RU2437667C1 - Application of binuclear sulphur-nitrosyl complex of anion type iron as vasodepressor medication - Google Patents
Application of binuclear sulphur-nitrosyl complex of anion type iron as vasodepressor medication Download PDFInfo
- Publication number
- RU2437667C1 RU2437667C1 RU2010112814/15A RU2010112814A RU2437667C1 RU 2437667 C1 RU2437667 C1 RU 2437667C1 RU 2010112814/15 A RU2010112814/15 A RU 2010112814/15A RU 2010112814 A RU2010112814 A RU 2010112814A RU 2437667 C1 RU2437667 C1 RU 2437667C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tnlc
- binuclear
- blood pressure
- vasodepressor
- sulphur
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 20
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 18
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 title abstract description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 title abstract 2
- 230000002541 vasodepressive effect Effects 0.000 title abstract 2
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 claims abstract 2
- KVFRGUAGGUMJOP-UHFFFAOYSA-N [S].[Fe]N=O Chemical compound [S].[Fe]N=O KVFRGUAGGUMJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 230000001426 cardiotropic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 abstract description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 abstract description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 150000004698 iron complex Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 abstract 1
- YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N azanylidyneoxidanium iron(2+) pentacyanide Chemical compound [Fe++].[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.N#[O+] YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 229960002460 nitroprusside Drugs 0.000 description 47
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 230000006870 function Effects 0.000 description 12
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 8
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 8
- 206010058178 Aortic occlusion Diseases 0.000 description 7
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 6
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 5
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 5
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 5
- VZQAQPGIOPQBGU-UHFFFAOYSA-N oxidoiminoiron(1+) Chemical class [Fe]N=O VZQAQPGIOPQBGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 4
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008828 contractile function Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 3
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000005961 cardioprotection Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N disodium;azanylidyneoxidanium;iron(2+);pentacyanide Chemical compound [Na+].[Na+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].[O+]#N XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- OLIQLQKLCFTDRE-UHFFFAOYSA-N iron(2+);nitroxyl anion Chemical class O=N[Fe]N=O OLIQLQKLCFTDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 2
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- DYSJMQABFPKAQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)O)=CC2=C1 DYSJMQABFPKAQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQUBRAKVZRBRW-UHFFFAOYSA-N 7-(1,3-dithiolan-2-ylmethyl)-1,3-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CC1SCCS1 HIQUBRAKVZRBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- OYYYPYWQLRODNN-UHFFFAOYSA-N [hydroxy(3-methylbut-3-enoxy)phosphoryl]methylphosphonic acid Chemical compound CC(=C)CCOP(O)(=O)CP(O)(O)=O OYYYPYWQLRODNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 208000029039 cyanide poisoning Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000002848 electrochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004900 laundering Methods 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 229940082615 organic nitrates used in cardiac disease Drugs 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к биядерным сера-нитрозильным комплексам железа анионного типа - новым донорам NO с вазодилататорными свойствами, и может быть использовано в качестве гипотензивных препаратов для терапии сердечно-сосудистых заболеваний.The invention relates to binuclear sulfur-nitrosyl iron complexes of anion type - new NO donors with vasodilator properties, and can be used as antihypertensive drugs for the treatment of cardiovascular diseases.
NO, как известно уже более 20 лет, вовлечен в различные физиологические и патофизиологические процессы в организмах млекопитающих [1) J.A.McCleverty, Chem. Rev., 2004, 104, 403; 2) Р.С.Ford, L.E.Laverman, Coord. Chem. Rev., 2005, 249, 391; 3) N.M. Crawford, J. of Experimental Botany, 2006, 57, 471; 4) R.Butler and I.L.Megson, Chem. Rev., 2002, 102, 1155; 5) L.J.Ignarro (Ed.), Nitric Oxide: Biology and Pathobiology, Academic Press, San Diego, 2000; 6) D.A.Wink, Y.Vodovotz, J.Laval, F.Laval, M.W.Dewhirst, J.B. Mitchell, Carcinogenesis, 1998, 19, 711; 7) A.Butler, R.Nicholoson (Eds.), Life, Death and Nitric Oxide, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, 2003; 8) P.C.Ford, J. Bourassa, S.Kudo and K.Miranda, Coord. Chem. Rev., 1998, 171, 185]. Полученные данные о многоликой биологической активности этого радикала-медиатора и его реакциях с биологическими субстратами в клетках используются при разработке эффективных лекарственных препаратов - доноров NO. Для изменения внутритканевого уровня NO применяют соединения, либо генерирующие этот радикал, либо эффективно его связывающие.NO, as has been known for over 20 years, is involved in various physiological and pathophysiological processes in mammals [1) J.A. McCleverty, Chem. Rev. 2004, 104, 403; 2) R.S. Ford, L.E. Laverman, Coord. Chem. Rev. 2005, 249,391; 3) N.M. Crawford, J. of Experimental Botany, 2006, 57, 471; 4) R. Butler and I. L. Megson, Chem. Rev. 2002, 102, 1155; 5) L.J. Ignarro (Ed.), Nitric Oxide: Biology and Pathobiology, Academic Press, San Diego, 2000; 6) D.A. Wink, Y. Vodovotz, J. Laval, F. Laval, M.W.Dewhirst, J.B. Mitchell, Carcinogenesis, 1998, 19, 711; 7) A. Butler, R. Nicholoson (Eds.), Life, Death and Nitric Oxide, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, 2003; 8) P.C. Ford, J. Bourassa, S. Kudo and K. Miranda, Coord. Chem. Rev., 1998, 171, 185]. The data obtained on the many-sided biological activity of this mediator radical and its reactions with biological substrates in cells are used in the development of effective drugs - NO donors. To change the interstitial level of NO, compounds are used that either generate this radical or bind it effectively.
