[go: up one dir, main page]

RU2435756C2 - Избирательные андрогенные рецепторные модуляторы - Google Patents

Избирательные андрогенные рецепторные модуляторы Download PDF

Info

Publication number
RU2435756C2
RU2435756C2 RU2008139315/04A RU2008139315A RU2435756C2 RU 2435756 C2 RU2435756 C2 RU 2435756C2 RU 2008139315/04 A RU2008139315/04 A RU 2008139315/04A RU 2008139315 A RU2008139315 A RU 2008139315A RU 2435756 C2 RU2435756 C2 RU 2435756C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cyano
compound
hydroxy
compounds
mmol
Prior art date
Application number
RU2008139315/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2008139315A (ru
Inventor
Яри РАТИЛАЙНЕН (FI)
Яри Ратилайнен
Олли ТЁРМЯКАНГАС (FI)
Олли ТЁРМЯКАНГАС
Арья КАРЬЯЛАЙНЕН (FI)
Арья Карьялайнен
Пааво ХУХТАЛА (FI)
Пааво Хухтала
Original Assignee
Орион Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Орион Корпорейшн filed Critical Орион Корпорейшн
Publication of RU2008139315A publication Critical patent/RU2008139315A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2435756C2 publication Critical patent/RU2435756C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы ! ! представляющему собой (2S)-3-(4-циано-3-фторфенокси)-N-(4-циано-3-метилфенил)-2-гидрокси-2-метилпропионамид, которое обладает действием, модулирующим активность андрогенных рецепторов. Изобретение относится также к фармацевтической композиции и способу лечения или предупреждения состояний, обусловленных андрогенными рецепторами. 3 н.п. ф-лы.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Представленное изобретение относится к терапевтически активным соединениям, которые являются полезными при лечении состояний, обусловленных рецепторами андрогенов (АР). В частности, изобретение раскрывает новые соединения, применяемые в качестве ткань-избирательных (селективных) модуляторов андрогенных рецепторов (СМАР). Соединения, представленные в изобретении, которые обладают АР агонистической активностью, полезны при гормональной терапии, особенно при лечении или предупреждении АР зависимых состояний, таких как гипогонадизм, снижение мышечного тонуса, остеопороз, доброкачественная гиперплазия простаты, избыточный вес, связанный с метаболическим синдромом, мужская и женская половая дисфункция и снижение полового влечения, а также снижение содержания андрогена у стареющих мужчин и женщин.
Уровень техники изобретения
Нестероидные пропионанилиды, обладающие АР модулирующей активностью, были описаны, например, в патентных публикациях EP 100172, EP 253503, WO 98/53826 и WO 02/16310. Разработка АР модуляторов пропионанилидной структуры сконцентрирована на соединениях, в которых анилидное кольцо замещено двумя электронно-акцепторными заместителями, такими как трифторметил и нитро заместитель, так как такой заместитель, как сообщалось, повышает сродство лиганда к связыванию с андрогенным рецептором. См., например, ссылку Tucker, H. et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 954-959.
Недавно АР модулирующие соединения, имеющие анилидное кольцо, замещенное алкильной группой, были описаны в WO 2005/000794. Однако все еще есть необходимость в АР модулирующих соединениях, которые обладают оптимальным сочетанием свойств, таких как высокое сродство и активность в отношении андрогенных рецепторов, ткань-селективными андрогенными или анаболическими эффектами, высокой пероральной биологической доступностью, низкой возможностью взаимодействия с другими лекарственными препаратами, отсутствием серьезных негативных эффектов и благоприятным метаболическим профилем.
Сущность изобретения
Было найдено, что соединение формулы (I) или изомер, метаболит или фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир этого соединения обладают высоким сродством и активностью по отношению к андрогенному рецептору, обеспечивают ткань-избирательные андрогенные или анаболические эффекты, обладают хорошей пероральной биологической доступностью и в то же время обладают низкой возможностью взаимодействия с другими лекарственными препаратами, не имеют серьезных негативных действий и имеют благоприятный метаболический профиль. Более того, соединение в представленном изобретении кристаллизуется достаточно легко и имеет небольшую тенденцию к образованию сольватов. Поэтому соединение представленного изобретения является особенно полезным в качестве ткань-избирательного модулятора (СМАР) андрогенного рецептора. Соединение представленного изобретения является особенно подходящим для использования в гормональной терапии, особенно при лечении или предупреждении АР зависимых состояний, например, но не ограничиваясь только этим, при лечении или предупреждении гипогонадизма, снижения мышечного тонуса, остеопороза, доброкачественной гиперплазии простаты, избыточного веса, связанного с метаболическим синдромом, мужской и женской половой дисфункции и снижения полового влечения, а также снижения уровня андрогена у стареющих мужчин и женщин. Благоприятные андрогенные или анаболические эффекты получают при этом без одновременного вредного стимулирования простаты.
Представленное изобретение обеспечивает соединение формулы (I)
Figure 00000001
или изомер, метаболит или фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир этого соединения.
В особенности предпочтительным соединением формулы (I) является S-энантиомер соединения формулы (I), а именно (2S)-3-(4-циано-3-фторфенокси)-N-(4-циано-3-метилфенил)-2-гидрокси-2-метилпропионамид.
В особенности предпочтительными метаболитами соединения с формулой (I) являются такие соединения, которые полезны при лечении или предупреждении состояний, опосредованных андрогенными рецепторами (АР). Такие предпочтительные метаболиты включают следующие соединения:
2-циано-5-[(S)-3-(4-циано-3-фторфенокси)-2-гидрокси-2-метилпропиониламино] бензойная кислота,
(S)-3-(4-циано-3-фторфенокси)-N-(4-циано-3-гидроксиметилфенил)-2-гидрокси-2-метилпропионамид и
(S)-3-(4-циано-3-фторфенокси)-N-(4-циано-3-формилфенил)-2-гидрокси-2-метилпропионамид.
Фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры вышеуказанных метаболитов также являются полезными при лечении или предупреждении состояний, опосредованных андрогенными рецепторами (АР).
Представленное изобретение обеспечивает, кроме того, способ гормональной терапии, включающий назначение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его изомера, метаболита или фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира этого соединения.
Представленное изобретение обеспечивает, кроме того, способ лечения или предупреждения состояний, обусловленных андрогенными рецепторами (АР), включающий назначение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его изомера, метаболита или фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира этого соединения.
Представленное изобретение обеспечивает, кроме того, способ лечения или предупреждения андрогенной недостаточности, включающий назначение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его изомера, метаболита или фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира этого соединения.
Представленное изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы (I) или его изомер, метаболит или фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир этого соединения, вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Детальное описание изобретения
Соединения в изобретении могут быть приготовлены различными синтетическими путями, аналогичными способам, известным в литературе, с использованием подходящих исходных материалов. В частности, соединения в изобретении могут быть приготовлены аналогично общим способам, описанным в WO 2005/000794. Например, соединение формулы (I), включая оптически активные энантиомеры этого соединения, может быть приготовлено согласно следующей схеме реакций, в которой R1 и R3 - метил, R4 - водород, R2 и R7 - циано, R6 - фтор и R5, R8 и R9 - водород:
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Метаболиты соединения формулы (I) могут быть подходящим образом получены, например, согласно следующей схеме реакции:
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Фармацевтически приемлемые соли, например соли присоединения кислот, как органических, так и неорганических, хорошо известны в фармацевтической области. Неограничивающие примеры этих солей включают хлориды, бромиды, сульфаты, нитраты, фосфаты, сульфонаты, формиаты, тартраты, малеаты, цитраты, бензоаты, салицилаты и аскорбаты. Фармацевтически приемлемые сложные эфиры в случае необходимости могут быть приготовлены с помощью известных способов с использованием фармацевтически приемлемых кислот, которые являются общепринятыми в фармацевтической области и которые сохраняют фармакологические свойства свободной формы. Неограничивающие примеры этих сложных эфиров включают сложные эфиры алифатических или ароматических спиртов, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил сложные эфиры. Эфиры орто-фосфорной кислоты и эфиры угольной кислоты также могут быть использованы в рамках данного изобретения.
Определение формулы (I) включает в себя все возможные стерео-изомеры соединений, включая геометрические изомеры, например Z и E изомеры (цис-изомеры и транс-изомеры), и оптические изомеры, например диастереомеры и энантиомеры, и все сложные эфиры, например эфиры орто-фосфорной кислоты и эфиры угольной кислоты. Более того, изобретение включает в свой объем как индивидуальные изомеры, так и любые смеси изомеров, например рацемические смеси.
В первом варианте осуществления термин "изомер" охватывает оптические изомеры соединений изобретения. Квалифицированным специалистам в этой области будет ясно, что соединения в представленном изобретении содержат, по крайней мере, один хиральный центр. Таким образом, соединения в изобретении могут существовать в оптически активной или рацемической формах. Следует понимать, что представленное изобретение включает в себя любую рацемическую или оптически активную форму или смеси этих форм. В первом варианте осуществления соединениями изобретения являются чистые (R)-изомеры. В ином варианте осуществления соединениями изобретения являются чистые (S)-изомеры. В другом варианте осуществления соединениями изобретения являются смеси (R)- и (S)-изомеров. В следующем варианте осуществления соединениями в изобретении являются рацемические смеси, включающие равное количество (R)- и (S)-изомеров. Индивидуальные изомеры могут быть получены с использованием соответствующих изомерных форм из исходного материала, или они могут быть выделены после приготовления конечного соединения с применением общепринятых способов разделения. Для отделения оптических изомеров, например энантиомеров, от смеси этих изомеров могут быть использованы известные способы разделения, например фракционная кристаллизация.
Как определено здесь, термин "метаболит соединения формулы (I)" обозначает биологически активный агент, который образуется в естественных условиях в живом организме из соединения формулы (I).
Согласно представленному изобретению предпочтительными являются метаболиты соединения формулы (I), которые полезны при лечении или предупреждении состояний, опосредованных андрогенными рецепторами (АР). Такие предпочтительные метаболиты включают следующие соединения:
2-циано-5-[(S)-3-(4-циано-3-фторфенокси)-2-гидрокси-2-метилпропиониламино] бензойная кислота,
(S)-3-(4-циано-3-фторфенокси)-N-(4-циано-3-гидроксиметилфенил)-2-гидрокси-2-метилпропионамид и
(S)-3-(4-циано-3-фторфенокси)-N-(4-циано-3-формилфенил)-2-гидрокси-2-метилпропионамид.
Фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры вышеуказанных метаболитов также полезны при лечении или предупреждении состояний, опосредованных андрогенными рецепторами (АР).
Для лечения или предупреждения состояний, опосредованных андрогенными рецепторами (АР), особенно предпочтительно соединение формулы (I), являющееся (S)-изомером соединения формулы (I), а именно (2S)-3-(4-циано-3-фторфенокси)-N-(4-циано-3-метилфенил)-2-гидрокси-2-метилпропионамид.
Соединения изобретения могут быть назначены пациенту в терапевтически эффективных количествах, которые колеблются обычно от примерно 0,1 до примерно 1000 мг в день в зависимости от возраста, веса, этнической принадлежности, состояния пациента, условий, которые должны соблюдаться при лечении, пути введения и используемого андрогенного (АР) модулятора. Соединения изобретения могут быть введены в дозируемых формах с использованием известных принципов в этой области. Соединение может быть введено пациенту как таковое или в сочетании с подходящими фармацевтическими инертными наполнителями в форме таблеток, гранул, капсул, медицинских свечей, эмульсий, суспензий или растворов. Выбор подходящих ингредиентов для композиции осуществляется согласно известным среднему специалисту методикам. Очевидно, что подходящие носители, растворители, гелеобразные ингредиенты, образующие дисперсию ингредиенты, антиоксиданты, красители, подсластители, увлажняющие соединения и другие ингредиенты, как правило, применяемые в этой области, также могут быть использованы. Композиции, содержащие активное соединение, могут быть введены энтерально или парэнтерально, перорально в зависимости от предпочитаемого пути введения. Содержание активного соединения в композиции составляет от примерно 0,5 до 100%, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 20% от общего веса всей композиции.
Данное изобретение более детально объясняется далее с помощью следующих примеров. Примеры приведены только с иллюстративными целями и не ограничивают объем определенного в формуле изобретения.
Примеры
Пример 1
а) (2R)-3-Бром-N-(4-циано-3-метилфенил)-2-гидрокси-2-метилпропионамид
Figure 00000008
(2R)-3-Бром-2-гидрокси-2-метилпропионовую кислоту (1,52 г, 8,3 ммоль) растворяют в 35 мл чистого тетрагидрофурана (TГФ) и прибавляют 0,5 мл чистого N,N-диметилацетамида (DMA). Раствор охлаждают до 0°С и раствор тионилхлорида (0,8 мл; 10,8 ммоль) добавляют по каплям. Раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. 4-Циано-3-метиланилин (1,07 г, 8,1 ммоль) прибавляют в 5 мл чистого тетрагидрофурана (ТГФ) и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Выпаривают ТГФ, осадок растворяют в 40 мл CH2Cl2 и промывают 50 мл 1%-ного раствора NaHCO3 и затем водой 4 раза по 25 мл. Органическую фазу выпаривают и осадок сушат при пониженном давлении при 40°С в течение ночи с получением 2,24 г сырого продукта, который кристаллизуют из 5 мл толуола (75°С, затем охлаждают до комнатной температуры и до 0°С), отфильтровывают и промывают 5 мл ледяного толуола. Осадок сушат при пониженном давлении при 40°С в течение ночи; выход продукта составляют 1,54 г.
1H ЯМР (ДМСО-d6): 1,48 (3H, с), 2,45 (3H, с), 3,59 (1H, д, J =10,3 Гц), 3,83 (1H, д, J=10,3 Гц), 6,32 (1H, шир. с), 7,70 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,78 (1H, дд, J=8,6 Гц, J=1,9 Гц),7,92 (1H, д, J=1,4 Гц), 9,97 (1H, шир. с).
b) (2R)-2-Метилоксиран-(4-циано-3-метилфенил)амид-2-карбоксиновой кислоты
Figure 00000009
(2R)-3-Бром-2-гидрокси-2-метил-N-(4-циано-3-метилфенил)пропионамид (1,54 г, 5,2 ммоль) растворяют в 50 мл толуола и перемешивают в течение 5 минут с 15 мл 1М раствора NaOH при комнатной температуре. Органический слой отделяют и промывают дважды 25 мл воды. Толуол отфильтровывают и выпаривают с получением 0,905 г продукта.
1H ЯМР (ДМСО-d6): 1,54 (3H, с), 2,43 (3H, с), 2,99 (1H, д, J=5,1 Гц), 3,04 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,65-7,75 (2H, м), 7,82 (1H, д, J=0,6 Гц), 9,77 (1H, шир. с).
с) (2S)-3-(4-Циано-3-фторфенокси)-N-(4-циано-3-метилфенил)-2-гидрокси-2-метилпропионамид
Figure 00000010
2-Фтор-4-гидроксибензонитрил (0,81 г, 5,9 ммоль) и (2R)-2-метилоксиран-(4-циано-3-метилфенил)амид-2-карбоксиновой кислоты растворяют в 17,6 мл EtOAc. Прибавляют безводный K2CO3 (0,29 г, 2,1 ммоль), смесь нагревают до 50°С и перемешивают в течение 25,5 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, прибавляют 30 мл EtOAc и промывают сначала дважды по 24 мл 1М раствором Na2CO3 и затем дважды по 24 мл водой. Органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют, выпаривают с получением 1,05 г сырого продукта.
1H ЯМР (ДМСО-d6): 1,43 (3H, с), 2,44 (3H, с), 4,10 (1H, д, J=10,0 Гц), 4,36 (1H, д, J=10,0 Гц), 6,29 (1H, bс), 6,96 (1H, дд, J=8,8 Гц, J=2,3 Гц,), 7,18 (1H, дд, J=11,9 Гц, J=2,3 Гц),7,70 (1H, д, J=8,54 Гц), 7,76-7,83 (2H, м), 7,92 (1H, д, J=1,6 Гц), 10,05 (1H, шир. с).
Пример 2
а) Метиловый эфир 5-амино-2-бромбензойной кислоты
Figure 00000011
Ацетилхлорид (29,2 мл, 32,2 г, 410,7 ммоль) добавляют приливая раствор по каплям в метанол (210 мл) при температуре 0-10°С в атмосфере азота и раствор перемешивают в течение 30 минут при 0°С. После добавления 5-ацетамидо-2-бромбензойной кислоты (21,2 г, 82,1 ммоль) в метанол при 0°С раствор перемешивают в течение 3 часов при 55°С. После выпаривания метанола добавляют этилацетат (160 мл) и перемешивание продолжают в течение 1 часа при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают и растворяют в воде. При этом поддерживают pH 8 с помощью NaHCO3. Смесь экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 3,38 (3H, с), 5,57 (2H, шир. с), 6,64 (1H, дд, 3J=8,6 Гц, 4J=2,9 Гц), 6,95 (1H, д, 4J=2,8 Гц), 7,30 (1H, д, 3J=8,6 Гц).
b) Метиловый эфир 5-амино-2-цианобензойной кислоты
Figure 00000012
Смесь метилового эфира 5-амино-2-бромбензойной кислоты (14,27 г, 62,0 ммоль) и CuCN (6,11 г, 68,2 ммоль) в N,N-диметилформамиде (DMF) (130 мл) нагревают при 150°С в течение 1 часа 10 минут в атмосфере азота. Смесь охлаждают до 70°С и выливают в смесь воды (250 мл) и 12,5%-ного раствора NH3 (500 мл). Продукт экстрагируют этилацетатом (3×250 мл). Органическую фазу промывают несколько раз 12,5%-ным раствором NH3 и водой, сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 3,86 (3H, с), 6,46 (2H, шир. с), 6,80 (1H, дд, 3J=8,5 Гц, 4J=2,4 Гц), 7,23 (1H, д, 4J=2,3 Гц), 7,51 (1H, д, 3J=8,5 Гц).
c) Метиловый эфир 5-((R)-3-бром-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)-2-цианобензойной кислоты
Figure 00000013
Раствор тионилхлорида (3,9 мл, 5,3 ммоль) добавляют по каплям к раствору (2R)-3-бром-2-гидрокси-2-метилпропионовой кислоты (8,19 г, 44,8 ммоль, раствор приготовлен, как описано в WO 2005/000794) в 190 мл ТГФ и 5,8 мл N,N-диметилацетамида (DMAА) при 5°С в атмосфере азота. Раствор перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Раствор метилового эфира 5-амино-2-цианобензойной кислоты (7,50 г, 4,3 ммоль) в 75 мл TГФ добавляют и реакционную смесь выдерживают при 50°С в течение 3 часов и при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь выливают в воду, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над Na2SO4 и выпаривают при пониженном давлении. Сырой продукт смешивают с толуолом и в результате фильтрации получают очищенное соединение.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 1,48 (3H, с), 3,58 (1H, д, 2Jgem=10,3 Гц), 3,82 (1H, д, 2Jgem=10,3 Гц), 3,92 (3сH, с), 6,35 (1H, с, -OH), 7,95 (1H, д, 3J=8,5 Гц), 8,16 (1H, дд, 3J=8,5 Гц, 4J=2,2 Гц), 8,73 (1H, д, 4J=2,2 Гц), 10,40 (1H, с, -NHCO-).
d) Метиловый эфир 2-циано-5-[(S)-3-(4-циано-3-фторфенокси)-2-гидрокси-2-метилпропиониламино] бензойной кислоты
Figure 00000014
Смесь 2-фтор-4-гидроксибензонитрила (4,80 г, 35,0 ммоль), метилового эфира 5-((R)-3-бром-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)-2-цианобензойной кислоты (8,41 г, 24,7 ммоль) и K2CO3 (8,51 г, 61,6 ммоль) в TГФ (150 мл) нагревают при 65°С в течение 5 часов в атмосфере азота. Смесь охлаждают до комнатной температуры и прибавляют воду. Продукт экстрагируют в этилацетат. Органическую фазу промывают водой, сушат над Na2SO4 и выпаривают. Сырой продукт очищают посредством флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: гептан/этилацетат 7:3-6:4).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 1,44 (3H, с), 3,91 (3H, с), 4,12 (1H, д, 2Jgem=10,1 Гц), 4,38 (1H, д, 2Jgem=10,1 Гц), 6,33 (1H, с, -OH), 6,96 (1H, дд, 3 J H,H=8,8 Гц, 4JH,H=2,3 Гц), 7,19 (1H, дд, 3JH,F=11,9 Гц, 4JH,H=2,3 Гц), 7,80 (1H, t, 3 J H,H=4JH,F=8,4 Гц), 7,95 (1H, д, 3J=8,5 Гц), 8,17 (1H, дд, 3J=8,5 Гц, 4J=2,2 Гц), 8,73 (1H, д, 4J=2,1 Гц), 10,47 (1H, с, -NHCO-).
e) 2-Циано-5-[(S)-3-(4-циано-3-фторфенокси)-2-гидрокси-2-метилпропиониламино] бензойная кислота
Figure 00000015
1М раствор LiOH (34 мл) прибавляют к раствору метилового эфира 2-циано-5-[(S)-3-(4-циано-3-фторфенокси)-2-гидрокси-2-метилпропиониламино] бензойной кислоты (4,52 г, 11,4 ммоль) в TГФ (50 мл) и метанол (6 мл) при температуре 16-18°С. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Растворители выпаривают и с помощью раствора HCl устанавливают pH 2. Продукт экстрагируют в этилацетат. Органическую фазу промывают водой, сушат над Na2SO4 и выпаривают. Осадок очищают флеш-хроматографией (элюент: CH2Cl2/MeOH 98:2). Растирают в порошок в горячем CH2Cl2, охлаждают до комнатной температуры и после фильтрованием получают названное соединение.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 1,44 (3H, с), 4,11 (1H, д, 2Jgem=10,1 Гц), 4,37 (1H, д, 2Jgem=10,1 Гц), 6,32 (1H, с, -OH), 6,96 (1H, дд, 3 J H,H=8,8 Гц, 4JH,H=2,4 Гц), 7,20 (1H, дд, 3JH,F=11,9 Гц, 4JH,H=2,3 Гц), 7,80 (1H, т, 3 J H,H=4JH,F=8,4 Гц), 7,91 (1H, д, 3J=8,5 Гц), 8,14 (1H, дд, 3J=8,5 Гц, 4J=2,2 Гц), 8,67 (1H, д, 4J=2,1 Гц), 10,41 (1H, с, -NHCO-), 13,84 (1H, шир. с, COOH).
f) (S)-3-(4-Циано-3-фторфенокси)-N-(4-циано-3-гидроксиметилфенил)-2-гидрокси-2-метилпропионамид
Figure 00000016
(Бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфониум гексафторофосфат (BOP, 335 мг, 0,757 ммоль) прибавляют к раствору 2-циано-5-[(S)-3-(4-циано-3-фторфенокси)-2-гидрокси-2-метилпропиониламино] бензойной кислоты (250 мг, 0,652 ммоль) в безводный TГФ (8 мл) в атмосфере азота. N,N-диизопропилэтиламин (0,14 мл, 0,803 ммоль) прибавляют к смеси и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем добавляют NaBH4 (30 мг, 0,793 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 50 минут. Растворитель удаляют при пониженном давлении и осадок растворяют в этилацетате. Органическую фазу промывают 0,5М раствором HCl, концентрированным NaHCO3 и рассолом и сушат над Na2SO4. Растворитель удаляют при пониженном давлении и осадок очищают флеш-хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорометан/метанол (95:5) с тем, чтобы обеспечить получение желаемого спирта.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 1,42 (3H, с), 4,09 (1H, д, 2Jgem=10,0 Гц), 4,35 (1H, д, 2Jgem=10,1 Гц), 4,59 (2H, д, 3J=5,6 Гц), 5,52 (1H, t, 3 J=5,5 Гц, -CH2OH), 6,23 (1H, с, -OH), 6,94 (1H, д, 3JH,H=8,8 Гц, 4JH,H=2,3 Гц), 7,16 (1H, дд, 3 J H,F=11,9 Гц, 4JH,H=2,3 Гц), 7,70 (1H, д, 3J=8,4 Гц), 7,78 (2H, м), 8,14 (1H, д, 4J=1,5 Гц), 10,09 (1H, с, -NHCO-).
g) (S)-3-(4-Циано-3-фторфенокси)-N-(4-циано-3-формилфенил)-2-гидрокси-2-метилпропионамид
Figure 00000017
(S)-3-(4-Циано-3-фторофенокси)-N-(4-циано-3-гидроксиметилфенил)-2-гидрокси-2-метилпропионамид (170 мг, 0,460 ммоль) и пиридиний хлорхромат (150 мг, 0,696 ммоль) в безводном CH2Cl2 (10 мл) перемешивают в течение 1 часа 45 минут при комнатной температуре. Затем растворитель выпаривают и осадок очищают посредством флеш-хроматографии на силикагеле (CH2Cl2/MeOH 96:4) с тем, чтобы получить (S)-3-(4-циано-3-фторфенокси)-N-(4-циано-3-формилфенил)-2-гидрокси-2-метилпропионамид.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 1,44 (3H, с), 4,11 (1H, д, 2Jgem=10,1 Гц), 4,37 (1H, д, 2Jgem=10,0 Гц), 6,32 (1H, шир. с, -OH), 6,94 (1H, дд, 3 J H,H=8,8 Гц, 4JH,H=2,2 Гц), 7,16 (1H, дд, 3JH,F =11,9 Гц, 4JH,H=2,3 Гц), 7,78 (1H, т, 3 J H,H=4JH,F=8,3 Гц), 7,97 (1H, д, 3J=8,5 Гц), 8,18 (1H, дд, 3J=8,5 Гц, 4J=2,2 Гц), 8,61 (1H, д, 4J=1,9 Гц), 10,05 (1H, д, 4J=0,4 Гц, -CHO), 10,46 (1H, шир. с, -NHCO-).

Claims (3)

1. Соединение формулы (I)
Figure 00000018
,
которое представляет собой (2S)-3-(4-циано-3-фторфенокси)-Н-(4-циано-3-метилфенил)-2-гидрокси-2-метилпропионамид.
2. Фармацевтическая композиция, обладающая АР модулирующей активностью (действием, модулирующим активность андрогенных рецепторов), включающая терапевтически эффективное количество соединения по п.1, вместе с фармацевтически-приемлемым носителем.
3. Способ лечения или предупреждения состояний, обусловленных андрогенными рецепторами (АР), включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или композиции по п.2.
RU2008139315/04A 2006-03-03 2007-03-02 Избирательные андрогенные рецепторные модуляторы RU2435756C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77841706P 2006-03-03 2006-03-03
US60/778,417 2006-03-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008139315A RU2008139315A (ru) 2010-04-10
RU2435756C2 true RU2435756C2 (ru) 2011-12-10

Family

ID=37994519

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008139315/04A RU2435756C2 (ru) 2006-03-03 2007-03-02 Избирательные андрогенные рецепторные модуляторы

Country Status (10)

Country Link
US (1) US8501814B2 (ru)
EP (1) EP1991523B1 (ru)
JP (1) JP5373405B2 (ru)
AU (1) AU2007220419B2 (ru)
CA (1) CA2642598C (ru)
NO (1) NO341158B1 (ru)
NZ (1) NZ570533A (ru)
RU (1) RU2435756C2 (ru)
WO (1) WO2007099200A1 (ru)
ZA (1) ZA200807551B (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8309603B2 (en) 2004-06-07 2012-11-13 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US9730908B2 (en) 2006-08-24 2017-08-15 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US10010521B2 (en) 2006-08-24 2018-07-03 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US9844528B2 (en) 2006-08-24 2017-12-19 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
MX2010009162A (es) 2008-02-22 2010-12-21 Radius Health Inc Moduladores selectivos del receptor de androgeno.
US8268872B2 (en) 2008-02-22 2012-09-18 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
JP2011519916A (ja) * 2008-07-02 2011-07-14 ファーマコステック カンパニー リミテッド アミド誘導体の製造方法
MX338831B (es) 2010-02-04 2016-05-03 Radius Health Inc Moduladores selectivos de receptores de androgenos.
ME02474B (me) 2010-05-12 2017-02-20 Radius Health Inc Terapijski režimi
US8642632B2 (en) 2010-07-02 2014-02-04 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
FI20105806A0 (fi) * 2010-07-15 2010-07-15 Medeia Therapeutics Ltd Uudet aryyliamidijohdannaiset, joilla on antiandrogeenisia ominaisuuksia
EP2621901B1 (en) 2010-09-28 2015-07-29 Radius Health, Inc Selective androgen receptor modulators
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683705B1 (de) 2011-03-08 2015-04-22 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US9421264B2 (en) 2014-03-28 2016-08-23 Duke University Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
SMT202300072T1 (it) 2014-03-28 2023-05-12 Univ Duke Cancro della mammella mediante l'utilizzo di modulatori selettivi del recetiore degli estrogeni
TWI726969B (zh) 2016-01-11 2021-05-11 比利時商健生藥品公司 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物
RU2022108295A (ru) 2016-06-22 2022-04-06 Эллипсес Фарма Лтд Способы лечения ar+ рака молочной железы
CN117417263A (zh) 2017-01-05 2024-01-19 雷迪厄斯制药公司 Rad1901-2hcl的多晶型形式
CN112423844B (zh) 2018-07-04 2024-08-13 雷迪厄斯制药公司 Rad1901-2hcl的多晶型形式
MA54946A (fr) 2019-02-12 2021-12-22 Radius Pharmaceuticals Inc Procédés et composés

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2191774C2 (ru) * 1994-12-22 2002-10-27 Лайджэнд Фармасьютикалз Инкорпорейтед Соединения-модуляторы стероидных рецепторов и способы
WO2005000794A1 (en) * 2003-06-27 2005-01-06 Orion Corporation Propionamide derivatives useful as androgen receptor modulators

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0100172B1 (en) * 1982-07-23 1987-08-12 Imperial Chemical Industries Plc Amide derivatives
GB8617653D0 (en) * 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Amide derivatives
US7855229B2 (en) * 2000-08-24 2010-12-21 University Of Tennessee Research Foundation Treating wasting disorders with selective androgen receptor modulators

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2191774C2 (ru) * 1994-12-22 2002-10-27 Лайджэнд Фармасьютикалз Инкорпорейтед Соединения-модуляторы стероидных рецепторов и способы
WO2005000794A1 (en) * 2003-06-27 2005-01-06 Orion Corporation Propionamide derivatives useful as androgen receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
US8501814B2 (en) 2013-08-06
CA2642598A1 (en) 2007-09-07
ZA200807551B (en) 2009-06-24
CA2642598C (en) 2014-05-27
NZ570533A (en) 2011-02-25
NO341158B1 (no) 2017-09-04
WO2007099200A1 (en) 2007-09-07
JP5373405B2 (ja) 2013-12-18
NO20084114L (no) 2008-09-26
US20090054525A1 (en) 2009-02-26
AU2007220419B2 (en) 2012-03-15
EP1991523A1 (en) 2008-11-19
AU2007220419A1 (en) 2007-09-07
RU2008139315A (ru) 2010-04-10
JP2009528333A (ja) 2009-08-06
EP1991523B1 (en) 2012-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2435756C2 (ru) Избирательные андрогенные рецепторные модуляторы
ES2831832T3 (es) Compuestos de indol ciano-sustituidos y usos de los mismos como inhibidores de LSD1
JP2022518591A (ja) 複素環式化合物であるベンゾピリドンおよびその使用
BG107889A (bg) Тетралонови производни като антитуморни средства
EP3348548A1 (en) Nitric oxide-releasing prodrug molecule
JP2021046428A (ja) Ｎｍｄａ受容体のモジュレーターとしてのピリドピリミジノン及びその使用
JP2024524765A (ja) アミド化合物とその応用
CN112142746A (zh) 苯二氮卓类化合物及其制备方法和在医药上的作用
CA2690349A1 (fr) Derives de 7 -alkynyl-1,8-naphthyridones, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0486386A2 (fr) Nouveaux dérivés de la N-benzoyl proline, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2737494A1 (fr) Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2066677B1 (en) Pyridooxazepine progesteron receptor modulators
JP2002528534A (ja) 医薬化合物
JP7716980B2 (ja) エストロゲン受容体拮抗剤
CN1040747C (zh) N－取代基－4－取代苯基－5－烷基－5－取代苄基吡咯烷酮－2,其中间体,其合成方其法及应用
CN111527069B (zh) 一类喹啉衍生物
CN116102557A (zh) 苯二氮卓类化合物及其制备方法和在医药上的用途
US5763474A (en) Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
JPH07242670A (ja) ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体及びこれを含有する循環器系疾患治療剤
JP4852416B2 (ja) 環状ジアミン化合物及びこれを含有する医薬
KR100780934B1 (ko) 카테콜 ｎ-메틸히드라자이드 카바믹에스테르 유도체 및 그제조방법
JP2016132660A (ja) 新規イミダゾピリミジンおよびその医薬用途
JPWO2002055525A1 (ja) レチノイド作用性物質
JP2002509145A (ja) 置換β，γ−縮合ラクトン
JPH07267960A (ja) ピロロ［３，２−ｅピラゾロ［１，５−ａピリミジン誘導体及びこれを含有する循環器系疾患治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20190303