RU2438689C2 - Активная фракция экстракта млечного сока растения семейства euphorbiaceae, способ ее получения, композиция на ее основе (варианты) и способ лечения заболеваний, связанных с пролиферацией клеток (варианты) - Google Patents
Активная фракция экстракта млечного сока растения семейства euphorbiaceae, способ ее получения, композиция на ее основе (варианты) и способ лечения заболеваний, связанных с пролиферацией клеток (варианты) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2438689C2 RU2438689C2 RU2008102593/15A RU2008102593A RU2438689C2 RU 2438689 C2 RU2438689 C2 RU 2438689C2 RU 2008102593/15 A RU2008102593/15 A RU 2008102593/15A RU 2008102593 A RU2008102593 A RU 2008102593A RU 2438689 C2 RU2438689 C2 RU 2438689C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cell proliferation
- cancer
- active fraction
- inenol
- composition
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 44
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 43
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 43
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 title claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 239000000284 extract Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 title claims abstract description 16
- 239000004816 latex Substances 0.000 title abstract description 5
- 229920000126 latex Polymers 0.000 title abstract description 5
- 241000221017 Euphorbiaceae Species 0.000 title description 13
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 26
- 244000256297 Euphorbia tirucalli Species 0.000 claims abstract description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 claims description 32
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 21
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 20
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical group CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000008267 milk Substances 0.000 claims description 17
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 claims description 17
- -1 2,4,6-dodecatrienoyl Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 3
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 26
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 5
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGVLYPPODPLXMB-UBTYZVCOSA-N (1aR,1bS,4aR,7aS,7bS,8R,9R,9aS)-4a,7b,9,9a-tetrahydroxy-3-(hydroxymethyl)-1,1,6,8-tetramethyl-1,1a,1b,4,4a,7a,7b,8,9,9a-decahydro-5H-cyclopropa[3,4]benzo[1,2-e]azulen-5-one Chemical compound C1=C(CO)C[C@]2(O)C(=O)C(C)=C[C@H]2[C@@]2(O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@]3(O)C(C)(C)[C@H]3[C@@H]21 QGVLYPPODPLXMB-UBTYZVCOSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000221079 Euphorbia <genus> Species 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000002021 butanolic extract Substances 0.000 description 2
- 239000002034 butanolic fraction Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- QGVLYPPODPLXMB-QXYKVGAMSA-N phorbol Natural products C[C@@H]1[C@@H](O)[C@]2(O)[C@H]([C@H]3C=C(CO)C[C@@]4(O)[C@H](C=C(C)C4=O)[C@@]13O)C2(C)C QGVLYPPODPLXMB-QXYKVGAMSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000014653 Carica parviflora Nutrition 0.000 description 1
- 241000243321 Cnidaria Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 206010015108 Epstein-Barr virus infection Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- VEBVPUXQAPLADL-UHFFFAOYSA-N Ingenol Natural products C1=C(CO)C(O)C2(O)C(O)C(C)=CC32C(C)CC2C(C)(C)C2C1C3=O VEBVPUXQAPLADL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000000445 cytocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 1
- VEBVPUXQAPLADL-POYOOMFHSA-N ingenol Chemical class C1=C(CO)[C@@H](O)[C@]2(O)[C@@H](O)C(C)=C[C@]32[C@H](C)C[C@H]2C(C)(C)[C@H]2[C@H]1C3=O VEBVPUXQAPLADL-POYOOMFHSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004460 liquid liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- UPQNPBHYPACBSK-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;sodium Chemical compound [Na].CS(C)=O UPQNPBHYPACBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 229930000044 secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003648 triterpenes Chemical class 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к фракции для лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией. Активная фракция экстракта млечного сока из растения Euphorbia tirucalli L в полярном растворителе. Способ получения активной фракции экстракта млечного сока из растения Euphorbia tirucalli L в полярном растворителе для лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией. Композиция для лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией, включающая эффективное количество активной фракции (варианты). Применение активной фракции для получения композиции или лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с клеточной пролиферацией (варианты). Применение композиции для получения лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с клеточной пролиферацией. Способ лечения заболевания, связанного с пролиферацией клеток, включающий введение пациенту эффективного количества активной фракции (варианты). Способ лечения заболевания, связанного с пролиферацией клеток, включающий введение пациенту эффективного количества композиции. Вышеописанная фракция эффективна для лечения заболеваний, связанных с пролиферацией клеток. 10 н. и 12 з.п. ф-лы, 3 ил., 1 табл.
Description
Настоящее изобретение в целом относится к активной фракции экстракта млечного сока (латекса) растений семейства Euphorbiaceae в полярном растворителе, к одному или более содержащимся в ней соединениям, а также к использованию указанной фракции и/или указанных соединений, предпочтительно, в лечении рака. Настоящее изобретение также относится к композициям, содержащим указанную активную фракцию и/или указанные соединения, а также к их использованию для лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией/ангиогенезом, в особенности, для лечения рака.
