RU2436793C1 - Agent having antioxidant, hepatoprotector and anti-inflammatory properties - Google Patents
Agent having antioxidant, hepatoprotector and anti-inflammatory properties Download PDFInfo
- Publication number
- RU2436793C1 RU2436793C1 RU2010112322/04A RU2010112322A RU2436793C1 RU 2436793 C1 RU2436793 C1 RU 2436793C1 RU 2010112322/04 A RU2010112322/04 A RU 2010112322/04A RU 2010112322 A RU2010112322 A RU 2010112322A RU 2436793 C1 RU2436793 C1 RU 2436793C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ursolic acid
- agent
- formula
- antioxidant
- effect
- Prior art date
Links
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 title claims abstract description 19
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 title claims abstract description 19
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 title claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title abstract description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 24
- 150000003675 ursolic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 claims description 14
- 229940096998 ursolic acid Drugs 0.000 abstract description 26
- PLSAJKYPRJGMHO-UHFFFAOYSA-N ursolic acid Natural products CC1CCC2(CCC3(C)C(C=CC4C5(C)CCC(O)C(C)(C)C5CCC34C)C2C1C)C(=O)O PLSAJKYPRJGMHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 26
- WCGUUGGRBIKTOS-GPOJBZKASA-N (3beta)-3-hydroxyurs-12-en-28-oic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C WCGUUGGRBIKTOS-GPOJBZKASA-N 0.000 abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 8
- 239000002699 waste material Substances 0.000 abstract description 5
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- CXQWRCVTCMQVQX-LSDHHAIUSA-N (+)-taxifolin Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](C(C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)=O)O)=CC=C(O)C(O)=C1 CXQWRCVTCMQVQX-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 16
- XCGZWJIXHMSSQC-UHFFFAOYSA-N dihydroquercetin Natural products OC1=CC2OC(=C(O)C(=O)C2C(O)=C1)c1ccc(O)c(O)c1 XCGZWJIXHMSSQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 14
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 208000008964 Chemical and Drug Induced Liver Injury Diseases 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 6
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 (1S, 2R, 4aS, 6aS, 6bR, 10S, 12aR, 12bR, 14bS) -10-hydroxy-1,2,6a, 6b, 9,9,12a-heptamethyl-1,2,3,4 , 4a, 5,6,6a, 6b, 7,8,8a, 9,10,11,12,12a, 12b, 13,14b-eicosahydropicene-4a-carbonyloxy Chemical group 0.000 description 5
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 5
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- PHFUCJXOLZAQNH-OTMOLZNZSA-N Acetylursolic acid Chemical compound C1C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C PHFUCJXOLZAQNH-OTMOLZNZSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 229930153442 Curcuminoid Natural products 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- FUFAPKOCRZYSHH-CVTBAMPXSA-N benzyl (1s,2r,4as,6ar,6as,6br,8ar,10s,12ar,14bs)-10-hydroxy-1,2,6a,6b,9,9,12a-heptamethyl-2,3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,11,12,13,14b-tetradecahydro-1h-picene-4a-carboxylate Chemical compound O=C([C@]12CC[C@H]([C@@H]([C@H]1C=1[C@@]([C@@]3(CC[C@H]4C(C)(C)[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC=1)C)(C)CC2)C)C)OCC1=CC=CC=C1 FUFAPKOCRZYSHH-CVTBAMPXSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 1
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-hydroxy-2-naphthalenesulfonic acid Chemical compound OC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(N)=CC=C21 KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- 235000016357 Mirtillo rosso Nutrition 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010051246 Photodermatosis Diseases 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 235000012545 Vaccinium macrocarpon Nutrition 0.000 description 1
- 240000001717 Vaccinium macrocarpon Species 0.000 description 1
- 235000002118 Vaccinium oxycoccus Nutrition 0.000 description 1
- 235000017606 Vaccinium vitis idaea Nutrition 0.000 description 1
- 244000077923 Vaccinium vitis idaea Species 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 description 1
- 230000002418 anti-cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 235000004634 cranberry Nutrition 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 231100000784 hepatotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-N methyl hydrogen carbonate Chemical compound COC(O)=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002966 pentacyclic triterpenoids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008845 photoaging Effects 0.000 description 1
- 230000003711 photoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005477 standard model Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к лекарственным средствам с антиоксидантной, гепатопротекторной и противовоспалительной активностью, конкретно к производным урсоловой кислоты формулы I:The invention relates to medicines with antioxidant, hepatoprotective and anti-inflammatory activity, specifically to ursolic acid derivatives of the formula I:
2-((1S,2R,4aS,6aS,6bR,10S,12aR,12bR,14bS)-10-гидрокси-1,2,6a,6b,9,9,12а-гептаметил-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-эйкозагидропицен-4а-карбонилокси) уксусной кислоте (или карбоксиметиловому эфиру 3-окси-урсан-12-ен-28-овой кислоты) формулы Iа, 1S,2R,4аS,6аS,6bR,10S,12аR,12bR,14bS)-10-ацетокси-1,2,6а,6b,9,9,12а-гептаметил-1,2,3,4,4а,5,6,6а,6b,7,8,8а,9,10,11,12,12а,12b,13,14b-эйкозагидропицен-4а-карбоновой кислоте (или ацетату урсоловой кислоты) формулы Ib и 2-((1S,2R,4aS,6aS,6bR,10S,12aR,12bR,14bS)-10-гидрокси-1,2,6a,6b,9,9,12а-гептаметил-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-эйкозагидропицен-4а-карбоксамидо)уксусной кислоте (N-[3-гидрокси-28-оксоурсан-12-ен-28-ил]-глицину) формулы Ic, которые могут использоваться в медицине в качестве лекарственных средств, обладающих комплексной антиоксидантной, гепатопротекторной и противовоспалительной активностью.2 - ((1S, 2R, 4aS, 6aS, 6bR, 10S, 12aR, 12bR, 14bS) -10-hydroxy-1,2,6a, 6b, 9,9,12a-heptamethyl-1,2,3,4 , 4a, 5,6,6a, 6b, 7,8,8a, 9,10,11,12,12a, 12b, 13,14b-eicosahydropicene-4a-carbonyloxy) acetic acid (or 3-hydroxy-ursan carboxymethyl ether) -12-en-28-oic acid) of the formula Ia, 1S, 2R, 4aS, 6aS, 6bR, 10S, 12aR, 12bR, 14bS) -10-acetoxy-1,2,6a, 6b, 9,9,12a heptamethyl-1,2,3,4,4a, 5,6,6a, 6b, 7,8,8a, 9,10,11,12,12a, 12b, 13,14b-eicosahydropicene-4a-carboxylic acid (or ursolic acid acetate) of the formula Ib and 2 - ((1S, 2R, 4aS, 6aS, 6bR, 10S, 12aR, 12bR, 14bS) -10-hydroxy-1,2,6a, 6b, 9,9,12a-heptamethyl- 1,2,3,4,4a, 5,6,6a, 6b, 7,8,8a, 9,10,11,12,12a, 12b, 13,14b-eicosahydropicene-4a-carboxamido) acetic acid (N - [3-hydroxy-28-oxoursan-12-en- 28-yl] -glycine) of formula Ic, which can be used in medicine as drugs with complex antioxidant, hepatoprotective and anti-inflammatory activity.