Исследованиями последних лет в области молекулярной кардиологии установлена центральная роль оксида азота (NO) в регуляции сосудистого тонуса и метаболизма миокарда [Jones S.P., Bolli R. The ubiquitous role of nitric oxide in cardioprotection. J Mol Cell Cardiol 2006; 40(1): 16-23]. Выяснено, что недостаток образования NO приводит к развитию эндотелиальной дисфункции, что, в свою очередь, вызывает повышение тонуса коронарных сосудов, а также увеличивает агрегационную и адгезивную способность тромбоцитов. При ишемическом и реперфузионном повреждении сердца это способствует развитию синдрома «no reflow», приводящему к прогрессивному ухудшению кровотока и в конечном итоге гибели кардиомиоцитов [Jugdutt B.I. Nitric oxide and cardioprotection during ischemia-reperfusion. Heart Fail Rev 2002; 7(4): 391-405]. Наиболее распространенными лекарственными средствами при нарушениях сердечно-сосудистой системы являются органические нитраты и нитропруссид [В.Г.Граник, Н.Б.Григорьев. Экзогенные доноры оксида азота (химический аспект) // Известия Академии наук. Серия химическая, 2002, №8, стр.1268-1313]. Однако эти препараты обладают рядом недостатков и побочных действий: i) нитратная толерантность и цианидное отравление, ii) необходимость дополнительной активации (термо-, фото- или ферментативной), что ограничивает возможность их использования в клинике. В связи с этим актуальной задачей является разработка новых перспективных доноров NO, к числу которых относятся биядерные нитрозильные комплексы железа с серосодержащими лигандами, которые были впервые выделены в кристаллической форме в ИПХФ РАН в 2004-2008 гг. [Н.А.Санина, С.М.Алдошин. "Функциональные модели нитрозильных [Fe-S] протеинов", Изв. АН. Сер. хим. 2004 (11) 2326-2345; Н.А.Санина, С.М.Алдошин, Т.Н.Руднева, Н.И.Головина, Г.В.Шилов, Ю.М.Шульга, В.М.Мартыненко, Н.С.Ованесян. "Синтез, структура и твердофазные превращения нитрозильного комплекса железа Na2[Fe2(S2O3)2(NO)4]·4H2O", Координационная Химия, 2005, 31, 301-306]. Синтезированные в ИПХФ РАН нитрозильные [2Fe-2S] комплексы являются аналогами активных центров не гемовых нитрозильных [2Fe-2S] белков и представляют собой гибридные молекулы, содержащие в своем составе одновременно два фармакозначимых фрагмента: серосодержащие лиганды природного происхождения (пеницилламин, структурные аналогии природных сульфонатов и др.) и NO группы. Так, установлено, что вазодилатация коронарных сосудов под действием растворов моноядерных динитрозильных комплексов железа с цистеином и восстановленным глутатионом (ДНКЖ) сопровождается снижением длительности нарушений ритма во время окклюзии коронарной артерии и достоверным уменьшением повреждения клеточных мембран в зоне риска при последующей реперфузии. Эти эффекты обусловлены антиоксидантным свойствами ДНКЖ и сочетаются с лучшим восстановлением аэробного обмена в ишемизированных кардиомиоцитах. Как правило, ДНКЖ получают в виде малостабильных водных растворов или в форме лиофильно высушенных композитов этих растворов с водорастворимыми полимерами [Ванин А.Ф., Лозинский В.И., Капелько В.И. Полимерная композиция для получения стабилизированной формы динитрозильного комплекса железа и способ получения указанной формы комплекса, Патент RU 2291880 C1], что ограничивает их широкое использование в прикладных целях, связанное с неконтролируемостью исходного состава.Recent studies in the field of molecular cardiology have established the central role of nitric oxide (NO) in the regulation of vascular tone and myocardial metabolism [Jones SP, Bolli R. The ubiquitous role of nitric oxide in cardioprotection. J Mol Cell Cardiol 2006; 40 (1): 16-23]. It was found that the lack of NO formation leads to the development of endothelial dysfunction, which, in turn, causes an increase in the tone of the coronary vessels, and also increases the aggregation and adhesive ability of platelets. With ischemic and reperfusion damage to the heart, this contributes to the development of "no reflow" syndrome, leading to progressive deterioration of blood flow and ultimately death of cardiomyocytes [Jugdutt BI Nitric oxide and cardioprotection during ischemia-reperfusion. Heart Fail Rev 2002; 7 (4): 391-405]. The most common drugs for disorders of the cardiovascular system are organic nitrates and nitroprusside [V.G. Granik, N. B. Grigoriev. Exogenous nitric oxide donors (chemical aspect) // News of the Academy of Sciences. Chemical Series, 2002, No. 8, pp. 1268-1313]. However, these drugs have several disadvantages and side effects: i) nitrate tolerance and cyanide poisoning, ii) the need for additional activation (thermo-, photo- or enzymatic), which limits the possibility of their use in the clinic. In this regard, the urgent task is to develop promising new NO donors, which include binuclear nitrosyl iron complexes with sulfur-containing ligands, which were first isolated in crystalline form at the IPCP RAS in 2004-2008. [N.A.Sanina, S.M. Aldoshin. "Functional models of nitrosyl [Fe-S] proteins", Izv. AN Ser. Chem. 2004 (11) 2326-2345; N.A.Sanina, S.M. Aldoshin, T.N. Rudneva, N.I. Golovina, G.V. Shilov, Yu.M. Shulga, V.M. Martynenko, N.S. Hovhannisyan. "Synthesis, structure, and