В частности, активную фракцию настоящего изобретения получают из бутанольного экстракта млечного сока растений Euphorbia tirucalli Linnaeus.
В частности, настоящее изобретение относится к использованию 3-(2,4,6-додекатриеноил)-ингенола и 3-(2,4,6,8-тетрадекатетраноил)-ингенола для получения композиции или лекарственного средства эффективных для лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией, или для лечения заболеваний, относящихся к клеточной пролиферации.
Уровень техники
Все больше и больше исследований посвящается проблеме рака и борьбы с ним, в качестве особого примера заболевания, сопровождающегося нежелательной клеточной пролиферацией или ангиогенезом.
Euphorbia tirucalli L. - это растение семейства Euphorbiaceae, произрастающее в Восточной Африке и Азии, широко известное также как aveloz или карандашное дерево, milkbush, esqueleto, graveto do cao, figueira do diabo, dedo do diabo, pau-pelado, Sao Sebastiao tree, espinho-de-cristo, coroa-de-cristo, espinho-de-judeu, espinho italiano, pau-sobre-pau, arvore de coral. Это растение, части которого, например листья и кора, используются в современной медицине.
Однако многие растения семейства Euphorbiaceae, особенно Euphorbia tirucalli L, выделяют токсичный, раздражающий и едкий млечный сок. Этот млечный сок может вызывать повреждение и отек кожи и слизистой оболочки, раздражение, резь в глазах, отек века и даже проблемы со зрением. Проглатывание млечного сока может вызвать тошноту, рвоту, диарею, и в больших количествах может даже оказаться смертельным. На самом деле, млечный сок aveloz богат терпенами, включая сложные эфиры форбола и ингенола. Форболовые эфиры являются сильными раздражителями, и сообщается, что они способствуют возникновению опухолей (Khan, A. Q. et al., Euphoreinolf a New PentacyclicTriterpene from Euphorbia tirucalli Planta Medica, 1989; 55: 290-291). По результатам клинических исследований сообщается, что, предпочтительно, форбол aveloz, 4-деоксифорболовый эфир, усиливал заражение вирусом Эпштейна-Барра (ВЭБ), вызывая разрушение ДНК иммунных клеток, а также вызывая подавление иммунной системы в целом (MacNeil, A. et al., Activation of Epstein-Barr Virus Lytic Cycle by the Latex of the Plant Euphorbia tirucalli, Br. J. Cancer, 2003; 88 (10): 1566-9). Сообщалось также, что помимо данного химического соединения экстракт aveloz также понижал способность некоторых иммунных клеток (Т-клеток) уничтожать ВЭБ. ВЭБ является членом семейства вируса герпеса, который является одним из наиболее распространенных человеческих вирусов. После первичного поражения ВЭБ создает латентную на протяжении всей жизни инфекцию в клетках В. Инфекция ВЭБ может вызвать мононуклеоз, а некоторые переносчики ВЭБ могут привести к развитию рака, такого как, например, лимфома Беркита или раковая карцинома nosefaringeous. Таким образом, из вышесказанного, ясно, что указанный млечный сок агрессивен по отношению к человеческому организму и, следовательно, рассматривается и рекомендуется как вещество, с которым следует избегать любых контактов.
Таким образом, вопреки всем техническим предубеждениям, заявитель доказал, что специфическая активная фракция экстракта указанного млечного сока, так же как и одно или более соединений, входящих в его состав, оказывают эффективное противораковое действие, как будет описано ниже.
Раскрытие изобретения
В одном аспекте, объектом настоящего изобретения является активная фракция экстракта млечной сока растений семейства Euphorbiaceae в полярном растворителе. Способ ее получения является одним из аспектов настоящего исследования.
Подходящие полярные растворители известны как растворители с высокой или средней полярностью, особенно растворители с дипольным моментом от приблизительно 1,60 до приблизительно 1,80, а также диэлектрической проницаемостью от приблизительно 15 до приблизительно 18. Спирты, такие как бутанол, являются особенно подходящими.
Растения семейства Euphorbiaceae, которые особенно пригодны для настоящего изобретения, относятся к роду Euphorbia; конкретнее, млечный сок, используемый при получении активной фракции, добывается из растения Euphorbia tirucalli L.
Указанная активная фракция демонстрирует противораковое действие, что показано в исследованиях ниже, но не ограничивает объем настоящего изобретения, который определяется прилагаемой формулой изобретения.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к активной фракции экстракта млечного сока из растения Euphorbia tirucalli L, полученной в полярном растворителе. При этом указанный полярный растворитель обладает значением дипольного момента от приблизительно 1,60 до приблизительно 1,80 и диэлектрической проницаемостью от приблизительно 15 до приблизительно 18, а указанная фракция содержит молекулы с молекулярным весом от приблизительно 500 до приблизительно 600.
