RU2436782C1 - 2-МЕТОКСИ-4[(3aR,7aS)-3,3,6-ТРИМЕТИЛ-1,3,3a,4,5,7a-ГЕКСАГИДРО-2-БЕНЗОФУРАН-1-ИЛ]ФЕНОЛ - НОВОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА - Google Patents
2-МЕТОКСИ-4[(3aR,7aS)-3,3,6-ТРИМЕТИЛ-1,3,3a,4,5,7a-ГЕКСАГИДРО-2-БЕНЗОФУРАН-1-ИЛ]ФЕНОЛ - НОВОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА Download PDFInfo
- Publication number
- RU2436782C1 RU2436782C1 RU2010123741/04A RU2010123741A RU2436782C1 RU 2436782 C1 RU2436782 C1 RU 2436782C1 RU 2010123741/04 A RU2010123741/04 A RU 2010123741/04A RU 2010123741 A RU2010123741 A RU 2010123741A RU 2436782 C1 RU2436782 C1 RU 2436782C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methoxy
- hexahydro
- benzofuran
- trimethyl
- phenol
- Prior art date
Links
- SGOZOMKHMQBUIC-RFOFMGPBSA-N 4-[(3ar,7as)-3,3,6-trimethyl-3a,4,5,7a-tetrahydro-1h-2-benzofuran-1-yl]-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C2[C@H]3C=C(C)CC[C@H]3C(C)(C)O2)=C1 SGOZOMKHMQBUIC-RFOFMGPBSA-N 0.000 title claims description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 title description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 20
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 5
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 150000001712 car-3-ene derivatives Chemical class 0.000 abstract 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 12
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 12
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- BQOFWKZOCNGFEC-DTWKUNHWSA-N (-)-Delta(3)-carene Chemical compound C1C(C)=CC[C@@H]2C(C)(C)[C@H]12 BQOFWKZOCNGFEC-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010003840 Autonomic nervous system imbalance Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003954 decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxosilane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 231100001228 moderately toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229930003658 monoterpene Natural products 0.000 description 1
- 150000002773 monoterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000002577 monoterpenes Nutrition 0.000 description 1
- 229910052901 montmorillonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области фармацевтической химии и касается конкретно 2-метокси-4-[(3аR,7аS)-3,3,6-триметил-1,3,3а,4,5,7а-гексагидро-2-бензофуран-1-ил] фенола формулы 1,
обладающего противопаркинсонической активностью, и может быть использовано в медицине. Средство обладает низкой токсичностью и может быть получено из распространенных природных соединений 2- и 3-каренов. 2 табл.
Description
Изобретение относится к области фармацевтической химии, конкретно - к новому органическому соединению 2-метокси-4-[(3aR,7aS)-3,3,6-триметил-1,3,3a,4,5,7a-гексагидро-2-бензофуран-1-ил]фенолу формулы 1,
обладающему противопаркинсонической активностью.
Изучение и лечение нейродегенеративных заболеваний - одно из активно развивающихся направлений в неврологии. В структуре неврологической патологии они занимают значительное место, являясь основной причиной деменции и различных расстройств опорно-двигательного аппарата. Термином «нейродегенеративные заболевания» определяется большая группа заболеваний преимущественно позднего возраста, для которых характерна медленно прогрессирующая гибель определенных групп нервных клеток и одновременно - постепенно нарастающая атрофия соответствующих отделов головного и/или спинного мозга. К наиболее распространенным заболеваниям человека, сопровождающимися вышеуказанными симптомами, относятся болезни Альцгеймера, Паркинсона, Гентингтона, Пика. Поскольку в развитых странах мира наблюдается неуклонное старение населения, общая частота нейродегенеративных заболеваний имеет четкую тенденцию к увеличению.
К сожалению, для большинства нейродегенеративных болезней, в том числе и для болезни Паркинсона, отсутствуют радикальные методы лечения, которые позволили бы полностью остановить патологический процесс и тем более обратить его вспять [Poewe W. Teaching Course Movement Disorders // Athens, 2005], поэтому разработка новых эффективных и безопасных лекарственных средств для лечения нейродегенеративных заболеваний остается одной из важнейших задач современной медицинской химии и фармакологии.
