный центр "Институт иммунологии" Федерального медико-биологического агентства России | Способ получения водно-солевых дисперсий фуллерена |
| RU2679257C1 (ru) * | 2018-01-17 | 2019-02-06 | Общество с ограниченной ответственностью "С60Био" | Способ получения высококонцентрированного водного раствора фуллерена |
| RU2694754C1 (ru) * | 2018-10-16 | 2019-07-16 | Регина Рафаиловна Климова | Противовирусная активность водного раствора фуллерена |
| RU2823484C1 (ru) * | 2023-06-01 | 2024-07-23 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр "Иркутский институт химии им. А.Е. Фаворского Сибирского отделения Российской академии наук" (ИрИХ СО РАН) | Водорастворимые нанокомпозиты с наночастицами фуллерена С60 в матрице поли-N-винилпирролидона и способ их получения |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2013118427A (ru) | 2014-10-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Hill et al. | Three-minute synthesis of sp 3 nanocrystalline carbon dots as non-toxic fluorescent platforms for intracellular delivery | |
| JP3775432B2 (ja) | 表面改質二酸化チタン微粒子とその分散液、およびその製造方法 | |
| Andreev et al. | Study of fullerene aqueous dispersion prepared by novel dialysis method: simple way to fullerene aqueous solution | |
| Barras et al. | Direct functionalization of nanodiamond particles using dopamine derivatives | |
| CN105819433B (zh) | 手性石墨烯量子点、制备方法和用途 | |
| CN108079019B (zh) | 水溶性富勒烯纳米材料及其制备方法与抗氧化应用 | |
| Cho et al. | Prussian blue nanozymes coated with Pluronic attenuate inflammatory osteoarthritis by blocking c-Jun N-terminal kinase phosphorylation | |
| Ruppel et al. | Tunable properties of polydopamine nanoparticles and coated surfaces | |
| Pelegrino et al. | Chitosan chemically modified to deliver nitric oxide with high antibacterial activity | |
| Adeli et al. | Anticancer drug delivery systems based on noncovalent interactions between carbon nanotubes and linear–dendritic copolymers | |
| RU2548971C2 (ru) | Способ получения водных нанодисперсий фуллерена | |
| CN108559110B (zh) | 一种电活性氧化石墨烯水凝胶 | |
| Wang et al. | pH-Responsive Au (i)-disulfide nanoparticles with tunable aggregation-induced emission for monitoring intragastric acidity | |
| Qiu et al. | Auricularia auriculajudae polysaccharide-cisplatin complexes conjugated with folic acid as new tumor targeting agents | |
| Lupacchini et al. | From molecules to silicon-based biohybrid materials by ball milling | |
| Zare et al. | Comprehensive biological assessment and photocatalytic activity of surfactant assisted solvothermal synthesis of ZnO nanogranules | |
| He et al. | The combination of Diels-Alder reaction and redox polymerization for preparation of functionalized CNTs for intracellular controlled drug delivery | |
| Mei et al. | Photo-initiated enhanced antibacterial therapy using a non-covalent functionalized graphene oxide nanoplatform | |
| Andreev et al. | Facile preparation of aqueous fullerene C60 nanodispersions | |
| CN108478802B (zh) | 一种用于癌症治疗的高稳定性的联合给药体系及构建方法 | |
| Abniki et al. | Development of p-amino acetanilide functionalized multi-walled carbon nanotubes as an effective carrier for lansoprazole release | |
| RU2462474C2 (ru) | Способ получения аддуктов фуллерена | |
| Mihai et al. | Calcium carbonate microparticles growth templated by an oxadiazole-functionalized maleic anhydride-co-N-vinyl-pyrrolidone copolymer, with enhanced pH stability and variable loading capabilities | |
| KR20130058691A (ko) | 콘텍트 렌즈 및 의료 재료의 유지를 위한 액체 형태의 조성물 | |
| RU2630561C2 (ru) | Способ получения водно-солевых дисперсий фуллерена |