В предпочтительном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к активной фракции, которая получена с использованием в качестве полярного растворителя спирта.
В более предпочтительном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к активной фракции, которая получена с использованием в качестве полярного растворителя н-бутанола.
В другом предпочтительном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к активной фракции, которая получена из млечного сока, который был только что получен.
В другом предпочтительном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к активной фракции, в состав которой входят соединения 3-(2,4,6-додекатриеноил)-ингенол и 3-(2,4,6,8-тетрадекатетраноил)-ингенол.
В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу получения активной фракции экстракта млечного сока из растения Euphorbia tirucalli L с использованием полярного растворителя. При этом, на первой стадии осуществляют экстрагирование млечного сока из растения Euphorbia tirucalli L в полярном растворителе, имеющем дипольный момент от приблизительно 1,60 до приблизительно 1,80 и диэлектрическую проницаемость от приблизительно 15 до приблизительно 18.
В одном предпочтительном варианте, настоящее изобретение относится к способу получения активной фракции, указанной выше, с использованием в качестве полярного растворителя н-бутанола.
В другом предпочтительном варианте, настоящее изобретение относится к способу получения активного экстракта из только что полученного млечного сока.
В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к композиции, в состав которой включена активная фракция, полученная из млeчнoгo coкa pacтeния Euphorbia tirucalli L с испoльзовaниeм полярного растворителя.
В одном предпочтительном варианте, вышеуказанная активная фракция находится в упомянутой композиции в количестве от приблизительно 0,001% до приблизительно 95%.
В другом предпочтительном варианте, изобретение относится к композиции, которая включает по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из 3-(2,4,6-додекатриеноил)-ингенола и 3-(2,4,6,8-тетрадекатетраноил)-ингенола, в количестве от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 2000 мг, более предпочтительно, от приблизительно 10 мг до приблизительно 100 мг.
В другом предпочтительном варианте, изобретение относится к композиции, которая включает эффективное количество по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из 3-(2,4,6-додекатриеноил)-ингенола и 3-(2,4,6,8-тетрадекатетраноил)-ингенола, а также фармацевтически приемлемые наполнители.
В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению активной фракции, полученной из млечного сока растения Euphorbia tirucalli L с использованием полярного растворителя для получения композиции или лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с клеточной пролиферацией.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из 3-(2,4,6-додекатриенил)-ингенола и 3-(2,4,6,8-тетрадекатетраноил)-ингенола, для получения композиции или лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с клеточной пролиферацией.
В предпочтительном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению активной фракции, полученной из млечного сока растения Euphorbia tirucalli L с использованием полярного растворителя или к применению по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из 3-(2,4,6-додекатриенил)-ингенола и 3-(2,4,6,8-тетрадекатетраноил)-ингенола, для получения композиции или лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с клеточной пролиферацией, где указанное заболевание представляет собой рак.
В наиболее предпочтительном варианте, вышеуказанное заболевание относится к раку, выбранному из группы, включающей рак легкого, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак почки, рак яичника и рак предстательной железы.
В одном варианте осуществления, изобретение относится к применению композиции, включающей активную фракцию, полученную из млечного сока растения Euphorbia tirucalli L с использованием полярного растворителя или к композиции, включающей по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из 3-(2,4,6-додекатриенил)-ингенола и 3-(2,4,6,8-тетрадекатетраноил)-ингенола, для получения лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с клеточной пролиферацией.
В одном варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения заболевания, связанного с пролиферацией клеток, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества активной фракции, полученной из млечного сока растения Euphorbia tirucall L c иcпoльзoвaниeм пoляpнoго pacтвopитeля.
В предпочтительном варианте, изобретение относится к способу лечения заболевания, связанного с пролиферацией клеток, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из 3-(2,4,6-додекатриеноил)-ингенола и 3-(2,4,6,8-тетрадекатетраноил)-ингенола.
В другом предпочтительном варианте, изобретение относится к способу лечения заболевания, связанного с пролиферацией клеток, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества композиции, в состав которой включена активная фракция, полученная из млечного сока растения Euphorbia tirucalli L c использованием полярного растворителя, при этом вышеуказанная активная фракция может находится в упомянутой композиции в количестве от приблизительно 0,001% до приблизительно 95%.
В другом предпочтительном варианте, изобретение относится к способу лечения заболевания, связанного с пролиферацией клеток, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества композиции, в состав которой включено по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из 3-(2,4,6-додекатриеноил)-ингенола и 3-(2,4,6,8-тетрадекатетраноил)-ингенола, в количестве от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 2000 мг, более предпочтительно, от приблизительно 10 мг до приблизительно 100 мг.