Препараты на основе растительных соединений благодаря своему комплексному лечебному эффекту и низкой токсичности являются одними из наиболее востребованных на рынке лекарственных средств [М.Д.Машковский. Лекарственные средства (в двух томах). М.: Новая волна, 1996, Т.1, с.603; Лекарственные препараты, разрешенные к применению в СССР. Под ред. М.А.Клюева, Э.А.Бабаяна. М.: Медицина, 1979, с.61-65.]Preparations based on herbal compounds due to their complex therapeutic effect and low toxicity are among the most popular drugs on the market [M.D. Mashkovsky. Medicines (in two volumes). M .: New wave, 1996, T. 1, S. 603; Medicines approved for use in the USSR. Ed. M.A. Klyueva, E.A. Babayana. M .: Medicine, 1979, S. 61-65.]
Известно, что производные урсоловой кислоты проявляют высокую биологическую активность. Например, у бензилурсолата была обнаружена фотопротекторная активность, которая проявлялась в виде действия, препятствующего старению кожи [Патент US 6338854, Matsumoto K., Tsuruoka H., Fujiwara N., Nishimori Y., Kenjo Y. Photoaging skin-care preparation and method of treating wrinkled skin. 15.01.2002].Ursolic acid derivatives are known to exhibit high biological activity. For example, photoprotective activity was found in benzylursolate, which manifested itself as an anti-aging action [Patent US 6338854, Matsumoto K., Tsuruoka H., Fujiwara N., Nishimori Y., Kenjo Y. Photoaging skin-care preparation and method of treating wrinkled skin. 01/15/2002].
Важным преимуществом урсоловой кислоты можно считать доступную ресурсную базу. Урсоловую кислоту высокой чистоты можно легко получать из отходов производства соков - шротов клюквы [Патент РФ 181636, Шевцов С.А., Ралдугин В.А., Щукин Г.И. Способ получения урсоловой кислоты. Опубл. 27.09.1995] и черноплодной рябины [Патент РФ №2329048, Л.П.Козлова, Е.В.Малыхин, С.М.Обут, С.А.Попов, О.П.Шеремет. Способ получения урсоловой кислоты. Опубл. 20.07.2008.]. В ряде растительных источников встречается ацетат урсоловой кислоты, в частности, ацетаты тритерпеновых кислот содержатся в экстрактах, получаемых из отходов пищевой промышленности, однако выделение их в чистом виде является затруднительным [Л.П.Козлова, Т.П.Кукина, С.М.Обут, Л.Г.Овсянникова, Л.М.Покровский, С.А.Попов, О.И.Сальникова, О.П.Шеремет. Отходы пилотной наработки урсоловой кислоты из ягодных шротов как источник БАВ. Материалы III Всероссийской научной конференции «Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья», г.Барнаул, 23-27 апреля 2007 г., Т.2, с.314-317]. Таким образом, урсоловая кислота может являться перспективным базовым соединением для получения производных с комплексной фармакологической активностью.An important advantage of ursolic acid can be considered an accessible resource base. Ursolic acid of high purity can be easily obtained from waste products of juice - cranberry meal [RF Patent 181636, Shevtsov SA, Raldugin VA, Schukin GI A method of producing ursolic acid. Publ. 09/27/1995] and chokeberry [RF Patent No. 2329048, L.P. Kozlova, E.V. Malykhin, S.M. Obut, S.A. Popov, and O.P.Sheremet. A method of producing ursolic acid. Publ. 07/20/2008.]. Ursolic acid acetate is found in a number of plant sources, in particular, triterpenic acid acetates are found in extracts obtained from food industry wastes, however, their pure isolation is difficult [L.P. Kozlova, T.P. Kukina, S.M. Obut, L.G. Ovsyannikova, L.M. Pokrovsky, S.A. Popov, O.I.Salnikova, O.P.Sheremet. Waste of pilot production of ursolic acid from berry meal as a source of biologically active substances. Materials of the III All-Russian Scientific Conference "New Advances in Chemistry and Chemical Technology of Plant Raw Materials", Barnaul, April 23-27, 2007, Vol.2, p.314-317]. Thus, ursolic acid can be a promising base compound for the preparation of derivatives with complex pharmacological activity.
