RU2438660C2 - Комбинация и фармацевтический препарат для лечения воспалительных и обструктивных заболеваний дыхательных путей - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к комбинации и фармацевтическому препарату, предназначенным для лечения воспалительных и обструктивных заболеваний дыхательных путей. Указанные комбинация и препарат включают R,R-гликопирролат или его физиологически приемлемую соль и бетамиметический агент длительного действия, выбранный из формотерола или сальметерола или их физиологически приемлемых солей. Суточные дозы указанных активных компонентов составляют 1-72 мкг для формотерола, 10-300 мкг для сальметерола и 5-500 мкг для R,R-гликoпиppoлaтa. Изобретение обеспечивает сверхаддитивный бронхоспазмолитический эффект при одновременном уменьшении побочных эффектов, а также противовоспалительное действие. 2 н. и 7 з.п. ф-лы.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к медицине и фармакологии, конкретно к новой комбинация антихолинергических агентов и β-миметиков для лечения респираторных заболеваний, включая воспаление или обструкцию дыхательных путей, таких как хроническое обструктивное легочное заболевание (COPD) или астма. Кроме того, изобретение включает представление данной комбинации в препарате для местного (ингаляционного) применения и применения в ингаляционном устройстве, например в Novolizer®.

Уровень техники

В соответствии с состоянием уровня техники различные β-миметики и антихолинергические агенты могут быть успешно использованы в качестве бронхоспазмолитиков для лечения обструктивных респираторных заболеваний, таких как COPD и астма. Известно, что субстанции с β-симпатомиметической эффективностью, такие как формотерол или сальметерол, ассоциированы с нежелательными побочными эффектами при лечении человека. Как правило, центральные эффекты проявляются в виде беспокойства, возбуждения, бессонницы, страха, дрожания рук, приступов потливости и головной боли. При этом ингаляционное введение не исключает данные побочные эффекты, хотя они в целом менее тяжелые, чем при пероральном или парентеральном введении. β-симпатомиметики в основном ассоциированы с более или менее выраженным β-стимулирующим эффектом на сердце. Он вызывает тахикардию, учащенное сердцебиение, жалобы на симптомы, подобные стенокардии, и аритмию.

Антихолинергические агенты, такие как гликопирролат, предупреждают эффекты, обусловленные прохождением импульсов через парасимпатические нервы. Данное действие является результатом их способности ингибировать действие нейромедиатора ацетилхолина посредством блокирования их связывания с мускариновыми холинергическими рецепторами. Существует по меньшей мере три вида подтипов мускариновых рецепторов. Рецепторы М1 обнаружены в основном в головном мозге и другой ткани центральной нервной системы, рецепторы М2 обнаружены в сердце и другой сердечно-сосудистой ткани, рецепторы М3 обнаружены в гладкой мускулатуре и железистых тканях. Мускариновые рецепторы находятся на нейроэффекторах, например, гладкой мускулатуры и, в частности, мускариновые рецепторы М3 находятся в гладкой мускулатуре дыхательных путей. Следовательно, антихолинергические агенты могут рассматриваться также как антагонисты мускариновых рецепторов.

Парасимпатическая нервная система играет главную роль в регуляции бронхиального тонуса, и бронхостеноз в значительной мере является результатом рефлекторного повышения парасимпатической активности, вызываемой, в свою очередь, рядом разнообразных стимулов.

Мускариновые рецепторы имеются на периферических системах, таких как слюнные железы и кишка, и, вследствие этого, применение системно активных антагонистов мускариновых рецепторов ограничено побочными эффектами, такими как сухость во рту и запор. Таким образом, бронхолитическое и другие благоприятные воздействия антагонистов мускариновых рецепторов в идеале генерируются ингаляционным агентом, который имеет высокий терапевтический индекс в плане активности в легком по сравнению с периферическими отделами.

Антихолинергические агенты являются также частичными антагонистами бронхостеноза, вызываемого гистамином, брадикинином или простагландином F2α, который, как полагают, отражает участие парасимпатических эфферентных нервов в бронхиальных рефлексах, вызываемых данными агентами. Вполне допускают, что стимуляция β2-адренергических рецепторов стимулирует аденилатциклазу, приводя в результате к повышенному уровню второго информационного цАМФ (циклического аденозинмонофосфата), который, в свою очередь, приводит к пониженной внутриклеточной концентрации кальция и, следовательно, расслаблению гладкой мускулатуры. Стимуляция рецепторов М3 является причиной гидролиза полифосфоинозитидов и мобилизации внутриклеточного кальция, которая приводит в результате к ряду опосредованных Са²⁺ реакций, таких как сокращение гладкой мускулатуры. Следовательно, ингибирование активации данного рецептора препятствует повышению уровня внутриклеточного кальция и приводит к расслаблению гладкой мускулатуры.