В другом предпочтительном варианте, изобретение относится к способу лечения заболевания, связанного с пролиферацией клеток, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффектианого количества композиции, в состав которой включено эффективное количество по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из 3-(2,4,6-додекатриеноил)-ингенола и 3-(2,4,6,8-тетрадекатетраноил)-ингенола, а также фармацевтически приемлемые наполнители.
В одном предпочтительно варианте, изобретение относится к вышеуказанным способам лечения, в которых заболеванием является рак.
Наконец, в наиболее предпочтительно варианте, изобретение относится к способам лечения, которые обсуждались выше, в которых указанный рак выбран из группы, включающей рак легкого, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак почки, рак яичника и рак предстательной железы.
Краткое описание чертежей
На фигуре 1 показана хроматограмма, иллюстрирующая разделение полученных после ВЭЖХ фракций методом тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием смеси 8:2 по весу гексан:этилацетат.
На фигурах 2 и 3, соответственно, показаны кривые концентрация/активность исследуемой активной фракции и доксорубицина, химиотерапевтического продукта, используемого в качестве позитивного контроля для клеток в различных концентрациях (от 250 до 0,25 мкг/мл). На графиках проиллюстрирована в процентах зависимость роста клеток от концентрации исследуемого экстракта.
Осуществление изобретения
Получение активной фракции бутанольного экстракта из Euphorbia tirucalli L.
Готовится смесь млечного сока Euphorbia tirucalli L, желательно свежеполученного, с гексаном, например, 1:1 по весу. Появляется осадок. Декантированная твердая фракция (или даже ее смесь с жидкой фракцией) смешивается с н-бутанолом, желательно при достаточном перемешивании, чтобы обеспечить эффективную экстракцию компонентов, так как более полярные вещества имеют большее сродство к бутанолу, в то время как менее полярные вещества имеют большее сродство к гексану.
Отделение фракции бутанола (с помощью ВЭЖХ, жидкость-жидкостной хроматографии, колоночной хроматографии или эквивалентными способами) позволяет извлекать содержащиеся там соединения в групповых шкалах, главным образом по размеру. При разделении колоночной хроматографией на силикагеле Sephadex G75 с использованием смеси гексан:этилацетат (от 0% до 100%), из бутанольной фракции экстракта млечного сока выделяются восемь фракций.
Полученные фракции, в данном разделении предпочтительно фракционируемые по молекулярному весу, далее подвергаются тонкослойной хроматографии на силикагеле со смесью 8:2 по весу гексан:этилацетат. Полученная хроматограмма изображена на фигуре 1.
Видно, что фракция 7 четко определена, показывая безусловное наличие компонентов с более высокой полярностью, с растворимостью и характеристиками сродства к субстрату. Как известно квалифицированному специалисту, фракции 6 и 8 могут также содержать незначительные количества компонентов, найденных во фракции 7, из-за характеристик самого процесса фракционирования.
Указанную фракцию 7 подвергали тестированиям, с целью подтверждения ее противоракового действия, как раскрыто ниже.
Примеры
Модель in-vitro для оценки антипролиферативной активности опухолевых клеточных линий человека с использованием пробы сульфородамина В.
Для проведения теста были отобраны раковые клеточные линии MCF-7, NCI-ADR, OVCAR-03, PC 03, 786-0 и HT-29, выращенные в RPMI/SFB (RPMI относится к RPMI 1640 - среда культивирования Roswell Park Memorial Institute, как описано в J. Surg. Oncol. 1969; 1 (2); 153-66; SBF относится к инактивированной эмбриональной бычьей сыворотке) с 5% SFB; упомянутые клеточные линии были предоставлены Национальном Институтом Рака NCl, Соединенные Штаты Америки (Таблица 1).
| Таблица 1 | ||
| Список клеток для оценки антипролиферативной активности. | ||
| Тип клетки | Код | Тип культуры |
| Легкое | NCl 460 | Соблюден |
| Молочная железа | MCF-7 | Соблюден |
| NCl ADR* | ||
| Толстая кишка | НТ 29 | Соблюден |
| Почка | 786-0 | Соблюден |
| Яичник | OVCAR-3 | Соблюден |
| Предстательная железа | PC-3 | Соблюден |
| * Клеточные линии, проявляющие резистентноть фенотипа к комплексным лекарствам. | ||
Клетки хранились в 25 см2 колбах с 5 мл RPMI/SFB при 37°С под 5% СO2 при 100% атмосферной влажности, реплицировались каждый раз, когда образовывался слой, достигающий приблизительно 80% конфлюэнтности (степени смыкания монослоя).
Определение антипролиферативной активности исследуемых веществ.
100 мкл клеток в RPMI/SFB/гентамицине инокулировали при соответствующих плотностях инокуляции (установленных заранее с помощью кривых роста) в 96 ячейках.