С 60-х годов XX столетия основу лечения болезни Паркинсона составляет заместительная терапия, представляющая собой применение леводопы в комбинации с ингибитором периферической декарбоксилазы. Противопаркинсоническое действие леводопы обусловлено ее превращением в допамин непосредственно в ЦНС, что приводит к восполнению его дефицита. Однако большая часть поступившей в организм леводопы превращается в допамин в периферических тканях. Образовавшийся в периферических тканях допамин, не участвуя в реализации противопаркинсонического эффекта леводопы, способствует возникновению большинства периферических побочных эффектов. Известно, что у 30-80% пациентов появляются побочные эффекты в виде дискинезии и волнообразных изменений двигательной активности, автономной дисфункции, нарушений сна, психических (галлюцинации) и когнитивных (снижение памяти) расстройств. Существенную проблему составляют колебания реакции на препарат, заключающиеся во флуктуации двигательных симптомов (синдром «включения-выключения»), а также привыкание - через 3-4 года терапии эффективность леводопы часто снижается, вплоть до полной потери чувствительности, вне зависимости от исходного состояния пациента в начале лечения. Поэтому терапии умеренно выраженного паркинсонизма стараются избегать до тех пор, пока симптомы заболевания не начнут оказывать существенное влияние на образ жизни пациента.
Таким образом, серьезные побочные эффекты при терапии болезни Паркинсона препаратами, содержащими леводопу, делают актуальным поиск и создание новых антипаркинсонических средств.
Задачей изобретения является создание нового низкотоксичного антипаркинсонического средства.
Задача решается низкотоксичным средством нового типа для лечения болезни Паркинсона - соединением формулы 1 - 2-метокси-4-[(3aR,7aS)-3,3,6-триметил-1,3,3a,4,5,7а-гексагидро-2-бензофуран-1-ил]фенолом.
Соединение 1 не было ранее описано в литературе, оно может быть получено взаимодействием монотерпенов (+)-2- или (+)-3-каренов, предпочтительно (+)-2-карена, с ванилином (см. схему) в присутствии кислотных катализаторов, предпочтительно монтмориллонитовых глин, с использованием растворителя, предпочтительно хлористого метилена, или в отсутствие растворителя.
Хотя (+)-2-карен широко распространен в природе, содержание его в эфирных маслах обычно очень мало и выделение (+)-2-карена из них является сложной задачей. Как правило, (+)-2-карен получают изомеризацией доступного и относительно недорогого (+)-3-карена. Известно [S.P.Acharya, H.C.Brown, J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 1925-1932], что при изомеризации (+)-3-карена в присутствии сильных оснований при высокой температуре происходит образование равновесной смеси 2- и 3-каренов в соотношении 2:3. Дальнейшее выделение индивидуального 2-карена осуществляют разгонкой смеси на ректификационной колонне.
Использование в качестве исходных соединений в реакции с ванилином смеси (+)-2- и (+)-3-каренов без их предварительного разделения также позволяет получать соединение 1, причем выход соединения 1 в расчете на 2-карен существенно превосходит выход этого продукта из индивидуального 2-карена.
Острая токсичность соединения 1 определялась на белых беспородных мышах массой 20-22 г при однократном внутрижелудочном введении по методу Кербера.
Показано, что соединение 1 является умеренотоксичным веществом: ЛД50 превышает 1000 мг/кг.
Для моделирования экспериментального паркинсонизма in vivo широко используется нейротоксин 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (МФТП), вызывающий развитие болезни Паркинсона у людей, обезьян, крыс, мышей [Аминофф М.Д. Фармакотерапия паркинсонизма и других двигательных нарушений. В кн.: Базисная и клиническая фармакология. Т.1. Под ред. Катцунга Б.Г. М: Бином. 2007. С.539-555].
Поэтому индукцию паркинсонического синдрома осуществляли путем однократного внутрибрюшинного введения МФТП в дозе 30 мг/кг на мышах самцах линии C57B 1/6. Противопаркинсоническую активность соединения общей формулы 1 оценивали по развитию олигокинезии по двигательно-ориентировочной активности в установке TruScan (США). Изучаемый агент вводили внутрижелудочно в дозах 20 и 30 мг/кг. В качестве эталона сравнения использовали референс-препарат - леводопу (L-ДОФА), аналогично вводимый в дозе 10 мг/кг.