Раскрытие изобретения

Поскольку современные способы лечения астмы и COPD не усовершенствованы в удовлетворительной мере, проблема, лежащая в основе настоящего изобретения, представляла собой разработку эффективных и более удобных терапевтических интервенций.

Решение состоит в комбинировании β-симпатомиметика, обладающего длительным эффектом, с антихолинергическим агентом, обладающим также длительным эффектом, а именно: R,R-гликопирролата или одной из его физиологически приемлемых солей и β-2-миметического агента длительного действия.

Вследствие их различных типов действия комбинация антихолинергического и β-симпатомиметического агентов является рациональной, но в настоящее время неожиданно обнаружено, что вышеупомянутые побочные эффекты могут быть существенно снижены.

Кроме того, также очень неожиданно показано, что бронхоспазмолитические эффекты указанного антихолинергического агента, который обладает длительным эффектом, и указанного β-миметика, который обладает длительным эффектом, повышаются сверхаддитивным образом при использовании комбинации активных ингредиентов.

Согласно изобретению, можно ожидать существенного повышения эффективности по сравнению с индивидуальными субстанциями и комбинациями, известными из предшествующего уровня техники, как в случае COPD, так и астмы.

В следующем аспекте данная комбинированная терапия демонстрирует как быстрое начало действия, так и длительное действие, при этом пациенты чувствуют быстрое улучшение их состояния и, в плане продолжительности действия, пониженную потребность в лекарственных препаратах короткого действия для неотложной помощи, таких как сальбутамол или тербуталин.

Данный эффект неожиданно продемонстрирован, когда два лекарственных препарата вводят одновременно, т.е. в композиции, содержащей оба лекарственных препарата, или последовательно. Вследствие этого лекарственные препараты, соответствующие изобретению, способствуют лечению воспалительных и обструктивных заболеваний дыхательных путей, поскольку может быть достаточно терапевтического воздействия один раз в день. Когда необходимо, лекарственные препараты, соответствующие изобретению, могут быть использованы при потребности в неотложной терапии обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей, при этом они облегчают лечение данных заболеваний монотерапевтическим лекарственным препаратом.

Осуществление изобретения

В одном аспекте настоящее изобретение представляет лекарственное средство, содержащее раздельно или совместно (А) формотерол или сальметерол или их фармацевтически приемлемые соли либо сольват формотерола/сальметерола или указанных солей и (В) рацемический гликопирролат, один из его энантиомеров, в особенности, (R,R)-гликопирролат, один из его диастереомеров или его фармацевтически приемлемые соли, для одновременного, последовательного либо раздельного введения при лечении заболеваний дыхательных путей, в особенности воспалительных или обструктивных заболеваний.

В другом аспекте настоящее изобретение представляет способ лечения респираторного, в особенности воспалительного или обструктивного заболевания, который заключается во введении субъекту, нуждающемуся в данном лечении, эффективных количеств (А), как определено выше в данном контексте, и (В), как определено выше в данном контексте.

В другом аспекте настоящее изобретение представляет фармацевтическую композицию, включающую смесь эффективных количеств (А), как определено выше в данном контексте, и (В), как определено выше в данном контексте, необязательно совместно с фармацевтически приемлемым носителем.

Настоящее изобретение представляет также (А) и (В), как определено выше в данном контексте, в комбинированной терапии посредством одновременного, последовательного или раздельного введения при лечении заболеваний дыхательных путей.

Кроме того, изобретение представляет применение (А), как определено выше в данном контексте, и (В), как определено выше в данном контексте, при изготовлении лекарственного средства для комбинированной терапии путем одновременного, последовательного или раздельного введения при лечении заболеваний дыхательных путей.

Настоящее изобретение далее представляет применение (А) и (В), как определено выше в данном контексте, для изготовления лекарственного средства для комбинированной терапии путем одновременного, последовательного или раздельного введения при лечении заболеваний дыхательных путей.

Фармацевтически приемлемые соли формотерола или сальметерола включают, например, соли неорганических кислот, таких как хлористо-водородная, бромисто-водородная, серная и фосфорная кислоты, и органических кислот, таких какфумаровая, малеиновая, уксусная, молочная, лимонная, винная, аскорбиновая, янтарная, глутаровая, глюконовая, трикарбаллиловая, олеиновая, бензойная, п-метоксибензойная, салициловая, о- и п-гидроксибензойная, п-хлорбензойная, метансульфоновая, п-толуолсульфоновая и 3-гидрокси-2-нафталиновая карбоновые кислоты.

Компонент (А) может быть в любой изомерной форме или в виде смеси изомерных форм, например в виде чистого энантиомера, смеси энантиомеров, рацемата или их смеси. Он может быть в форме его сольвата, например гидрата, например чистого энантиомера, смеси энантиомеров, рацемата или их смеси. Он может быть в форме его сольвата, например гидрата, и может присутствовать в определенной кристаллической форме. Предпочтительно, когда компонент (А) представляет собой формотерол фумарат, в особенности в форме дигидрата, или сальметерол ксинафоат, в особенности в форме чистой соли, но также в форме сольвата, например моногидрата или дигидрата.

Введение лекарственного средства или фармацевтической композиции, как описано выше в данном контексте, с (А) и (В) в смеси или раздельно предпочтительно осуществляют путем ингаляции, т.е. (А) и (В) или их смесь находятся в ингаляционной форме. Ингаляционная форма лекарственного средства (А)(В) может представлять собой, например, распыляемую композицию, такую как аэрозоль, содержащий активный ингредиент, (А) и (В) раздельно или в смеси, в растворе или дисперсии в пропелленте, либо композицию для пульверизации, включающую дисперсию активного ингредиента в водных/органических средах. Например, ингаляционная форма лекарственного средства может представлять собой аэрозоль, включающий смесь (А) и (В) в растворе или дисперсии в пропелленте, либо комбинацию аэрозоля, содержащего (А) в растворе или дисперсии в пропелленте, с аэрозолем, содержащим (В) в растворе или дисперсии в пропелленте. В другом примере ингаляционная форма представляет собой композицию для пульверизатора, включающую дисперсию (А) и (В) в водной или органической среде, либо комбинацию дисперсии (А) в данной среде с дисперсией (В) в данной среде.

В другом варианте осуществления изобретения ингаляционная форма представляет собой сухой порошок, т.е. (А) и/или (В) присутствуют в сухом порошке, включающем тонко измельченный (А) и/или (В), необязательно совместно с тонко измельченным фармацевтически приемлемым носителем, который предпочтительно присутствует и может быть выбран из материалов, известных в качестве носителей в ингаляционных композициях в виде сухих порошков, например, сахаридов, включая моносахариды, дисахариды, полисахариды и сахароспирты, такие как арабиноза, фруктоза, рибоза, манноза, сахароза, трегалоза, лактоза, крахмалы, декстран или маннит. Особенно предпочтительным носителем является лактоза. Сухой порошок может быть в капсулах из желатина или пластика, либо в блистерах для устройства для ингаляции сухого порошка. Альтернативно сухой порошок может содержаться в виде резервуара в дозаторе для ингаляции сухого порошка.

В тонко измельченной гранулированной форме лекарственного средства и в аэрозольной композиции, где активный ингредиент присутствует в гранулированной форме, активный ингредиент может иметь средний диаметр частиц до 4 мкм. Тонко измельченный носитель, когда он присутствует, как правило, имеет максимальный диаметр до приблизительно 500 мкм и удобно, когда он имеет средний диаметр частиц от 10 до 350 мкм, предпочтительно приблизительно 110-290 мкм. Размер частиц активного ингредиента и таковой носителя, когда он присутствует в композициях в виде сухого порошка, можно уменьшить до требующегося уровня принятыми способами, например путем измельчения в воздухоструйной мельнице, шаровой мельнице или вибромельнице, микроосаждения, распылительной сушки, лиофилизации или перекристаллизации и суперкритической среды.

Ингаляционное лекарственное средство может быть введено с использованием устройства для ингаляции для ингаляционной формы, данные устройства хорошо известны в области техники. Соответственно, изобретение представляет также фармацевтический продукт, включающий лекарственное средство или фармацевтическую композицию, как описано выше в данном контексте, в ингаляционной форме в сочетании с одним или более устройствами для ингаляции.

В следующем аспекте изобретение представляет устройство для ингаляции или упаковку из двух или более устройств для ингаляции, содержащую лекарственное средство или фармацевтическую композицию, как описано выше в данном контексте, в ингаляционной форме, как описано выше в данном контексте.

Подходящая суточная доза формотерола или его соли, в особенности в виде формотерола фумарата дигидрата, для ингаляции может составлять от 1 до 72 мкг, как правило, от 3 до 50 мкг, предпочтительно от 6 до 48 мкг, например, 6-24 мкг.

Подходящая суточная доза сальметерола или его соли, в особенности в виде сальметерола ксинафоата, для ингаляции может составлять от 10 до 300 мкг, как правило, от 25 до 200 мкг, предпочтительно от 50 до 200 мкг, например, от 50 до 100 мкг.

Подходящая суточная доза соли гликопирролата, в особенности в виде (R,R)-гликопирролата, для ингаляции может составлять от 5 до 500 мкг, предпочтительно от 15 до 300 мкг. Особенно предпочтительным является интервал доз от 5 до 100 мкг/день.

Используемые точные дозы будут зависеть от состояния, которое предполагают лечить, пациента и эффективности устройства для ингаляции. Соответственно, можно выбрать унифицированные дозы (А) и (В) и частоту их введения.

Согласно вышеизложенному, изобретение представляет также фармацевтический набор, включающий (А) и (В), как определено выше в данном контексте, в раздельных унифицированных дозированных формах, причем указанные формы подходят для введения (А) и (В) в эффективных количествах. Соответственно данный набор включает, кроме того, одно или более устройств для ингаляции для введения (А) и (В). Например, набор может включать одно или более устройств для ингаляции, адаптированных для доставки сухого порошка из капсулы, вместе с капсулами, содержащими сухой порошок, включающий унифицированную дозу (А), и капсулами, содержащими сухой порошок, включающий унифицированную дозу (В). В другом примере набор может включать многодозное устройство для ингаляции сухого порошка, имеющее в своем резервуаре сухой порошок, содержащий (А), и многодозное устройство для ингаляции сухого порошка, имеющее в своем резервуаре сухой порошок, содержащий (В). В следующем примере набор может включать дозированный ингалятор, содержащий (А) в пропелленте, и дозированный ингалятор, содержащий (В) в пропелленте.

Лечение воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей в соответствии с изобретением может быть симптоматическим или профилактическим лечением. Воспалительные или обструктивные заболевания дыхательных путей, к которым применимо настоящее изобретение, включают астму любого типа или генезиса, в том числе как наследственную неаллергическую астму, так и приобретенную (аллергическую) астму, хронический или острый бронхостеноз, хронический бронхит, обструкцию дыхательных путей, эмфизему, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), COPD, которое ассоциировано с хроническим бронхитом, легочной эмфиземой или одышкой, и COPD, которое характеризуется необратимой, прогрессирующей обструкцией дыхательных путей и обострением реактивности дыхательных путей вследствие терапии другими лекарственными препаратами, например, лечения аспирином.

Изобретение проиллюстрировано, но не ограничено следующими примерами.

Пример 1: Порошковая ингаляция с использованием 12 мкг формотерола фумарата дигидрата и 120 мкг R,R-гликопирролата/однократную дозу

Микронизированный формотерол фумаратдигидрат в количестве 12 г смешивают со 100 г моногидрата α-лактозы, смесь помещают на сито с размером ячеек 0,5 мм и в конце снова перемешивают. 120 мкг микронизированного R,R-гликопирролата смешивают со 1000 г моногидрата α-лактозы, смесь помещают на сито с размером ячеи 0,8 мм и в конце снова перемешивают. Две полученные смеси перемешивают и добавляют наполнитель моногидрат α-лактозы до 1200 г. Затем снова перемешивают и полученной порошковой смесью наполняют порошковые ингаляторы, выделяющие 12 мг порошка/однократную дозу. На однократную дозу из порошкового ингалятора используют 12 мкг формотерола фумарата дигидрата и 120 мкг R,R-гликопирролата и подают в дыхательные пути пациента.

Пример 2: Дозированный аэрозоль с использованием 6 мкг формотерола фумарата дигидрата и 350 мкг R,R-гликопирролата/однократную дозу

1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (=HFA 227) в количестве 1000 г охлаждают до температуры -55°С и при перемешивании смешивают с раствором 11,7 г полиокэтилен-25-глицерил-триолеата (торговое название: Tagat TO) в 11,7 г абсолютного этанола. Затем добавляют 0,1008 г микронизированного формотерола фумарата дигидрата и 5,88 г микронизированного R,R-гликопирролата, а также 0,9 г микронизированного сахарина натрия и интенсивно гомогенизируют полученную суспензию. После дальнейшего охлаждения и перемешивания в суспензию вводят охлажденный пропеллент 227 до 1170 г и после дополнительного перемешивания наполняют смесью металлические контейнеры, которые закрывают дозирующими клапанами, выделяющими 50 мкл суспензии при одном срабатывании. Таким образом, при срабатывании выделяется 6 мкг формотерола фумарата дигидрата и 350 мкг R,R-гликопирролата.

Пример 3: Взаимодействие формотерола и R,R-гликопирролата исследуют на самцах морских свинок массой 400-600 г, находящихся под анестезией (уретан 2 мг/кг, внутрибрюшинно). После каннюлирования трахеи у животных осуществляют дыхание с использованием маленького дыхательного насоса с постоянным экскурсирующим объемом и скоростью 60 вдохов/мин. Сопротивление легких измеряют с использованием системы регистрации легочной функции (MUMED, London, UK). Соединения вводят внутривенно (i.v.) через катетер, помещенный в правую яремную вену. После хирургического вмешательства животным дают стабилизироваться. 3а 10 минут до введения ацетилхолина (10 мкг/кг, i.v.) морских свинок отключают от аппарата для искусственного дыхания и интратрахеально (i.th.) вводят с помощью шприца либо носитель (10 мг лактозы), либо различные количества лекарственных препаратов (в смеси с лактозой). Затем трахею подключают к аппарату для искусственного дыхания и регистрируют изменения механики внешнего дыхания.

Ацетилхолин, введенный внутривенно, вызывает устойчивое повышение в три-четыре раза сопротивления легких. Оба препарата, R,R-гликопирролат и формотерол, дозозависимым образом ингибируют индуцируемый ацетилхолином бронхостеноз. R,R-гликопирролат неэффективен в дозе 1 мкг/кг i.th., но подавляет бронхоспазм приблизительно на 40% в дозе 3 мкг/кг i.th. и приблизительно на 80% в дозе 10 мкг/кг i.th., соответственно. Аналогичным образом формотерол на проявляет никаких бронхолитических эффектов в самой низкой дозе 1 мкг/кг i.th., но немного расширяет дыхательные пути в средней дозе 3 мкг/кг i.th. (приблизительно на 20%). В самой высокой дозе 10 мкг/кг i.th. формотерол почти полностью ослабляет бронхостеноз, вызываемый внутривенным введением ацетилхолина. Совместное применение R,R-гликопирролата и формотерола, каждый в дозе 1 мкг/кг i.th., при одновременном введении приводит в результате к почти полному ослаблению бронхостеноза, вызываемого ацетилхолином.

Неожиданно, что два соединения, применяемые в дозах, которые при монотерапии совсем неэффективны, при одновременном введении приводят к очень сильному бронхолитическому эффекту у морских свинок, ясно показывая сверхаддитивную природу данного взаимодействия.

Claims (9)

1. Комбинация для лечения воспалительных и обструктивных заболеваний дыхательных путей, включающая гликопирролат и бетамиметик, отличающаяся тем, что она включает R,R-гликопирролат или одну из его физиологически приемлемых солей и β-2-миметический агент длительного действия, выбранный из группы формотерол или сальметерол либо их физиологически приемлемые соли, при использовании вышеуказанных активных компонентов в суточных дозах:
формотерол 1÷72 мкг, предпочтительно 3÷50 мкг, более предпочтительно 6÷48 мкг,
сальметерол 10÷300 мкг, предпочтительно 25÷200 мкг, более предпочтительно 50÷200 мкг,
R,R-гликопирролат 5÷500 мкг, предпочтительно 15÷300 мкг, более предпочтительно 5÷400 мкг.

2. Фармацевтический препарат для лечения воспалительных и обструктивных заболеваний дыхательных путей, включающий гликопирролат и бетамиметик, отличающийся тем, что он содержит терапевтически эффективное количество R,R-гликопирролата или одной из его физиологически приемлемых солей и по меньшей мере один β-2-симпатомиметик длительного действия в терапевтически эффективном количестве, выбранный из группы формотерол или сальметерол либо их физиологически приемлемые соли.

3. Препарат по п.2, отличающийся тем, что он дополнительно содержит наполнители, вспомогательные компоненты и добавки в фармацевтической форме, пригодной для ингаляционного применения.

4. Препарат по п.2, отличающийся тем, что он выполнен в упаковке с возможностью ингаляции вышеперечисленных активных веществ одновременно.

5. Препарат по п.2, отличающийся тем, что он выполнен в раздельных упаковках для каждого из вышеупомянутых активных веществ с возможностью их ингаляции независимо друг от друга.

6. Препарат по любому из пп.2-5, отличающийся тем, что он представляет собой ингаляционный аэрозоль с необязательным содержанием пропеллента.

7. Препарат по любому из пп.2-5, отличающийся тем, что он представляет собой ингаляционный сухой порошок.

8. Препарат по любому из пп.2-5, отличающийся тем, что он представляет собой ингаляционную суспензию или раствор.

9. Препарат по любому из пп.2-5, отличающийся тем, что его упаковка является ингалятором.