Задачей настоящего изобретения является поиск лекарственных средств с комплексной антиоксидантной, гепатопротекторной и противовоспалительной активностью.The present invention is the search for drugs with complex antioxidant, hepatoprotective and anti-inflammatory activity.
Задача решается использованием соединений общей формулы I:The problem is solved using the compounds of general formula I:
в качестве лекарственных средств с антиоксидантной, гепатопротекторной и противовоспалительной активностью.as medicines with antioxidant, hepatoprotective and anti-inflammatory activity.
Аналогом заявляемого средства по фармакологическим свойствам является дигидрокверцетин [(2R,3R)-3,5,7,3',4'-пентагидроксифлаванон] формулы (II).An analogue of the claimed drug according to pharmacological properties is dihydroquercetin [(2R, 3R) -3,5,7,3 ', 4'-pentahydroxyflavanone] of the formula (II).
Прототипом и ближайшим структурным аналогом заявляемого средства является пентациклический тритерпеноид - урсоловая кислота III.The prototype and the closest structural analogue of the claimed drug is a pentacyclic triterpenoid - ursolic acid III.
Соединением сравнения по противовоспалительным свойствам является нестероидный противовоспалительный препарат индометацин (субстанция "Fluka" BioChemika).Comparison compound for anti-inflammatory properties is the non-steroidal anti-inflammatory drug indomethacin (substance "Fluka" BioChemika).
По литературным данным ацетат урсоловой кислоты оказывал синергический эффект на специфическое ингибирование куркуминоидами индуцибельной циклооксигеназы-2 в культуре мышиных клеток RAW 264.7 [US 2002/0068098, WO 03/007975 A1 (Ashini Naturaceuticals, Inc), "Curcuminoid Compositions Exhibiting Synergistic Inhibition of the Expression and/or Activity of Cyclooxigenase-2"]. Антиоксидантная, гепатопротекторная и противовоспалительная активность индивидуального соединения 1b ранее не исследовалась.According to published data, ursolic acid acetate had a synergistic effect on specific curcuminoid inhibition of inducible cyclooxygenase-2 in a murine cell culture RAW 264.7 [US 2002/0068098, WO 03/007975 A1 (Ashini Naturaceuticals, Inc), "Curcuminoid Compositions Inhibiting Syningner and / or Activity of Cyclooxigenase-2 "]. The antioxidant, hepatoprotective and anti-inflammatory activity of individual compound 1b has not been previously studied.
Известен N-[3-гидрокси-28-оксиурсан-12-ен-28-ил]-глицин, обладающий цитотоксической активностью [Bioorg. & Med. Chem. - 2009. V.17. N 2. P.848-854. Противовоспалительная, антиоксидантная, гепатопротекторная активность для соединения 1с не была известна.Known N- [3-hydroxy-28-hydroxyursan-12-en-28-yl] -glycine with cytotoxic activity [Bioorg. & Med. Chem. - 2009. V.17. N 2. P.848-854. The anti-inflammatory, antioxidant, hepatoprotective activity for compound 1c was not known.
Соединение Iа получают алкилированием урсоловой кислоты III этилхлорацетатом в диметилформамиде в присутствии карбоната калия, при этом получают этиловый эфир IV, который отделяют фильтрацией после выливания реакционной смеси в воду. Этиловый эфир IV без высушивания обрабатывают раствором спиртового раствора КОН при кипячении, при этом происходит селективный гидролиз карбоксиэтильного фрагмента, после чего подкисляют и выделяют кислоту Iа.Compound Ia is prepared by alkylation of ursolic acid III with ethyl chloroacetate in dimethylformamide in the presence of potassium carbonate, whereby ethyl IV is obtained, which is separated by filtration after the reaction mixture is poured into water. Ethyl ether IV without drying is treated with a solution of an alcoholic KOH solution during boiling, and the carboxyethyl fragment is selectively hydrolyzed, then acidified and acid Ia is isolated.
Соединение Ib и Iс получают способами, приведенными в работе [Bioorg. & Med. Chem. - 2009. V.17. N 2. Р.848-854].Compound Ib and Ic are prepared by the methods described in [Bioorg. & Med. Chem. - 2009. V.17. N 2. P. 848-854].
Биологическая активность заявленного средства изучалась путем определения антиоксидантных, гепатопротекторных и противовоспалительных свойств на беспородных мышах. В качестве препаратов сравнения использовали антиоксидант дигидрокверцетин (II) (99,9% чистоты) и нестероидный противовоспалительный препарат индометацин (субстанция «Fluka» BioChemika). Структурным аналогом заявляемого средства являлась урсоловая кислота.The biological activity of the claimed funds was studied by determining the antioxidant, hepatoprotective and anti-inflammatory properties in outbred mice. The antioxidant dihydroquercetin (II) (99.9% purity) and the non-steroidal anti-inflammatory drug indomethacin (substance Fluka BioChemika) were used as comparison preparations. The structural analogue of the claimed drug was ursolic acid.