Показано, что соединение 1 в дозах 20 и 30 мг/кг проявляет выраженную противопаркинсоническую активность на мышах, характеризующуюся усилением двигательной активности (двигательной активности, пройденной дистанции, скорости движения) животного, а также улучшением общего эмоционального состояния (увеличение количества исследованных отверстий и количества вертикальных вставаний). Показан прямой дозозависимый эффект. Так, соединение 1, введенное в дозе 30 мг/кг, проявило активность выше, чем в дозе 20 мг/ кг, и превосходило таковую у препарата сравнения леводопы.
Таким образом, можно заключить, что соединение 1 сочетает низкую токсичность с высокой противопаркинсонической активностью и может после проведения соответствующих испытаний использоваться в чистом виде или в качестве компонента новых высокоэффективных лекарственных форм для лечения болезни Паркинсона.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Получение 2-метокси-4-[(3aR,7aS)-3,3,6-триметил-1,3,3a,4,5,7a-гексагидро-2-бензофуран-1-ил]фенола 1 взаимодействием (+)-2-карена с 3-метокси-4-окси-бензальдегидом (ванилином).
К суспензии 2 г глины К10 в 8 мл CH2Cl2 прибавили раствор 0.4 г 3-метокси-4-окси-бензальдегида в 3 мл CH2Cl2, затем раствор 0.400 г (+)-2-карена в 3 мл CH2Cl2 хорошо перемешали, растворитель отогнали. Смесь выдерживали сутки при комнатной температуре. Добавили по 10 мл диэтилового эфира и ацетона. Катализатор отфильтровали, растворитель отогнали. Полученную реакционную смесь делили на колонке с 10 г силикагеля (60-200 µ, Masherey-Nagel) (элюент - гексан с градиентом диэтилового эфира от 0 до 100%). Выделили 0.100 г (+)-2-карена (конверсия 75%) и 0.229 г (31%) соединения 1.
Спектр ЯМР 1H (CDCl3+CCl4), δ, м.д.: 1.29 с (C11H3), 1.41 с (C10H3), 1.60 д. д. д. д (H8a, J8a,9a 13.1, 2J 12.7, J8a,7a 9.8, J8a,7e 7.1 Гц), 1.67 ш. с (C12H3), 1.73 д.м. (H8e, 2J 12.7 Гц), 1.95 м (H9a), 1.96-2.0 м (2H7), 2.61 м (H4), 3.87 с (OCH3), 4.49 д (H3, J3,4 10.1 Гц), 5.16 д.м (H5, J5,4 4.7 Гц), 5.54 с (OH), 6.78 д. д (H18, J18,17 8.1, J18,14 1.8 Гц), 6.81 (H14, J17,18 8.1 Гц), 6.86 д (H14, J14,18 1-8 Гц). Спектр ЯМР 13C (CDCl3+CCl4), δ, м.д.: 82.20 с (C1), 85.25 д (C3), 48.47 д (C4), 118.94 д (C5), 136.06 с (C6), 30.15 т (C7), 21.99 т (C8), 46.45 д (C9), 31.13 к (C10), 24.21 к (C11), 23.68 к (C12), 134.04 с (C13), 108.27 д (C14), 146.30 с (C15), 144.83 с (C16), 114.04 д (C17), 118.98 д (C18), 55.59 к (C19). Найдено M 288.1726. C18H24O3. Вычислено M 288.1720.
Пример 2. Получение 2-метокси-4-[(3aR,7aS)-3,3,6-триметил-1,3,3a,4,5,7a-гексагидро-2-бензофуран-1-ил]фенола 1 взаимодействием (+)-3-карена с 3-метокси-4-окси-бензальдегидом (ванилином).