После 24 часов инкубации при 37°С в 5% растворе СO2 и 100% атмосферной влажности добавляли исследуемое вещество (0,25 до 250 мкг/мл) в объеме 100 мкг/мл. В этот момент, контрольная плашка фиксировалась для определения поглощения в момент добавления исследуемого вещества (значение Тo - представлено в прилагаемом графике сплошной линией на нулевой отметке). После 48 часов инкубации остальные плашки фиксировались для определения содержания протеина.
Растворение образца
Для получения готовых растворов, образцы растворяли в натрий диметилсульфоксиде (DMSO) в концентрации 100 мг/мл. Для добавления к экспериментальным ячейкам, такие растворы разводили в 400 раз в RPMI/SFB/гентамицине.
Колориметрическое исследование с сульфородамином В (SRB).
Данное исследование проводилось в соответствии с Skehan et al. - New Colorimetric Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug Screening. J Natl Cancer Inst 82: 1107- 1112 (1990).
После 48 часов инкубации клетки фиксировали с 50 мкл трихлоруксусной кислоты (ТС) при 50% и 4°С. Для завершения фиксации клеток плашки инкубировали в течение 1 часа при 4°С.
После фиксации трихлоруксусной кислотой плашки четырежды промывали дистиллированной водой для удаления остатков TСA, среды культивирования, эмбриональной бычьей сыворотки и вторичных метаболитов, и затем выдерживали при комнатной температуре до полного высушивания.
После этого плашки окрашивали добавлением 50 мкл сульфородамина (SRB) при 0,4% (вес/объем), растворенного в 1% уксусной кислоте, и инкубировали 30 минут при 4°С. Затем их промывали последовательно 4 раза 1%-ной уксусной кислотой. Остаток промывного раствора удаляли, а плашки затем снова сушили при комнатной температуре. Красящий агент, связанный с клеточными протеинами, растворяли с помощью трис(гидроксиметил)-аминометанового буфера (Trizmabase®, производство Sigma Aldrich Fine Chemicals, USА), с 10 мкмМ концентрацией и рН 10,5 в течение 5 минут в ультразвуке. Спектрофотометрическое считывание поглощения производилось при 560 нм в ELISA считывателе.
Анализ Результатов
Рассчитывали средние значения поглощения, с учетом их соответствующего поглощения в пустом (контрольном) опыте, и определяли ингибирование роста (GI) каждого протестированного образца с помощью приведенной ниже формулы. Полученные результаты анализировали, считая, что:
- если Т>С, стимулируется рост клеток;
- если Т≤Т0, но <С, проявляется цитостатическая активность (ингибирование роста) и используемая формула принимает вид 100×[(Т-Т0)/(С-Т0)];
- если Т<Т0, проявляется цитоцидальная активность (смерть клеток) и используемая формула принимает вид 100×[(Т-Т0)/(С-Т0)];
где Т представляет собой среднее поглощение обработанной клетки, С означает клеточный контроль и T0 - это контроль клеток на день добавления.
Наконец, можно также вычесть полученный результат из 100%, получив таким образом процент ингибирования роста (GI).
Графики на фигурах 2 и 3, соответственно, представляют кривые концентрации/активности исследуемой активной фракции и доксорубицина, химиотерапевтического продукта, используемого в качестве позитивного контроля для клеток в различных концентрациях (от 250 до 0,25 мкг/мл), соотнося процент роста клеток и концентрацию исследуемого экстракта.
Образцы считаются активными, когда они демонстрируют ингибирование роста более 50% (представлен на графике линией на отметке 50) в концентрационно-зависимой форме и предпочтительно демонстрируя клеточную селективность (разная активность между клеточными линиями или специфическая активность для одной из клеточных линий).
Значения IC50 (концентрация, ингибирующая рост на 50%) были определены с помощью сигмоидальной нелинейной регрессии, при использовании анализа с программным обеспечением GraphPad Prism (от компании GraphPad Software Inc., San Diego CA, США); доксорубицин является позитивным контролем.
Фигура 2 доказывает, сама по себе и по сравнению с позитивным контролем, эффективность активной фракции экстракта млечного сока из растения Euphorbiaceae в полярном растворителе, в данном случае н-бутаноле, в отношении противоракового действия.
В рамках другого аспекта настоящего изобретения, несколько отдельных соединений с молекулярным весом между приблизительно 500 и 600, предпочтительно, обнаруженные в качестве компонентов указанной активной фракции, сами обладают противораковым действием.
Изобретение также относится к указанным соединениям и их применению, отдельно или в комбинации друг с другом или с другими соединениями, для лечения заболеваний, связанных с пролиферативными клетками, предпочтительно, для лечения рака, а также к их использованию при получении композиций и препаратов, применяемых при лечении упомянутых заболеваний.