solid-phase transformations of the nitrosyl iron complex Na 2 [Fe 2 (S 2 O 3 ) 2 (NO) 4 ] · 4H 2 O", Coordination Chemistry, 2005, 31, 301-306]. The nitrosyl [2Fe-2S] complexes synthesized at the Institute of Chemical Physics and Chemistry, Russian Academy of Sciences, are analogs of the active centers of non-heme nitrosyl [2Fe-2S] proteins and are hybrid molecules containing simultaneously two pharmacologically significant fragments: sulfur-containing ligands of natural origin (penicillamine, structural analogies of natural sulfonates etc.) and NO groups. Thus, it was found that vasodilation of coronary vessels under the action of solutions of mononuclear dinitrosyl iron complexes with cysteine and reduced glutathione (DNIC) is accompanied by a decrease in the duration of rhythm disturbances during occlusion of the coronary artery and a significant decrease in damage to cell membranes in the risk zone during subsequent reperfusion. These effects are due to the antioxidant properties of DNIC and are combined with the best restoration of aerobic metabolism in ischemic cardiomyocytes. As a rule, DNICs are obtained in the form of unstable aqueous solutions or in the form of freeze-dried composites of these solutions with water-soluble polymers [Vanin AF, Lozinsky VI, Kapelko VI A polymer composition for producing a stable form of a dinitrosyl iron complex and a method for producing the said complex form, Patent RU 2291880 C1], which limits their widespread use for practical purposes, associated with the uncontrolledness of the initial composition.
В ИПХФ РАН биядерные сера-нитрозильные комплексы железа выделены в кристаллической форме, и надежно установлено, что в протонных средах (вода, физиологические растворы) генерируют NO самопроизвольно без дополнительной активации и образуют в растворах динитрозильные моноядерные интермедиаты (ДНКЖ). Определены количественные показатели NO-донирования синтезированных соединений в зависимости от концентрации используемого донора, температуры, рН среды в аэробных и анаэробных условиях электрохимическим методом с помощью сенсорных электродов amiNO-700. Взятые вместе, эти результаты указывают на возможность создания новых оригинальных антигипертензивных и противоишемических лекарственных средств на основе биядерных нитрозильных комплексов железа.At the Institute of Chemical Physics and Chemistry, Russian Academy of Sciences, binuclear sulfur nitrosyl iron complexes are isolated in crystalline form, and it has been reliably established that in proton media (water, physiological solutions) they generate NO spontaneously without additional activation and form dinitrosyl mononuclear intermediates (DNIC) in solutions. Quantitative indicators of NO-donation of the synthesized compounds were determined depending on the concentration of the used donor, temperature, and pH of the medium under aerobic and anaerobic conditions by the electrochemical method using amiNO-700 sensor electrodes. Taken together, these results indicate the possibility of creating new original antihypertensive and anti-ischemic drugs based on binuclear nitrosyl iron complexes.
Задача настоящего изобретения состоит в расширении арсенала кардиотропных лекарственных средств и создании кардиотропных лекарственных средств с улучшенным спектром активности на основе нетоксичного водорастворимого донора NO: комплекса Na2[Fe2(S2O3)2(NO)4]·4H2O (далее по тексту препарата ТНКЖ).The objective of the present invention is to expand the arsenal of cardiotropic drugs and the creation of cardiotropic drugs with an improved spectrum of activity based on a non-toxic water-soluble donor NO: complex Na 2 [Fe 2 (S 2 O 3 ) 2 (NO) 4 ] · 4H 2 O (hereinafter according to the text of the drug TNLC).
Поставленная задача решается применением анионых биядерных нитрозильных комплексов железа комплекса Na2[Fe2(S2O3)2(NO)4]·4H2O в качестве оригинальных антигипертензивных и противоишемических лекарственных средств.The problem is solved by the use of anionic binuclear nitrosyl iron complexes of the Na 2 [Fe 2 (S 2 O 3 ) 2 (NO) 4 ] · 4H 2 O complex as original antihypertensive and anti-ischemic drugs.
Сущность изобретения заключается в следующем. Авторы изобретения исследовали действие препарата ТНКЖ на аортальное давление изолированного сердца крысы в сравнении с клиническим препаратом Нитропруссидом натрия.The invention consists in the following. The inventors investigated the effect of the drug TNCA on the aortic pressure of an isolated rat heart in comparison with the clinical drug Nitroprusside sodium.
В опытах на изолированных сердцах крыс Wistar (средний вес тела и сердца соответственно 340 г и 1.7 г) исследовали действие ТНКЖ на аортальное давление (АД) в условиях ретроградной перфузии стандартным, насыщенным карбогеном раствором Кребса (РК) при t=37°C и постоянном коронарном потоке.In experiments on isolated hearts of Wistar rats (average body and heart weights of 340 g and 1.7 g, respectively), the effect of TNFA on aortic pressure (BP) was studied under retrograde perfusion with a standard, carbogen saturated Krebs (PK) solution at t = 37 ° C and constant coronary flow.