К суспензии 2.5 г глины К10 в 8 мл CH2Cl2 прибавили раствор 0.6 г 3-метокси-4-окси-бензальдегида в 4 мл CH2Cl2, затем раствор 0.600 г (+)-3-карена в 3 мл CH2Cl2, хорошо перемешали, растворитель отогнали. Смесь выдерживали 4 суток при комнатной температуре. Добавили по 10 мл диэтилового эфира и ацетона. Катализатор отфильтровали, растворитель отогнали. Полученную реакционную смесь делили на колонке с 10 г силикагеля (60-200 µ, Masherey-Nagel) (элюент-гексан с градиентом диэтилового эфира от 0 до 100%). Выделили 0.137 г (+)-3-карена (конверсия 77%) и 0.040 г (3%) соединения 1.
Пример 3. Получение 2-метокси-4-[(3аR,7аS)-3,3,6-триметил-1,3,2а,4,5,7а-гексагидро-2-бензофуран-1-ил]фенола 1 взаимодействием смеси (+)-2- и (+)-3-каренов с 3-метокси-4-окси-бензальдегидом (ванилином).
К суспензии 3 г глины К10 в 7 мл CH2Cl2 прибавили 0.7 г 3-метокси-4-окси-бензальдегида, затем раствор смеси 0.270 г (+)-2-карена и 0.400 г (+)-3-карена в 10 мл СН2Сl2, хорошо перемешали, растворитель отогнали. Смесь выдерживали 4 суток при комнатной температуре. Добавили 15 мл этилацетата. Катализатор отфильтровали, растворитель отогнали. Полученную реакционную смесь делили на колонке с 10 г силикагеля (60-200 µ, Masherey-Nagel) (элюент-гексан с градиентом диэтилового эфира от 0 до 100%). Выделили 0.081 г (+)-3-карена (конверсия 90%) и 0.299 г (21%) соединения 1.
Пример 4. Исследование противопаркинсонической активности соединения 1 в дозе 20 мг/кг.
Эксперименты проводились на мышах самцах линии C57B 1/6 в группах по 10 мышей. Индукцию паркинсонического синдрома осуществляли путем внутрибрюшинного введения МФТП в дозе 30 мг/кг, группе интактного контроля вводили физраствор. Агент в дозе 20 мг/кг вводили перорально через 15 минут после воспроизведения модели паркинсонического синдрома. Олигокинезию оценивали через 1.5 часа после инъекции МФТП по двигательно-ориентировочной активности в установке TruScan (США) в течение 3 минут.
Результаты экспериментов приведены в Таблице 1.
В результате исследования показано, что соединение 1 в дозе 20 мг/кг проявляет хоть и не достоверную, но выраженную противопаркинсоническую активность, проявляющуюся в ингибировании (в среднем в 1.5-1.7 раза) токсического воздействия МФТП на параметры двигательной активности (двигательной активности, пройденной дистанции, скорости движения) животного, а также в улучшении эмоционального состояния (количества вертикальных вставаний).
Пример 5. Исследование противопаркинсонической активности соединения 1 в дозе 30 мг/кг.
Эксперименты проводили на мышах самцах линии C57B 1/6 в группах по 10 мышей. Индукцию паркинсонического синдрома осуществляли путем внутрибрюшинного введения МФТП в дозе 30 мг/кг, группе интактного контроля вводили физраствор. Олигокинезию оценивали через 1.5 часа после инъекции МФТП по двигательно-ориентировочной активности в установке TruScan (США) в течение 3 минут. Агент в дозе 30 мг/кг вводили перорально через 15 минут после воспроизведения модели паркинсонического синдрома. Эталон сравнения леводопу вводили по аналогичному дизайну в дозе 10 мг/кг.
Результаты экспериментов приведены в Таблице 2.
В результате эксперимента показано, что соединение 1 в дозе 30 мг/кг проявляет статистически достоверную противопаркинсоническую активность на мышах, проявляющуюся в усилении двигательной активности (двигательной активности, пройденной дистанции, скорости движения) животного, а так же в улучшении эмоционального состояния (увеличение количества исследованных отверстий и количества вертикальных вставаний). Применение соединения 1 в дозе 30 мг/кг оказалось более эффективным, чем использование препарата сравнения леводопы.