Для исследования антиоксидантного и гепатопротекторного эффектов была использована стандартная экспериментальная модель токсического ССl4 гепатита у мышей. Модель воспроизводилась согласно методическим рекомендациям [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: ОАО «Медицина», 2005, 240 с.] Токсический гепатит моделировали путем внутрижелудочного введения мышам 25% раствора ССl4 в растительном масле. Заявленное средство формулы I вводили в желудок в дозе 20 мг/кг в виде водно-твиновой взвеси за 1 час до гепатотоксина. Референсное соединение - дигидрокверцетин (ДКВ) - вводили аналогичным образом в дозе 50 мг/кг. Гепатопротекторный эффект определяли по снижению в сыворотке крови маркеров цитолиза - аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT), антиоксидантные свойства оценивали по уменьшению концентрации продуктов перекисного окисления (ТБКРС), определяемых по реакции с тиобарбитуровой кислотой [Камышников B.C. Справочник по клинико-химической лабораторной диагностике. Минск: Беларусь, 2000, Т.2, с.207.] Пробы сыворотки крови отбирали через сутки после введения агентов. Анализ биохимических показателей проводили с использованием стандартных наборов реактивов («Ольвекс диагностикум», Германия) на биохимическом анализаторе (Фотометр 5010, Германия).To study the antioxidant and hepatoprotective effects, a standard experimental model of toxic hepatitis CCl 4 in mice was used. The model was reproduced according to the methodological recommendations [Guide to the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances. M .: OJSC "Medicine", 2005, 240 pp.] Toxic hepatitis was modeled by intragastric administration to mice of a 25% solution of CCl 4 in vegetable oil. The claimed agent of formula I was injected into the stomach at a dose of 20 mg / kg in the form of a water-twin suspension 1 hour before hepatotoxin. The reference compound, dihydroquercetin (DHQ), was administered in a similar manner at a dose of 50 mg / kg. The hepatoprotective effect was determined by a decrease in serum markers of cytolysis - alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (ACT), antioxidant properties were evaluated by a decrease in the concentration of peroxidation products (TBKRS), determined by the reaction with thiobarbituric acid [Kamyshnikov BC Chemical Laboratory Diagnostic Handbook . Minsk: Belarus, 2000, T.2, p.207.] Serum samples were taken one day after the introduction of agents. The analysis of biochemical parameters was carried out using standard sets of reagents (Olveks Diagnosticum, Germany) on a biochemical analyzer (Photometer 5010, Germany).
Установлено, что средство формулы I при внутрижелудочном введении в дозе 20 мг/кг обладает высокой гепатопротекторной активностью, снижая не менее чем в 2 раза выраженность цитолитических процессов по сравнению с контролем. По величине эффекта заявленное средство не уступает урсоловой кислоте и дигидрокверцетину (табл.1).It was found that the agent of formula I, when administered intragastrically at a dose of 20 mg / kg, has a high hepatoprotective activity, reducing the severity of cytolytic processes by at least 2 times compared with the control. The magnitude of the effect of the claimed agent is not inferior to ursolic acid and dihydroquercetin (table 1).
Показано, что средство формулы I оказывает выраженное антиоксидантное действие, снижая концентрацию ТБКРС в крови соответственно в 1.6, 2.0 и 1.5 раза, тогда как эталонный препарат дигидрокверцетин и урсоловая кислота уменьшают уровень показателя не более чем в 1,3 раза (табл.2).It was shown that the agent of formula I has a pronounced antioxidant effect, reducing the concentration of TBKRS in the blood 1.6, 2.0 and 1.5 times, respectively, while the reference drug dihydroquercetin and ursolic acid reduce the level of the indicator by no more than 1.3 times (Table 2).
Противовоспалительную активность заявляемого средства исследовали на стандартной модели воспаления, вызванного гистамином [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: ОАО «Медицина», 2005, 240 с.]. Средство формулы I и его структурный прототип вводили внутрижелудочно в дозе 20 мг/кг за 1 час до субплантарного введения флогогена. Препарат сравнения индометацин вводили тем же способом в эффективной дозе 20 мг/кг. Противовоспалительный эффект оценивали по уменьшению, по сравнению с контролем, индекса отека, который рассчитывали в процентах как отношение разности здоровой и воспаленной лапы к массе здоровой. Выявлено, что на фоне воспаления, индуцированного гистамином, заявляемое средство проявляет достоверный противовоспалительный эффект, при этом производные Iа и Iс проявляют активность, близкую к эталонному препарату индометацину, тогда как соединения Ib - к урсоловой кислоте (таблицы 3, 4).The anti-inflammatory activity of the claimed drug was investigated on a standard model of inflammation caused by histamine [Guide to the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances. M .: OJSC "Medicine", 2005, 240 pp.]. The agent of formula I and its structural prototype were administered intragastrically at a dose of 20 mg / kg 1 hour before the subplant implantation of phlogogen. The reference drug indomethacin was administered in the same manner at an effective dose of 20 mg / kg. The anti-inflammatory effect was evaluated by reducing, compared with the control, the edema index, which was calculated as a percentage as the ratio of the difference between a healthy and inflamed paw to a healthy mass. It was revealed that against the background of histamine-induced inflammation, the claimed drug exhibits a significant anti-inflammatory effect, while derivatives Ia and Ic show activity close to the reference drug indomethacin, while compounds Ib are ursolic acid (tables 3, 4).
Таким образом, заявляемое средство обладает следующими преимуществами:Thus, the claimed tool has the following advantages:
- более высоким антиоксидантным эффектом по сравнению с урсоловой кислотой и дигидрокверцетином;- a higher antioxidant effect compared with ursolic acid and dihydroquercetin;
- наличием гепатопротекторной активности, не уступающей по величине активности урсоловой кислоты и дигидрокверцетина;- the presence of hepatoprotective activity, not inferior in magnitude to the activity of ursolic acid and dihydroquercetin;
- значимым противовоспалительным действием;- significant anti-inflammatory effect;
- использованием в синтезе средства доступной урсоловой кислоты, получаемой из отходов пищевой промышленности, или бензилурсолата, получаемого из экстрактов шротов брусники.- the use in the synthesis of available ursolic acid, obtained from waste from the food industry, or benzylursolate, obtained from extracts of cowberry meal.
Изобретение иллюстрируется следующими примерамиThe invention is illustrated by the following examples.