После наркоза уретаном (1,25 мг/г веса тела, в/б) и торакотомии изолированные сердца помещали в охлажденный раствор Кребса на 30-40 сек до полной остановки сокращений. В течение 10-20 мин сердца перфузировали антеградно (при постоянном давлении наполнения левого предсердия 15 мм рт.ст. и АД 60 мм рт.ст.) и определяли величину спонтанного коронарного потока (КП). После этого переходили на перфузию с постоянной объемной скоростью, равной спонтанному КП (в среднем 17 мл/мин). Регистрировали АД, стабилизация которого на 60-65 мм рт.ст. происходила через 5-10 мин, что служило исходным фоном для введения исследуемых донаторов NO.After anesthesia with urethane (1.25 mg / g body weight, ip) and thoracotomy, isolated hearts were placed in a cooled Krebs solution for 30-40 seconds until the contractions were completely stopped. For 10-20 min, the hearts were perfused antegrade (at a constant pressure of filling the left atrium of 15 mm Hg and blood pressure of 60 mm Hg) and the value of the spontaneous coronary flow (CP) was determined. After that, they switched to perfusion with a constant space velocity equal to spontaneous KP (average 17 ml / min). Registered blood pressure, stabilization of which is 60-65 mm Hg. occurred after 5-10 min, which served as the initial background for the introduction of the studied NO donors.
В опытах с ТНКЖ использовали следующие исходные концентрации: 0.01 (n=6), 0.10 (n=6), 1.00 (n=8), 5.00 (n=14) и 10.0 (n=6) мкМ. Как и в контрольных опытах с НП, 1 мл раствора ТНКЖ вводили в аортальную канюлю в течение 2 сек. С учетом КП соответствующие средние действующие концентрации ТНКЖ были: 0.006, 0.059, 0.587, 3.403 и 5.919 мкМ. В качестве препарата сравнения использовали нитропруссид натрия (НП). 1 мл раствора НП вводили в аортальную канюлю в течение 2 с. Исходные концентрации НП были: 0.5 (n=11), 1.0 (n=8), 2.5 (n=10) и 5.0 (n=10) мкМ. Соответствующие действующие концентрации с учетом КП составляли 0.31, 0.61, 1.50 и 3.03 мкМ. В 12 контрольных опытах в аорту вводили РК без НП. Действие РК и НП на АД наблюдали в течение 15 мин, ТНКЖ и ПА - 30 мин после введения веществ. Контрольное введение в аорту 1 мл РК в течение 2'' сопровождалось характерными изменениями АД, представленными на фиг.1 (влияние введения 1 мл раствора Кребса (РК) на изменения аортального давления). В начале периода наблюдения (через 15'' после введения РК) АД возрастало в среднем на 29%, а в течение последующих 15'' падало в среднем на 13% от исходного. В дальнейшем АД сравнительно быстро восстанавливалось, и через 5-10 мин различия с исходным значением были недостоверны. Очевидно, что причиной изменений АД в контрольных опытах являлась кратковременная гиперволюмическая нагрузка коронарных сосудов, т.н. «гидродинамический удар», имевший место во всех группах опытов.In the experiments with TNLC, the following initial concentrations were used: 0.01 (n = 6), 0.10 (n = 6), 1.00 (n = 8), 5.00 (n = 14), and 10.0 (n = 6) μM. As in the control experiments with NP, 1 ml of the TNLC solution was injected into the aortic cannula for 2 sec. Taking into account KP, the corresponding average effective concentrations of TNLC were: 0.006, 0.059, 0.587, 3.403, and 5.919 μM. Sodium nitroprusside (NP) was used as a comparison drug. 1 ml of the NP solution was injected into the aortic cannula for 2 s. Initial NP concentrations were: 0.5 (n = 11), 1.0 (n = 8), 2.5 (n = 10), and 5.0 (n = 10) μM. The corresponding effective concentrations, taking into account KP, were 0.31, 0.61, 1.50, and 3.03 μM. In 12 control experiments, RK without NP was injected into the aorta. The effect of RK and NP on blood pressure was observed for 15 minutes, TNF and PA - 30 minutes after the introduction of substances. The control injection of 1 ml of RK into the aorta for 2 '' was accompanied by the characteristic changes in blood pressure shown in Fig. 1 (the effect of the introduction of 1 ml of Krebs solution (RK) on changes in aortic pressure). At the beginning of the observation period (15 '' after the administration of RK), blood pressure increased by an average of 29%, and over the next 15 '' decreased by an average of 13% of the baseline. In the future, blood pressure was relatively quickly restored, and after 5-10 minutes the differences with the initial value were unreliable. Obviously, the cause of changes in blood pressure in control experiments was a short-term hypervolumic load of coronary vessels, the so-called "Hydrodynamic shock", which took place in all groups of experiments.
Действие нитропруссида.The action of nitroprusside.
Результаты, представленные в табл.1 и фиг.2 (изменения АД под действием введения 1 мл 0.5, 1.0, 2.5 и 5.0 мкМ нитропруссида), показали, что введение растворов НП с действующими концентрациями 0.31, 0.61 и 1.5 мкМ вызывает изменения АД, подобные контрольным: как и в контрольных опытах, наибольшему падению АД (наблюдавшемуся через 30'' после введения НП) предшествовало кратковременное увеличение и затем постепенное восстановление АД. В целом, динамика АД мало отличалась от контрольной, за исключением выраженности «гидродинамического удара», который был достоверно меньше, по сравнению с контрольным. При увеличении действующей концентрации НП до 3.03 мкМ начальный подъем АД был еще меньше, а восстановление АД замедлялось, так что к 15' все еще ниже исходного значения. Именно поэтому действующая концентрация НП 3.03 мкМ использовалась в качестве контрольной для сравнения с другими веществами.The results presented in table 1 and figure 2 (changes in blood pressure under the influence of the introduction of 1 ml of 0.5, 1.0, 2.5 and 5.0 μm nitroprusside) showed that the introduction of NP solutions with effective concentrations of 0.31, 0.61 and 1.5 μM causes changes in blood pressure, similar control: as in control experiments, the greatest drop in blood pressure (observed 30 '' after the administration of NP) was preceded by a short-term increase and then a gradual restoration of blood pressure. In general, the dynamics of blood pressure did not differ much from the control, with the exception of the severity of the "hydrodynamic shock", which was significantly less compared to the control. With an increase in the effective concentration of NP to 3.03 μM, the initial increase in blood pressure was even lower, and the restoration of blood pressure slowed down, so that by 15 'it was still lower than the initial value. That is why the current concentration of NP of 3.03 μM was used as a control for comparison with other substances.
Действие ТНКЖ.The effect of TNLC.
В табл.2 представлены результаты введения растворов ТНКЖ с действующей концентрацией в диапазоне от 6 нМ до 6 мкМ. Показано, что достоверные различия с минимальной исходной концентрацией 0.01 мкМ появляются при использовании 1 мкМ раствора ТНКЖ, и в дальнейшем, по мере увеличения концентрации ТНКЖ до 10 мкМ, различия становятся более выраженными. На фиг.3 (влияние введения 1 мл 1.0, 5.0 и 10.0 мкМ ТНКЖ на АД) представлена динамика восстановления АД в течение 30' после введения в аорту 1 мл раствора ТНКЖ с исходными концентрациями 1, 5 и 10 мкМ (действующие концентрации 0.587, 3.403 и 5.919 мкМ соответственно). Показано, что по мере нарастания концентрации вещества, уменьшается выраженность первоначального подъема АД, увеличивается степень падения АД на 30'' в среднем от 27% до 35% от исходного, возрастает дефицит восстановления АД к 30' от 0 до 13%.Table 2 presents the results of the introduction of TNLC solutions with an effective concentration in the range from 6 nM to 6 μM. It was shown that significant differences with a minimum initial concentration of 0.01 μM appear when using 1 μM TNFL solution, and subsequently, as the concentration of TNFM increases to 10 μM, the differences become more pronounced. Figure 3 (the effect of the introduction of 1 ml of 1.0, 5.0, and 10.0 μM TNFL on blood pressure) shows the dynamics of blood pressure recovery within 30 'after the introduction of 1 ml of TNFM solution into the aorta with initial concentrations of 1, 5, and 10 μM (effective concentrations 0.587, 3.403 and 5.919 μM, respectively). It was shown that as the concentration of the substance increases, the severity of the initial increase in blood pressure decreases, the degree of blood pressure drop by 30 '' increases on average from 27% to 35% of the initial one, and the deficit in blood pressure recovery to 30 'increases from 0 to 13%.
Сопоставление эффективности НП и ТНКЖ.Comparison of the effectiveness of NP and TNLC.
В табл.3 представлены результаты, полученные при действии на АД одинаковых (или приблизительно равных) действующих концентраций веществ: НП (3.03 мкМ) и ТНКЖ (3.40 мкМ). Показано, что при использовании равных действующих концентраций наиболее эффективным дилататором является ТНКЖ: максимальная степень падения АД через 30'' после введения составляла 30% от исходного (vs 19% у НП), а дефицит восстановления АД к 15' составлял 10% (у НП - 6%).Table 3 presents the results obtained when the blood pressure levels are equal (or approximately equal) to the active concentrations of the substances: NP (3.03 μM) and TNFA (3.40 μM). It was shown that when equal effective concentrations are used, the most effective dilator is TNLC: the maximum degree of blood pressure drop 30 '' after administration was 30% of the initial one (vs 19% in NP), and the deficit in blood pressure restoration to 15 'was 10% (in NP - 6%).
Таким образом, результаты свидетельствуют о том, что ТНКЖ снижает АД при болюсном введении в аорту изолированного сердца крысы, перфузируемого при постоянном коронарном потоке. Вазодилататорная эффективность изученного донора NO при близких действующих концентрациях (около 3 мкМ) уменьшается в ряду ТНКЖ>нитропруссид.Thus, the results indicate that TNLC reduces blood pressure after a bolus injection of an isolated rat heart perfused with a constant coronary flow into the aorta. The vasodilator efficacy of the studied NO donor at close effective concentrations (about 3 μM) decreases in the order of TNFM> nitroprusside.
Авторы изобретения также изучили действие препарата ТНКЖ на коронарную, сократительную и насосную функцию изолированного сердца крысы.The inventors also studied the effect of the drug TNFA on the coronary, contractile and pumping function of an isolated rat heart.