| Таблица 1 | |||||||
| Исследование противопаркинсонической активности соединения 1 в дозе 20 мг/кг. | |||||||
| Группа, доза | А | Б | В | Г | Д | Е | Ж |
| Контроль I, МФТП 30 мг/кг | 40.4±8.8 | 21.3±6.4 | 83.8±27.7 | 0.60±0.20 | 1.6±0.6 | 0.8±0.3 | 1.0±0.7 |
| МФТП 30 мг/кг и 1 20 мг/кг | 53.0±10.3 | 34.1±8.0 | 148.7±36.9 | 1.19±0.30 | 2.0±0.8 | 0.8±0.3 | 4.1±1.9 |
| А - общая двигательная активность (кол-во актов); Б - двигательная активность (сек); В - дистанция движения (см); Г - скорость движения (см/сек); Д - количество исследованных отверстий; Е - время исследовательских реакций (сек); Ж - количество вертикальных вставаний | |||||||
| Таблица 2 | |||||||
| Исследование противопаркинсонической активности соединения 1 в дозе 30 мг/кг. | |||||||
| Группа, доза | А | Б | В | Г | Д | Е | Ж |
| Контроль I, физ. p-p | 83.0±2.4 | 75.9±1.2** | 417.1±21.2*** | 3.43±0.18*** | 5.4±1.0** | 2.4±0.7 | 25.0±2.9*** |
| Контроль II, МФТП 30 мг/кг | 70.8±7.4 | 48.2±6.6 | 215.5±34.9 | 1.74±0.28 | 1.6±0.7 | 0.9±0.4 | 6.4±2.7 |
| МФТП 30 мг/кг и L-ДОФА 10 мг/кг | 75.6±4.3 | 45.9±4.8 | 197.4±28.4 | 1.59±0.24 | 3.1±0.9 | 1.9±0.8 | 7.5±1.9 |
| МФТП 30 мг/кг и 1 30 мг/кг | 77.0±4.1 | 60.2±9.3 | 348.1±48.0* | 2.84±0.37* | 4.6±1.2 | 2.0±0.5 | 12.6±1.9 |
| *P<0.05; **P<0.01; ***P<0.001 достоверность по сравнению с контрольной группой II | |||||||
| А - общая двигательная активность (кол-во актов); Б - двигательная активность (сек); В - дистанция движения (см); Г - скорость движения (см/сек); Д - количество исследованных отверстий; Е - время исследовательских реакций (сек); Ж - количество вертикальных вставаний | |||||||
Claims (1)
- 2-Метокси-4-[(3аR,7аS)-3,3,6-триметил-1,3,3а,4,5,7а-гексагидро-2-бензофуран-1-ил] фенол формулы 1,
обладающий противопаркинсонической активностью.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010123741/04A RU2436782C1 (ru) | 2010-06-10 | 2010-06-10 | 2-МЕТОКСИ-4[(3aR,7aS)-3,3,6-ТРИМЕТИЛ-1,3,3a,4,5,7a-ГЕКСАГИДРО-2-БЕНЗОФУРАН-1-ИЛ]ФЕНОЛ - НОВОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010123741/04A RU2436782C1 (ru) | 2010-06-10 | 2010-06-10 | 2-МЕТОКСИ-4[(3aR,7aS)-3,3,6-ТРИМЕТИЛ-1,3,3a,4,5,7a-ГЕКСАГИДРО-2-БЕНЗОФУРАН-1-ИЛ]ФЕНОЛ - НОВОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2436782C1 true RU2436782C1 (ru) | 2011-12-20 |
Family
ID=45404324
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010123741/04A RU2436782C1 (ru) | 2010-06-10 | 2010-06-10 | 2-МЕТОКСИ-4[(3aR,7aS)-3,3,6-ТРИМЕТИЛ-1,3,3a,4,5,7a-ГЕКСАГИДРО-2-БЕНЗОФУРАН-1-ИЛ]ФЕНОЛ - НОВОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2436782C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2853560C1 (ru) * | 2020-07-30 | 2025-12-24 | Джензим Корпорейшн | Способы снижения концентрации гликосфинголипидов в ткани головного мозга и способы лечения нейродегенеративных заболеваний, их предусматривающие |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1470187A3 (ru) * | 1985-12-20 | 1989-03-30 | Эгиш Дьедьсердьяр (Инопредприятие) | Способ получени оптически активного 2-хлор-12-(3-диметиламино-2-метилпропил)-12Н-дибензо( @ , @ )(1,3,6)-диоксазоцина или его гидрохлорида |