Пример 1. Получение карбоксиметилового эфира 3-окси-урсан-12-ен-28-овой кислоты (Iа)Example 1. Obtaining carboxymethyl ester of 3-hydroxy-ursan-12-en-28-oic acid (Ia)
К суспензии урсоловой кислоты (0.92 г, 2 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляют измельченный K2СО3, (0.45 г, 3.3 ммоль) и этил 2-хлорацетат (0.25 г, 2 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре 4 час. Реакционную смесь выливают в воду 30 мл и отфильтровывают.To a suspension of ursolic acid (0.92 g, 2 mmol) in DMF (10 ml), crushed K 2 CO 3 (0.45 g, 3.3 mmol) and ethyl 2-chloroacetate (0.25 g, 2 mmol) are added. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was poured into water 30 ml and filtered.
Сырой осадок без высушивания помещают в раствор КОН (0.4 г, 7.2 ммоль) в этаноле (10 мл). Смесь кипятят в течение 1 часа и отгоняют растворитель досуха, осадок промывают последовательно 5% соляной кислотой (20 мл), водой (3×20 мл) и сушат. Получают 0,97 г (94%) искомого соединения в виде белого порошка. Т пл. 175-178°С (разл,) α25+52 (c 1.0, МеОН).The crude precipitate without drying is placed in a solution of KOH (0.4 g, 7.2 mmol) in ethanol (10 ml). The mixture is boiled for 1 hour and the solvent is distilled off to dryness, the precipitate is washed successively with 5% hydrochloric acid (20 ml), water (3 × 20 ml) and dried. 0.97 g (94%) of the title compound are obtained in the form of a white powder. T pl. 175-178 ° C (decomp.), Α 25 +52 (c 1.0, MeOH).
Спектр ЯМР Н1 (Py-d5, 300 MHz, δ м.д.): 4.95 (АВ, ΔνAB=29.4 Гц, JAB=15.6 (2H)); 3.39 дд (J 9.3, 6.8); 5.36 дд (J 3.5, 3.5); 2.47 д (J 11.3); 1.99 уш. с; 1.13 с; 0.88 с; 0.97 с; 0.87 с; 1.18 с; 0.89 д (J 6.4); 0.87 м. 1 H NMR (Py-d 5, 300 MHz, δ ppm): 4.95 (AB, Δν AB = 29.4 Hz, J AB = 15.6 (2H) ); 3.39 dd (J 9.3, 6.8); 5.36 dd (J 3.5, 3.5); 2.47 d (J 11.3); 1.99 ears from; 1.13 s; 0.88 s; 0.97 s; 0.87 s; 1.18 s; 0.89 d (J 6.4); 0.87 m.
Спектр ЯМР С13 (Py-d5, 75 MHz, δC м.д.): 174.78, 168.87, 136.47, 123.90, 76.00, 59.26, 53.67, 51.14, 46.24, 45.86, 40.25, 37.82, 37.22, 37.19, 37.02, 36.99, 35.12, 34.87, 31.33, 28.77, 26.67, 26.31, 25.92, 22.54, 21.68, 21.49, 19.16, 16.63, 15.24, 15.20, 14.44, 13.60. 15.70 к; 16.54 к; 17.30 к; 17.34 к; 18.72 т; 21.25 к; 23.59 т; 23.77 к; 24.64 т; 28.02 т; 28.40 т; 28.77 к; 30.86 т; 33.43 т; 36.96 т; 37.21 с; 39.08 т; 39.12 д; 39.29 д; 39.32 с; 39.92 с; 42.34 с; 47.96 д; 48.33 с; 53.24 д; 55.76 д; 61.35 т; 78.09 д; 126.00 д; 138.56 с; 170.97 с; 176.87 с.C 13 NMR spectrum (Py-d 5 , 75 MHz, δ C ppm): 174.78, 168.87, 136.47, 123.90, 76.00, 59.26, 53.67, 51.14, 46.24, 45.86, 40.25, 37.82, 37.22, 37.19, 37.02 , 36.99, 35.12, 34.87, 31.33, 28.77, 26.67, 26.31, 25.92, 22.54, 21.68, 21.49, 19.16, 16.63, 15.24, 15.20, 14.44, 13.60. 15.70 k; 16.54 k; 17.30 to; 17.34 k; 18.72 t; 21.25 to; 23.59 t; 23.77 k; 24.64 t; 28.02 t; 28.40 t; 28.77 k; 30.86 t; 33.43 t; 36.96 t; 37.21 s; 39.08 t; 39.12 d; 39.29 d; 39.32 s; 39.92 s; 42.34 s; 47.96 d; 48.33 s; 53.24 d; 55.76 d; 61.35 t; 78.09 d; 126.00 d; 138.56 s; 170.97 s; 176.87 p.
Получение ацетата урсоловой кислоты 1b и N-[3-гидрокси-28-оксоурсан-12-ен-28-ил]-глицина (I с) описано в работе [Bioorg. & Med. Chem. - 2009. V.17. N 2. P.848-854].The preparation of ursolic acid acetate 1b and N- [3-hydroxy-28-oxoursan-12-en-28-yl] -glycine (I c) is described in [Bioorg. & Med. Chem. - 2009. V.17. N 2. P.848-854].
Пример 2. Исследование гепатопротекторных свойств на модели острого токсического гепатитаExample 2. The study of hepatoprotective properties in a model of acute toxic hepatitis
Острый токсический гепатит вызывают у беспородных самцов мышей массой 20-25 г путем однократного внутрижелудочного введения 25% раствора ССl4 в подсолнечном масле из расчета по 0,1 мл на 10 г массы тела [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: ОАО «Медицина»., 2005, 240 с.]. Средство формулы I и урсоловую кислоту вводят за 1 час до воспроизведения гепатита внутрижелудочно в виде взвеси в дистиллированной воде с добавлением эмульгатора Tween-80 в дозе 20 мг/кг (в объеме 0,2 мл на 10 г массы животного). Дигидрокверцетин вводят тем же способом в эффективной дозе 50 мг/кг. Контрольным животным вводят водно-твиновую взвесь в эквивалентном объеме.Acute toxic hepatitis is caused in outbred male mice weighing 20-25 g by a single intragastric administration of a 25% solution of CCl 4 in sunflower oil at a rate of 0.1 ml per 10 g of body weight [Guide to experimental (preclinical) study of new pharmacological substances. M .: OJSC "Medicine"., 2005, 240 S.]. The agent of formula I and ursolic acid are administered 1 hour before the reproduction of hepatitis intragastrically in the form of a suspension in distilled water with the addition of Tween-80 emulsifier at a dose of 20 mg / kg (in a volume of 0.2 ml per 10 g of animal weight). Dihydroquercetin is administered in the same manner at an effective dose of 50 mg / kg. Control animals were injected with water-twin suspension in an equivalent volume.