Действие ТНКЖ, наиболее эффективного вазодилататора, на коронарную, сократительную и насосную функцию изучали в опытах на изолированных сердцах крыс-самцов Wistar (вес тела 360 г, вес сердца 1.6 г). После наркоза уретаном (1.25 мг/г, в/б) и торакотомии изолированное сердце помещали в охлажденный раствор Кребса (РК) на 30-40 сек до полной остановки сокращений. В течение 10-15 мин сердце ретроградно перфузировали стандартным РК (37°C, pH=7.4), насыщенным карбогеном (95% O2+5% CO2), при постоянном перфузионном давлении (ПД) 60 мм рт.ст. После удаления крови из коронарных сосудов и полостей сердца в левое предсердие вводили канюлю и сердце перфузировали антеградно при постоянном давлении наполнения левого предсердия 15 мм рт.ст. и сопротивлении оттоку (аортальном давлении) 60 мм рт.ст.The effect of TNFA, the most effective vasodilator, on coronary, contractile and pumping functions was studied in experiments on isolated hearts of Wistar male rats (body weight 360 g, heart weight 1.6 g). After anesthesia with urethane (1.25 mg / g, ip) and thoracotomy, an isolated heart was placed in a cooled Krebs (RK) solution for 30-40 seconds until the contractions were completely stopped. For 10-15 minutes, the heart was retrogradely perfused with standard PK (37 ° C, pH = 7.4), saturated with carbogen (95% O 2 + 5% CO 2 ), at a constant perfusion pressure (PD) of 60 mm Hg. After removing blood from the coronary vessels and cavities of the heart, a cannula was inserted into the left atrium and the heart was perfused antegrade at a constant filling pressure of the left atrium of 15 mm Hg. and resistance to outflow (aortic pressure) 60 mm Hg
Давление в аорте и левом желудочке регистрировали при помощи тензометрических датчиков Р 50, монитора SP 1405 и регистратора SP 2010, Gould Statham. Показателем интенсивности сократительной функции СФ (ИСФ) служило произведение частоты сокращений сердца (ЧСС) на развиваемое давление, РД (разность между систолическим и минимальным диастолическим давлением, ДД). Насосную функцию характеризовал минутный объем (MO - сумма коронарного потока (КП) и аортального объема). Коронарную функцию (КФ) оценивали по коронарному сопротивлению (KC - аортальному давлению, отнесенному к КП).Pressure in the aorta and left ventricle was recorded using P 50 strain gauges, a SP 1405 monitor, and a 2010 SP recorder, Gould Statham. An indicator of the intensity of the contractile function of SF (ISF) was the product of the heart rate (HR) and the developed pressure, RD (the difference between systolic and minimal diastolic pressure, DD). The pump function was characterized by minute volume (MO is the sum of coronary flow (CP) and aortic volume). Coronary function (CF) was evaluated by coronary resistance (KC - aortic pressure, referred to CP).
Стабилизация функции длилась 15-20 мин, после чего регистрировали исходные показатели и прекращали отток раствора из аорты (дистальнее аортальной камеры) на 15 мин. При этом РК продолжал поступать в ЛЖ антеградно, однако перфузат, оттекающий из ЛЖ, попадал в коронарные сосуды в полном объеме (поскольку отток на периферию был перекрыт). Раствор ТНКЖ вводили в аортальную канюлю инфузионным насосом со скоростью 1 мл/мин в течение 5 мин (с 6-й по 10-ю мин окклюзии аорты). Действующая концентрация ТНКЖ и НП составляла 3.7·10-5 М при среднем КП 18+2 мл/мин. Выполнено 8 опытов с ТНКЖ и НП. В контроле (n=7) вводили стандартный РК без НП и ТНКЖ. После инфузии НП или ТНКЖ сердца перфузировали РК в течение 5 мин, после чего возобновляли антеградную перфузию с обычным оттоком перфузата из аорты, длившуюся 15 мин. Статистическая обработка результатов выполнена с использованием t-критерия Стьюдента.The stabilization of the function lasted 15-20 minutes, after which the initial indices were recorded and the outflow of the solution from the aorta (distal to the aortic chamber) was stopped for 15 minutes. At the same time, the RK continued to enter the LV antegrade, however, the perfusate flowing from the LV fell into the coronary vessels in full (since the outflow to the periphery was blocked). The TNBC solution was injected into the aortic cannula with an infusion pump at a rate of 1 ml / min for 5 minutes (from the 6th to 10th minute of aortic occlusion). The effective concentration of TNLC and NP was 3.7 · 10 -5 M with an average KP of 18 + 2 ml / min. Performed 8 experiments with TNLC and NP. In the control (n = 7), standard RK was administered without NP and TNFL. After the infusion of NP or TNLC, the hearts were perfused with RK for 5 minutes, after which the antegrade perfusion was resumed with the usual outflow of perfusate from the aorta lasting 15 minutes. Statistical processing of the results was performed using Student t-test.
Начало окклюзии аорты сопровождалось увеличением КП и ПД до 136% и 111% соответственно. При этом КС снижалось на 20%, ИСФ - на 18% (вследствие уменьшения РД), в то время как ЧСС оставалась стабильной, а ДД возросло на 7 мм рт.ст. (табл.4).The onset of aortic occlusion was accompanied by an increase in KP and PD to 136% and 111%, respectively. At the same time, CS decreased by 20%, ISF - by 18% (due to a decrease in RD), while heart rate remained stable, and DD increased by 7 mm Hg. (table 4).
В процессе контрольной инфузии РК, КП и ПД уменьшались ниже исходных значений, а КС, наоборот, возрастало до 121%. Инфузия НП и ТНКЖ достоверно отличалась от контрольной, сопровождаясь увеличением КП и более низкими значениями КС, что, по-видимому, было обусловлено дилятацией коронарных сосудов. Если в контроле на фоне уменьшенного КП продолжалось снижение показателей СФ, то инфузия НП и особенно ТНКЖ обеспечивала более высокие значения показателей СФ в условиях окклюзии. При инфузии ТНКЖ показатели СФ незначительно отличались от начала окклюзии, в то время как снижение показателей в контроле и при введении НП было более выраженным (табл.4).In the process of control infusion, RK, KP and PD decreased below the initial values, and KS, on the contrary, increased to 121%. Infusion of NP and TNCF significantly differed from the control, accompanied by an increase in CP and lower values of CS, which, apparently, was due to the dilatation of the coronary vessels. If in the control, against the background of a decreased KP, the SF indicators continued to decrease, then the infusion of NP and especially TNBC provided higher values of the SF indicators in conditions of occlusion. During the infusion of TNLC, the SF values slightly differed from the onset of occlusion, while the decrease in the control and the administration of NP was more pronounced (Table 4).
При отмывании (после прекращения инфузии) наблюдается быстрое выравнивание показателей коронарной и сократительной функции в контроле и опытах с НП. В то же время в опытах с ТНКЖ благоприятное действие после инфузии сохранялось, что выражалось в более высоких показателях СФ (табл.4).When washing (after the termination of infusion), a rapid alignment of the indicators of coronary and contractile function in the control and experiments with NP is observed. At the same time, in experiments with TNLC, the beneficial effect after infusion remained, which was expressed in higher SF values (Table 4).
В табл.5 показаны значения показателей коронарной, сократительной и насосной функции через 15 мин после прекращения окклюзии аорты. Видно, что восстановление функции в опытах с НП лучше, чем в контроле, но особенно успешно оно проходит после инфузии ТНКЖ (фиг.4).Table 5 shows the values of the indicators of coronary, contractile and pumping
Таким образом, результаты показывают, что ТНКЖ вызывает выраженную длительную дилятацию коронарных сосудов. Возможно, именно улучшение коронарной функции обеспечивает более эффективное восстановление сократительной и насосной функции изолированного сердца крысы после 15 мин окклюзии аорты по сравнению с нитропруссидом. На фиг.6 показано влияние 5-мин инфузии 3.7·10-5 М нитропруссида (НП) и ТНКЖ на восстановление коронарного потока (КП), сократительной функции (СФ) и показателя насосной функции минутного объема (МО) после окклюзии аорты.Thus, the results show that TNBC causes pronounced prolonged coronary vascular dilatation. Perhaps it is the improvement of coronary function that provides a more effective restoration of the contractile and pumping functions of an isolated rat heart after 15 min of aortic occlusion compared to nitroprusside. Figure 6 shows the effect of a 5-minute infusion of 3.7 · 10 -5 M nitroprusside (NP) and TNBC on the restoration of coronary flow (CP), contractile function (SF) and the pump function of minute volume (MO) after aortic occlusion.
Таким образом, результаты исследований указывают на способность препарата ТНКЖ эффективно влиять на тонус сосудов. Вазодилатационное действие донора NO отчетливо проявлялось на модели изолированного перфузируемого сердца крысы дозозависимым снижением аортального давления: на этой модели наибольшая вазодилатационная эффективность обнаружена у ТНКЖ. Настоящее изобретения расширяет арсенал кардиотропных лекарственных средств и позволяет создать кардиотропные лекарственные средства с улучшенным спектром активности на основе нетоксичного водорастворимого донора NO: Na2[Fe2(S2O3)2(NO)4]·4H2O.Thus, the results of the studies indicate the ability of the drug TNKJ to effectively affect vascular tone. The vasodilation effect of the NO donor was clearly manifested in the model of an isolated perfused rat heart with a dose-dependent decrease in aortic pressure: in this model, the highest vasodilation efficiency was found in TNLC. The present invention extends the arsenal of cardiotropic drugs and allows you to create cardiotropic drugs with an improved spectrum of activity based on a non-toxic water-soluble donor NO: Na 2 [Fe 2 (S 2 O 3 ) 2 (NO) 4 ] · 4H 2 O.
Предлагаемое изобретение позволяет применять анионый биядерный нитрозильный комплекс железа формулы Na2[Fe2(S2O3)2(NO)4]·4H2O в качестве оригинального антигипертензивного и противоишемического лекарственного средства с улучшенным спектром активности.The present invention allows the use of an anionic binuclear nitrosyl iron complex of the formula Na 2 [Fe 2 (S 2 O 3 ) 2 (NO) 4 ] · 4H 2 O as an original antihypertensive and anti-ischemic drug with an improved spectrum of activity.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010112814/15A RU2437667C1 (en) | 2010-04-05 | 2010-04-05 | Application of binuclear sulphur-nitrosyl complex of anion type iron as vasodepressor medication |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010112814/15A RU2437667C1 (en) | 2010-04-05 | 2010-04-05 | Application of binuclear sulphur-nitrosyl complex of anion type iron as vasodepressor medication |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010112814A RU2010112814A (en) | 2011-10-10 |
| RU2437667C1 true RU2437667C1 (en) | 2011-12-27 |
Family
ID=44804714
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010112814/15A RU2437667C1 (en) | 2010-04-05 | 2010-04-05 | Application of binuclear sulphur-nitrosyl complex of anion type iron as vasodepressor medication |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2437667C1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2522953C1 (en) * | 2013-06-14 | 2014-07-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский кардиологический научно-производственный комплекс" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "РКНПК" Минздрава России) | Agent against myocardial hypoxia |
| RU2843160C2 (en) * | 2023-10-27 | 2025-07-07 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Федеральный Исследовательский Центр Проблем Химической Физики И Медицинской Химии Российской Академии Наук (Фиц Пхф И Мх Ран) | Pharmaceutical composition based on a binuclear anionic nitrosyl complex and its use in a tabletted form for the treatment of cardiovascular diseases and oncological diseases |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2291880C1 (en) * | 2005-12-01 | 2007-01-20 | Институт химической физики им. Н.Н. Семенова РАН (ИХФ РАН) | Polymer composition for preparing stabilized form of iron dinitrozyl complex and a method for preparing indicated form of complex |
| WO2008147242A1 (en) * | 2007-05-30 | 2008-12-04 | Institut Problem Khimicheskoi Fiziki Rossiiskoi Akademii Nauk | Use of a tetra-nitrosyl-iron complex with thiophenol as an antitumoral medicinal agent |
-
2010
- 2010-04-05 RU RU2010112814/15A patent/RU2437667C1/en active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2291880C1 (en) * | 2005-12-01 | 2007-01-20 | Институт химической физики им. Н.Н. Семенова РАН (ИХФ РАН) | Polymer composition for preparing stabilized form of iron dinitrozyl complex and a method for preparing indicated form of complex |
| WO2008147242A1 (en) * | 2007-05-30 | 2008-12-04 | Institut Problem Khimicheskoi Fiziki Rossiiskoi Akademii Nauk | Use of a tetra-nitrosyl-iron complex with thiophenol as an antitumoral medicinal agent |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| АЛДОШИН С.М. Новый класс нейтральных парамагнитных биядерных нитрозильных серосодержащих комплексов железа// Известия Академии наук. Серия химическая, 2003, №8, стр.1614-1620. РУДНЕВА Т.Н. Синтез, исследование строения и NO-донорной активности нитрозильных комплексов железа с 2-меркаптоимидазолами// Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук. - Черноголовка: 2007. BODH I. JUGDUTT «Nitric Oxide and Cardioprotection During Ischemia-Reperfusion» Heart Failure Reviews, 7, 2002, стр.391-405. САНИНА Н.А. Синтез, строение и свойства моделей нитрозильных [2Fe-2S], [1Fe-2S] протеинов и перспективы применения их в биологии и медицине// Российский химический журнал (Журнал Российского общества им. Д.И.Менделеева), том 48, №4, стр.12-19. * |
| САНИНА Н.А. Синтез, структура и твердофазные превращения нитрозильного комплекса железа Na 2 [Fe 2 (S 2 O 3 ) 2 (NO) 4 ]·4H 2 O// Координационная Химия. Т.31, 2005, №5, стр.323-328. ЧУДИНОВА Е.С. Гемоглобин как индикатор реакционной способности доноров NO и редуктаза в модельных NO-генерирующих системах in vitro// Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук. - М.: 2007. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2522953C1 (en) * | 2013-06-14 | 2014-07-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский кардиологический научно-производственный комплекс" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "РКНПК" Минздрава России) | Agent against myocardial hypoxia |
| RU2843160C2 (en) * | 2023-10-27 | 2025-07-07 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Федеральный Исследовательский Центр Проблем Химической Физики И Медицинской Химии Российской Академии Наук (Фиц Пхф И Мх Ран) | Pharmaceutical composition based on a binuclear anionic nitrosyl complex and its use in a tabletted form for the treatment of cardiovascular diseases and oncological diseases |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2010112814A (en) | 2011-10-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Spahn et al. | Cardiovascular and coronary physiology of acute isovolemic hemodilution: a review of nonoxygen-carrying and oxygen-carrying solutions | |
| JP5690142B2 (en) | Resuscitation fluid | |
| RU2009141713A (en) | PROTECTIVE COMPOSITIONS AGAINST ISCHEMIA / REPERFUSION AND METHODS OF APPLICATION | |
| Naryzhnaya et al. | Pharmacology of mitochondrial permeability transition pore inhibitors | |
| CN101597231B (en) | NO donor medicine and synthesis method thereof | |
| Bhardwaj | Osmotherapy in neurocritical care | |
| Jurmann et al. | Oxygen-derived free radical scavengers for amelioration of reperfusion damage in heart transplantation | |
| JP2019530700A (en) | Drug preparation containing polyethylene glycol roxenatide and method for producing the same | |
| RU2437667C1 (en) | Application of binuclear sulphur-nitrosyl complex of anion type iron as vasodepressor medication | |
| Gong et al. | Management of ROS and regulatory cell death in myocardial ischemia–Reperfusion injury | |
| Wu et al. | Ghrelin maintains the cardiovascular stability in severe sepsis | |
| RU2457216C1 (en) | Dodecapeptides having cardioprotective properties | |
| JP2006513168A (en) | Therapeutic release of carbon monoxide to organs outside and isolated | |
| CN101792734B (en) | Method of separating pancreatic islet | |
| RU2460531C2 (en) | Use of binuclear sulphur-nitrosyl cationic iron complex as vasodilatator | |
| CN106035316B (en) | A kind of Celsior of improvement preserves liquid and preparation method thereof for the heart | |
| Nurminen et al. | Effect of intracerebroventricular and intravenous administration of nitric oxide donors on blood pressure and heart rate in anaesthetized rats | |
| EP3266765B1 (en) | Boron-dipyrrin complex and pharmaceutical product containing same | |
| Jain | Applications of biotechnology in cardiovascular therapeutics | |
| Bokeriya et al. | Cardioprotective effect of histidine-containing dipeptides in pharmacological cold cardioplegia | |
| Wildhirt et al. | Aminoguanidine inhibits inducible NOS and reverses cardiac dysfunction late after ischemia and reperfusion-implications for iNOS-mediated myocardial stunning | |
| Isono et al. | Effect of FK409, a novel nitric oxide donor, on acute experimental myocardial ischemia | |
| RU2413502C1 (en) | Asn-bokeriya-boldyrev cardioplegic solution | |
| CN102429858B (en) | Preparation method and application of sustained-release BIO/IGF (6-bromoindirubin-3'-oxime/insulin-like growth factor) composite hydrogel | |
| JP5020525B2 (en) | Ligand substitution infusion formulation |