| RU2004117211A (ru) * | 2001-11-08 | 2005-03-27 | Сепракор, Инк. (Us) | Способы лечения депресии и других рассстройств цнс с использованием энантиомерно обогащшенных десметил-и дидесметилметаболитов циталопрама |
-
2010
- 2010-06-10 RU RU2010123741/04A patent/RU2436782C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1470187A3 (ru) * | 1985-12-20 | 1989-03-30 | Эгиш Дьедьсердьяр (Инопредприятие) | Способ получени оптически активного 2-хлор-12-(3-диметиламино-2-метилпропил)-12Н-дибензо( @ , @ )(1,3,6)-диоксазоцина или его гидрохлорида |
| RU2004117211A (ru) * | 2001-11-08 | 2005-03-27 | Сепракор, Инк. (Us) | Способы лечения депресии и других рассстройств цнс с использованием энантиомерно обогащшенных десметил-и дидесметилметаболитов циталопрама |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2853560C1 (ru) * | 2020-07-30 | 2025-12-24 | Джензим Корпорейшн | Способы снижения концентрации гликосфинголипидов в ткани головного мозга и способы лечения нейродегенеративных заболеваний, их предусматривающие |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2025061458A (ja) | Ｒ－ケタミンおよびその塩の医薬品としての応用 | |
| JP2015508398A (ja) | 痛みの緩和または治療に使用するためのフェニルカルバメート化合物 | |
| KR20170008311A (ko) | 안정한 카나비노이드 제형 | |
| CN104640573B (zh) | 萝卜硫烷的分离和纯化 | |
| KR20110025734A (ko) | 중추신경계 질환 및 질병 치료에 유효한 신규 화합물 | |
| CN101687746A (zh) | 治疗性组合物 | |
| TW201842902A (zh) | 具有新穎的組成物、組合物及其方法之標靶藥物救援 | |
| US9169268B2 (en) | Use of 7-alkoxy fangchinoline compounds in preventing, alleviating and/or treating depression | |
| EP2922534A1 (en) | Methods and compositions for treating neurodegenerative diseases | |
| WO2016160635A1 (en) | Compositions and methods for treating psoriasis | |
| JP2023506480A (ja) | アルツハイマー病の治療のための化合物 | |
| US10358405B2 (en) | Myricanol derivatives and uses thereof for treatment of neurodegenerative diseases | |
| US9802962B2 (en) | Tricyclic pyrone compounds reduce amyloid beta aggregates | |
| RU2436782C1 (ru) | 2-МЕТОКСИ-4[(3aR,7aS)-3,3,6-ТРИМЕТИЛ-1,3,3a,4,5,7a-ГЕКСАГИДРО-2-БЕНЗОФУРАН-1-ИЛ]ФЕНОЛ - НОВОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА | |
| KR20100017436A (ko) | 입체이성질체 프로포폴 치료 화합물 | |
| JPH03209377A (ja) | Ｎｍｄａ遮断薬剤組成物 | |
| US20060135489A1 (en) | Chemical compounds containing tocopherol and at least one additional pharmaceutical active substrate | |
| KR20170003293A (ko) | 모과 추출물을 포함하는 뇌신경질환 예방 또는 치료용 의약 조성물 | |
| JP7295145B2 (ja) | 神経変性疾患を治療するための医薬及びその使用 | |
| RU2631238C1 (ru) | Комплексное соединение 5-гидрокси-3,6-диметилурацила с янтарной кислотой, проявляющее мембраностабилизирующую активность, и способ его получения | |
| CN103260614B (zh) | 联合疗法 | |
| RU2825336C2 (ru) | Кетамин памоат и его применение | |
| CA2795586A1 (en) | Methods and compositions for treatment, modification and management of bone cancer pain | |
| CN120289443A (zh) | 一种白杨素和硫辛酸拼接物及其制备方法和应用 | |
| BR102023013863A2 (pt) | Uso de análogo do canabidiol em medicamentos para tratamento da dor neuropática |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200611 |