Нижеследующие соединения особенно эффективны среди указанных соединений с молекулярным весом между приблизительно 500 и 600, с соответствующими пространственными структурами:
Соединение 1: 3-(2,4,6-додекатриеноил)-ингенол (молекулярный вес 524)
Соединение 2: 3-(2,4,6,8-тетрадекатетраноил)-ингенол (молекулярный вес 550)
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим фармацевтически активное количество фракции экстракта в полярном растворителе, предпочтительно, н-бутане, из млечного сока растения Euphorbiaceae, предпочтительно, Euphorbia tirucalli L, совместно с фармацевтически приемлемыми наполнителями.
Композиции по настоящему изобретению могут включать от приблизительно 0,001% до 95% активной фракции экстракта млечного сока Euphorbiaceae, полученной, как описано выше.
В другом аспекте настоящего изобретения рассматриваются фармацевтические композиции, включающие эффективные количества одного или более соединений с молекулярным весом между приблизительно 500 и 600, содержащиеся в полученной активной фракции экстракта млечного сока Euphorbiaceae, как раскрыто, и фармацевтически приемлемые наполнители.
В другом аспекте настоящего изобретения, оно относится к фармацевтическим композициям, включающим фармацевтически активное количество одного или более соединений 1 и 2, как указано выше, и фармацевтически приемлемые наполнители.
Фармацевтически приемлемые наполнители для приготовления композиций по настоящему изобретению могут включать все известные в данной области, такие как лактоза, крахмал, сахароза, глюкоза, метилцеллюлоза, стеарат магния, дикальция фосфат, сульфат кальция, маннитол, сорбитол, этанол, глицерин, вода и другие. Для приготовления данных фармацевтических препаратов можно обратиться в качестве ссылки к работе Remington's Pharmaceutical Sciences, от издателя Mack Publishing, США.
Достаточное количество, не исключая каких-либо других, одного или более соединений с молекулярным весом между приблизительно 500 и 600, как указано, особенно одного или более соединений 1 и 2 в композициях по настоящему изобретению, составляет между приблизительно 0,1 мг и 2000 мг, предпочтительно, между приблизительно 10 мг и 100 мг.
Композиции по настоящему изобретению могут вводиться перорально (включая формы с немедленным и/или контролируемым высвобождением), парентерально (внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, внутрибрюшинно, интратекально, подкожно или гиподермально и внутрикожно), через слизистую оболочку (легких, подъязычно, назально, конъюктивно, ректально, вагинально), а также местно.
Подходящими формами выпуска для композиций по настоящему изобретению, не ограничивая только ими, являются: раствор, сироп, эликсир, суспензия, эмульсия, лосьон, мазь, крем, паста, аэрозоль, порошок, пилюля, таблетка, капсула, суппозиторий, овупярные или глазные капли.
Композиции по данному изобретению могут также включать помимо активной фракции экстракта млечного сока Euphorbiaceae в полярном растворителе и/или одного или более содержащихся в ней соединений с молекулярным весом между приблизительно 500 и 600, и/или одного или более соединений 1 и 2, как указано выше, другие активные компоненты, используемые против того типа пролиферативных клеток, с которыми желают бороться. Опытному специалисту известно, как принять решение относительно добавления других эффективных активных компонентов.
В рамках другого варианта осуществления настоящего изобретения, существует способ лечения заболеваний, связанных с пролиферативными клетками, особенно способ лечения рака, при котором пациент, нуждающийся в указанном лечении, получает достаточное количество:
(1) активной фракции млечного сока растения Euphorbiaceae, полученной с использованием полярного растворителя, и/или
(2) одного или более соединений с молекулярным весом между приблизительно 500 и 600, содержащихся в указанной активной фракции и/или
(3) одного или более соединений 1 и 2, как указано выше, или
(4) композиции, включающей любое из перечисленного выше или их сочетания.
В рамках еще одного аспекта настоящего изобретения, существует возможность применения активной фракции млечного сока растения из семейства Euphorbiaceae, предпочтительно, Euphorbia tirucalli L, экстрагированного с использованием полярного растворителя, предпочтительно, бутанола. Эта возможность заключается в том, что данная фракция может быть использована для приготовления композиции или лекарственного средства, эффективных для лечения заболеваний, связанных с пролиферативными клетками, предпочтительно, для лечения рака. Настоящее изобретение также включает использование одного или более соединений с молекулярным весом между приблизительно 500 и 600, содержащихся в указанной активной фракции. Эти соединения могут быть использованы для приготовления композиции или лекарственного средства, эффективных для лечения заболеваний, связанных с пролиферативными клетками, предпочтительно, для лечения рака. Настоящее изобретение также включает использование одного или более соединений 1 и 2, как указано выше, для приготовления композиции или лекарственного средства, эффективных для лечения заболеваний, связанных с пролиферативными клетками, предпочтительно, для лечения рака.
Настоящее изобретение относится к пролиферативным клеткам любого животного организма, предпочтительно, человека.