Каждая группа содержит по 9-10 особей.Each group contains 9-10 individuals.
Через сутки животных забивают декапитацией под легким эфирным наркозом и определяют в сыворотке крови мышей активность АЛТ, ACT с помощью стандартных наборов реактивов («Ольвекс диагностикум»).After a day, the animals are killed by decapitation under light ether anesthesia and the ALT, ACT activity is determined in the blood serum of mice using standard reagent kits (Olveks Diagnostic).
Результаты обрабатывают статистически с помощью пакета программ «STATISTIKA 6».The results are processed statistically using the STATISTIKA 6 software package.
Установлено, что средство формулы I в условиях токсического гепатита оказывает достоверный антицитолитический эффект, снижая активность АЛТ и ACT в крови в 2,0-2,2 раза по сравнению с контролем. У агентов Iа и Ib наблюдается практически одинаковое понижение уровня обоих трансаминаз, тогда как производное Iс аналогично урсоловой кислоте и дигидрокверцетину в большей степени снижает активность АЛТ, чем ACT (соответственно в 2,8 и 1,6 раз). Однако выявленные различия между опытными и референсными не являются статистически значимыми (табл.1).It was found that the agent of formula I under conditions of toxic hepatitis has a significant anticytolytic effect, reducing the activity of ALT and ACT in the blood by 2.0-2.2 times compared with the control. For agents Ia and Ib, almost the same decrease in the level of both transaminases is observed, while the derivative Ic, like ursolic acid and dihydroquercetin, reduces ALT activity to a greater extent than ACT (2.8 and 1.6 times, respectively). However, the revealed differences between experimental and reference are not statistically significant (Table 1).
Таким образом, установлено, что средство формулы I обладает значимым гепатопротекторным действием, которое не уступает аналогичному эффекту урсоловой кислоты и дигидрокверцетина.Thus, it was found that the agent of formula I has a significant hepatoprotective effect, which is not inferior to the similar effect of ursolic acid and dihydroquercetin.
Пример 3. Исследование антиоксидантных свойств на модели острого токсического гепатитаExample 3. The study of antioxidant properties in a model of acute toxic hepatitis
Определение антиоксидантного эффекта средства формулы I проводят на модели токсического ССl4 гепатита, описанной выше. Влияние агентов на выраженность процессов перекисного окисления липидов оценивают по уровню ТБК-реактивных соединений (ТБАРС) в сыворотке крови, которые являются вторичными продуктами перекисного окисления. Заявленное средство и агенты сравнения вводят за 1 час до воспроизведения гепатита внутрижелудочно в виде взвеси в дистиллированной воде с добавлением эмульгатора Tween-80 в дозе 20 мг/кг (в объеме 0,2 мл на 10 г массы животного). Введенные дозы составляют для урсоловой кислоты и заявляемого средства формулы I - 20 мг/кг; для дигидрокверцетина - 50 мг/кг. Контрольным животным вводят водно-твиновую взвесь в эквивалентном объеме. Каждая группа содержит по 9-10 особей. Через сутки животных забивают декапитацией под легким эфирным наркозом и определяют концентрацию ТБАРС в сыворотке крови мышей общепринятым методом [Камышников B.C. Справочник по клинико-химической лабораторной диагностике. Минск: Беларусь, 2000, Т.2, с.207.] Результаты обрабатывают статистически с помощью пакета программ «STATISTIKA 6». Различия считают достоверными с вероятностью р<0,05.The antioxidant effect of the agent of formula I is determined on the model of toxic hepatitis CCl 4 described above. The effect of agents on the severity of lipid peroxidation processes is evaluated by the level of TBA-reactive compounds (TBARS) in blood serum, which are secondary products of peroxidation. The claimed agent and comparison agents are administered 1 hour before the reproduction of hepatitis intragastrically in the form of a suspension in distilled water with the addition of Tween-80 emulsifier at a dose of 20 mg / kg (in a volume of 0.2 ml per 10 g of animal weight). The doses administered are for ursolic acid and the claimed agent of formula I — 20 mg / kg; for dihydroquercetin - 50 mg / kg. Control animals were injected with water-twin suspension in an equivalent volume. Each group contains 9-10 individuals. After a day, the animals are killed by decapitation under light ether anesthesia and the concentration of TBARS in the blood serum of mice is determined by the generally accepted method [Kamyshnikov BC Handbook of clinical and chemical laboratory diagnostics. Minsk: Belarus, 2000, Vol. 2, p.207.] The results are processed statistically using the STATISTIKA 6 software package. Differences are considered significant with a probability of p <0.05.
Установлено, что заявляемое средство формулы I оказывает достоверное антиоксидантное действие, снижая соответственно для Ia, Ib и Iс в 1,6, 2,0 и 1,5 раза концентрацию ТБКРС в крови, тогда как эталонный препарат дигидрокверцетин и урсоловая кислота уменьшают уровень показателя не более чем в 1,3 раза (табл.2).It was found that the claimed agent of the formula I has a significant antioxidant effect, decreasing the concentration of TBKRS in the blood by 1.6, 2.0 and 1.5 times, respectively, for Ia, Ib and Ic, while the reference preparation dihydroquercetin and ursolic acid reduce the level of more than 1.3 times (table 2).