Квалифицированный специалист сможет найти другие равноценные способы применения настоящего изобретения на основе описания и примеров, представленных в настоящей заявке, не выходя за границы, установленные формулой изобретения, представленной ниже.
Claims (22)
1. Активная фракция экстракта млечного сока из растения Euphorbia tirucalli L в полярном растворителе, который обладает значением дипольного момента от приблизительно 1,60 до приблизительно 1,80 и диэлектрической проницаемостью от приблизительно 15 до приблизительно 18 для лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией, включающая вещества с молекулярным весом от приблизительно 500 до приблизительно 600.
2. Фракция по п.1, в которой указанный полярный растворитель представляет собой спирт.
3. Фракция по п.2, в которой указанный полярный растворитель представляет собой н-бутанол.
4. Фракция по п.1, в которой указанный млечный сок представляет собой свежеполученный млечный сок.
5. Фракция по пп.1-4, в которой веществами являются 3-(2,4,6-додекатриеноил)-ингенол и 3-(2,4,6,8-тетрадекатетраноил)-ингенол.
6. Способ получения активной фракции экстракта млечного сока из растения Euphorbia tirucalli L в полярном растворителе для лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией, в котором стадии осуществляют экстрагирование млечного сока из растения Euphorbia tirucalli L с использованием полярного растворителя со значением дипольного момента от приблизительно 1,60 до приблизительно 1,80 и диэлектрической проницаемостью от приблизительно 15 до приблизительно 18.
7. Способ по п.6, в котором указанный полярный растворитель представляет собой н-бутанол.
8. Способ по п.6, в котором указанный млечный сок является свежеполученным.
9. Композиция для лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией, включающая эффективное количество активной фракции по пп.1-5.
10. Композиция по п.9, в которой указанная активная фракция присутствует в количестве от приблизительно 0,001% до приблизительно 95%.
11. Композиция по п.9, включающая по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из 3-(2,4,6-додекатриеноил)-ингенола и 3-(2,4,6,8-тетрадека-тетраноил)-ингенола, в количестве от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 2000 мг, более предпочтительно от приблизительно 10 мг до приблизительно 100 мг.
12. Композиция для лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией, включающая эффективное количество активной фракции по пп.1-5, в которой веществами являются 3-(2,4,6-додека-триеноил)-ингенол или 3-(2,4,6,8-тетрадекатетраноил)-ингенол, и фармацевтически приемлемый наполнитель.
13. Применение активной фракции по пп.1-5 для получения композиции или лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с клеточной пролиферацией.
14. Применение активной фракции по пп.1-5, в которой веществами являются 3-(2,4,6-додекатриения)-ингенол или 3-(2,4,6,8-тетрадекатетраноил)-ингенол, для получения композиции или лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с клеточной пролиферацией.
15. Применение по п.13 или 14, в котором указанное заболевание представляет собой рак.
16. Применение по п.15, в котором рак выбран из группы, включающей рак легкого, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак почки, рак яичника и рак предстательной железы.
17. Применение композиции по п.9 или 12 для получения лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с клеточной пролиферацией.
18. Способ лечения заболевания, связанного с пролиферацией клеток, включающий введение пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, эффективного количества активной фракции по пп.1-5.
19. Способ лечения заболевания, связанного с пролиферацией клеток, включающий введение пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, эффективного количества активной фракции по пп.1-5, в которой веществам и являются 3-(2,4,6-додекатриеноил)-ингенол или 3-(2,4,6,8-тетрадекатетраноил)-ингенол.
20. Способ лечения заболевания, связанного с пролиферацией клеток, включающий введение пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, эффективного количества композиции по пп.9-12.
21. Способ по пп.18-20, в котором указанное заболевание представляет собой рак.
22. Способ по п.21, в котором указанный рак выбран из группы, включающей рак легкого, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак почки, рак яичника и рак предстательной железы.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008102593/15A RU2438689C9 (ru) | 2005-06-28 | 2005-06-28 | Активная фракция экстракта млечного сока растения семейства euphorbiaceae, способ ее получения, композиция на ее основе (варианты) и способ лечения заболеваний, связанных с пролиферацией клеток (варианты) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008102593/15A RU2438689C9 (ru) | 2005-06-28 | 2005-06-28 | Активная фракция экстракта млечного сока растения семейства euphorbiaceae, способ ее получения, композиция на ее основе (варианты) и способ лечения заболеваний, связанных с пролиферацией клеток (варианты) |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008102593A RU2008102593A (ru) | 2009-08-10 |
| RU2438689C2 true RU2438689C2 (ru) | 2012-01-10 |
| RU2438689C9 RU2438689C9 (ru) | 2012-03-10 |
Family
ID=41048862
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008102593/15A RU2438689C9 (ru) | 2005-06-28 | 2005-06-28 | Активная фракция экстракта млечного сока растения семейства euphorbiaceae, способ ее получения, композиция на ее основе (варианты) и способ лечения заболеваний, связанных с пролиферацией клеток (варианты) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2438689C9 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011128780A1 (en) * | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Leo Pharma A/S | Crystalline ingenol mebutate |
| ES2408507B1 (es) * | 2011-10-04 | 2014-04-21 | Vivacell Biotechnology España, S.L | Método de aislamiento de ingenol. |
-
2005
- 2005-06-28 RU RU2008102593/15A patent/RU2438689C9/ru not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Fatope МО et al. Selectively cytotoxic diterpenes from Euphorbia poisonii//J. Med. Chem., 1996, 39, 1005-1008. * |
| Pieters Luc et al. Isolation of a dihydrobenzofuran lignan from south American dragon's blood (Groton spp.) as an inhibitor of cell proliferation //J. of Natural Products, 1993, 56, (6), 899-906. Giner JL et al. Nonpolar components of the latex of Euphorbia peplus //J. Nat. Prod., 2000, 63 (2), 267-269, PMID: 10691725. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2008102593A (ru) | 2009-08-10 |
| RU2438689C9 (ru) | 2012-03-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5486744B2 (ja) | ムユヨの花、トゲバンレイシの葉、及びウコンの根の抽出物を含む、肝炎を治療するための組成物 | |
| AU2003236377B2 (en) | Water soluble extract from plant of Solanum genus and the preparation process thereof, and pharmaceutical composition containing the water soluble extract | |
| US10143673B2 (en) | Active fraction of a polar solvent extract from the latex of euphorbiaceae plants | |
| HRP20040225A2 (en) | Artichoke leaf extracts | |
| Ahad et al. | Comparative pharmacological potential of Ceriops decandra (Griff.) and Ceriops tagal Linn: medicinal plants of the Sundarbans | |
| RU2438689C2 (ru) | Активная фракция экстракта млечного сока растения семейства euphorbiaceae, способ ее получения, композиция на ее основе (варианты) и способ лечения заболеваний, связанных с пролиферацией клеток (варианты) | |
| Srinivasan et al. | Sida cordifolia-an update on its traditional use, phytochemistry, and pharmacological importance | |
| Pokale et al. | Piper longum (Linn.) restores ovarian function in Letrozole induced PCOS in Rats: Comparison with Metformin and Clomiphene citrate | |
| US20120070521A1 (en) | Method of extraction from withania somnifera and one or more fractions containing pharmacologically active ingredients obtained therefrom | |
| EP1395270B1 (de) | Verwendung von phyllanthusbestandteilen zur herstellung eines arzneimittels zur prävention oder behandlung von infekten durch resistente hepatitis b-viren | |
| Naik et al. | Role of Natural plant extracts for potential Antileishmanial targets–In-depth review of the molecular mechanism | |
| Juliette-Ornely et al. | Chemical screening, antioxidant potential and antiangiogenic effect of Microporus Xanthopus (fr.) Kuntze, Ganoderma Orbiforme (fr.) Ryvarden and Polyporus Fasciculatus (pat) lloyd, medicinal mushrooms from Gabon | |
| KR20030001659A (ko) | 흰점박이꽃무지 추출물 및 이의 용도 | |
| KR100411370B1 (ko) | 면역증강 및 생리활성 효과를 갖는 씀바귀 추출물 | |
| KR20200144763A (ko) | 개망초 추출물을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| Boggula | Evaluation of in vitro anti oxidant activity of dried roots of abrus precatorius | |
| Basa’ar et al. | Screening of supercritical fluid extract of Gymnema sylvestre R. Br. roots for phytochemical and pharmacological analysis | |
| KR102378839B1 (ko) | 비알콜성 지방간 예방 또는 치료용 흑삼 추출물 및 이의 제조방법 | |
| NZ565359A (en) | Active fraction of polar solvent extract from the latex of euphorbiaceae plants | |
| Khudoyan et al. | CHEMICAL COMPOSITION AND BIOACTIVITY OF EXTRACTS FROM LEAVES AND BRANCHES OF ARMENIAN $ PISTACIA $$ ATLANTICA $$ DESF. $ | |
| KR20030020811A (ko) | 천연물을 이용한 미백 화장료 | |
| AU2012258411A1 (en) | Active fraction of a polar solvent extract from the latex of euphorbiaceae plants | |
| CN101257912A (zh) | 大戟科植物乳汁的极性溶剂提取物的活性级份 | |
| KR20080025166A (ko) | 대극과 식물의 라텍스로부터 극성 용매 추출물의 활성분획물 | |
| JPH01228917A (ja) | アラゲキクラゲ抽出物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20100513 |
|
| FZ9A | Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal) |
Effective date: 20110426 |
|
| TH4A | Reissue of patent specification | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170629 |