Таким образом, заявляемое средство обладает выраженным антиоксидантным действием, при этом Iа и Iс превосходят соответствующий эффект дигидрокверцетина в 1,2 раза, а Ib - в 1,5 раза.Thus, the claimed tool has a pronounced antioxidant effect, while Ia and Ic exceed the corresponding effect of dihydroquercetin 1.2 times, and Ib 1.5 times.
Пример 4. Исследование противовоспалительных свойств на модели гистаминового воспаленияExample 4. The study of anti-inflammatory properties in a model of histamine inflammation
Эксперименты проводят на беспородных мышах самцах массой 20-25 г. Животных делят на группы по 8 особей. Средство формулы I вводят внутрижелудочно в виде взвеси в дистиллированной воде с добавлением эмульгатора Tween-80 в дозе 20 мг/кг (в объеме 0,2 мл на 10 г массы животного). Отдельным группам мышей аналогично вводят структурный аналог урсоловую кислоту в дозе 20 мг/кг, а также эталонный противовоспалительный препарат индометацин в эффективной дозе 20 мг/кг. Контрольные животные получают эквивалентное количество водно-твиновой эмульсии. Через 1 час после введения агентов всем мышам субпланарно в заднюю лапу вводят 0,5% водный раствор гистамина по 0,05 мл/мышь. Через 5 часов после введения флогогена мышей умерщвляют путем цервикальной дислокации позвоночника, отсекают обе задние лапы, определяют массу каждой. Противовоспалительный эффект оценивают по величине индекса воспаления, который определяют как отношение разности масс воспаленной и интактной лап к массе интактной, выраженное в процентах. Результаты обрабатывают статистически с помощью пакета программ «STATISTIKA 6». Различия считают достоверными с вероятностью р<0,05.The experiments are carried out on outbred mice males weighing 20-25 g. Animals are divided into groups of 8 individuals. The agent of formula I is administered intragastrically as a suspension in distilled water with the addition of Tween-80 emulsifier at a dose of 20 mg / kg (in a volume of 0.2 ml per 10 g of animal weight). Separate groups of mice are similarly injected with a structural analogue of ursolic acid at a dose of 20 mg / kg, as well as a reference anti-inflammatory drug indomethacin in an effective dose of 20 mg / kg. Control animals receive an equivalent amount of a water-twin emulsion. 1 hour after the administration of agents, all mice were subplanarly injected with a 0.05 ml / mouse histamine 0.5% aqueous solution in the hind paw. 5 hours after phlogogen administration, mice are sacrificed by cervical dislocation of the spine, both hind legs are cut off, and the mass of each is determined. The anti-inflammatory effect is evaluated by the value of the inflammation index, which is defined as the ratio of the mass difference between the inflamed and intact paws to the intact mass, expressed as a percentage. The results are processed statistically using the STATISTIKA 6 software package. Differences are considered significant with a probability of p <0.05.
Показано, что средство формулы Iа снижает выраженность отека лапы мышей в 1,9, а средство формулы Ib - в 1,5 раза. Урсоловая кислота и индометацин уменьшают отек в 1,8 и в 2,1 раза соответственно (табл.3). Таким образом, средство формулы Iа не уступает по противовоспалительной активности своему структурному аналогу и незначительно (в 1,1 раза) отличается от эталонного препарата индометацина. Средство формулы Ib по противовоспалительной активности незначительно (в 1,1 раза) отличается от урсоловой кислоты и в 1,4 раза уступает индометацину.It was shown that the agent of formula Ia reduces the severity of swelling of the paws of mice by 1.9, and the agent of formula Ib - by 1.5 times. Ursolic acid and indomethacin reduce edema by 1.8 and 2.1 times, respectively (Table 3). Thus, the agent of formula Ia is not inferior in anti-inflammatory activity to its structural analogue and slightly (1.1 times) differs from the reference drug indomethacin. The anti-inflammatory agent of formula Ib differs slightly (1.1 times) from ursolic acid and is 1.4 times inferior to indomethacin.
р<0,05 различия с индометацином достоверны.* p <0.05; ** p <0.01 - differences with control are significant;
p <0.05 differences with indomethacin significant.
Средство формулы Iс снижает выраженность отека лапы мышей в 1,9 раза, тогда как урсоловая кислота уменьшает отек в 1,8 раза, а индометацин - в 1,7 раза (табл.4). Таким образом, в условиях данного эксперимента средство формулы Iс оказывает противовоспалительное действие, не уступающее по выраженности эталонному препарату индометацину и своему структурному аналогу.The agent of formula IC reduces the severity of edema of the paws of mice by 1.9 times, while ursolic acid reduces edema by 1.8 times, and indomethacin by 1.7 times (Table 4). Thus, under the conditions of this experiment, an agent of formula Ic has an anti-inflammatory effect that is not inferior in severity to the reference drug indomethacin and its structural analogue.
р<0,05 различия с индометацином достоверны.* p <0.05; ** p <0.01 - differences with control are significant;
p <0.05 differences with indomethacin significant.
Claims (1)
в качестве лекарственного средства с антиоксидантной, гепатопротекторной и противовоспалительной активностью. Ursolic acid derivatives of the formula I:
as a medicine with antioxidant, hepatoprotective and anti-inflammatory activity.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010112322/04A RU2436793C1 (en) | 2010-03-30 | 2010-03-30 | Agent having antioxidant, hepatoprotector and anti-inflammatory properties |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010112322/04A RU2436793C1 (en) | 2010-03-30 | 2010-03-30 | Agent having antioxidant, hepatoprotector and anti-inflammatory properties |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010112322A RU2010112322A (en) | 2011-10-10 |
| RU2436793C1 true RU2436793C1 (en) | 2011-12-20 |
Family
ID=44804628
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010112322/04A RU2436793C1 (en) | 2010-03-30 | 2010-03-30 | Agent having antioxidant, hepatoprotector and anti-inflammatory properties |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2436793C1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2617123C1 (en) * | 2016-03-14 | 2017-04-21 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Новосибирский национальный исследовательский государственный университет" (Новосибирский государственный университет, НГУ) | Drug with anti-inflammatory activity |
| RU2802957C1 (en) * | 2022-12-15 | 2023-09-05 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) | Hybrid derivatives of ursolic acid and gallic acid comprising 1,2,3-triazole linkers with antioxidant and anti-inflammatory activity |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2128185C1 (en) * | 1997-09-17 | 1999-03-27 | Новосибирский институт органической химии СО РАН | 3-0-succinoyl-11-oxoursolic acid, diammonium salt thereof having immunostimulating activity |
| US6338854B1 (en) * | 1996-07-02 | 2002-01-15 | Pola Chemical Industries, Inc. | Photoaging skin-care preparation and method of treating wrinkled skin |
| RU2329048C1 (en) * | 2006-10-31 | 2008-07-20 | Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН (НИОХ СО РАН) | Method of ursolic acid production |
| WO2008086739A1 (en) * | 2007-01-16 | 2008-07-24 | Chengdu Di'ao Jiuhong Pharmaceutical Factory | Use of ursolic acid saponin, oleanolic acid saponin in preparation of increasing leucocyte and/or platelet medicine |
-
2010
- 2010-03-30 RU RU2010112322/04A patent/RU2436793C1/en active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6338854B1 (en) * | 1996-07-02 | 2002-01-15 | Pola Chemical Industries, Inc. | Photoaging skin-care preparation and method of treating wrinkled skin |
| RU2128185C1 (en) * | 1997-09-17 | 1999-03-27 | Новосибирский институт органической химии СО РАН | 3-0-succinoyl-11-oxoursolic acid, diammonium salt thereof having immunostimulating activity |
| RU2329048C1 (en) * | 2006-10-31 | 2008-07-20 | Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН (НИОХ СО РАН) | Method of ursolic acid production |
| WO2008086739A1 (en) * | 2007-01-16 | 2008-07-24 | Chengdu Di'ao Jiuhong Pharmaceutical Factory | Use of ursolic acid saponin, oleanolic acid saponin in preparation of increasing leucocyte and/or platelet medicine |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2617123C1 (en) * | 2016-03-14 | 2017-04-21 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Новосибирский национальный исследовательский государственный университет" (Новосибирский государственный университет, НГУ) | Drug with anti-inflammatory activity |
| RU2802957C1 (en) * | 2022-12-15 | 2023-09-05 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) | Hybrid derivatives of ursolic acid and gallic acid comprising 1,2,3-triazole linkers with antioxidant and anti-inflammatory activity |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2010112322A (en) | 2011-10-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6620096B2 (en) | Pyranochromenylphenol derivative and pharmaceutical composition for treating metabolic syndrome or inflammatory disease | |
| EP0013960B1 (en) | Substituted acetophenones, preparations containing them and processes for their preparation | |
| US8299125B2 (en) | Water-soluble triterpenephenol compounds having antitumor activity and the preparation thereof | |
| CN117942324A (en) | Application of phenolic compounds in inhibiting cell ferroptosis and preventing and treating ferroptosis-related diseases | |
| RU2436793C1 (en) | Agent having antioxidant, hepatoprotector and anti-inflammatory properties | |
| RU2487884C1 (en) | Agent having anti-oxidant, anti-inflammatory, neuroprotective, hypolipidemic, hypocholesterolemic, hypoglycemic, hepatoprotective and immunosuppressive activity | |
| US9943501B2 (en) | PPAR-gamma activator | |
| JP6037969B2 (en) | Cervical cancer cell growth inhibitor | |
| Vieira et al. | Synthesis and in vivo evaluation of 5-chloro-5-benzobarbiturates as new central nervous system depressants | |
| US20050272809A1 (en) | Remedies | |
| RU2430105C1 (en) | Potassium salt of carboxymethyl ester of 3-oxy-ursan-12-ene-28 acids exhibiting hepatoprotective, antioxidant and anti-inflammatory activity | |
| CN111217825B (en) | 4-O-Aminopropyl licorice A derivative and its preparation and application | |
| KR101856080B1 (en) | A composition comprising a sinapic acid or a salt there of for preventing, improving or treating circadian rhythm sleep disorders | |
| US12145930B1 (en) | 4-thiazolidinone derivatives as EGFR inhibitors for anti-tumor activity | |
| JP4080567B2 (en) | Novel steroid compound and interleukin 4 production inhibitor containing the same as an active ingredient | |
| RU2430106C1 (en) | Benzylursonate - anti-inflammatory and hepatoprotective agent | |
| CN103450142B (en) | A kind of chroman compound and its extraction method and application | |
| JP2014019648A (en) | PPARδ ACTIVATOR | |
| RU2575923C2 (en) | Organic salts of bromfenac and method for producing them, composition containing them, and using them | |
| CN109810049A (en) | A kind of compound containing pyridine and extraction method thereof | |
| CN109438300B (en) | Phenolic compound and preparation method thereof | |
| US20170252442A1 (en) | Photohexer compounds and pharmaceutical composition and use thereof | |
| Chen et al. | Synthesis and anti-inflammatory, analgesic activities evaluation of cimifugin amino acid ester derivatives | |
| RU2271352C2 (en) | 3-(4-nitrobenzoylmethylene)-1h,4h-hexahydro-2-quinoxalone eliciting anti-inflammatory activity | |
| KR20090089203A (en) | Brown Cloud Mushroom Extract and Lactone Compounds Isolated therefrom and Anti-Obesity Composition Comprising the Same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner |