[go: up one dir, main page]

RU2434013C2 - Гетероциклические ингибиторы янус-киназы 3 - Google Patents

Гетероциклические ингибиторы янус-киназы 3 Download PDF

Info

Publication number
RU2434013C2
RU2434013C2 RU2008130884/04A RU2008130884A RU2434013C2 RU 2434013 C2 RU2434013 C2 RU 2434013C2 RU 2008130884/04 A RU2008130884/04 A RU 2008130884/04A RU 2008130884 A RU2008130884 A RU 2008130884A RU 2434013 C2 RU2434013 C2 RU 2434013C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
substituted
pyrrolo
amino
mixture
group
Prior art date
Application number
RU2008130884/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2008130884A (ru
Inventor
Такаюки ИНОУЕ (JP)
Такаюки ИНОУЕ
Акира ТАНАКА (JP)
Акира Танака
Казуо НАКАИ (JP)
Казуо Накаи
Хироси САСАКИ (JP)
Хироси Сасаки
Фумие ТАКАХАСИ (JP)
Фумие ТАКАХАСИ
Сохей СИРАКАМИ (JP)
Сохей СИРАКАМИ
Кейко ХАТАНАКА (JP)
Кейко Хатанака
Ютака НАКАДЗИМА (JP)
Ютака НАКАДЗИМА
Коитиро МУКОЙОСИ (JP)
Коитиро Мукойоси
Хисао ХАМАГУТИ (JP)
Хисао ХАМАГУТИ
Сигеки КУНИКАВА (JP)
Сигеки Куникава
Ясуюки ХИГАСИ (JP)
Ясуюки Хигаси
Original Assignee
Астеллас Фарма Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астеллас Фарма Инк. filed Critical Астеллас Фарма Инк.
Publication of RU2008130884A publication Critical patent/RU2008130884A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2434013C2 publication Critical patent/RU2434013C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I
Figure 00000391
в которой X обозначает N или CR3, М обозначает (СН2)m; m=0 или 1, R1 обозначает -Н или низший алкил, который может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из моно- или ди-низший алкиламино и -О-низшего алкила, R2 обозначает -Н или низший алкил, R3 обозначает -Н или низший алкил, замещенный группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, моно- или ди-низший алкиламино и циклического амино, R41 обозначает -Н или пиридин, который может быть замещен цианогруппой, R42 обозначает соединенный мостиковой связью полициклический углеводород или соединенный мостиковой связью азациклический углеводород, каждый из которых может быть замещен, R5 обозначает группу, выбранную из группы, состоящей из галогена, циано, низшего алкил-карбонила, низшего алкил-оксикарбонила, гидроксикарбонила, формила, амидинооксикарбонила, гуанидинооксикарбонила, гуанидино, карбамоила, -С(=O)-5- или -6-членного гетероциклоалкила, -С(=O)-5- или -6-членного гетероарила, низшего алкила, низшего алкенила, -О-низшего алкила, 5- или 6-членного гетероциклоалкила и 5-членного гетероарила, каждый из которых может быть замещен, при условии, что, когда R5 обозначает 5-членный гетероарил, X обозначает -CR3; или R41 и R5 могут быть связаны через определенную функциональную группу с образованием двухвалентных групп, показанных ниже:
Figure 00000392
в которых RA обозначает -Н или ацил, который может быть замещен, при условии, что термин «замещенный» в отношении R42 и/или R5 означает замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из следующих заместители: (а) галоген; (b) -ОН, -O-R2, -O-фенил, -OCO-RZ -OCONH-RZ оксо (=O); (с) -SH, -S-R2, -S-фенил, -S-гетероарил, -SO-RZ, -SO-фенил, -SO-гетероарил, -SO3H, -SO2-RZ, -SO2-фенил, -SO2-гетероарил, сульфамоил, который может быть замещен одной или двумя группами RZ; (d) амино, который может быть замещен одной или двумя группами RZ, -NHCO-RZ, -NHCO-фенил, -NHCO2-RZ, -NHCONH2, -NHCONH-RZ, -NHSO2-R0, -NHSO2-фенил, -NHSO2NH2, -NO2,=N-O-RZ; (e) -CHO, -CO-RZ, -CO2H, -CO2-RZ, карбамоил, который может быть замещен одной или двумя группами RZ, -СО-циклический aмино, -COCO-RZ, циано; (f) RZ; (g) фенил, который может быть замещен одной или более группами, выбранными из заместителей, описанных выше в параграфах от (а) до (f), 5- или 6-членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил, 5- или 6-членный гетероциклоарил; или к его фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, изобретение относится к способу получения соединения формулы II, к фармацевтической композиции на основе этих соединений и представляющей собой ингибитор Янус-киназы 3, к способу лечения и/или профилактики различных иммунопатологических заболеваний, включая аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания и аллергические заболевания. Технический результат: получены и описаны новые соединения, которые могут быть использованы в качестве активного ингредиента средства для лечения или профилактики заболеваний, вызванных нежелательной передачей сигнала цитокина (например, отторжение в ходе трансплантации органа/ткани, аутоиммунные заболевания, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, псориаз, астма, аллергический дерматит, болезнь Альцгеймера и атеросклеротическое заболевание), или заболеваний, вызванных патологической передачей сигнала цитокина (например, рак и лейкоз). 10 н. и 4 з.п. ф-лы, 72 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к новому конденсированному гетероциклическому соединению и к лекарственному средству, содержащему это соединение в качестве активного ингредиента, и более конкретно, к средству для лечения иммунопатологического заболевания.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Янус-киназа 3 (далее обозначенная как JAK3) составляет семейство протеинкиназ. Хотя киназы этого семейства, кроме JAK3, экспрессируются в различных тканях, JAK3 экспрессируется локально в гематопоэтических клетках. Это не противоречит тому факту, что JAK3 играет важную роль в передаче сигналов через различные рецепторы, такие как интерлейкин (далее обозначенный как IL)-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 и IL-21, нековалентной ассоциацией с общей цепью γ (см. непатентную литературу 1 и непатентную литературу 2).
В популяции пациентов с XSCID (X-связанный тяжелый комбинированный иммунодефицит) понижено содержание белка JAK3 или обнаруживается генетический дефект в общей цепи γ. Указывается, что эта проблема имеет место, потому что иммуносупрессия блокирует JAK3-зависимые пути передачи сигналов (см. непатентную литературу 3 и непатентную литературу 4). Эксперименты на животных показали, что JAK3 играет важную роль не только в созревании B-лимфоцитов и Т-лимфоцитов, но также и в поддержании функции Т-клеток. Следовательно, ожидается, что заболевания, включающие пролиферативную аномалию Т-клеток, такую как отторжение в ходе трансплантации органа/ткани и аутоиммунные заболевания, могут быть подвергнуты лечению путем контроля иммунного ответа через этот механизм.
С другой стороны, производное пирролопиридина (патентная литература 1), представленное формулой (A) или (B), или производное имидазопиридина (см. патентную литературу 2) известно как соединение, имеющее активность в отношении ингибирования JAK3.
Figure 00000001
(в отношении символов в формулах см. соответствующие патентные публикации)
Кроме того, производное пирролопиримидина (см. патентную литературу 3, патентную литературу 4, патентную литературу 5 и патентную литературу 6), представленное формулой (C), также известно как соединение, имеющее активность в отношении ингибирования JAK3.
Figure 00000002
(в отношении символов в формуле см. соответствующие патентные публикации)
Кроме того, производное пирролопиридина (см. патентную литературу 7), представленное формулой (D), также известно как соединение, имеющее активность в отношении ингибирования JAK3.
Figure 00000003
(в отношении символов в формуле см. соответствующие патентные публикации)
Однако ни в одном из литературных источников соединение согласно настоящему изобретению специфически не раскрыто.
[Непатентная литература 1] J. J. O'shea et al, Cell, Vol. 109 (suppl.), S121, 2002
[Непатентная литература 2] K. Ozaki et al, Science, Vol. 298, p. 1630, 2002
[Непатентная литература 3] P. Macchi et al, Nature, Vol. 377, p. 65, 1995
[Непатентная литература 4] S. M. Russell et al, Science, Vol. 270, p. 797, 1995
[Патентная литература 1] WO 2004/099205
[Патентная литература 2] WO 2004/099204
[Патентная литература 3] WO 99/065908
[Патентная литература 4] WO 99/065909
[Патентная литература 5] WO 01/042246
[Патентная литература 6] WO 02/000661
[Патентная литература 7] WO 2006/069080
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ПРОБЛЕМА, РЕШАЕМАЯ В СООТВЕТСТВИИ С ИЗОБРЕТЕНИЕМ
В результате интенсивных исследований с целью получения полезной фармацевтической композиции, имеющей активность в отношении ингибирования JAK3, авторы изобретения обнаружили, что новое конденсированное гетероциклическое соединение имеет превосходную активность в отношении ингибирования JAK3, и осуществили настоящее изобретение.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к новому конденсированному гетероциклическому соединению, представленному следующей формулой (I), или к его фармацевтически приемлемым солям и к фармацевтической композиции, содержащей соединение, более конкретно, фармацевтической композиции, служащей средством для лечения и/или профилактики аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний и аллергических заболеваний.
Конденсированное гетероциклическое соединение является конденсированным пиридином, представленным следующей формулой (I):
Figure 00000004
в которой
X обозначает N или CR3,
М обозначает (CH2)m; m = 0 или 1,
R1 обозначает -H или низший алкил, который может быть замещен,
R2 обозначает -H или низший алкил, который может быть замещен,
R3 обозначает -H, галоген или низший алкил, который может быть замещен,
R41 обозначает -H или гетероарил, который может быть замещен,
R42 обозначает соединенную мостиковой связью кольцевую группу, которая может быть замещена,
R5 обозначает группу, выбранную из группы, состоящей из галогена, циано, ацила, ациламино, низшего алкила, низшего алкенила, -O-низшего алкила, 5- или 6-членного гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероциклоалкенила и 5-членного гетероарила, каждый из которых может быть замещен,
при условии, что, когда R5 обозначает 5-членный гетероарил, X обозначает -CR3,
или R41 и R5 могут быть связаны через определенную функциональную группу с образованием двухвалентных групп, показанных ниже:
Figure 00000005
в которых RA обозначает -H или ацил, который может быть замещен,
или его фармацевтически приемлемыми солями.
ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединение согласно настоящему изобретению имеет активность в отношении ингибирования JAK3 и, таким образом, может быть использовано в качестве активного ингредиента средства для лечения и/или профилактики заболеваний, вызванных нежелательной передачей сигнала цитокина (например, отторжение в ходе трансплантации органа/ткани, аутоиммунные заболевания, астма, аллергический дерматит, болезнь Альцгеймера и атеросклеротическое заболевание), или заболеваний, вызванных патологической передачей сигнала цитокина (например, рак и лейкоз).
ЛУЧШИЕ СПОСОБЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединение согласно настоящему изобретению, представленное формулой (I), характеризуется в своей химической структуре тем, что соединение имеет поперечно сшитый амин и также имеет скелет, в котором 5- и 6-членный гетероциклы конденсированы, как в 1H-пирроло[2,3-b]пиридине, 1H-имидазо[4,5-b]пиридине или пиразоло[1,5-a]пиримидине, и далее характеризуются в фармакологическом отношении тем, что соединение имеет активность в отношении ингибирования JAK3.
Настоящее изобретение описано подробно ниже.
Термин "алкил" в настоящем описании обозначает прямую или разветвленную моновалентную группу.
Термин "низший алкил" в описании обозначает прямой или разветвленный C1-C6 алкил и может включать такие радикалы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, неопентил и н-гексил, предпочтительно метил, этил, н-пропил, изопропил и изобутил, и особенно предпочтительно метил и этил.
Термин "низший алкенил" в описании обозначает прямой или разветвленный C2-C6 алкенил, имеющий двойную связь в каждом возможном положении, и может включать такие радикалы, как этенил (винил), 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), 1-метилэтен-1-ил, 1-бутен-1-ил, 2-бутен-1-ил, 3-бутен-1-ил, 1-метил-1-пропен-1-ил, 2-метил-1-пропен-1-ил, 1-метил-2-пропен-1-ил и 2-метил-2-пропен-1-ил, предпочтительно 1-метил-2-пропен-1-ил.
Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром и йод, предпочтительно фтор.
Термин "циклоалкил" обозначает моновалентную неароматическую карбоциклическую группу C3-C8 и может частично иметь ненасыщенные связи или может конденсироваться с бензольным кольцом. Однако соединенные мостиковой связью циклические углеводороды из этого определения исключены. Циклоалкил может включать такие радикалы, как циклопропил, циклобутил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклобутенил, циклогексенил, циклооктадиенил, инданил и тетрагидронафтил, предпочтительно циклогексил.
Термин "гетероциклоалкил" обозначает 5-6-членный неароматический насыщенный гетероцикл, который может иметь один или более одинаковых или разных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, атомов кислорода и атомов серы, которые могут быть окислены. Гетероциклоалкил может быть частично ненасыщенным или может конденсироваться с бензольным кольцом. Однако соединенные мостиковой связью азациклические углеводороды из этого определения исключены. Гетероциклоалкил может включать такие радикалы, как азиридинил, азетидинил, пирролизинил, пиперидинил, гомопиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, дигидрооксазолил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, индолинил, тетрагидрохинолил, тетрагидроизохинолил и бензоксазинил, предпочтительно дигидрооксазолил, оксадиазолил, оксадиазоланил и фуранил.
Термин "гетероциклоалкенил” означает частично замещенный "гетероциклоалкил”.
Термин "циклический амино" означает, среди групп, определенных в "гетероциклоалкиле", моновалентный 3-8-членный неароматический циклический амин, который имеет по меньшей мере один атом азота и может иметь один или более одинаковых или разных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, атомов кислорода и атомов серы, которые могут быть окислены, причем по меньшей мере один атом азота имеет связь. Однако соединенные мостиковой связью азациклические углеводороды из этого определения исключены. “Циклический амино” может включать такие радикалы, как азиридино, азетидино, пирролидино, пиперидино, гомопиперидино, морфолино, тиоморфолино и пиперазино.
Термин "арил" обозначает ароматическую углеводородную группу и может включать фенил, нафтил и инденил, предпочтительно C6-C10 арил, и более предпочтительно фенил.
Термин "гетероарил" означает моновалентную 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, имеющую один или более одинаковых или разных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и может конденсироваться с бензольным кольцом. "Гетероарил" может включать такие радикалы, как пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, тиенил, фурил, оксадиазолил, тиадиазолил, хинолил, изохинолил, бензотиазолил, бензоксазолил, индолил, индазолил, хиноксалил и хиназолил, предпочтительно пиридазинил, пиридил, пиразинил, тиазолил, пиразолил и тиоксазолил.
Термин "соединенная мостиковой связью кольцевая группа" означает "соединенный мостиковой связью циклический углеводород" и " соединенный мостиковой связью азациклический углеводород".
Термин "соединенный мостиковой связью циклический углеводород" является насыщенной или ненасыщенной, бициклической или полициклической соединенной мостиковой связью углеводородной группой, имеющей два или три C3-C10 циклоалкильных кольца. Не соединенные мостиковой связью циклоалкилы из этого определения исключены. Бициклические или полициклические соединенные мостиковой связью C4-C16 углеводородные группы являются особенно предпочтительными. Соединенный мостиковой связью циклический углеводород может включать такие радикалы, как бицикло[2.1.1]гексил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[4.3.1]децил, бицикло[3.3.1]нонил, борнил, борненил, норборнил, норборненил, 6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептил, трициклобутил и адамантантил, предпочтительно адамантантил или бицикло[2.2.1]гептил.
Термин "соединенный мостиковой связью азациклический углеводород" является насыщенной или ненасыщенной, бициклической или полициклической соединенной мостиковой связью углеводородной группой, в которой по меньшей мере один из атомов, составляющих кольцо, является атомом азота. Не соединенные мостиковой связью гетероциклоалкилы из этого определения исключены. Бициклические или полициклические C4-C16 соединенные мостиковой связью азауглеводородные группы являются особенно предпочтительными. Термин “соединенный мостиковой связью азациклический углеводород” может включать такие радикалы, как азанорборнил, хинуклидинил, изохинуклидинил, тропанил, азабицикло[3.2.1]октанил, азабицикло[2.2.1]гептанил, 2-азабицикло[3.2.1]октанил, азабицикло[3.2.1]октанил, азабицикло[3.2.2]нонанил, азабицикло[3.3.0]нонанил и азабицикло[3.3.1]нонанил, предпочтительно тропанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил.
Термин "ацил" означает -C (=0) -низший алкил, -C (=0) -циклоалкил, -C (=0) -гетероциклоалкил, -C (=0) -арил, -C (=0) -гетероарил, карбамоил, низший алкилкарбамоил, -C (=0) -C (=0)-NH-низший алкил, циклоалкилкарбамоил, гетероциклоалкилкарбамоил, арилкарбамоил и гетероарилкарбамоил. Термин "низший алкил," "циклоалкил," "гетероциклоалкил", "арил" и "гетероарил" имеют указанные выше значения.
X в формуле (I) предпочтительно обозначает CH.
R1 в формуле (I) предпочтительно обозначает -H. R2 в формуле (I) предпочтительно обозначает -H или CH3 и более предпочтительно -H.
R41 в формуле (I) предпочтительно обозначает -H.
Кроме того, R42 в формуле (I) предпочтительно обозначает адамантантил или тропанил, каждый из которых может быть замещен ОН.
Кроме того, R5 в формуле (I) предпочтительно обозначает карбамоил, который может быть замещен либо -C (=O) -низший алкил, который может иметь ОН, более предпочтительно -CONH2, либо гидроксиацетил. Как вариант, R41 и R5 связаны через определенную функциональную группу с образованием циклической структуры, описанной выше, предпочтительно формулы (I-C).
В качестве заместителей, которые могут использоваться для "который может быть замещен" в отношении R1, R2, R3, R41, R42 и/или R5, включены следующие группы, описанные в параграфах от (a) до (g):
(a) Галоген
(b) -OH, -O-RZ, -O-фенил, -OCO-RZ, -OCONH-RZ, оксо (=O);
(c) -SH, -S-RZ, -S-фенил, -S-гетероарил, -SO-RZ, -SO-фенил, -SO-гетероарил, -SO3H, -SO2-RZ, -SO2-фенил, -SO2-гетероарил, сульфамоил, который может быть замещен одной или двумя группами RZ.
(d) Амино, который может быть замещен одной или двумя группами RZ, -NHCO-RZ, -NHCO-фенил, -NHCO2-RZ, -NHCONH2, -NHCONH-RZ, -NHSO2-R0, -NHSO2-фенил, -NHSO2NH2, -NO2, =N-O-RZ;
(e) -CHO, -CO-RZ, -CO2H, -CO2-RZ, карбамоил, который может быть замещен одной или двумя группами RZ, -СО-циклический амино, -COCO-RZ, циано;
(f) RZ;
(g) Фенил, который может быть замещен одной или более группами, выбранными из заместителей, описанных выше в параграфах от (a) до (f), 5- или 6-членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил, 5- или 6-членный гетероциклоарил.
RZ в вышеупомянутых параграфах от (a) до (g) может включать "циано; -ОН; и низший алкил, который может быть замещен одной-тремя группами, выбранными из группы, состоящей из -O-низшего алкила, -NH-низшего алкила, -CONН-низшего алкила, 5- или 6-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членный гетероарила".
Соединение согласно настоящему изобретению может включать геометрические изомеры и таутомерные изомеры в зависимости от типа компонента. Кроме того, соединение согласно настоящему изобретению может иметь асимметрические атомы углерода. Все изомеры, включая разделенные изомеры и их смеси, включены в рамки настоящего изобретения. Кроме того, меченые соединения, то есть соединения, полученные замещением одного или более атомов соединения согласно настоящему изобретению радиоактивными или нерадиоактивными изотопами, также включены в рамки настоящего изобретения.
Кроме того, фармацевтически приемлемое пролекарство соединения согласно настоящему изобретению также включено в рамки настоящего изобретения. Фармацевтически приемлемое пролекарство представляет собой соединение, имеющее группу, которая может быть преобразована в аминогруппу, гидроксильную группу, карбоксильную группу и т.д. через сольволиз или в физиологических условиях. Группы, описанные в Prog. Med., Vol. 5, p. 2157-2161, 1985 и "Iyakuhin No Kaihatsu (Development of Medicines)" (Hirokawa Pub. Co., 1990), Vol. 7, Molecular Design, p. 163-198, взяты в качестве примеров групп, образующих такие пролекарства.
Соединение, представленное формулой (I), может образовывать соли присоединения с кислотой или основанием. Эти соли должны быть фармацевтически приемлемыми солями. Более конкретно, соли могут включать соль присоединения с неорганической кислотой (например, соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, йодистоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой и фосфорной кислотой), и соль присоединения с органической кислотой (например, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, щавелевой кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой, молочной кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, аспарагиновой кислотой и глутаминовой кислотой); соль с неорганическим основанием (например, натрием, калием, магнием, кальцием и алюминием) и соль с органическим основанием (например, метиламином, этиламином, этаноламином, лизином и орнитином); соль аммония; и т.п.
Кроме того, различные гидраты, сольваты и кристаллические полиморфные формы соединения, представленного формулой (I), и его солей также включены в рамки настоящего изобретения.
СПОСОБ
Соединение согласно настоящему изобретению может быть получено с использованием характеристик, основанных на основном скелете или типе его заместителя и с применением различных известных способов синтеза. В ходе получения защита соответствующей функциональной группы подходящей защитной группой или замена соответствующей функциональной группы группой, которая может быть легко преобразована в функциональную группу на стадии исходного вещества или промежуточного соединения, может иногда оказаться эффективной в зависимости от типа функциональной группы в технологии получения. Этот вид функциональной группы может включать, например, аминогруппу, гидроксильную группу и карбоксильную группу. Защитная группа для такой функциональной группы может включать, например, защитные группы, описанные в "Protective Groups in Organic Synthesis (3rd. Ed, 1999)", T. W. Greene и P. G. Wuts, и могут выбираться и использоваться по мере необходимости в зависимости от условий реакции. В этом виде способа желаемый компонент может быть получен путем введения защитной группы, выполнения реакции и удаления защитной группы при необходимости или преобразования группы в желаемую группу.
Кроме того, пролекарство соединения согласно настоящему изобретению может быть получено путем введения определенной группы или выполнения реакции с использованием полученного соединения, представленного формулой (I), на стадии исходного вещества или промежуточного соединения, так же, как в случае вышеупомянутой защитной группы. Реакция может быть выполнена с использованием способов, известных специалисту, таких как обычная этерификация, амидирование и дегидрирование.
Сокращения, используемые в описании, являются следующими:
Получ: Пример получения номер; Прим: Пример номер; Структура: химическая структура; Rf-Syn: номер Примера, на который была сделана ссылка (номер указывает, что соответствующее соединение было получено согласно способу получения, подобному способу получения соединения, описанного в Примере, определяемом этим номером); ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография; TLC: тонкослойная хроматография; Rf: скорость расхода жидкости; Данные: данные ЯМР и/или данные MS; 1H-ЯМР: 1H-ядерный магнитный резонанс; MS: масс-спектрометрия; (M+H)+: (M+H)+; (M+Na)+: (M+Na)+; (М-Н)-: (М-Н)-.
Первый способ
Figure 00000006
[где R1, R2, R41, R42, R5, М и Х имеют указанные выше значения, а Lv обозначает удаляемую группу].
В этом способе соединение, представленное формулой (I-a) и содержащее удаляемую группу, вводят в реакцию с амином, представленным формулой (I-b), чтобы получить соединение согласно настоящему изобретению, представленное формулой (I). Удаляемая группа Lv может включать галоген (например, хлор и бром); сульфонилокси (например, метансульфонилокси, этансульфонилокси, бензолсульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, п-нитробензолсульфонилокси и трифторметансульфонилокси); и т.д.
На Стадии 1 удаляемую группа Lv соединения, представленного формулой (I-a) замещают амином. Эту реакцию выполняют при атмосферном давлении или под давлением в отсутствие растворителя или в присутствии подходящего растворителя.
Растворитель может включать, например, ароматические углеводороды (например, толуол и ксилол); кетоны (например, ацетон и метилэтилкетон); простые эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан и диэтоксиэтан); спирты (например, метанол (MeOH), этанол (EtOH), 2-пропанол (i-PrOH), и 1-бутанол (н-BuOH)); галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и тетрахлорметан); ацетонитрил; апротонные растворители (например, диметилформамид (DMF), 1,3-диметил-2-имидазолидинон, N-метилпирролидон (NMP) и диметилсульфоксид (диметилсульфоксид)); воду; или их смесь. Предпочтительно, реакцию выполняют в присутствии основания, и основание может включать, например, карбонаты щелочных металлов (например, карбонат натрия и карбонат калия); гидрокарбонаты щелочных металлов (например, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия); алкоголяты (например, метилат натрия, этилат натрия и трет-бутоксид калия); третичные амины (например, триэтиламин, трибутиламин и диизопропилэтиламин); органические основания (например, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундека-7-ен, пиридин и диметилпиридин). Однако может также использоваться избыток соединения (I-b). Хотя температура реакции отличается в зависимости от типа исходного соединения и условий реакции, реакция может обычно выполняться при температуре приблизительно в пределах от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя. Реакция может также обычно выполняться в присутствии основания, такого как гидроксид натрия и карбонат натрия, в органическом растворителе, инертном к реакции, таком как N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид, при температуре окружающей среды при нагревании. Кроме того, амин, представленный формулой (I-b), может также использоваться в качестве соли для реакции.
Кроме того, при нагревании также может быть выполнено микроволновое облучение. Кроме того, реакция может также быть выполнена путем реакции сочетания с использованием реагентов фосфора, таких как 2-(ди-трет-бутилфосфино)дифенил, и палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия, в присутствии основания, такого как карбонат цезия.
Для реакции возможно использовать способы, описанные в Примере(ах) получения или в Примере(ах) настоящего описания, или подобные им способы. Соединение, представленное формулой (I-a), может таким образом быть получено с использованием известных способов, способов, очевидных для специалиста, или способов, описанных в сравнительных примерах или Примерах настоящего описания или подобных им способов.
Второй способ
Figure 00000007
[где R1, R2, R41, R42, R5, М и Lv имеют указанные выше значения].
В этом способе соединение нитропиридина, представленное формулой (2-a), вводят в реакцию с амином, представленным формулой (2-b), и удаляемую группу во втором положении замещают амином, чтобы получить соединение аминонитропиридина, представленное формулой (2-c). Полученное соединение используют, чтобы получить соединение согласно настоящему изобретению, представленное формулой (i-2).
Способ, используемый на Стадии 1 первого способа, может быть включен в Стадию 2-1. Амин, представленный формулой (2-b), может также использоваться в качестве соли для реакции.
На Стадии 2-2 в случае, когда -R2 обозначает -H, имидазольное кольцо может быть образовано реакцией ортоформиата, такого как этилортоформиат, в присутствии кислотного катализатора. Желательно, чтобы нитрогруппа была восстановлена перед использованием ортоформиата для реакции. Кроме того, способ, который используется в случае, когда синтезируют соединение, представленное формулой (I-2), в которой -R2 не обозначет -H, может включать, например, способ, в котором аминогруппа соединения, представленного формулой (2-c), ацилируется заранее, способ, в котором тетраалкилортокарбонат или алкилизотиоцианат используются вместо ортоформиата, и способ, в котором карбоновая кислота или ангидрид карбоновой кислоты вводят в реакцию с сильной кислотой, такой как сульфокислота. Эти действия могут быть выполнены в растворителе, инертном к реакциям, или в отсутствие растворителя, при температуре окружающей среды при нагревании или при нагревании с обратным холодильником.
Третий способ
Figure 00000008
[где R1, R2, R42, X и М имеют значения, определенные выше].
В этом способе соединение согласно настоящему изобретению, представленное формулой (3-a) и содержащее карбоксильную группу, используется как исходное соединение для получения соединения согласно настоящему изобретению, представленное формулой (I-3).
На Стадии 3 карбоксильную группу соединения, представленного формулой (3-a), вводят в реакцию с азидирующим агентом, таким как дифенилфосфорилазид (DPPA) и азид натрия, с образованием имидазолонового кольца согласно так называемой реакции перегруппировки Куртиуса. Предпочтительно, реакцию проводят в присутствии основания.
Обычно в качестве основания может использоваться триэтиламин, пиридин и т.д., и реакция может быть выполнена при температуре окружающей среды при нагревании или при нагревании с обратным холодильником.
Четвертый способ
Figure 00000009
[где R1, R2, R42, М, Х и Lv имеют указанные выше значения].
В этом способе соединение с карбоксильной группой, представленное формулой (4-a), вводят в реакцию с гидразиновым производным, представленным формулой (4-b), чтобы получить гидразид, представленный формулой (4-c). Из этого гидразида получают соединение согласно настоящему изобретению, представленное формулой (i-4).
Стадия 4-1 может быть выполнена аналогично реакции, в которой соединение, представленное формулой (4-a), и соединение, представленное формулой (4-b), конденсируют амидированием. Соединение (4-a) может использоваться в форме свободной кислоты для реакции, и его реакционоспособное производное может также использоваться для реакции. Реакционоспособное производное соединения (4-a) может включать галогенангидрид кислоты (например, хлорангидрид кислоты и бромангидрид кислоты); обычный сложный эфир (например, сложный метиловый эфир, сложный этиловый эфир и сложный бензиловый эфир); азид кислоты; активированный сложный эфир с N-гидроксибензотриазолом (HOBt), п-нитрофенилом или N-гидроксисукцинимидом); симметричный ангидрид кислоты; смешанный ангидрид кислоты с алкиловым эфиром галогенкарбоновой кислоты (например, карбонат галогеналкила), пивалоилгалогенид, хлорангидрид п-толуолсульфоновой кислоты и т.д.; и смешанный ангидрид кислоты, такой как смешанный ангидрид фосфорной кислоты, полученный реакцией с дифенилфосфорилхлоридом или N-метилморфолином; и т.д.
Когда соединение (4-a) вводят в реакцию в форме свободной кислоты или вводят в реакцию без выделения активированного сложного эфира, предпочтительно использовать конденсирующее средство, такое как дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1,1'-карбонилбис-1H-имидазол (CDI), дифенилфосфорилазид (DPPA), диэтилфосфорилцианид (DEPC) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (EDCI HCl).
Реакцию проводят в органическом растворителе, инертном к реакции, таком как галогенированные углеводороды, ароматические углеводороды, простые эфиры, сложные эфиры (например, этилацетат), ацетонитрил, DMF и ДМСО, при охлаждении, при охлаждении до температуры окружающей среды или при температуре окружающей среды при нагревании, хотя условия отличаются в зависимости от реакционоспособного производного или конденсирующего средства, которые используются.
Для спокойного протекания реакции иногда предпочтительно использовать для реакции избыток соединения (4-b), или реакцию проводят в присутствии основания, такого как N-метилморфолин, триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, N,N-диметиланилин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, пиколин и диметилпиридин. Пиридин может также использоваться в качестве растворителя.
Способ, используемый на Стадии 1 первого способа, может быть включен в Стадию 4-2.
Пятый способ
Figure 00000010
[где R1, R2, R41, R42 и М имеют значения, определенные выше, R' является подходящим заместителем. Карбоновая кислота, представленная формулой (5-f), может быть коммерческим продуктом или может быть получена с использованием коммерческого продукта].
На стадии 5-2, стадии 5-4 и стадии 5-6 проводят реакцию с образованием оксадиазольного кольца на R5.
На стадии 5-1 проводят реакцию для синтеза гидразида кислоты из карбоновой кислоты, представленной формулой (5-a). Кроме того, промежуточное соединение, представленное формулой (5-c), может также синтезироваться из карбоновой кислоты, представленной формулой (5-a). Реакция на стадии 4-1 может быть включена в каждую из этих реакций.
На стадии 5-2, стадии 5-4 и стадии 5-6 реакцию с образованием оксадиазольного кольца проводят при температуре окружающей среды при нагревании. Для развития реакции может быть добавлено органическое основание.
На стадии 5-5 ароматическое нитрильное соединение, представленное формулой (5-d), вводят в реакцию с гидроксиламином, чтобы получить гидроксиамидин, представленный формулой (5-e). Полученный гидроксиамидин вводят в реакцию с карбоновой кислотой, представленной формулой (5-f), чтобы получить соединение согласно настоящему изобретению, представленное формулой (I-53).
На стадии 5-5 реакцию со свободным гидроксиламином или гидрохлоридом гидроксиламина проводят в присутствии основания, в результате чего может быть получен гидроксиамидин, представленный формулой (5-e).
Реакция может быть выполнена в растворителе, инертном к реакции. Растворитель может включать, например, спирты (например, метанол (MeOH), этанол (EtOH) и 2-пропанол (iPrOH)); ароматические углеводороды (например, толуол и ксилол); простые эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан и диэтоксиэтан); галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и тетрахлорметан); апротонные растворители (например, DMF, 1,3-диметил-2-имидазолидинон и диметилсульфоксид); воду или их смесь. Обычно для реакции используются спирты. В случае, когда для реакции используется гидрохлорид гидроксиламина, как описано выше, предпочтительно реакцию проводят в присутствии основания, и основание может включать, например, карбонаты щелочных металлов (например, карбонат натрия и карбонат калия); гидрокарбонаты щелочных металлов (например, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия); алкоголяты (например, метилат натрия, этилат натрия и трет-бутоксид калия); третичные амины (например, триэтиламин и диизопропилэтиламин); и органические основания (например, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундека-7-ен, пиридин и диметилпиридин). Хотя температура реакции различается в зависимости от типа исходного соединения и условий реакции, реакция может обычно выполняться при температуре приблизительно в пределах от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя. Реакция может обычно выполняться в присутствии основания, такого как карбоната натрия, в органическом растворителе, инертном к реакции, таком как метанол, при температуре окружающей среды при нагревании.
Стадия 5-6 состоит из двух стадий: ацилирование гидроксиамидина и последующая циклизация. Промежуточный способ получения на стадии 4-1 может быть включен в ацилирование на первой стадии. Однако реакция обычно выполняется при температуре окружающей среды при нагревании или при нагревании с обратным холодильником. Циклизация на второй стадии может быть осуществлена путем выделения и очистки ацила и нагревания ацила в органическом растворителе, инертном к реакции, таком как этанол и диоксан, в присутствии или в отсутствие основания. Основание может включать неорганическое основание, такое как ацетат натрия, или органическое основание, такое как диизопропилэтиламин. Реакция, состоящая из этих двух стадий, может быть выполнена в одно действие путем проведения обычного ацилирования и затем непосредственным нагреванием реакционной смеси или осуществлением реакции под микроволновым облучением.
Растворитель может включать, например, ароматические соединения (например, толуол, ксилол и пиридин); простые эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и диэтоксиэтан); галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и тетрахлорметан); ацетонитрил; апротонные растворители (например, DMF, N,N-диметилацетамид (DMA), 1,3-диметил-2-имидазолидинон, N-метилпирролидон (NMP) и диметилсульфоксид)); воду; или их смесь. Хотя температура реакции различается в зависимости от типа исходного соединения и условий реакции, реакция может быть выполнена при температуре окружающей среды при нагревании.
Шестой способ
Figure 00000011
[где R1, R2, R42, М и Lv имеют значения, определенные выше; R" является подходящим заместителем].
На стадии 6, в случае, когда соединение, представленное формулой (6-a), вводят в реакцию с первичным амином, представленным формулой (6-b), после ipso-замещения, оксадиазольное кольцо раскрывают, чтобы создать аминопиразолоновое кольцо. Условия реакции, описанные на стадии 1, могут быть включены в качестве условий этой реакции. Реакцию можно выполнять при температуре от температуры окружающей среды до температуры кипения.
Кроме того, некоторые из соединений, представленных формулой (I), могут также быть получены из соединения согласно настоящему изобретению, полученного, как описано выше, соответствующей комбинацией способов, обычно используемых специалистом, таких как известное алкилирование, ацилирование, замещение, окисление, восстановление, гидролиз, удаление защитной группы, галогенирование и реакция Манниха. Например, когда соединение согласно настоящему изобретению, в котором -R5 обозначает -CO2H, получают из соединения согласно настоящему изобретению, в котором R5 обозначает низший алкилоксикарбонил, может использоваться гидролиз, как в способе, описанном в "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (5th Ed., 2003)". Кроме того, когда соединение согласно настоящему изобретению, в котором R5 обозначает галоген, получают из соединения согласно настоящему изобретению, в котором как R3, так и R5 обозначают -H, может использоваться галогенирование, как в способе, описанном в "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (5th Ed., 2003)." Кроме того, когда соединение согласно настоящему изобретению, в котором R3 обозначает низший алкил, замещенный группой, выбранной из группы, состоящей из моно(низший алкил)амино, ди(низший алкил)амино и циклического амино, получают из соединения согласно настоящему изобретению, в котором R3 обозначает -H, может использоваться реакция Манниха, как в способах, описанных в "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (5th Ed., 2003)"; C. Mannich et al., Arch. Pharm., 1912, Vol. 250, p. 647; J. H. Brewster et al., Org. React., 1953, Vol. 7, p. 99; F. F. Blicke, Org. React., 1942, Vol. 1, p. 303; K. W. Merz et al., Pharmazie, 1956, Vol. 11, p. 505; и т.д.
Способы, которые обычно используются специалистом, не только используются для получения соединения согласно настоящему изобретению, но могут также использоваться для получения промежуточных соединений, которые образуются в процессе получения. Эти способы могут также использоваться в последующих способах.
Соединение, полученное, как описано выше, находится в свободной форме или подвергается солеобразующей обработке с использованием обычного способа, и его выделяют и очищают в форме его соли. Выделение и очистку проводят, выполняя обычные химические операции, такие как экстракция, концентрация, упаривание, кристаллизация, фильтрация, перекристаллизация и различные типы хроматографии.
Различные типы изомеров могут быть выделены с использованием различий в физико-химических свойствах между изомерами с использованием обычного способа. Например, рацемическая смесь может быть преобразована в оптически чистый изомер с использованием общего способа разделения рацемической смеси, такого как способ, в котором рацемическую смесь преобразуют в диастереомерную соль с общей оптически активной кислотой, такой как винная кислота, и подвергают оптическому разделению. Кроме того, диастереомерная смесь может быть разделена, например, фракционной кристаллизацией или различными типами хроматографии. Кроме того, оптически активное соединение может также быть получено с использованием подходящего оптически активного материала.
Фармакологическую активность соединения согласно настоящему изобретению подтверждали, выполняя следующий тест.
Пример тестирования 1: тест ингибирования JAK3
Тест ингибирования JAK3 был выполнен, как описано ниже согласно способу Okimoto et al.
(1) Получение человеческой JAK3
Очищенный домен человеческой киназы JAK3 был приобретен у Carna Biosciences, Inc (Кобэ, Япония). Его получали, как описано ниже. His-метку (41 кДа) присоединяли к N-концу 796-1124 (C-конец) фрагмента человеческого белка JAK3 (номер доступа #NM_000215), экспрессировали, используя бакуловирусную систему экспрессии, и затем очищали аффинной хроматографией на колонках Ni-NTA.
(2) Измерение активности JAK3
В качестве субстратов использовали Biotin-Lyn-Substrate-2 (Biotin-XE КВED EPEGF YFEWL EPE, X=ε-Acp (PEPTIDE INSTITUTE, INC., Осака, Япония) и АТФ. В качестве тестового буфера использовали 15 мM Tris-HCl рН 7,5, содержащий 0,01% Tween 20 и 2 мM DTT. Обычно 20 мкл раствора субстрата (тестовый буфер, содержащий 627 нM Biotin-Lyn-Substrate-2, 20 мкМ АТФ, и 25 мM MgCl2), тестовый буфер, содержащий 10 мкл тестируемого вещества и 20 мкл ферментного раствора добавляли на микропланшет и перемешивали в течение достаточного количества времени.
После инкубации при температуре окружающей среды в течение одного часа планшет промывали очищающим буфером (50 мM Tris-HCl рН 7,5, 150 мM NaCl, 0,02% Tween 20), и к планшету добавляли блокирующий буфер (очищающий буфер, содержащий бычий сывороточный альбумин (0,1%)). После инкубации при температуре окружающей среды в течение 30 минут блокирующий буфер удаляли и добавляли раствор HRP-PY-20 (полученный 500-кратным разбавлением раствора HRP-PY-20 блокирующим буфером). После инкубации при температуре окружающей среды в течение 30 минут планшет промывали четыре раза, и на планшет добавляли раствор субстрата TMB (Sigma). После инкубации при температуре окружающей среды в течение четырех минут добавляли 1M серной кислоты, чтобы остановить реакцию. Ферментативную активность измеряли, как поглощение при 450 нм. Эффективность тестируемого соединения как ингибитора JAK3 выражали в виде значения IC50.
Значения IC50, описанные ниже, представляют собой результаты, полученные в тесте.
Результаты этих тестов показаны в Таблице 1.
Таблица 1: JAK3-ингибирующая активность соединения согласно настоящему изобретению.
Таблица 1
Прим IC50(нM) Прим IC50(нM)
29 2,3 379 1,2
32 1,9 384 0,28
33 2,1 405 0,65
34 0,17 426 2,3
121 1,1 434 0,86
122 0,43 484 0,31
133 4,4 498 1,3
143 0,69 543 0,33
Эти результаты подтверждают, что соединение согласно настоящему изобретению имеет активность в отношении ингибирования JAK3 и могут быть использованы как активный ингредиент средства для лечения или профилактики заболеваний, вызванных нежелательной передачей сигнала цитокина (например, отторжение в ходе трансплантации органа/ткани, аутоиммунные заболевания, астма, аллергический дерматит, болезнь Альцгеймера и атеросклеротическое заболевание), или заболеваний, вызванных патологической передачей сигнала цитокина (например, рак и лейкоз).
Кроме того, на основании активности в отношении ингибирования JAK3, соединение согласно настоящему изобретению может быть использовано для лечения и/или профилактики следующих заболеваний.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению, включающая ингибитор JAK3, такой как соединение (I), может быть использована в качестве терапевтического средства или профилактического средства для лечения или профилактики заболеваний или состояний, вызываемых нежелательной передачей сигнала цитокина, таких как реакция отторжения при трансплантации органа/ткани, аутоиммунные заболевания, астма, аллергический дерматит, болезнь Альцгеймера, атеросклероз, опухоли, миеломы и лейкоз, как иллюстрируется ниже:
реакции отторжения при трансплантации органов или тканей, таких как сердце, почка, печень, костный мозг, кожа, роговица, легкое, поджелудочная железа, островок Лангерганса, тонкая кишка, конечность, мышца, нерв, межпозвоночный диск, трахея, миобласт, хрящ и т.д.; и
реакции трансплантат-против-хозяина после пересадки костного мозга;
аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, тиреоидит Хашимото, рассеянный склероз, миастения гравис, диабет типа 1 и осложнения диабета и т.д.
Кроме того, фармацевтические препараты ингибитора JAK3, такого как соединение (I), являются пригодными для терапии или профилактики следующих заболеваний.
Воспалительные или гиперпролиферативные кожные заболевания или кожные проявления иммунологически-опосредованных заболеваний (например, псориаз, аллергический дерматит, контактный дерматит, экзематоидный дерматит, себорейный дерматит, красный плоский лишай, пузырчатка, буллезный пемфигоид, буллезный эпидермолиз, крапивница, болезнь Квинке, васкулит, эритема, кожная эозинофилия, красная волчанка, угри, очаговая алопеция и т.д.);
аутоиммунные заболевания глаз (например, кератоконъюнктивит, весенний конъюнктивит, увеит, связанный с болезнью Бехчета, кератит, герпетический кератит, конический кератит, эпителиальная дистрофия роговицы, кератолейкома, окулярная пузырчатка, язва Мурена, склерит, офтальмопатия Грейва, синдром Vogt-Koyanagi-Harada, сухой кератоконъюнктивит (сухой глаз), фликтена, иридоциклит, саркоидоз, эндокринная офтальмопатия и т.д.);
обратимые обструктивные заболевания дыхательных путей [астма (например, бронхиальная астма, аллергическая астма, эндогенная бронхиальная астма, экзогенная бронхиальная астма, пылевая бронхиальная астма и т.д.), особенно хроническая или неизлечимая астма (например, поздняя астма, гиперчувствительность дыхательных путей и т.д.), бронхит и т.д.]; воспаления слизистой или сосудов (например, язва желудка, ишемическое или тромботическое повреждение сосудов, ишемические заболевания кишечника, энтерит, некротический энтероколит, повреждения кишечника, связанные с термическими ожогами, лейкотриен B4-опосредованные заболевания и т.д.);
воспаления/аллергии кишечника (например, целиакии, проктит, эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит и т.д.);
связанные с пищей аллергические заболевания с симптоматическими проявлениями, отдаленными от желудочно-кишечного тракта (например, мигрень, ринит, экземы и т.д.);
аутоиммунные заболевания и воспалительные состояния (например, первичный отек слизистой, аутоиммунный атрофический гастрит, преждевременная менопауза, мужское бесплодие, ювенильный сахарный диабет, пузырчатка обыкновенная, пемфигоид, симпатическая офтальмия, хрусталико-индуцированный увеит, идиопатическая лейкопения, активный хронический гепатит, идиопатический цирроз, дисковидная красная волчанка, аутоиммунный орхит, артрит (например, деформирующий артрит и т.д.), полихондрит и т.д.);
аллергический конъюнктивит.
Поэтому фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть использована для терапии и профилактики заболеваний печени [например, иммуногенные заболевания (например, хронические аутоиммунные заболевания печени, такие как аутоиммунные заболевания печени, первичный желчный цирроз, склерозирующий холангит и т.д.), частичная резекция печени, острый некроз печени (например, некроз, вызванный токсинами, вирусным гепатитом, инсультом, гипоксией и т.д.), гепатит B, не-А/не-В гепатит, цирроз печени, отказ печени (например, молниеносный гепатит, гепатит с поздним началом, "острый-при-хроническом" отказ печени (острый отказ печени при хронических заболеваниях печени и т.д.) и т.д.) и т.д.].
Фармацевтические препараты ингибитора JAK3, такого как соединение (I), индивидуально или в комбинации с одним или более дополнительными средствами, которые могут включать, но не ограничены ими, циклоспорин A, такролимус, сиролимус, эверолимус, микофенолат (например, Целцепт (R), Мифортик (R) и т.д.), имуран, брехинар, лефлуномид, агонист рецептора сфингозин-1-фосфата (например, финголимод, KRP-203 и т.д.), LEA-29Y, антитело к рецептору анти-IL-2 (например, даклизумаб и т.д.), антитело анти-CD3 (например, OKT3, и т.д.), Анти-Т-клеточный иммуноглобулин (например, AtGam и т.д.) аспирин, CD28-B7 блокирующие молекулы (например, Белатацепт, Абатацепт и т.д.), CD40-CD154 блокирующие молекулы (например, Антитело Анти-CD40 и т.д.), ингибитор протеинкиназы C (например, AEB-071 и т.д.), ацетаминофен, ибупрофен, напроксен, пироксикам и противовоспалительный стероид (например, преднизолон или дексаметазон) могут быть введены как часть тех же самых или отдельных лекарственных форм, через те же самые или другие пути введения и согласно тем же самым или другим схемам введения согласно стандартной фармацевтической практике.
Фармацевтическая композиция, содержащая один или два или более вида соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемых солей в качестве активного ингредиента может быть получена с использованием носителей, эксципиентов и других добавок, обычно используемых для фармацевтических препаратов.
Терапевтическое введение может быть осуществлено либо пероральным введением в форме таблеток, пилюль, капсул, гранул, порошков, растворов и т.д., или парентеральным введением с помощью внутривенных или внутримышечных инъекций, суппозиториев, трансдермальных средств, трансназальных средств, ингаляторов и т.д. Дозу соединения определяют соответствующим образом с учетом симптомов, возраста, пола и т.п. каждого пациента. Обычно, в случае перорального введения, суточная доза приблизительно от 0,001 до 100 мг/кг соединения может вводиться один или два-четыре раза в сутки для взрослого пациента. Когда требуется внутривенное введение в зависимости от симптомов, доза от 0,0001 до 10 мг/кг соединения может обычно вводиться от одного до нескольких раз в сутки для взрослого пациента. В случае ингаляции доза от 0,0001 до 1 мг/кг соединения может обычно вводиться от одного до нескольких раз в сутки для взрослого пациента.
Твердая композиция для использования в пероральном введении согласно настоящему изобретению используется в форме таблеток, порошков, гранул и т.д. В такой твердой композиции один или более активных ингредиентов смешаны по меньшей мере с одним неактивным эксципиентом, таким как лактоза, маннит, глюкоза, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, поливинилпирролидон и алюминометасиликат магния. Согласно обычному способу, композиция может содержать неактивные добавки, такие как лубрикант (например, стеарат магния), дезинтегратор (например, карбоксиметилкрахмал натрия) и средство, способствующее солюбилизации. В случае необходимости, таблетки или пилюли могут быть покрыты сахаром или пленкой вещества желудочного или энтеросолюбильного покрытия.
Жидкая композиция для перорального введения содержит фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы или эликсиры и также содержит обычно используемый инертный разбавитель, такой как очищенная вода или этанол. В дополнение к инертному разбавителю, композиция может также содержать вспомогательные средства, такие как средство, способствующее солюбилизации, увлажняющее средство и суспендирующий агент, а также подсластители, отдушки, ароматизаторы и антисептики.
Инъекции для парентерального введения содержат асептические водные или неводные растворы, суспензии или эмульсии. Растворитель для использования в водных растворах может включать, например, дистиллированную воду для инъекций и физиологический солевой раствор. Растворитель для использования в неводных растворах может включать, например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительное масло (например, оливковое масло), спирт (например, этанол) и полисорбат 80 (официальное название). Такая композиция может дополнительно содержать аддитивные средства, такие как средство тоничности, антисептик, увлажняющее средство, эмульгатор, диспергирующий агент, стабилизатор и средство, способствующее солюбилизации. Эти композиции стерилизуют фильтрацией через фильтр, задерживающий бактерии, смешиванием с гермицидом или облучением. Кроме того, они могут также быть получены в форме стерильных твердых композиций и растворены или суспендированы в стерилизованной воде или стерильном растворителе для инъекций перед их использованием.
Средства для чрескожного введения, такие как ингаляторы и трансназальные средства, используются в твердой, жидкой или полутвердой форме и могут быть получены согласно обычным известным способам. Например, при необходимости могут также быть добавлены эксципиенты (например, лактоза и крахмал), регуляторы рН, антисептики, поверхностно-активные вещества, лубриканты, стабилизаторы, загустители и т.д. Для введения могут использоваться подходящие устройства для ингаляции или вдувания. Например, используя известные устройства и распылители, такие как отмеривающие устройства для ингаляции, соединение можно вводить независимо или в форме порошков предписанной смеси. Кроме того, соединение, комбинированное с фармацевтически приемлемыми носителями, может также вводиться в форме растворов или суспензий. Сухие порошковые ингаляторы и т.п. могут быть устройствами для однократного или многократного введения, и также могут использоваться сухие порошки или капсулы, содержащие порошки. Кроме того, устройства могут быть в форме аэрозольного распылителя под давлением и т.п., в котором используют подходящее выталкивающее средство, такое как хлорфторалкан, или гидрофторалкан, или подходящий газ, такой как диоксид углерода.
Лекарственное средство для наружного применения может включать мази, пластыри, кремы, гели, спреи, лосьоны, глазные капли, глазные мази и т.д. Лекарственное средство содержит обычно используемые основы мази, основы лосьона, водные или неводные растворы, суспензии, эмульсии и т.д. Основы мази или основы лосьона могут включать, например, полиэтиленгликоль, карбоксивинильный полимер, белый вазелин, отбеленный пчелиный воск, полиоксиэтилированное гидрированное касторовое масло, глицерилмоностеарат, стеариловый спирт, цетиловый спирт, лауромакрогол и сорбитан сесквиолеат.
ПРИМЕРЫ
Хотя настоящее изобретение описано ниже посредством конкретных Примеров, настоящее изобретение не ограничено этими Примерами. Исходные соединения, используемые в Примерах, включает новые вещества, и способы получения таких исходных соединений из известных соединений описаны в Примерах Получения.
Пример Получения 1
Соединения в Примерах Получения с 1-1 по 1-25, показанные в следующей таблице, были получены при использовании соответствующих исходных соединений согласно способу, подобному описанному в Примере 1.
Таблица 2
Получ. Структура Получ. Структура
1-1
Figure 00000012
 1-2
Figure 00000013
1-3
Figure 00000014

Смесь цис/транс		 1-4
Figure 00000015
1-5
Figure 00000016

транс		 1-6
Figure 00000017

Смесь цис/транс
1-7
Figure 00000018
 1-8
Figure 00000019
1-9
Figure 00000020

Смесь цис/транс		 1-10
Figure 00000021
1-11
Figure 00000022

Неизвестно, цис или транс		 1-12
Figure 00000023

Неизвестно, цис или транс
1-13
Figure 00000024
 1-14
Figure 00000025

Диастереомер соединения 1-15
Неизвестно, цис или транс
1-15
Figure 00000026

Диастереомер соединения 1-14
Неизвестно, цис или транс		 1-16
Figure 00000027

Смесь цис/транс
1-17
Figure 00000028

Диастереомер соединения 1-18
Неизвестно, цис или транс		 1-18
Figure 00000029

Диастереомер соединения 1-17
Неизвестно, цис или транс
1-19
Figure 00000030
 1-20
Figure 00000031
1-21
Figure 00000032
 1-22
Figure 00000033

Смесь цис/транс
1-23
Figure 00000034
 1-24
Figure 00000035
1-25
Figure 00000036
Таблица 3
Получ. Данные
1-1 MS:342(M+H)+
1-2 MS:342(M+H)+
1-3 MS:460(M+H)+
1-4 MS:370(M+H)+
1-5 MS:370(M+H)+
1-6 MS:358(M+H)+
1-7 1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ: 1,32 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,43 (9H, с), 1,73-1,87 (2H, м), 1,90-2,08 (4H, м), 2,18-2,33 (2H, м), 4,08-4,18 (2H, м), 4,28 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,37-4,47 (1H, м), 6,52-6,57 (1H, м), 7,13-7,18 (1H, м), 8,56 (1H, с), 9,39 (1H, д, J=7,6 Гц), 11,67 (1H, с). MS:415 (М+H)+
1-8 1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ: 0,32 (3H, т, J=7,1 Гц), 0,48-3,13 (14H, м), 4,26 (2H, кв, J=7,1 Гц), 4,68 (1H, с), 6,71-6,72 (1H, м), 7,23-7,24 (1H, м), 8,60 (1H, с), 9,34 (1H, с), 11,69 (1H, с). MS:356 (М+H)+
1-9 1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ: 0,32 (3H, т, J=7,1 Гц), 0,40-0,47 (2H, м), 1,95-2,17 (11H, м), 0,80-0,83 (1H, м), 4,26 (2H, кв, J=7,1 Гц), 4,73 (1H, д, J=2,9 Гц), 6,76 (1H, дд, J=2,4 Гц, 3,5 Гц), 7,22 (1H, дд, J=2,6 Гц, 3,3 Гц), 8,60 (1H, с), 9,33 (1H, с), 11,68 (1H, с). MS:356 (М+H)+
1-10 MS:372 (М+H)+
1-11 MS:471 (М+H)+
1-12 MS:481 (М+H)+
1-13 MS:405 (М+H)+
1-14 MS:484 (М+H)+
1-15 MS:484 (М+H)+
1-16 MS:517 (М+H)+
1-17 MS:445 (М+H)+
1-18 MS:445 (М+H)+
1-19 MS:300 (М+H)+
1-20 MS:342 (М+H)+
1-21 MS:354 (М+H)+
1-22 MS:356 (М+H)+
1-23 MS:342 (М+H)+
1-24 1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ:1,35 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,68-1,77 (6H, м), 2,10-2,18 (9H, м), 4,26 (2H, кв, J=7,1 Гц), 6,75 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,22 (1H, д, J=3,4 Гц), 8,60 (1H, с), 9,34 (1H, с), 11,67 (1H, с), MS:340 (М+H)+
1-25 1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ: 1,32 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,61-2,07 (16H, м), 4,29 (2H, кв, J=7,1 Гц), 4,48 (1H, д, J=3,5 Гц), 7,18 (1H, д, J=3,2 Гц), 9,36 (1H, д, J=8,0 Гц), 11,67 (1H, с). MS:340 (М+H)+
Пример получения 2
К глицинамидгидрохлориду (34 мг) добавляли раствор 3-(4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-этилкарбоксилата (60 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (0,6 мл) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ене (0,092 мл) и смесь перемешивали при 70°C в течение 1 часа. После охлаждения реакционный раствор непосредственно очищали препаративной ВЭЖХ (10 мM NH4HCO3 + NH3 (рН=9,2):CH3CN = от 90:10 до 20:80). Активную фракцию концентрировали и высушивали до твердого состояния, чтобы получить 3-(4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-N-метил-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилат (23 мг) в форме твердого вещества.
Соединения в Примерах Получения с 2-1 по 2-26, показанные в следующей таблице, были получены с использованием соответствующих исходных соединений согласно способу, подобному описанному в Примере Получения 2.
Таблица 4
Получ. Структура Получ. Структура
2
Figure 00000037
 2-1
Figure 00000038
2-2
Figure 00000039
 2-3
Figure 00000040
2-4
Figure 00000041

Хиральный		 2-5
Figure 00000042
2-6
Figure 00000043
 2-7
Figure 00000044
2-8
Figure 00000045
 2-9
Figure 00000046
2-10
Figure 00000047
 2-11
Figure 00000048
2-12
Figure 00000049
 2-13
Figure 00000050
2-14
Figure 00000051
 2-15
Figure 00000052
2-16
Figure 00000053
 2-17
Figure 00000054
2-18
Figure 00000055

Хиральный		 2-19
Figure 00000056

Хиральный
2-20
Figure 00000057
 2-21
Figure 00000058

Хиральный
2-22
Figure 00000059

Хиральный		 2-23
Figure 00000060

Хиральный
2-24
Figure 00000061

Хиральный		 2-25
Figure 00000062
2-26
Figure 00000063
Таблица 5
Прим. MS данные Прим. MS данные
2 MS:278(M+H)+ 2-1 MS:348(M+H)+
2-2 MS:334(M+H)+ 2-3 MS:377(M+H)+
2-4 MS:361(M+H)+ 2-5 MS:377(M+H)+
2-6 MS:357(M+H)+ 2-7 MS:382(M+H)+
2-8 MS:348(M+H)+ 2-9 MS:303(M+H)+
2-10 MS:332(M+H)+ 2-11 MS:410(M+H)+
2-12 MS:368(M+H)+ 2-13 MS:318(M+H)+
2-14 MS:346(M+H)+ 2-15 MS:375(M+H)+
2-16 MS:415(M+H)+ 2-17 MS:373(M+H)+
2-18 MS:322(M+H)+ 2-19 MS:322(M+H)+
2-20 MS:375(M+H)+ 2-21 MS:350(M+H)+
2-22 MS:334(M+H)+ 2-23 MS:378(M+H)+
2-24 MS:378(M+H)+ 2-25 MS:334(M+H)+
2-26 MS:374(M+H)+
Пример Получения 3
4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-бензилкарбоксилат (55 мг), {[(4-амино-1-адамантил)карбонил]амино}этилацетат (54 мг) и триэтиламин (80 мкл) растворяли в N-метил-2-пирролидоне (0,55 мл) и перемешивали при 180°C в течение 1 часа, используя микроволновую реакционную систему. К реакционному раствору добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (н-гексан:этилацетат), полученное соединение растворяли в диоксане (1,1 мл) и метаноле (1,1 мл), добавляли 10%-ный палладий на угле (влажность 50%) и осуществляли каталитическое восстановление в течение 4 часов при температуре окружающей среды при 1 атм. Добавляли метанол, диоксан и 1M соляной кислоты, и осажденное твердое вещество растворяли и фильтровали, чтобы удалить катализатор. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить 4-({5-[(2-этокси-2-оксоэтил)карбамоил]адамантан-2-ил}амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновую кислоту (18 мг).
Таблица 6
Получ. Структура Данные
3
Figure 00000064

Смесь цис/транс		 MS:441(M+H)+
Пример Получения 4
К этанолу (3 мл) при 4°C аккуратно добавляли ацетилхлорид. Реакционный раствор перемешивали при 4°C в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли раствор 4-{[(2r,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбонитрила (50 мг) в хлороформе (0,5 мл) и 2M раствора соляная кислота/этанол (0,5 мл) по каплям. Реакционный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить 4-{[(2r,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-этилкарбоксиимидат тригидрохлорид (75 мг).
Таблица 7
Получ. Структура Данные
4
Figure 00000065

цис		 MS:355(M-3HCl+H)+
Пример Получения 5
Соединения в Примерах Получения с 5-1 по 5-32, показанные в следующей таблице, были получены с использованием соответствующих исходных соединений согласно способу, подобному описанному в Примере 3.
Таблица 8
Получ. Структура Получ. Структура
5-1
Figure 00000066
 5-2
Figure 00000067
5-3
Figure 00000068
 5-4
Figure 00000069
5-5
Figure 00000070
 5-6
Figure 00000071
5-7
Figure 00000072
 5-8
Figure 00000073

цис
5-9
Figure 00000074

цис		 5-10
Figure 00000075

транс
5-11
Figure 00000076

Диастереомер соединения 5-12
Неизвестно, цис или транс		 5-12
Figure 00000077

Диастереомер соединения 5-11
Неизвестно, цис или транс
5-13
Figure 00000078
 5-14
Figure 00000079

Неизвестно, цис или транс
5-15
Figure 00000080
 5-16
Figure 00000081
5-17
Figure 00000082

транс		 5-18
Figure 00000083

Смесь цис/транс
5-19
Figure 00000084
 5-20
Figure 00000085

Смесь цис/транс
5-21
Figure 00000086

цис		 5-22
Figure 00000087

Смесь цис/транс
5-23
Figure 00000088

Смесь цис/транс		 5-24
Figure 00000089
5-25
Figure 00000090
 5-26
Figure 00000091

Смесь цис/транс
5-27
Figure 00000092
 5-28
Figure 00000093

цис
5-29
Figure 00000094
 5-30
Figure 00000095
5-31
Figure 00000096

Смесь цис/транс		 5-32
Figure 00000097
Таблица 9
Получ. Данные
5-1 MS:272(M+H)+
5-2 MS:272(M+H)+
5-3 1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ: 1,60-2,06 (14H, м), 4,24 (1H, д, J=7,9 Гц), 6,46 (1H, дд, J=1,3 Гц, 3,3 Гц), 7,16 (1H, дд, J=2,4 Гц, 3,2 Гц), 8,52 (1H, с), 9,61 (1H, с), 11,59 (1H, с), 12,33 (1H, ушир.). MS:312(M+H)+
5-4 MS:314(M+H)+
5-5 1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ: 1,67-1,75 (6H, м), 2,09-2,16 (9H, м), 6,71 (1H,с), 7,16 (1H, с), 8,56 (1H, с), 9,76 (1H, ушир.), 11,49 (1H, с). MS:312(M+H)+
5-6 MS:326(M+H)+
5-7 MS:410(M+Na)+
5-8 MS:329(M+H)+
5-9 MS:479(M+H)+
5-10  
5-11 MS:475(M+Na)+
5-12  
5-13 MS:409(M+Na)+
5-14 MS:446(M-H)-
5-15 MS:377(M+H)+
5-16 MS:209(M-H)-
5-17 MS:342(M+H)+
5-18 MS:330(M+H)+
5-19 1H-ЯМР (400 МГц,d6-ДМСО) δ: 1,43 (9H, с), 1,70-1,88 (2H, м), 1,88-2,09 (4H, м), 2,14-2,33 (2H, м),4,05-4,20 (2H, м), 4,34-4,46 (1H, м), 6,48-6,58 (1H, м), 7,09-7,17 (1H, м), 8,52 (1H, с), 9,67 (1H, д, J=6,2 Гц), 11,62 (1H, с),12,45 (1H, ушир.). MS:387(M+H)+
5-20 MS:463(M+Na)+
5-21 MS:437(M-H)-
5-22 MS:371(M+Na)+
5-23 1H-ЯМР (400 МГц,d6-ДМСО) δ: 1,40-1,46 (2H, м), 1,96-2,15 (11H, м),2,44-2,55 (1H, м), 3,82 (1H, с), 4,71 (1H, с), 6,72-6,75 (1H, м), 7,19 (1H, т, J=2,9 Гц), 8,56 (1H, с), 9,71 (1H, ушир.), 11,57 (1H, с). MS:328(M+H)+
5-24 MS:355(M+Na)+
5-25 MS:314(M+H)+
5-26 MS:437(M-H)-
5-27 MS:261(M+H)+
5-28 MS:342(M+H)+
5-29 MS:314(M+H)+
5-30 1H-ЯМР (400 МГц,d6-ДМСО) δ: 1,48-1,68 (6H, м), 1,98 (6H, с), 2,26 (2H, с), 4,66 (1H, с), 6,68 (1H, дд, J=5,3 Гц, 11,4 Гц), 7,2( 1H,дд, J=2,5 Гц, 3,0 Гц), 8,57 (1H, с), 9,70 (1H, ушир.), 11,58 (1H, с). MS:328(M+H)+
5-31 MS:328(M+H)+
5-32 MS:458(M+H)+
Пример Получения 6
К 7-[(транс-5-гидроксиадамантан-2-ил)амино]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-этилкарбоксилату (50 мг) добавляли 47%-ный водный раствор бромистоводородной кислоты (0,75 мл) и смесь перемешивали при 120°C в течение 1 часа, используя микроволновую реакционную систему. После охлаждения реакционного раствора рН устанавливали на рН 5 водным раствором карбоната калия, и полученное твердое вещество собирали фильтрацией и промывали водой, чтобы получить 7-[(транс-5-бромадамантан-2-ил)амино]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновую кислоту (44 мг).
Соединения в Примерах Получения 6-1, показанные в следующей таблице, были получены с использованием соответствующих исходных соединений согласно способу, подобно описанному в Примере Получения 6.
Таблица 10
Получ. Структура Данные Получ. Структура Данные
6
Figure 00000098

транс		 MS: 391,393 (M+H)+ 6-1
Figure 00000099
 MS: 391,393 (M+H)+
Пример Получения 7
Смесь 7-[(3-экзо)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-иламино]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-этилкарбоксилата (400 мг), ди-трет-бутилбикарбоната (203 мг), триэтиламина (130 мкл), диоксана (4 мл) и воды (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разбавляли этилацетатом (5 мл) и водой (20 мл). Полученный осадок собирали фильтрацией (7-{[(3-экзо)-8-(трет-бутоксикарбонил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амино}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-этилкарбоксилат, (200 мг)). Фильтрат разбавляли этилацетатом (50 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Перекристаллизацией из смеси этилацетат/н-гексан получали 7-{[(3-экзо)-8-(трет-бутоксикарбонил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амино}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-этилкарбоксилат (100 мг) в форме твердого вещества белого цвета.
Соединения в Примерах Получения 7-1, показанные в следующей таблице, были получены с использованием соответствующих исходных соединений согласно способу, подобному описанному в Примере 64.
Таблица 11
Получ. Структура Данные Получ. Структура Данные
7
Figure 00000100
 MS: 416 (M+H)+ 7-1
Figure 00000101
 MS: 415 (M+H)+
Пример Получения 8
Соединения в Примерах Получения с 8-1 по 8-3, показанные в следующей таблице, были получены с использованием соответствующих исходных соединений согласно способу, подобному описанному в Примере 44.
Таблица 12
Получ. Структура Данные Получ. Структура Данные
8-1
Figure 00000102

Смесь цис/транс		 MS: 326 (M+Na)+ 8-2
Figure 00000103

цис		 MS: 326 (M+Na)+
8-3
Figure 00000104

транс		 MS: 326 (M+Na)+
Пример Получения 9
Соединения в Примерах Получения с 9-1 по 9-2, показанные в следующей таблице, были получены с использованием соответствующих исходных соединений согласно способу, подобному описанному в Примере 10.
Таблица 13
Получ. Структура Данные
9-1
Figure 00000105
 MS: 319 (M+Na)+
9-2
Figure 00000106

цис		 MS: 424 (M-H2O+H)+
Пример Получения 10
Соединения в Примерах Получения с 10-1 по 10-18, показанные в следующей таблице, были получены с использованием соответствующих исходных соединений согласно способу, подобному описанному в Примере 4.
Таблица 14
Получ. Структура Получ. Структура
10-1
Figure 00000107
 10-2
Figure 00000108
10-3
Figure 00000109

цис		 10-4
Figure 00000110

Диастереомер соединения 10-18
Неизвестно, цис или транс
10-5
Figure 00000111

Смесь цис/транс		 10-6
Figure 00000112

Неизвестно, цис или транс
10-7
Figure 00000113
 10-8
Figure 00000114
10-9
Figure 00000115

цис		 10-10
Figure 00000116

Неизвестно, цис или транс
10-11
Figure 00000117
 10-12
Figure 00000118

цис
10-13
Figure 00000119

Смесь цис/транс		 10-14
Figure 00000120
10-15
Figure 00000121

Неизвестно, цис или транс		 10-16
Figure 00000122
10-17
Figure 00000123
 10-18
Figure 00000124

Диастереомер соединения 10-4
Неизвестно, цис или транс
Таблица 15
Получ, Данные
10-1 МS:332 (М+H)+
10-2 МS:246 (М+Na)+
10-3 МS:586 (М+H)+
10-4 МS:452 (М+H)+
10-5 МS:370 (М+Na)+
10-6 МS:368 (М+H)+
10-7 1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ: 1,39-1,45 (2H, м), 1,65-1,86 (8H, м), 1,94-1,97 (2H, м), 2,15-2,20 (2H, м), 3,08-3,11 (1H, м), 5,05-5,08 (1H, м), 6,55-6,57 (1H, м), 7,66-7,68 (1H, м), 8,19 (1H, с), 9,85 (1H, д, J=6,8 Гц), 12,20 (1H, ушир.с). МS:367 (М+Na)+
10-8 МS:232 (М+Na)+
10-9 МS:427 (М+H)+
10-10 МS:415 (М+H)+
10-11 МS:233 (М+Na)+
10-12 МS:474 (М+Na)+
10-13 МS:462 (М+Na)+
10-14 МS:262 (М+Na)+
10-15 МS:447 (М+H)+
10-16  
10-17 МS:232 (М+Na)+
10-18 МS:452 (М+H)+
Пример Получения 11
К раствору 4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (350 мг) в N,N-диметилформамиде (4 мл) последовательно при температуре окружающей среды добавляли N,N-карбонилдиимидазол (289 мг) и гидрохлорид сложного метилового эфира глицина (447 мг). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли воду. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой и высушивали, чтобы получить 4-хлор-5-(1H-имидазол-1-илкарбонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (325 мг) в форме твердого вещества белого цвета.
Таблица 16
Получ. Структура Данные
11
Figure 00000125
 MS: 247(M+H)+245(M-H)-
Пример Получения 12
К раствору 4-хлор-5-(1H-имидазол-1-илкарбонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (300 мг) в N,N-диметилформамиде (3 мл) при температуре окружающей среды добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,64 мл) и гидрохлорид сложного метилового эфира глицина (305 мг). Смесь нагревали немедленно до 60°C и перемешивали при 60°C в течение 2 часов. После добавления воды к реакционному раствору смесь перемешивали в течение 1 часа. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и высушивали, чтобы получить N-[(4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)карбонил]метилглицинат (267 мг) в форме твердого вещества белого цвета.
Таблица 17
Получ Структура Данные
12
Figure 00000126
 MS: 290(M+Na)+
Пример Получения 13
К раствору рел-[(1R,2S,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]бензилкарбамата (1,3 г) в дихлорэтане (13 мл) добавляли триметилоксонийтетрафторборат (1,28 г), 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридин (2,21 г). Реакционный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли этилацетат и нерастворимое вещество отфильтровывали. К фильтрату добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (н-гексан:этилацетат = от 19:1 до 7:3), чтобы получить рел-[(1R,2S,3S,5s)-5-метоксиадамантан-2-ил]бензилкарбамат (540 мг) в форме бесцветного маслянистого вещества.
Соединения в Примерах Получения с 13-1 по 13-2, показанные в следующей таблице, были получены с использованием соответствующих исходных соединений согласно способу, подобному описанному в Примере Получения 13.
Таблица 18
Получ. Структура Данные
13
Figure 00000127

транс		 MS:338(M+Na)+
13-1
Figure 00000128

цис		 MS:338(M+Na)+
13-2
Figure 00000129

цис		 MS:352(M+Na)+
Пример Получения 14
Соединения в Примерах Получения с 14-1 по 14-6, показанные в следующей таблице, были получены с использованием соответствующих исходных соединений согласно способу, подобному описанному в Примерах 12 к Примерам 14.
Таблица 19
Получ. Структура Получ. Структура
14-1
Figure 00000130
 14-2
Figure 00000128

цис
14-3
Figure 00000131
 14-4
Figure 00000132

Смесь цис/транс
14-5
Figure 00000133
 14-6
Figure 00000134

цис
  Таблица 20
Получ. Данные
14-1 MS:267(M+H)+
14-2 MS:414(M+H)+
14-3 MS:443(M+H)+
14-4 MS:467(M+H)+
14-5 MS:333(M+Na)+
14-6 MS:481(M+H)+
Пример Получения 15
К раствору (3-экзо, 7-эндо)-7-гидроксибицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты (700 мг) в метаноле (14 мл) добавляли по каплям концентрированную серную кислоту (2 мл) и реакционный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить метил-(3-экзо, 7-эндо)-7-гидроксибицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат (730 мг).
Таблица 21
Получ. Структура Данные
15
Figure 00000135
 MS:221(M+Na)+
Пример Получения 16
Соединения в Примерах Получения с 16-1 по 16-3, показанные в следующей таблице, были получены с использованием соответствующих исходных соединений согласно способу, подобному описанному в Примере 28.
Таблица 22
Получ. Структура Получ. Структура
16-1
Figure 00000136
 16-2
Figure 00000137
16-3
Figure 00000138
Таблица 23
Получ. Данные
16-1 1H-ЯМР (400 MГц,d6-ДМСО) δ: 1,44 (9H, с), 1,77-2,39 (8H, м), 2,42 (3H, с), 4,09-4,20 (2H, м), 4,48-4,57 (1H, м), 6,61-6,66 (1H, м), 7,21-7,26 (1H, м), 8,57 (1H, с), 9,16 (1H, д, J=7,5 Гц), 11,81 (1H, с). MS:425 (M+H)+
16-2 MS:315 (M+Na)+
16-3 MS:425 (M+H)+
Пример Получения 17
Соединение в Примере Получения 17, показанное в следующей таблице, было получено с использованием соответствующего исходного соединения согласно способу, подобному описанному в Примере 29.
Таблица 24
Получ. Структура Данные
17
Figure 00000139
 MS:301(M+Na)+
Пример Получения 18
Соединения в Примерах Получения с 18-1 по 18-5, показанные в следующей таблице, были получены с использованием исходного соединения согласно способу, подобному описанному в Примере 30.
Таблица 25
Получ. Структура Получ. Структура
18-1
Figure 00000140
 18-2
Figure 00000141
18-3
Figure 00000142

транс		 18-4
Figure 00000143
18-5
Figure 00000144

цис
Таблица 26
Получ. Данные
18-1 MS:315(M+Na)+
18-2 MS:287(M+Na)+
18-3 MS:424(M+H)+
18-4 MS:291(M+Na)+
18-5 MS:468(M+H)+
Подготовка 19
К раствору 4-хлор-N'-гидрокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксиимидамида (100 мг) в N,N-диметилформамиде (1 мл) при 4°C добавляли пиридин (58 мкл) и 2-этилгексилхлоркарбонат (92 мкл). Реакционный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли воду. Осадок собирали фильтрацией и растворяли в ксилоле (2 мл). Реакционный раствор перемешивали при 160°C в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли воду и осадок собирали фильтрацией, чтобы получить 3-(4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он (63 мг) в форме твердого вещества белого цвета.
Таблица 27
Получ. Структура Данные
19
Figure 00000145
 MS:235(M-H)-
Пример Получения 20
К раствору N-[(4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил) карбонил]метилглицината (167 мг) в хлороформе (5 мл) добавляли пентоксид дифосфора (886 мг) при температуре окружающей среды и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционный раствор охлаждали и добавляли к насыщенному водному раствору гидрокарбоната натрия. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой. Органический слой высушивали над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали тонкослойной хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол = 15:1), чтобы получить 4-хлор-5-(5-метокси-1,3-оксазол-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (45 мг) в форме твердого вещества желтовато-белого цвета.
Таблица 28
Получ. Структура Данные
20
Figure 00000146
 MS:250(M+H)+
Пример Получения 21
К раствору 4-[(5-гидроксиадамантан-2-ил)амино]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбонитрила (150 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли 1,01M раствор диизобутилалюминийгидрида/толуола (1,93 мл) при -78°C. Реакционный раствор перемешивали в течение 18 часов при температуре окружающей среды. К реакционному раствору добавляли 1M соляной кислоты при охлаждении на льду и смесь перемешивали в течение 30 минут. Смесь экстрагировали хлороформом и промывали водой. Органический слой высушивали над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить 4-[(5-гидроксиадамантан-2-ил)амино]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбальдегид (100 мг) в виде аморфного вещества светло-желтого цвета.
Соединение в Примере Получения 21-1, показанное в следующей таблице, было получено с использованием соответствующего исходного соединения согласно способу, подобному описанному в Примере Получения 21.
Таблица 29
Получ. Структура Данные Получ. Структура Данные
21
Figure 00000147

Смесь цмс/транс		 MS:
312
(M+H)+		 21-1
Figure 00000148

цис		 MS:
312
(M+H)+
Пример Получения 22
К смеси 6-(бензиламино)-1-(5-гидроксиадамантан-2-ил)-7-нитро-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-она (68 мг) и метанола (1 мл) при температуре окружающей среды добавляли формиат аммония (197 мг) и 10%-ный палладий на угле с 50% влажностью (33 мг). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов. После охлаждения смеси катализатор удаляли фильтрацией. Жидкость концентрировали, чтобы получить 6,7-диамино-1-(5-гидроксиадамантан-2-ил)-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-он (54 мг).
Соединения в Примерах Получения с 22-1 по 22-3, показанные в следующей таблице, были получены с использованием соответствующих исходных соединений согласно способу, подобному описанному в Примере Получения 22.
Таблица 30
Получ. Структура Получ. Структура
22
Figure 00000149

Неизвестно, цис или транс		 22-1
Figure 00000150

Неизвестно, цис или транс
22-2
Figure 00000151

Смесь цис/транс		 22-3
Figure 00000152

цис
Таблица 31
Получ. Данные
22 MS:316(M+H)+
22-1 MS:332(M+H)+
22-2 MS:320(M+H)+
22-3 MS:332(M+H)+
Пример Получения 23
К суспензии 6-[(3,4-диметоксибензил)амино]-4-[(цис-5-гидрокси адамантан-2-ил)амино]-5-этилнитроникотината (2,73 г) в этаноле (40 мл) добавляли 10%-ный палладий на угле (влажность 50%) (550 мг). В атмосфере водорода каталитическое восстановление осуществляли при 80°C в течение 5 часов. После охлаждения реакционного раствора до температуры окружающей среды катализатор отфильтровывали и промывали диоксаном и растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилортоформиат (17 мл) и концентрированную соляную кислоту (864 мкл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционный раствор нейтрализовывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом и тетрагидрофураном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол), чтобы получить 3-(3,4-диметоксибензил)-7-[(цис-5-гидроксиадамантан-2-ил)амино]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-этилкарбоксилат (2,17 г).
Соединение в Примере Получения 23-1, показанное в следующей таблице, было получено с использованием соответствующего исходного соединения согласно способу, подобному описанному в Примере Получения 23.
Таблица 32
Получ. Структура Данные Получ. Структура Данные
23
Figure 00000153

цис		 MS:
507
(M+H)+		 23-1
Figure 00000154

транс		 MS:
357
(M+H)+
Пример Получения 24
Соединения в Примерах Получения с 24-1 по 24-3, показанные в следующей таблице, были получены с использованием соответствующих исходных соединений согласно способу, подобному описанному в Примере 35.
Таблица 33
Получ. Структура Данные Получ. Структура Данные
24-1
Figure 00000155

Смесь цис/транс		 MS:
182
(M+H)+		 24-2
Figure 00000156
 MS:
299
(M+Na)+
24-3
Figure 00000157
 MS:
273
(M+Na)+
Пример Получения 25
К реакционному раствору N-Boc-нортропинона (1,38 г), бензиламина (0,803 мл) и уксусной кислоты (0,35 мл) в дихлорметане (10 мл) и 1,2-дихлорэтане (32 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,95 г). И смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли бензиламин (0,201 мл) и триацетоксиборгидрид натрия (649 мг) и смесь перемешивали при 50°C в течение 3,5 часов. Кроме того, к реакционной смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (649 мг) и смесь перемешивали при 50°C в течение 3 часов. Растворитель реакции выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия и 1M водный раствор гидроксида натрия, чтобы сообщить остатку щелочные свойства. Остаток экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол), чтобы получить трет-бутиловый эфир 3-(бензиламино)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбаминовой кислоты (1,78 г) в форме твердого вещества белого цвета.
Соединения в Примерах Получения с 25-1 по 25-8, показанные в следующей таблице, были получены с использованием соответствующих исходных соединений согласно способу, подобному описанному в Примере Получения 25.
Таблица 34
Получ. Структура Получ. Структура
25
Figure 00000158
 25-1
Figure 00000159

Диастереомер соединения 25-8
Неизвестно, цис или транс
25-2
Figure 00000160

Смесь цис/транс		 25-3
Figure 00000161

Смесь цис/транс
25-4
Figure 00000162

Смесь цис/транс		 25-5
Figure 00000163

Неизвестно, цис или транс
25-6
Figure 00000164
 25-7
Figure 00000165
25-8
Figure 00000166

Диастереомер соединения 25-1
Неизвестно, цис или транс
Таблица 35
Получ. Данные
25 1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 1,35-1,66 (3H, м), 1,45 (9H, с), 1,86-2,22 (6H, м), 3,00 (1H, дд, J=6,0, 6,0 Гц), 3,78 (2H, с), 4,04-4,28 (2H, м), 7,20-7,38 (5H, м)
25-1 MS:423,425(M+H)+
25-2 MS:383(M+Na)+
25-3 MS:357(M+H)+
25-4 MS:311(M+H)+
25-5 MS:320,322(M+H)+
25-6 MS:327(M+Na)+
25-7 MS:258(M+H)+
25-8 MS:423,425(M+H)+
Пример Получения 26
Соединения в Примерах Получения с 26-1 по 26-2, показанные в следующей таблице, были получены с использованием соответствующих исходных соединений согласно способу, подобному описанному в Примере 50.
Таблица 36
Получ. Структура Данные Получ. Структура Данные
26-1
Figure 00000167
 MS:
301
(M+Na)+		 26-2
Figure 00000168
 MS:
317
(M+Na)+
Пример Получения 27
К раствору рел-(1'R,3'S,5'S,7's)-5'H-спиро[1,3-диоксолан-2,2'-трицикло[3.3.1.1~3,7~]декан]-5'-карбоновой кислоты (100 мг) в толуоле (1 мл) добавляли дифенилфосфат азид (99 мкл) и триэтиламин (64 мкл). Смесь перемешивали при 110°C в течение 2 часов. После охлаждения реакционного раствора до температуры окружающей среды добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилацетамиде (1 мл) и добавляли трет-бутоксид калия (49 мг). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (н-гексан:этилацетат), чтобы получить рел-(1'R,3'S,5'S,7's)-5'H-спиро[1,3-диоксолан-2,2'-трицикло[3.3.1.1~3,7~]декан]-5'-ил-трет-бутилкарбамат (40 мг).
Соединения в Примерах Получения с 27-1 по 27-3, показанные в следующей таблице, были получены с использованием соответствующих исходных соединений согласно способу, подобному описанному в Примере Получения 27.
Таблица 37
Получ. Структура Данные Получ. Структура Данные
27
Figure 00000169
 MS:
332
(M+Na)+		 27-1
Figure 00000170
 MS:
455
(M+H)+
27-2
Figure 00000171

Неизвестно, цис или транс		 MS:
436
(M+H)+		 27-3
Figure 00000172
 MS:
374
(M+H)+
Пример Получения 28
К концентрированной серной кислоте (175 мл) по каплям при охлаждении на льду добавляли 70%-ную азотную кислоту (20 мл) и при 10°C или меньше медленно добавляли 2-адамантамин гидрохлорид (25 г). Смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 часов. Реакционный раствор лили в воду со льдом и смесь нейтрализовывали 6M водного раствора гидроксида натрия и экстрагировали дихлорметаном четыре раза. Органические слои объединяли, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить 4-аминоадамантан-1-ол (17,7 г).
Таблица 38
Получ. Структура Данные
28
Figure 00000173

Смесь цис/транс		 MS:168(M+H)+
Пример Получения 29
Смесь 4-{[3-экзо(гидроксиметил)бицикло[2.2.1]гептил-2-экзо]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-этилкарбоксилата (54 мг), триизопропилсилилхлорида (52 мкл), имидазола (17 мг) и N,N-диметилформамида (0,3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (20 мл) и вливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (15 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (15 мл) два раза и экстракт промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (н-гексан:этилацетат), чтобы получить 4-{[3-экзо (триизопропилсилил)окси]метил}бицикло[2.2.1]гептил-2-экзо]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-этилкарбоксилат (76 мг) в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.
Таблица 39
Получ. Структура Данные
29
Figure 00000174
 MS:486(M+H)+
Пример Получения 30
К раствору 4-хлор-2-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (0,85 г) в N,N-диметилформамиде (8,5 мл) добавляли 60% суспендированного в масле NaH (245 мг) в атмосфере азота, при охлаждении в ванне, содержащей воду со льдом. Реакционный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и охлаждали снова в ванне, содержащей воду со льдом. К реакционному раствору медленно по каплям в течение 10 или больше минут добавляли триизопропилсилилхлорид (1,3 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение 3 часов при температуре окружающей среды и разбавляли этилацетатом (30 мл). Раствор промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл) и солевым раствором (20 мл). Раствор обезвоживали безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (н-гексан), чтобы получить 4-хлор-2-метил-1-(триизопропилсилил)-пирроло[2,3-b]пиридин (1,45 г) в форме бесцветной прозрачной жидкости.
Таблица 40
Получ. Структура Данные
30
Figure 00000175
 MS:323(M+H)+
Пример Получения 31
Соединения в Примерах Получения с 31-1 по 31-2, показанные в следующей таблице, были получены с использованием соответствующих исходных соединений согласно способу, подобному описанному в Примере 19.
Таблица 41
Получ. Структура Данные Получ. Структура Данные
31-1
Figure 00000176
 MS:
272
(M+H)+		 31-2
Figure 00000177
 MS:
287
(M+H)+
Пример Получения 32
Смесь 4-хлор-2-метил-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (4,73 г), карбоната калия (6,4 г), метанола (45 мл) и воды (15 мл) перемешивали при 90°C в течение 2 часов. После охлаждения смеси полученные игольчатые кристаллы отфильтровывали и промывали водой, чтобы получить 4-хлор-2-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (1,85 г).
Таблица 42
Получ. Структура Данные
32
Figure 00000178
 MS:167(M+H)+
Пример Получения 33
К раствору рел-[(1R,2S,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]бензилкарбамата (5,5 г) в метаноле (55 мл) добавляли 10%-ный палладий на угле (влажность 50%) (1,1 г) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при температуре окружающей среды в течение 3 часов. После удаления 10%-ного палладия на угле с использованием Целита фильтрат концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить рел-(1s,3R,4S,5S)-4-адамантамин-1-ол (3,8 г).
Соединения в Примерах Получения с 33-1 по 33-11, показанные в следующей таблице, были получены с использованием соответствующих исходных соединений согласно способу, подобному описанному в Примере Получения 33.
Таблица 43
Получ. Структура Получ. Структура
33
Figure 00000179

транс		 33-1
Figure 00000180

Диастереомер соединения 33-9
Неизвестно, цис или транс
33-2
Figure 00000181

цис		 33-3
Figure 00000182

Диастереомер соединения 33-11
Неизвестно, цис или транс
33-4
Figure 00000183

транс		 33-5
Figure 00000184

цис
33-6
Figure 00000185

цис		 33-7
Figure 00000186

транс
33-8
Figure 00000187

цис		 33-9
Figure 00000188

Диастереомер соединения 33-1
Неизвестно, цис или транс
33-10
Figure 00000189

Смесь цис/транс		 33-11
Figure 00000190

Диастереомер соединения 33-3
Неизвестно, цис или транс
Таблица 44
Получ. Данные Получ. Данные
33 MS:168(M+H)+ 33-1 MS:281(M+H)+
33-2 MS:168(M+H)+ 33-3 MS:234(M+H)+
33-4 MS:182(M+H)+ 33-5 MS:182(M+H)+
33-6 MS:170(M+H)+ 33-7 MS:170(M+H)+
33-8 MS:196(M+H)+ 33-9 MS:281(M+H)+
33-10 MS:170(M+H)+ 33-11 MS:234(M+H)+
Пример Получения 34
Соединения в Примерах Получения с 34-1 по 34-3, показанные в следующей таблице, были получены с использованием соответствующих исходных соединений согласно способу, подобному описанному в Примере 21.
Таблица 45
Получ. Структура Данные Получ. Структура Данные
34-1
Figure 00000191
 MS:
261
(M+Na)+		 34-2
Figure 00000192
 MS:
171
(M+H)+
34-3
Figure 00000193
 MS:
323
(M+H)+
Пример Получения 35
К раствору 5-(4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-этилкарбоксилата (350 мг) в этаноле (3,5 мл) добавляли 1M водный раствор гидроксида натрия (1,79 мл) и реакционный раствор перемешивали при 50°C в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до 4°C и добавляли 1M раствор соляной кислоты, чтобы подкислить раствор. Смесь экстрагировали смесью хлороформа и метанола (4:1) и промывали водой. Органический слой высушивали над сульфатом магния и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить 4-хлор-5-(1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (215 мг) в форме твердого вещества белого цвета.
Таблица 46
Получ. Структура Данные
35
Figure 00000194
 MS:219(M-H)+
Пример Получения 36
Рел-(1'R,3'S,5'S,7's)-5'H-спиро[1,3-диоксолан-2,2'-трицикло[3.3.1.1~3,7~]декан]-5'-ил-трет-бутилкарбамат (420 мг) растворяли в тетрагидрофуране (4,2 мл) и добавляли воду (4,2 мл), моногидрат п-тозиловой кислоты (516 мг) и смесь перемешивали при 60°C в течение 4 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (н-гексан:этилацетат), чтобы получить (цис-4-оксоадамантан-1-ил)-трет-бутилкарбамат (120 мг).
Соединение в Примере Получения 36-1, показанное в следующей таблице, было получено с использованием соответствующего исходного соединения согласно способу, подобному описанному в Примере Получения 36.
Таблица 47
Получ. Структура Данные Получ. Структура Данные
36
Figure 00000195
 MS:
288
(M+H)+		 36-1
Figure 00000196
 MS:
220
(M+H)+
Пример Получения 37
К реакционному раствору 2-[(1R,2R,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона (1,4 г) в тетрагидрофуране (28 мл) и этаноле (28 мл) добавляли 80%-ный водный раствор гидразинмоногидрата (1,1 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения реакционного раствора до температуры окружающей среды нерастворимое вещество удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, чтобы уменьшить количество растворителя. К остатку добавляли дихлорметан и смесь промывали 1M водным раствором гидроксида натрия, высушивали над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли метанол, смесь превращали в гидрохлорид, добавляя 4M раствор соляная кислота/диоксан, концентрировали при пониженном давлении и высушивали до твердого состояния, чтобы получить (1R,2R,4S)-бицикло[2.2.1]гептан-2-амин гидрохлорид (0,6 г).
Соединение в Примере Получения 37-1, показанное в следующей таблице, было получено с использованием соответствующего исходного соединения согласно способу, подобному описанному в Примере Получения 37.
Таблица 48
Получ. Структура Данные Получ. Структура Данные
37
Figure 00000197
 MS:
112
(M+H)+		 37-1
Figure 00000198
 MS:
198
(M+H)+
Пример Получения 38
К суспензии (2-{[4-хлор-6-(метиламино)-5-винилпиридин-3-ил]карбонил}гидразино)(оксо)метилацетата (450 мг) в тетрагидрофуране (7 мл) и диоксане (7 мл) при охлаждении в ванне со льдом добавляли пентасульфид дифосфора (383 мг). Затем смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли тетрагидрофуран (10 мл) и пентасульфид дифосфора (190 мг). После перемешивания смеси при температуре окружающей среды в течение 2 часов к реакционному раствору добавляли воду и рН устанавливали на приблизительно рН 10 с помощью водного раствора гидроксида натрия и раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол), чтобы получить метил-5-(4-хлор-1H-пирроло[2,3,b]пиридин-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксилат (90 мг).
Таблица 49
Получ. Структура Данные
38
Figure 00000199
 MS:317(M+H)+
Пример Получения 39
Соединения в Примерах Получения с 39-1 по 39-4, показанные в следующей таблице, были получены с использованием соответствующих исходных соединений согласно способу, подобному описанному в Примере 45.
Таблица 50
Получ. Структура Данные
39
Figure 00000200
 MS:304(M+H)+,326(M+Na)+
39-1
Figure 00000201
 MS:316(M+Na)+
39-2
Figure 00000202
 MS:330(M+Na)+
39-3
Figure 00000203
 MS:356(M+Na)+
39-4
Figure 00000204
 MS:356(M+Na)+
Пример Получения 40
К реакционному раствору 4-Хлор-1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (2,26 г) в тетрагидрофуране (16 мл) по каплям в атмосфере азота при -78°C добавляли втор-бутиллитий (14,6 мл). После перемешивания смеси при той же самой температуре в течение 30 минут к реакционной смеси при -78°C добавляли по каплям раствор бензилхлорформиата (2,1 мл) в тетрагидрофуране (16 мл). Кроме того, реакционный раствор перемешивали при -78°C в течение 15 минут, нейтрализовывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (12 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (17 мл), добавляли 1M раствор тетрабутиламмоний фторида/тетрагидрофурана (16,9 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли этилацетат и воду, смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (н-гексан:этилацетат), чтобы получить 4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-бензилкарбоксилат (690 мг).
Соединения в Примерах Получения с 40-1 по 40-3, показанные в следующей таблице, были получены с использованием соответствующих исходных соединений согласно способу, подобному описанному в Примере Получения 40.
Таблица 51
Получ. Структура Получ. Структура
40
Figure 00000205
 40-1
Figure 00000206
40-2
Figure 00000207
 40-3
Figure 00000208
Таблица 52
Получ. Данные
40 1H-ЯМР (d6-ДМСО) δ: 5,40 (2H, с), 6,6 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,35-7,39 (3H, м), 7,41-7,45 (2H, м), 7,71 (1H, д, J=3,5 Гц), 8,75 (1H, с), 12,42 (1H, ушир). MS:(+):297
40-1 MS:279(M+Na)+
40-2 MS:247(M+H)+
40-3 MS:285(M-H)-
Пример Получения 41
В запаянную металлическую трубку на 100 мл помещали стержень для перемешивания, этиловый эфир 4-{[(3-экзо)-8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амино}-6-хлор-5-никотиновой кислоты (1,5 г), 28%-ный водный аммиак (4,6 мл) и этанол (7,5 мл). Трубку закрывали и перемешивали при 90°C в течение 2 часов. После охлаждения реакционный раствор разбавляли метанолом (20 мл) и упаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетат-метанола, чтобы получить этиловый эфир 6-амино-4-{[(3-экзо)-8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амино}-5-никотиновой кислоты (1,3 г) в форме твердого вещества желтого цвета.
Соединение в Примере Получения 41-1, показанное в следующей таблице, было получено с использованием соответствующего исходного соединения согласно способу, подобному описанному в Примере Получения 41.
Таблица 53
Получ. Структура Данные Получ. Структура Данные
41
Figure 00000209
 MS:
426
(M+H)+		 41-1
Figure 00000210
 MS:
361
(M+H)+
41-1
Figure 00000211
 MS:361(M+H)+
Пример Получения 42
Соединения в Примерах Получения с 42-1 по 42-26, показанные в следующей таблице, были получены с использованием соответствующих исходных соединений согласно способу, подобному описанному в Примере 7.
Таблица 54
Получ. Структура Получ. Структура
42-1
Figure 00000212
 42-2
Figure 00000213
42-3
Figure 00000214
 42-4
Figure 00000215
42-5
Figure 00000216
 42-6
Figure 00000217
42-7
Figure 00000218
 42-8
Figure 00000219
42-9
Figure 00000220
 42-10
Figure 00000221
42-11
Figure 00000222
 42-12
Figure 00000223
42-13
Figure 00000224
 42-14
Figure 00000225
42-15
Figure 00000226
 42-16
Figure 00000227
42-17
Figure 00000228
 42-18
Figure 00000229
42-19
Figure 00000230
 42-20
Figure 00000231
42-21
Figure 00000232
 42-22
Figure 00000233
42-23
Figure 00000234
 42-24
Figure 00000235
42-25
Figure 00000236
 42-26
Figure 00000237
Таблица 55
Получ. Данные
42-1 MS:348(M+H)+
42-2 MS:377(M+H)+
42-3 MS:316(M+Na)+
42-4 MS:370(M+H)+
42-5 MS:384(M+Na)+
42-6 MS:335(M+H)+
42-7 MS:375(M+H)+
42-8 MS:322(M+H)+
42-9 MS:308(M+H)+
42-10 MS:314(M+Na)+
42-11 MS:384(M+Na)+
42-12 MS:286(M+Na)+
42-13 MS:384(M+Na)+
42-14 MS:358(M+Na)+
42-15 MS:358(M+Na)+
42-16 MS:398(M+Na)+
42-17 MS:404(M+Na)+
42-18 MS:412(M+Na)+
42-19 MS:398(M+Na)+
42-20 MS:286(M+Na)+
42-21 MS:418(M+Na)+,394(M-H)-
42-22 MS:300(M+Na)+
42-23 MS:369(M+Na)+
42-24 MS:286(M+Na)+
42-25 MS:346(M+H)+
42-26 MS:322(M+H)+,344(M+Na)+,320(M-H)-
Пример Получения 43
Соединение в Примере Получения 43, показанное в следующей таблице, было получено с использованием соответствующего исходного соединения согласно способу, подобному описанному в Примере 41.
Таблица 56
Получ. Структура Данные
43
Figure 00000238
 MS:264(M+H)+
Пример Получения 44
К раствору 4-аминоадамантан-1-ол (8,9 г) в тетрагидрофуране (89 мл) по каплям последовательно при охлаждении на льду добавляли бензилоксикарбонил хлорид (7,6 мл) и 1M водный раствор гидроксида натрия (53,4 мл) и смесь перемешивали в течение 3 часов при охлаждении на льду. Реакционный раствор лили в водный раствор гидросульфата калия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (н-гексан:этилацетат = от 1:1 до 1:3), чтобы получить рел-[(1R,2S,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]бензилкарбамат (6,2 г) и рел-[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]бензилкарбамат (5,3 г).
Таблица 57
Получ. Структура Данные
44
Figure 00000239
 MS: 324(M+Na)+
324(M+Na)+
Пример получения 45
К раствору (1R,2S,4S)-бицикло[2.2.1]гептан-2-ола (1,0 г) в тетрагидрофуране (10 мл) по каплям при охлаждении на льду добавляли фталимид (1,4 г) и трифенилфосфин (2,6 г), и диэтилазодикарбоксилат (1,5 мл). Смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 24 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (н-гексан:этилацетат) = от 100:0 до 95:5), получая 2-[(1R,2R,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион (1,4 г) в форме бесцветного твердого вещества.
Соединение в Примере Получения 45-1, показанное в следующей таблице, было получено с использованием соответствующего исходного соединения согласно способу, подобному описанному в Примере Получения 45.
Таблица 58
Получ. Структура Данные Получ. Структура Данные
45
Figure 00000240
 MS:
264
(M+Na)+		 45-1
Figure 00000241
 MS:
350
(M+Na)+
Подготовка 46
Смесь этилового эфира 6-хлор-4-{[5-метоксиадамантан-2-ил]амино}-5-никотиновой кислоты (635 мг), бензиламина (253 мкл), диизопропилэтиламина (270 мкл) и 2-пропанола (3 мл) обрабатывали микроволновым облучением в атмосфере азота и нагревали при 90°C в течение 30 минут. После охлаждения реакционный раствор разбавляли этилацетатом (20 мл) и вливали в 1/2 насыщенный водный раствор хлорида аммония (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл) два раза, промывали солевым раствором (30 мл), обезвоживали безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (н-гексан:этилацетат), чтобы получить этиловый эфир 6-бензиламино-4-{[5-метоксиадамантан-2-ил]амино}-5-никотиновой кислоты (550 мг) в форме твердого вещества оранжевого цвета.
Соединения в Примерах Получения с 46-1 по 46-2, показанные в следующей таблице, были получены с использованием соответствующих исходных соединений согласно способу, подобному описанному в Примере Получения 46.
Таблица 59
Получ. Структура Данные
46
Figure 00000242

транс		 MS:481(M+H)+
46-1
Figure 00000243

Диастереомер соединения 46-2
Неизвестно, цис или транс		 MS:481(M+H)+
46-2
Figure 00000244

Диастереомер соединения 46-1
Неизвестно, цис или транс		 MS:481(M+H)+
Подготовка 47
Раствор 4-хлор-2-метил-1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (525 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) охлаждали до -78°C в атмосфере азота и к реакционной смеси добавляли по каплям 0,99M раствор втор-бутиллитий/циклогексан (4,1 мл). После перемешивания смеси при -78°C добавляли по каплям этилхлоркарбонат (389 мкл). Реакционный раствор перемешивали при -78°C в течение 30 минут, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (20 мл) и температуру снова повышали до температуры окружающей среды. Реакционный раствор переносили на разделительную воронку и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (н-гексан), чтобы получить 4-хлор-2-метил-1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-этилкарбоксилат (645 мг) в форме бесцветной вязкой жидкости.
Соединение в Примере Получения 47-1, показанное в следующей таблице, было получено с использованием соответствующего исходного соединения согласно способу, подобному описанному в Примере Получения 47.
Таблица 60
Получ. Структура Данные
47
Figure 00000245
 MS:417(M+Na)+
47-1
Figure 00000246
Пример Получения 48
Смесь этилового эфира 4,6-дихлор-5-нитроникотиновой кислоты (1 г), 2-адамантамингидрохлорида (708 мг), диизопропилэтиламина (1,3 мл) и 2-пропанола (4 мл) обрабатывали микроволновым облучением в атмосфере азота и нагревали при 90°C в течение 10 минут. После охлаждения реакционный раствор разбавляли этилацетатом (20 мл) и вливали в 1/2 насыщенный водный раствор хлорида аммония (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл) два раза, промывали солевым раствором (30 мл), обезвоживали безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (н-гексан:этилацетат), чтобы получить этиловый эфир 4-(2-адамантиламино)-6-хлор-5-никотиновой кислоты (1,23 г) в форме твердого вещества оранжевого цвета.
Соединения в Примерах Получения с 48-1 по 48-5, показанные в следующей таблице, были получены с использованием соответствующих исходных соединений согласно способу, подобному описанному в Примере Получения 48.
Таблица 61
Получ. Структура Получ. Структура
48
Figure 00000247
 48-1
Figure 00000248

Смесь цис/транс
48-2
Figure 00000249

транс		 48-3
Figure 00000250
48-4
Figure 00000251

Смесь цис/транс		 48-5
Figure 00000252

Неизвестно, цис или транс
Таблица 62
Получ. Данные
48 MS:380(M+H)+
48-1 MS:396(M+H)+
48-2 MS:410(M+H)+
48-3 MS:445(M+H)+
48-4 MS:377(M+H)+
48-5 MS:410(M+H)+
Подготовка 49
Смесь этилового эфира 4,6-дихлор-5-нитроникотиновой кислоты (333 мг), 4-амино-1-адамантанoла (200 мг), диизопропилэтиламина (219 мкл) и изопропилового спирта (1 мл) обрабатывали микроволновым облучением в атмосфере азота и нагревали при 90°C в течение 10 минут. После охлаждения смеси к реакционному раствору добавляли бензиламин (157 мкл), смесь снова обрабатывали микроволновым облучением и нагревали при 90°C в течение 10 минут. После охлаждения реакционный раствор разбавляли этилацетатом (20 мл), вливали в 1/2 насыщенный водный раствор хлорида аммония (20 мл), экстрагировали два раза этилацетатом (20 мл), промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол), чтобы получить этиловый эфир 6-(бензиламино)-4-[(5-гидрокси-2-адамантил)амино]-никотиновой кислоты (515 мг) в форме твердого вещества оранжевого цвета.
Соединения в Примерах Получения с 49-1 по 49-5, показанные в следующей таблице, были получены с использованием соответствующих исходных соединений согласно способу, подобному описанному в Примере Получения 49.
Таблица 63
Получ. Структура Получ. Структура
49
Figure 00000253

Смесь цис/транс		 49-1
Figure 00000254

Смесь цис/транс
49-2
Figure 00000255

Неизвестно, цис или транс		 49-3
Figure 00000256

цис
49-4
Figure 00000257

транс		 49-5
Figure 00000258

цис
Таблица 64
Получ. Данные
49 MS:467(M+H)+
49-1 MS:469(M+H)+
49-2 MS:476(M+H)+
49-3 MS:467(M+H)+
49-4  
49-5 MS:527(M+H)+
Пример Получения 50
Соединение в Примере Получения 50, показанное в следующей таблице, было получено с использованием соответствующего исходного соединения согласно способу, подобному описанному в Примере 10.
Таблица 65
Получ. Структура
50
Figure 00000259
Пример Получения 51
Соединение в Примере Получения 51, показанное в следующей таблице, было получено с использованием соответствующего исходного соединения согласно способу, подобному описанному в Примере 28.
Таблица 66
Получ. Структура Данные
51
Figure 00000260
 MS:211(M+H)+
Пример Получения 52
10%-ный палладий на угле (влажность 50%) (40 мг) добавляли к раствору 4-[(5-карбамоиладамантан-2-ил)амино]-1H-пирроло-[2,3-b]пиридин-5-бензилкарбоксилата (183 мг) в метаноле (5 мл) и 1,4-диоксане (5 мл) и гидрировали в атмосфере водорода в течение 5 часов. Полученные осадки растворяли тетрагидрофураном и отфильтровывали катализаторы. Фильтраты упаривали в вакууме, чтобы получить 4-[(5-карбамоиладамантан-2-ил)амино]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновую кислоту (117 мг).
Соединения в Примерах Получения с 52-1 по 52-17, показанные в следующей таблице, были получены с использованием соответствующих исходных соединений согласно способу, подобному описанному в Примере Получения 52.
Таблица 67
Получ. Структура Получ. Структура
52-1
Figure 00000261

Диастереомер соединения 52-14
Неизвестно, цис или транс		 52-2
Figure 00000262

Смесь цис/транс
52-3
Figure 00000263
 52-4
Figure 00000264

Смесь цис/транс
52-5
Figure 00000265
 52-6
Figure 00000266
52-7
Figure 00000267

Неизвестно, цис или транс		 52-8
Figure 00000268

Неизвестно, цис или транс
52-9
Figure 00000269

Неизвестно, цис или транс		 52-10
Figure 00000270

Смесь цис/транс
52-11
Figure 00000271
 52-12
Figure 00000272

Диастереомер соединения 53-17
Неизвестно, цис или транс
52-13
Figure 00000273

Неизвестно, цис или транс		 52-14
Figure 00000274

Диастереомер соединения 53-1
Неизвестно, цис или транс
52-15
Figure 00000275
 52-16
Figure 00000276
52-17
Figure 00000277

Диастереомер соединения 53-12
Неизвестно, цис или транс
Таблица 68
Получ. Данные
52-1 MS:355(M+H)+
52-2 MS:370(M+H)+
52-3 MS:168(M+H)+.
52-4 MS:267(M+H)+
52-5 MS:316(M+H)+
52-6 MS:313(M-H)-
52-7 MS:390,392(M+H)+
52-8 MS:230,232(M+H)+
52-9 MS:381(M+H)+
52-10 MS:221(M+H)+
52-11 MS:284(M+H)+
52-12 MS:394(M+H)+
52-13 MS:427(M+H)+
52-14 MS:355(M+H)+
52-15 MS:168(M+H)+.
52-16 1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 1,46 (9H, с), 1,61-2,29 (10H, м), 3,33 (1H, дд, J=6,2, 6,2 Гц), 4,06-4,29 (2H, м). MS:227(M+H)+
52-17 MS:394(M+H)+
Пример Получения 53
Соединение в Примере Получения с 53-1 по 53-4, показанные в следующей таблице, было получено с использованием соответствующего исходного соединения согласно способу, подобному описанному в Примере 16.
Таблица 69
Получ. Структура Получ. Структура
53-1
Figure 00000278
 53-2
Figure 00000279

Смесь цис/транс
53-3
Figure 00000280
 53-4
Figure 00000281

транс
Таблица 70
Получ. Структура
53-1 MS:143(M-H)-
53-2 MS:430(M+Na)+
53-3 MS:176(M-H)-
53-4 MS:372,374(M+H)+
Пример 1
К раствору 5-(4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-N-метил-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамида (18 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (0,18 мл) при температуре окружающей среды добавляли N,N-дибутил-1-бутанамин (0,046 мл) и цис-(1S,3R,4R,5S)-4-аминоадамантан-1-ол (32,5 мг). Смесь нагревали немедленно до 150°C и перемешивали в течение 2 часов. После того как было установлено исчезновение исходного соединения, остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол = от 97:3 до 85:15), чтобы получить цис-5-(4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-N-метил-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамид (19,8 мг) в форме твердого вещества белого цвета.
Пример 2
К 1-[(1S,2R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метанамину (61 мг) добавляли раствор 4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамида (39 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (0,6 мл), триэтиламин (0,056 мл) и йодид натрия (3 мг) и смесь перемешивали при 130°C в течение 17 часов. После охлаждения реакционной смеси к реакционной смеси добавляли N,N-диметилформамид (0,3 мл) и воду (0,1 мл) и реакционную смесь растворяли. Реакционную смесь непосредственно очищали препаративной ВЭЖХ (10 мM-NH4HCO3 + NH3 (рН=9,2):CH3CN = от 98:2 до 30:70). Активную фракцию концентрировали и высушивали до твердого состояния, чтобы получить 4-({[(1S,2R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид (33,5 мг) в форме твердого вещества.
Пример 3
К суспензии 4-(2-оксо-3,6-дигидропиразоло[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(2H)-ил)адамантан-1-метилкарбоксилата (40 мг) в метаноле (0,4 мл) и диоксане (0,4 мл) добавляли 1M водный раствор гидроксида натрия (0,22 мл) и суспензию нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали до температуры окружающей среды, устанавливали рН 5 1M водным раствором соляной кислоты и буферным раствором с рН 4 и реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией и промывали водой, чтобы получить 4-(2-оксо-3,6-дигидроимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(2H)-ил)адамантан-1-карбоновую кислоту (32 мг).
Пример 4
4-(2-оксо-3,6-дигидроимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(2H)-ил)адамантан-1-карбоновую кислоту (50 мг) суспендировали в N,N-диметилформамиде (1 мл). К суспензии последовательно добавляли аминоацетонитрил гидрохлорид (17 мг), 1-гидроксибензотриазол (28 мг), диизопропилэтиламин (62 мкл) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимид гидрохлорид (41 мг) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. К реакционному раствору добавляли этилацетат и воду и органический слой экстрагировали. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол), чтобы получить N-(цианометил)-4-(2-оксо-3,6-дигидроимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(2H)-ил)адамантан-1-карбоксамид (23 мг).
Пример 5
К раствору 3-метилбензойной кислоты (22,4 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (0,6 мл) добавляли 4-[(3-экзо-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)амино]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид (42,8 мг) и 1-гидроксибензотриазол (22,3 мг). Кроме того, добавляли 1M раствор 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимид/1-метил-2-пирролидон (0,225 мл) и смесь перемешивали в течение 4 часов при 50°C. После охлаждения реакционный раствор непосредственно очищали системой препаративной ВЭЖХ (10 мМ-NH4HCO3 + NH3 (рН=9,2):CH3CN = от 98:2 по 30:70). Активную фракцию концентрировали и высушивали до твердого состояния, чтобы получить 4-{[(3-экзо)-8-(3-метилбензоил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)амино]}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид (34,8 мг) в форме твердого вещества.
Пример 6
К раствору 2-аминоэтанола (18,6 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (0,6 мл) добавляли цис-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновую кислоту (41 мг) и 1-гидроксибензотриазол (18,6 мг). Кроме того, добавляли раствор 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимид/1-метил-2-пирролидон (0,188 мл) и смесь перемешивали в течение 6 часов при 60°C. После охлаждения реакционный раствор непосредственно очищали препаративной ВЭЖХ (10 мМ-NH4HCO3 + NH3 (рН=9,2):CH3CN = от 98:2 до 30:70). Активную фракцию концентрировали и высушивали до твердого состояния, чтобы получить 4-{[(2r,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-N-(2-гидроксиэтил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид (22,9 мг) в форме твердого вещества.
Пример 7
К раствору 3-(4-{[(2r,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-этилкарбоксилата (25 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (0,25 мл) при температуре окружающей среды добавляли 2-пиперазин-1-илэтанол (8,5 мг). Смесь немедленно нагревали до 50°C и перемешивали в течение 0,5 часов. После того как было установлено исчезновение исходного соединения, остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол = от 96:4 до 87:13), чтобы получить цис-(1s,3R,4R,5S)-4-{[5-(5-{[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]карбонил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]амино}адамантан-1-ол (22,6 мг) в форме твердого вещества желтовато-белого цвета.
Пример 8
К раствору метиламингидрохлорида (4,7 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (0,3 мл) добавляли цис-5-(4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-этилкарбоксилат (14,8 мг) и диизопропиламин (0,0183 мл) и смесь перемешивали в течение 6 часов при 90°C. После охлаждения реакционный раствор непосредственно очищали системой препаративной ВЭЖХ (10 мм-NH4HCO3 + NH3 (рН=9,2):CH3CN = от 90:10 до 20:80). Активную фракцию концентрировали и высушивали до твердого состояния, чтобы получить 5-(4-{[(2r,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-N-метил-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамид (6,74 мг) в форме твердого вещества.
Пример 9
К раствору цис-5-(4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-N-пиперидин-4-ил-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамид дигидрохлорида (20 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (0,25 мл) при температуре окружающей среды добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,025 мл) и уксусный ангидрид (0,043 мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол = от 99:1 до 89:11), чтобы получить цис-N-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-5-(4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамид (7,8 мг) в форме твердого вещества желтовато-белого цвета.
Пример 10
К 1-(5-аминоадамантан-2-ил)-3,6-дигидроимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-2(1H)-он дигидрохлорида (15 мг) добавляли смесь дихлорметан-метанол и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и органический слой экстрагировали. Органический слой высушивали над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в дихлорметане (7,5 мл) и добавляли триэтиламин (13 мкл) и пропаноилхлорид (4 мкл). Смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционный раствор очищали хроматографией на колонках с NH силикагелем (хлороформ:метанол), чтобы получить N-[4-(2-оксо-3,6-дигидроимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(2H)-ил)адамантан-1-ил]пропанамид (2 мг).
Пример 11
К раствору цис-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (30 мг) в N,N-диметилформамиде (0,21 мл) последовательно при температуре окружающей среды добавляли N,N'-карбонилдиимидазол (22,3 мг) и 2M раствор диметиламина/метанола (0,183 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов. К реакционному раствору добавляли воду и реакционный раствор фильтровали. Твердый остаток промывали водой и высушивали. Остаток очищали тонкослойной хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол = 10:1), чтобы получить цис-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-метилкарбоксилат (18 мг) в форме твердого вещества желтовато-белого цвета.
Пример 12
К суспензии рел-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (25 мг) в N,N-диметилформамиде (0,4 мл) добавляли карбонат калия (15,8 мг) и 1-хлорацетон (0,0073 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 часов. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол), чтобы получить 2-оксопропиловый эфир рел-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (20,8 мг) в форме твердого вещества белого цвета.
Пример 13
К суспензии рел-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (45 мг), оксима ацетамида (25,5 мг) и 1-гидроксибензотриазола (27,9 мг) в N,N-диметилформамиде (1,08 мл) добавляли триэтиламин (0,077 мл) и N-[3-(диметиламино)пропил]-N'-этилкарбодиимид гидрохлорид (39,5 мг). Смесь перемешивали в течение 2 часов при 60°C. Реакционный раствор разбавляли хлороформом и этанолом, промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол), чтобы получить рел-(1Z)-N'-{[(4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)карбонил]окси}этанимидамид (38,9 мг) в форме белого порошка.
Пример 14
К раствору цис-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (30 мг) в N,N-диметилформамиде (0,9 мл) последовательно при температуре окружающей среды добавляли N,N'-карбонилдиимидазол (83 мг), N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,018 мл) и смесь угольной кислоты и гуанидин а(1:2) (82,5 мг). Кроме того, после добавления 1-метил-2-пирролидона (0,3 мл) смесь немедленно нагревали до 60°C и перемешивали в течение 5 часов. Смесь упаривали при пониженном давлении и высушивали. Остаток очищали основной тонкослойной хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол = 6:1), чтобы получить цис-N-(диаминометилен)-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид (18,1 мг) в форме твердого вещества желтовато-белого цвета.
Пример 15
К раствору цис-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (80 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (0,8 мл) последовательно при температуре окружающей среды добавляли (O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат) (HATU) (139 мг), N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,17 мл) и гидразин карбоксамид гидрохлорид (32,7 мг). Смесь перемешивали в течение 3 часов при температуре окружающей среды. К реакционному раствору добавляли этилацетат и диизопропиловый эфир и смесь фильтровали. Твердый остаток промывали смесью этилацетат-диизопропиловый этил и высушивали, чтобы получить цис-2 -[(4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)карбонил]гидразинкарбоксамид (90 мг) в форме твердого вещества желтовато-белого цвета.
Пример 16
4-(2-оксо-3,6-дигидроимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(2H)-ил)адамантан-1-карбоксамид (70 мг) суспендировали в N,N-диметилформамиде (1 мл) и при охлаждении на льду добавляли 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазин (37 мг). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученное твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой и этилацетатом, чтобы получить 4-(2-оксо-3,6-дигидроимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(2H)-ил)адамантан-1-карбонитрил (30 мг).
Пример 17
К раствору 5-(4-{[(2r,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамида (30 мг) в тетрагидрофуране (1 мл) при охлаждении на льду добавляли пиридин (37 мкл) и ангидрид трифторуксусной кислоты (64 мкл) и реакционный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли воду и осадок собирали фильтрацией и растворяли в тетрагидрофуране (1 мл). К реакционному раствору при охлаждении на льду добавляли 1M водный раствор гидроксида натрия (0,114 мл) и реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа при температуре окружающей среды. Реакционный раствор экстрагировали хлороформом и промывали водой. Органический слой высушивали над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол = от 100:0 до 90: 10), получая 5-(4-{[(2r,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбонитрил (5 мг) в форме твердого вещества белого цвета.
Пример 18
Трет-бутил[4-(2-оксо-3,6-дигидроимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(2H)-ил)адамантан-1-ил]карбамат (118 мг) суспендировали в диоксане (1,2 мл). Добавляли 4M смесь соляная кислота/диоксан (0,7 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. К реакционному раствору добавляли этилацетат и полученное твердое вещество собирали фильтрацией и промывали этилацетатом, чтобы получить 1-(5-адамантан-2-ил)-3,6-дигидроимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-2(1H)-он дигидрохлорид (108 мг).
Пример 19
К 3-(3,4-диметоксибензил)-N-(4-фторбензил)-7-{(5-гидроксиадамантан-2-ил)амино}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоксамиду (170 мг) добавляли трифторуксусную кислоту (1,7 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционный раствор нейтрализовывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом и тетрагидрофураном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол), чтобы получить N-(4-фторбензил)-7-{(5-гидроксиадамантан-2-ил)амино}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоксамид (31 мг).
Пример 20
К раствору 4-{[(2r,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-N-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамида (35 мг) в этаноле (0,525 мл) добавляли 2M раствор соляная кислота/этанол (0,205 мл) при температуре окружающей среды. Реакционный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли этилацетат и осадок собирали фильтрацией, чтобы получить N-гидрокси-4-{[(2r,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид гидрохлорид (18 мг) в форме твердого вещества белого цвета.
Пример 21
К раствору 3-{[(триизопропилсилил)окси]метил}бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-3,6-дигидроимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-2(1H)-она (45 мг) в тетрагидрофуране (0,15 мл) добавляли 1M раствор тетрабутиламмонийфторид/тетрагидрофуран (297 мкл) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционный раствор выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (этилацетат:метанол), чтобы получить 1-[3-(гидроксиметил)бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-3,6-дигидроимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-2(1H)-он (14,8 мг) в форме твердого вещества белого цвета. К раствору рел-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбогидразида в 1-метил-2-пирролидоне (1 мл) добавляли триэтилортоформиат (340 мкл) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (5,6 мг). После перемешивания при 120°C в течение 30 минут добавляли триэтилортоформиат (340 мкл) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (5,6 мг). После перемешивания смеси при 120°C в течение 40 минут, реакционный раствор экстрагировали 20%-ным раствором хлороформ/метанол и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой высушивали над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол), чтобы получить рел-(1s,3R,4R,5S)-4-{[1-(диэтоксиметил)-5-(1,3,4-оксазол-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]амино}адамантан-1-ол (28 мг) и рел-(1s,3R,4R,5S)-4-{[5-(1,3,4-оксазол-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]амино}адамантан-1-ол (70 мг).
Пример 22
Смесь цис-транс N-(цианометил)-4-(2-оксо-3,6-дигидропиразоло[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(2H)-ил)адамантан-1-карбоксилата разделяли ВЭЖХ (водный (NH4)HCO3-водный гидроксид аммония (рН=9,2):ацетонитрил), чтобы получить фракцию (8 мг), имеющую пик с коротким временем удерживания, и другую фракцию (15 мг), имеющую пик с длинным временем удерживания.
Пример 23
4-(Адамантан-1-иламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновую кислоту (17 мг) и триэтиламин (15 мкл) растворяли в диоксане (0,5 мл). К смеси при 120°C при перемешивании добавляли дифенилфосфорилазид (DPPA) (18 мкл). Смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 2 часов и охлаждали до температуры окружающей среды. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией и промывали ацетонитрилом, чтобы получить (адамантан-1-ил)-3,6-дигидроимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-2(1H)-он (11 мг).
Пример 24
К смеси 5,6-диамино-4-{цис-5-гидроксил-2-адамантантил]амино}-N-метилникотинамида (9 мг) и триэтилортоформиата (0,15 мл) добавляли концентрированную соляную кислоту (5 мкл) и смесь нагревали при 90°C в течение 3 часов. После охлаждения реакционный раствор разбавляли этилацетатом (10 мл) и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл). Органический слой экстрагировали, высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол), чтобы получить 7-{[цис-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-N-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоксиамид (0,5 мг) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
Пример 25
Смесь уксусного ангидрида (897 мкл) и муравьиной кислоты (342 мкл) перемешивали при 60°C в течение 2 часов. После охлаждения смеси добавляли по каплям раствор 4-(2-адамантиламино)-6-амино-5-никотинамида (200 мг) в дихлорметане (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и при 50°C в течение 2 часов. После охлаждения реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли этанол (2 мл), тетрагидрофуран (1 мл) и воду (1 мл). Затем к смеси добавляли порошок железа (169 мг) и хлорид аммония (16 мг). Смесь перемешивали при 120°C в течение 6 часов. После охлаждения смесь упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол), чтобы получить 7-(2-адамантиламино)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоксиамид (110 мг) в форме твердого вещества белого цвета.
Пример 26
К смеси 6-(бензиламино)-4-{[цис-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-5-изопропилникотината (90 мг), формиата аммония (236 мг) и метанола добавляли 10%-ный палладий на угле (влажность 50%) (40 мг) и смесь перемешивали в течение 5 часов при нагревании с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь фильтровали, чтобы удалить катализатор. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли триэтилортоформиат (0,6 мл) и концентрированную соляную кислоту (31 мкл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. После того как реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл), добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл). Органический слой экстрагировали, высушивали над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол), чтобы получить изопропил-рел-7-{[(1R,2R,3S,5S)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоксилат (45 мг) в форме твердого вещества белого цвета.
Пример 27
К раствору 4-[(5-гидроксиадамантан-2-ил)амино]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбонитрила (100 мг) в метаноле (3 мл) добавляли гидроксиламингидрохлорид (34 мг) и гидрокарбонат натрия (82 мг) и реакционный раствор перемешивали при 90°C в течение 18 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол = от 100:0 до 90:10), чтобы получить N'-гидрокси-4-{[(2r,5s)-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксиимидамид (32 мг) в форме твердого вещества белого цвета и получить N'-гидрокси-4-{[(2s,5r)-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксиимидамид (35 мг) в форме твердого вещества белого цвета.
Пример 28
Раствор рел-(1Z)-N'-{[(4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)карбонил]окси}этанимидамида (16,2 мг) в N,N-диметилформамиде (0,4 мл) перемешивали при 160°C в течение 3 часов, затем перемешивали при 165°C в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 10%-ным водным раствором хлорида натрия, водой (три раза) и солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол, 15:1), получая рел-(1s,3R,4R,5S)-4-{[5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]амино}адамантан-1-ол (6,0 мг) в форме оранжевых кристаллов.
Пример 29
К раствору рел-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбогидразида в 1-метил-2-пирролидоне (1 мл) добавляли триэтилортоформиат (340 мкл) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (5,6 мг). После перемешивания смеси при 120°C в течение 30 минут добавляли триэтилортоформиат (340 мкл) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (5,6 мг). После перемешивания смеси при 120°C в течение 40 минут реакционный раствор экстрагировали 20%-ым раствором хлороформ/метанол и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой высушивали над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол), чтобы получить рел-(1s,3R,4R,5S)-4-{[1-(диэтоксиметил)-5-(1,3,4-оксазол-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]амино}адамантан-1-ол (28 мг) и получить рел-(1s,3R,4R,5S)-4-{[5-(1,3,4-оксазол-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]амино}адамантан-1-ол (70 мг).
Пример 30
К раствору N'-гидрокси-4-{[(2r,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксимидамида (45 мг) в дихлорметане (0,45 мл) добавляли пиридин (32 мкл) и уксусный ангидрид (19 мкл). Реакционный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. К реакционному раствору затем добавляли пиридин (32 мкл) и уксусный ангидрид (19 мкл) и реакционный раствор перемешивали при 60°C в течение 2 часов. К реакционному раствору затем добавляли пиридин (0,5 мл) и смесь перемешивали при 90°C в течение 16 часов. Реакционный раствор экстрагировали хлороформом и промывали водой. Органический слой высушивали над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол = от 100:0 до 90:10), чтобы получить (1s,4r)-4-{[5-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]амино}адамантан-1-ол (10 мг) в форме твердого вещества белого цвета.
Пример 31
К раствору N'-гидрокси-4-{[(2r,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксиимидамида (25 мг) в N,N-диметилформамиде (0,5 мл) при охлаждении на льду добавляли пиридин (9 мкл) и 2-этилгексилхлоркарбонат (14 мкл). Реакционный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли воду. Смесь экстрагировали хлороформом и промывали водой. Органический слой высушивали над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (0,5 мл) и ксилоле (0,5 мл) и реакционный раствор перемешивали при 150°C в течение 2 часов. После охлаждения реакционного раствора до температуры окружающей среды осадок собирали фильтрацией и промывали малым количеством этилацетата, чтобы получить (1s,4r)-4-(3-аминопиразоло[3,4-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)адамантан-1-ол (8 мг) в форме твердого вещества белого цвета.
Пример 32
К раствору 3-(4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-N-(2-метоксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамида (35 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (0,35 мл) при температуре окружающей среды добавляли N,N-дибутил-1-бутанамин (0,078 мл) и цис-(1S,3R,4R,5S)-4-аминоадамантан-1-ол (36 мг). Смесь немедленно нагревали до 190°C и перемешивали в течение 1 часа. После того как было установлено исчезновение исходного соединения, к реакционному раствору добавляли воду и раствор фильтровали. Твердый остаток промывали водой и высушивали. Твердый остаток очищали тонкослойной хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол = 12:1), чтобы получить цис-N-{1-[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]-1,6-дигидропиразоло[3,4-d]пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил}-N'-(2-метоксиэтил)этандиамид (18,1 мг) в форме твердого вещества желтовато-белого цвета.
Пример 33
К раствору 3-(4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-N-метил-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамида (14,2 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (0,142 мл) добавляли N,N-дибутил-1-бутанамин (0,0487 мл) и цис-(1S,3R,4R,5S)-4-аминоадамантан-1-ол (25,7 мг). Смесь перемешивали в течение 100 минут, используя микроволновую реакционную систему при 200°C. После охлаждения реакционный раствор непосредственно очищали системой препаративной ВЭЖХ (10 мМ NH4HCO3 + NH3 (рН=9,2):CH3CN = от 95:5 до 20:80). Активную фракцию концентрировали, чтобы получить цис-N-{1-[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]-1,6-дигидропиразоло[3,4-d]пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил}-N'-метилэтандиамид (11,1 мг) в форме твердого вещества.
Пример 34
К суспензии 4-{[(2r,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбонитрила (60 мг) в толуоле (0,6 мл) добавляли тиосемикарбазид (35,5 мг) и трифторуксусную кислоту (0,15 мл) и смесь перемешивали при 70°C в течение 6 часов. К смеси затем добавляли тиосемикарбазид (35,5 мг) и трифторуксусную кислоту (0,15 мл) и смесь перемешивали при 90°C в течение 51 часа. Кроме того, добавляли тиосемикарбазид (17,8 мг) и смесь перемешивали при 90°C в течение 48 часов. Реакционному раствору сообщали щелочные свойства с помощью насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол), чтобы получить (1s,4r)-4-{[5-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]амино}адамантан-1-ол (8,3 мг) в форме твердого вещества белого цвета.
Пример 35
К раствору 5-[4-(2-оксо-3,6-дигидроимидазо[2,3-b]пиридин-1(2H)-ил)адамантан-1-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-этилкарбоксилата (30 мг) в тетрагидрофуране (1 мл) при охлаждении на льду добавляли литий-алюминийгидрид (10 мг) и смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре окружающей среды. К реакционному раствору добавляли 1M водный раствор гидроксида натрия. Смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре окружающей среды и экстрагировали хлороформом. Органический слой высушивали над сульфатом магния и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол), чтобы получить 1-{5-[3-(гидроксиметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]адамантан-2-ил}-3,6-дигидроимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-2(1H)-он (3 мг).
Пример 36
К раствору 4-{[(2r,5s)-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбонитрила (27 мг) в этаноле (0,5 мл) добавляли 10%-ный палладий на угле (30 мг) и 2M раствор соляная кислота/этанол (0,5 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение 3 часов в атмосфере водорода при 60°C. Катализатор отфильтровывали через Целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить (1s,4r)-4-{[5-(аминометил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]амино}адамантан-1-ол тригидрохлорид (37 мг) в форме твердого вещества белого цвета.
Пример 37
К раствору 1-(4-{[(2r,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)этанон (20 мг) в тетрагидрофуране (2,5 мл) при температуре окружающей среды добавляли литий-алюминийгидрид (19,4 мг). Кроме того, смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. После того как было установлено исчезновение исходного соединения, к реакционному раствору последовательно добавляли воду (19 мкл), 2M водный раствор гидроксида натрия (19 мкл) и воду (57 мкл). Осажденное твердое вещество удаляли фильтрацией через Целит и промывали тетрагидрофураном. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали тонкослойной хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол = 4:1), чтобы получить (1s,4r)-4-{[5-(1 оксиэтил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]амино}адамантан-1-ол (9,1 мг).
Пример 38
К раствору 4-{[(3-экзо)-8-(5-нитропиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамида (25 мг) в метаноле (0,5 мл) добавляли формиат аммония (38,6 мг) и палладий на угле (влажность 50%) (1,3 мг) и смесь нагревали в течение 5 часов с обратным холодильником. После охлаждения смеси до температуры окружающей среды нерастворимое вещество удаляли фильтрацией через Целит и промывали метанолом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и очищали тонкослойной хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол = 4:1), чтобы получить 4-{[(3-экзо)-8-(5-аминопиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид (12 мг).
Пример 39
К раствору N'-(5-бромадамантан-2-ил)-4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбогидразида (200 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (1,5 мл) добавляли триэтиламин (0,2 мл) и смесь перемешивали при 200°C с использованием микроволновой реакционной системы в течение 2 часов. После охлаждения реакционного раствора к реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой высушивали над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол), чтобы получить 1-(5-бромадамантан-2-ил)-1,6-дигидропиразоло[3,4-d]пирроло[2,3-b]пиридин-3(2H)-он (91 мг).
Пример 40
К суспензии 4-{[(2R,5S)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбонитрила (50 мг) в смеси толуола (1,5 мл) и N,N'-диметилформамида (1,5 мл) добавляли азид натрия (105 мг) и триэтиламин гидрохлорид (223 мг) и смесь перемешивали при 100°C в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли азид натрия (210 мг) и триэтиламин гидрохлорид (446 мг) и смесь перемешивали при 100°C в течение 3,5 часов. Реакционный раствор разбавляли смесью растворителей дихлорметан:метанол (= 10:1) и органический слой отделяли. Кроме того, водный слой экстрагировали три раза смесью растворителей дихлорметан:метанол (= 10:1). Полученные органические слои объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной TLC (дихлорметан:метанол = 10:1), чтобы получить рел-(1s,3R,4R,5S)-4-{[5-(2H-теразол-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]амино}адамантан-1-ол (35 мг) в форме твердого вещества.
Пример 41
К 4-[(5-бромадамантан-2-ил)амино]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамиду (52 мг) добавляли этилен циангидрин (250 мкл) и триэтиламин (56 мкл) и смесь перемешивали в течение 20 минут, используя микроволновую реакционную систему при 150°C. Реакционный раствор охлаждали и очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол). Полученную фракцию концентрировали при пониженном давлении и добавляли воду. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией, чтобы получить 4-{[5-(2-цианоэтокси)адамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид (16 мг).
Пример 42
К раствору 4-({5-[5-(трихлорметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил}амино)адамантан-1-ола (80 мг) в 1-метил-2-пирролидиноне (1,6 мл) добавляли при охлаждении на льду раствор (2,0M) этиламина/метанола (1,7 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение 5 часов при температуре окружающей среды. К реакционному раствору добавляли этилацетат, тетрагидрофуран и воду. Смесь экстрагировали смесью растворителей тетрагидрофурана и этилацетата и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой высушивали над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (NH силикагель) на колонках (хлороформ:метанол = от 100:0 до 91:9), чтобы получить 4-({5-[5-(этиламино)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил}амино)адамантан-1-ол (50 мг) в форме твердого вещества желтого цвета.
Пример 43
4-[(5-Гидроксиадамантан-2-ил)амино]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид (100 мг) растворяли в 45%-ном водном растворе HBr (0,5 мл), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Реакционный раствор охлаждали и полученное твердое вещество собирали фильтрацией и промывали водой. Полученное твердое вещество растворяли в дихлорметане и метаноле и очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол), чтобы получить 4-[5-бромадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид (85 мг).
Пример 44
(5-Гидроксиадамантан-2-ил)-3,6-дигидроимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-2(1H)-он (92 мг) суспендировали в дихлорметане и добавляли трифторангидрид диэтиламиносерной кислоты (DAST). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией и промывали простым диизопропилэтиловым эфиром, чтобы получить (5-фторадамантан-2-ил)-3,6-дигидроимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-2(1H)-он (34 мг).
Пример 45
К раствору цис-(1s,3R,4R,5S)-4-{[5-(2H-теразол-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]амино}адамантан-1-ола (55 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (0,65 мл) при температуре окружающей среды добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,11 мл) и йодометан (0,015 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол = от 99:1 до 90:10), чтобы получить цис-(1s,3R,4R,5S)-4-{[5-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]амино}адамантан-1-ол (19,5 мг) в качестве мажорного продукта (имеющего большее значение Rf, полученное с помощью TLC (хлороформ-метанол = 10:1)) и получить цис-(1s,3R,4R,5S)-4-{[5-(1-метил-1Н-теразол-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]амино}адамантан-1-ол (4,5 мг) в качестве минорного продукта (имеющего меньшее значение Rf, полученное с помощью TLC (хлороформ-метанол = 10:1)), причем как мажорный, так и минорный продукты получают в форме твердого вещества желтовато-белого цвета.
Пример 46
К раствору 2-хлорникотинoнитрила (56,7 мг) и 4-[(3-экзо)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-иламино]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамида (58,4 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (0,6 мл) добавляли триэтиламин (0,057 мл) и йодид натрия (3 мг) и смесь перемешивали в течение 10 часов при 130°C. После охлаждения реакционной смеси к реакционной смеси добавляли 1-метил-2-пирролидон (0,3 мл) и реакционную смесь растворяли. Смесь непосредственно очищали системой препаративной ВЭЖХ (10 мМ NH4HCO3 + NH3 (рН=9,2):CH3CN = от 98:2 до 60:40). Активную фракцию концентрировали и высушивали до твердого состояния, чтобы получить 4-{[(3-экзо)-8-(3-цианопиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид (10,1 мг) в форме твердого вещества.
Пример 47
К раствору 4-{[(3-экзо)-8-(5-аминопиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамида (11 мг) в смеси метанол/дихлорметан добавляли водный раствор формальдегида (0,022 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 часов. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (30,9 мг) и смесь перемешивали в течение 16 часов при температуре окружающей среды. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре окружающей среды и экстрагировали смесью хлороформ-метанол. Экстракт концентрировали и полученное желтое маслянистое вещество очищали тонкослойной хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол = 7:1), чтобы получить 4-{[(3-экзо)-8-(5-(диметиламино)пиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид (5,2 мг) в форме твердого вещества желтовато-белого цвета.
Пример 48
К суспензии 4-[(3-эндо)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-иламино]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид дигидрохлорида (25 мг) в 1,3-диметил-2-имидазолидинона (0,5 мл) добавляли триэтиламин (0,029 мл). Кроме того, при охлаждении на льду добавляли метилсульфонилхлорид (0,0059 мл). После перемешивания смеси в течение 1 часа при температуре окружающей среды добавляли разбавленный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь перемешивали. Осажденное твердое вещество белого цвета собирали фильтрацией, промывали водой и высушивали, чтобы получить 4-{[(3-эндо)-8-(метилсульфонил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид (14,1 мг) в форме твердого вещества белого цвета.
Пример 49
К раствору 1-[(3-экзо)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-3,6-дигидроимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-2(1H)-она (12 мг) в N,N-диметилацетамиде (0,48 мл) и N,N-диметилформамиде (0,24 мл) добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,015 мл) и 6-хлорникотинoнитрил (11,7 мг). Смесь немедленно нагревали до 90°C и перемешивали в течение 12 часов. После того как было установлено исчезновение исходного соединения, реакционный раствор упаривали при пониженном давлении и высушивали. Твердый остаток очищали тонкослойной хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол = 8:1), чтобы получить 6-[(3-экзо)-3-(2-оксо-3,6-дигидроимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(2H)-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]никотинoнитрил (5,2 мг) в форме твердого вещества желтовато-белого цвета.
Пример 50
К раствору 3-(4-{[(2r,5s)-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-этилкарбоксилата (80 мг) в тетрагидрофуране (3,2 мл) при охлаждении на льду добавляли 3M раствор йодо(метил)магний/простой диэтиловый эфир (0,315 мл) и реакционный раствор перемешивали в течение 16 часов при температуре окружающей среды. К реакционному раствору затем при охлаждении на льду добавляли 3M раствор йодо(метил)магний/простой диэтиловый эфир (0,189 мл). Реакционный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. К реакционному раствору при охлаждении на льду добавляли воду, и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 15 минут. К реакционному раствору добавляли хлороформ и насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали хлороформом и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой высушивали над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол = от 100:0 до 90:10), чтобы получить рел-(1s,3R,4R,5S)-4-({5-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил}амино)адамантан-1-ол (15 мг) в форме твердого вещества белого цвета.
Пример 51
К раствору 4-{[(3-экзо)-8-(5-бромпиримидин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамида (22,2 мг) в N,N-диметилформамиде (0,67 мл) и 1,3-диметил-2-имидазолидиноне (0,67 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (O) (5,8 мг) и дицианоцинк (17,7 мг). Реакцию проводили при 160°C с использованием микроволновой реакционной системы в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли дихлорметан и смесь фильтровали. Твердый остаток промывали дихлорметаном и высушивали. Твердый остаток очищали тонкослойной хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол = 8:1), чтобы получить 4-{[(3-экзо)-8-(5-цианопиримидин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид (15 мг) в форме твердого вещества желтовато-белого цвета.
Пример 52
К раствору 4-{[(2r,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбонитрила (30 мг) в тетрагидрофуране (0,6 мл) при 5°C добавляли диизобутилалюминийгидрид (0,99M раствор в толуоле) (0,49 мл). Смесь перемешивали в течение 2 часов при 5°C и далее перемешивали в течение 3 часов при температуре окружающей среды. К реакционному раствору при 5°C добавляли 6M водный раствор соляной кислоты (0,09 мл). Смесь перемешивали в течение 0,5 часов при температуре окружающей среды. Добавляли твердый гидроксид натрия (23,3 мг) и сульфат магния и смесь перемешивали в течение 0,5 часов при температуре окружающей среды. Нерастворимое вещество удаляли фильтрацией через Целит и промывали тетрагидрофураном. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и очищали тонкослойной хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол = 9:1), чтобы получить 4-{[(2r,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбальдегид (18 мг) в форме твердого вещества желтовато-белого цвета.
Пример 53
К раствору 4-{[(2r,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбальдегида (20 мг) в этаноле (0,6 мл) добавляли пиридин (0,052 мл) и O-метилгидроксиамин гидрохлорид (32,1 мг) и смесь нагревали в течение 6 часов с обратным холодильником. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, высушивали и очищали тонкослойной хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол = 10:1), чтобы получить 4-{[(2r,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбальдегид O-метилоксим (11 мг) в форме твердого вещества желтовато-белого цвета.
Пример 54
К уксусной кислоте (0,8 мл) добавляли пирролидин (0,013 мл) и параформальдегид (5,72 мг) и смесь перемешивали в течение 5 минут при 60°C. К реакционному раствору добавляли цис-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид (40,0 мг) при 60°C и смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении и добавляли толуол и N-этил-N-изопропилпропан-2-амин и смесь подвергали азеотропной обработке. Твердый остаток очищали тонкослойной хроматографией на колонках с NH силикагелем (хлороформ:метанол = 10:1), чтобы получить цис-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-3-(пирролидин-1-илметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид (10,8 мг) в форме твердого вещества желтовато-белого цвета.
Пример 55
К раствору 4-{[(2r,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбальдегида (40 мг) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли метил(трифенилфосфоранилиден)ацетат (56 мг) и реакционный раствор перемешивали при 80°C в течение 16 часов. К реакционному раствору затем добавляли метил(трифенилфосфоранилиден)ацетат (43 мг) и реакционный раствор перемешивали при 90°C в течение 3 часов. К реакционному раствору затем добавляли метил(трифенилфосфоранилиден)ацетат (129 мг) и реакционный раствор перемешивали при 90°C в течение 16 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол = от 100:0 до 90:10), чтобы получить (2E)-3-(4-{[(2r,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)метилакрилат (7 мг) в форме твердого вещества желтого цвета.
Пример 56
К раствору цис-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамида (50 мг) в N,N-диметилформамиде (0,6 мл) при температуре окружающей среды добавляли 1-хлор-2,5-пирролидиндион (18,4 мг). После перемешивания смеси при температуре окружающей среды в течение 2 часов к реакционному раствору добавляли воду и раствор фильтровали. Твердый остаток промывали водой и высушивали. Твердый остаток очищали тонкослойной хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ: метанол = 4:1), чтобы получить цис-3-хлор-4-{[(1R,2R,3S,5s)-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид (5 мг) в форме твердого вещества желтовато-белого цвета.
Пример 57
К раствору N'-гидрокси-4-{[(2r,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксиимидамида (30 мг) в уксусной кислоте (0,5 мл) добавляли уксусный ангидрид (11 мкл) и реакционный раствор перемешивали в течение 30 минут при температуре окружающей среды. К реакционному раствору добавляли 10%-ный палладий на угле (10 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при 50°C в течение 3 часов. После охлаждения реакционного раствора до температуры окружающей среды катализатор отфильтровывали через Целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток промывали ацетонитрилом при перемешивании. Осадок собирали фильтрацией, чтобы получить 4-{[(2r,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксиимидамид ацетат (20 мг) в форме твердого вещества желтого цвета.
Пример 58
К раствору цис-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (30 мг) в 1-метил-2-пирролидоне (0,18 мл) при температуре окружающей среды добавляли пиридингидрохлорид (10,6 мг). Реакцию проводили при 200°C в течение 1 часа, используя микроволновую реакционную систему. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом и промывали водой. Экстракт высушивали над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали тонкослойной хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол = 10:1), чтобы получить цис-(1s,3R,4R,5S)-4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-иламино)адамантан-1-ол (14,1 мг) в форме твердого вещества желтовато-белого цвета.
Пример 59
К раствору цис-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (30 мг) в N,N-диметилформамиде (0,1 мл) добавляли N,N'-карбонилдиимидазол (29,7 мг) и смесь перемешивали в течение 0,5 часов при 60°C. К реакционной смеси добавляли метансульфонамид (17,4 мг) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) (0,027 мл). Затем, после перемешивания при 60°C в течение 3 часов, реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали тонкослойной хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол = 4:1), чтобы получить цис-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-N-(метилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид (7,8 мг) в форме твердого вещества желтовато-белого цвета.
Пример 60
К раствору цис-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамида (75 мг) в тетрагидрофуране (0,5 мл) и метаноле (0,375 мл) при температуре окружающей среды добавляли 1,1-диметокси-N,N-диметилметанамин (1,54 мл). После перемешивания в течение 1 часа при нагревании с обратным холодильником, смесь охлаждали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 часа. Осажденное твердое вещество собирали фильтрацией, промывали и высушивали, чтобы получить цис-N-[(диметиламино)метилен]-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид (70 мг) в форме твердого вещества белого цвета.
Пример 61
Раствор цис-2-[(4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)карбонил]гидразинкарбоксамида (30 мг) в смеси ксилола (0,45 мл) и уксусной кислоты (0,45 мл) перемешивали при 120°C в течение 3 часов. Кроме того, добавляли 1-метил-2-пирролидон (0,45 мл) и смесь перемешивали при 150°C в течение 4 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и высушивали. Остаток очищали тонкослойной хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол = 10:1), чтобы получить цис-5-(4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он (5,6 мг) в качестве продукта (имеющего более высокое значение Rf, полученное с помощью TLC (хлороформ-метанол = 10:1)) и получить цис-5-(4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-он (8,9 мг) в качестве другого продукта (имеющего более низкое значение Rf, полученное с помощью TLC (хлороформ-метанол = 10:1)), причем эти продукты получали в форме твердого вещества желтовато-белого цвета.
Пример 62
К раствору 4-{[(2r,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-этилкарбоксиимидат тригидрохлорида (75 мг) в этаноле (1 мл) добавляли 1,2-этандиамин (0,11 мл), реакционный раствор перемешивали при 120°C в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонках с NH-силикагелем (хлороформ:метанол = от 100:0 до 95:5), чтобы получить (1s,4r)-4-{[5-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]амино}адамантан-1-ол (17 мг) в форме твердого вещества белого цвета.
Пример 63
К раствору 4-{[(2r,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-этилкарбоксиимидат тригидрохлорида (150 мг) в этаноле (1,5 мл) добавляли 2-аминоэтанол (78 мкл) и триэтиламин (0,225 мл) и реакционный раствор перемешивали при 110°C в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол = от 100:0 до 90:10). Полученное твердое вещество промывали этилацетатом при перемешивании и собирали фильтрацией, чтобы получить (1s,4r)-4-{[5-(4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]амино}адамантан-1-ол (5 мг) в форме твердого вещества белого цвета.
Пример 64
4-[(5-Гидроксиадамантан-2-ил)амино]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбонитрил (200 мг) и никель Ренея добавляли к этанолу (5 мл) и реакционный раствор перемешивали в атмосфере водорода при 60°C в течение 8 часов. Катализатор отфильтровывали через Целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диоксане (3 мл) и добавляли 1M водный раствор гидроксида натрия (0,65 мл). К реакционному раствору при температуре окружающей среды добавляли ди-трет-бутилбикарбонат (0,22 мл) и смесь перемешивали в течение 16 часов. Реакционный раствор экстрагировали хлороформом и промывали водой. Органический слой высушивали над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол = от 100:0 до 90:10), чтобы получить ({4-[(5-гидроксиадамантан-2-ил)амино]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}метил)трет-бутилкарбамат (40 мг) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
Соединения, показанные в следующей Таблице 71, были получены согласно вышеописанным способам получения, способами, известными специалисту, или модификацией этих способов. Таблицы 71 и 72 показывают структуры и физико-химические данные соединений, описанных в этих Примерах, и также показывают способы получения соединений.
Figure 00000282
Figure 00000283
Figure 00000284
Figure 00000285
Figure 00000286
Figure 00000287
Figure 00000288
Figure 00000289
Figure 00000290
Figure 00000291
Figure 00000292
Figure 00000293
Figure 00000294
Figure 00000295
Figure 00000296
Figure 00000297
Figure 00000298
Figure 00000299
Figure 00000300
Figure 00000301
Figure 00000302
Figure 00000303
Figure 00000304
Figure 00000305
Figure 00000306
Figure 00000307
Figure 00000308
Figure 00000309
Figure 00000310
Figure 00000311
Figure 00000312
Figure 00000313
Figure 00000314
Figure 00000315
Figure 00000316
Figure 00000317
Figure 00000318
Figure 00000319
Figure 00000320
Figure 00000321
Figure 00000322
Figure 00000323
Figure 00000324
Figure 00000325
Figure 00000326
Figure 00000327
Figure 00000328
Figure 00000329
Figure 00000330
Figure 00000331
Figure 00000332
Figure 00000333
Figure 00000334
Figure 00000335
Figure 00000336
Figure 00000337
Figure 00000338
Figure 00000339
Figure 00000340
Figure 00000341
Figure 00000342
Figure 00000343
Figure 00000344
Figure 00000345
Figure 00000346
Figure 00000347
Figure 00000348
Figure 00000349
Figure 00000350
Figure 00000351
Figure 00000352
Figure 00000353
Figure 00000354
Figure 00000355
Figure 00000356
Figure 00000357
Figure 00000358
Figure 00000359
Figure 00000360
Figure 00000361
Figure 00000362
Figure 00000364
Figure 00000365
Figure 00000366
Figure 00000367
Figure 00000368
Figure 00000369
Figure 00000370
Figure 00000371
Figure 00000372
Figure 00000373
Figure 00000374
Figure 00000375
Figure 00000376
Figure 00000377
Figure 00000378
Figure 00000379
Figure 00000380
Figure 00000381
Figure 00000382
Figure 00000383
Figure 00000384
Figure 00000385
Figure 00000386

Claims (14)

1. Конденсированное соединение пиридина, представленное следующей формулой (I):
Figure 00000387

в которой X обозначает N или CR3,
М обозначает (СН2)m; m=0 или 1,
R1 обозначает Н или низший алкил, который может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из моно- или ди-низший алкиламино и -О-низшего алкила,
R2 обозначает Н или низший алкил,
R3 обозначает Н или низший алкил, замещенный группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, моно- или ди-низший алкиламино и циклического амино,
R41 обозначает Н или пиридин, который может быть замещен цианогруппой,
R42 обозначает соединенный мостиковой связью полициклический углеводород или соединенный мостиковой связью азациклический углеводород, каждый из которых может быть замещен,
R5 обозначает группу, выбранную из группы, состоящей из галогена, циано, низшего алкил-карбонила, низшего алкил-оксикарбонила, гидроксикарбонила, формила, амидинооксикарбонила,
гуанидинооксикарбонила, гуанидино, карбамоила, -С(=O)-5- или -6-членного гетероциклоалкила, -С(=O)-5- или -6-членного гетероарила, низшего алкила, низшего алкенила, -О-низшего алкила, 5- или 6-членного гетероциклоалкила и 5-членного гетероарила, каждый из которых может быть замещен,
при условии, что, когда R5 обозначает 5-членный гетероарил, X обозначает -CR3;
или R41 и R5 могут быть связаны через определенную функциональную группу с образованием двухвалентных групп, показанных ниже:
Figure 00000388

в которых RA обозначает Н или ацил, который может быть замещен, при условии, что термин «замещенный» в отношении R42 и/или R5 означает замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из следующих заместителей:
(a) галоген;
(b) -ОН, -O-R2, -O-фенил, -OCO-RZ -OCONH-RZ оксо (=O);
(c) -SH, -S-R2, -S-фенил, -S-гетероарил, -SO-RZ, -SO-фенил, -SO-гетероарил, -SO3H, -SO2-RZ, -SO2-фенил, -SO2-гетероарил, сульфамоил, который может быть замещен одной или двумя группами RZ;
(d) амино, который может быть замещен одной или двумя группами RZ, -NHCO-RZ, -NHCO-фенил, -NHCO2-RZ, -NHCONH2, -NHCONH-RZ, -NHSO2-R0, -NHSO2-фенил, -NHSO2NH2, -NO2, =N-O-RZ;
(e) -CHO, -CO-RZ, -CO2H, -CO2-RZ, карбамоил, который может быть замещен одной или двумя группами RZ, -СО-циклический амино,
-COCO-RZ, циано;
(f) RZ;
(g) фенил, который может быть замещен одной или более группами, выбранными из заместителей, описанных выше в параграфах от (а) до (f), 5- или 6-членный гетероциклоалкил, 5-или 6-членный гетероарил, 5- или 6-членный гетероциклоарил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, в котором R42 обозначает адамантил или тропанил, каждый из которых может быть замещен.
3. Соединение по п.1, в котором R5 обозначает карбамоил, 5-членный гетероарил, низший алкилкарбонил, каждый из которых может быть замещен NH2, гидроксиметилом или ОН,
или R41 и R5 могут быть связаны через определенную функциональную группу с образованием (I-А).
или R41 и R5 могут быть связаны через определенную функциональную группу с образованием (I-B).
или R41 и R5 могут быть связаны через определенную функциональную группу с образованием (I-C), причем RA обозначает -C(=O)-C(=O)NH-низший алкил, который может быть замещен низшим алкилокси.
4. Соединение по п.1, в котором R5 обозначает оксадиазол или тиадиазол, каждый из которых может быть замещен.
5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором
X обозначает СН,
R1 обозначает водород,
R2 обозначает водород или СН3,
R41 обозначает водород,
R42 обозначает адамантил или тропанил, каждый из которых может быть замещен группой ОН,
R5 обозначает карбамоил, который может быть замещен, или -С(=O)С1-С6алкил, который может иметь группу ОН,
причем заместители, которыми может быть замещен карбамоил в значении R5, имеют значения, определенные в п.1.
6. Соединение, выбранное из описанных ниже:
1) 4-{[(3-экзо)-8-(5-Цианопиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил] амино}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид
2) Рел-4-{[(1R,2S,3S,5s)-5-Гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид
3) Рел-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-Гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид
4) 4-{[(3-экзо)-8-(5-Нитропиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амино}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид
5) Рел-(1s,3R,4R,5S)-4-{[5-(5-Амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]амино}адамантан-1-ол
6) 4-{[(3-экзо)-8-(6-Цианопиридазин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амино}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид
7) Peл-(1s,3R,4R,5S)-4-({5-[3-(Гидpoкcимeтил)-1,2,4-oкcaдиaзoл-5-ил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил}амино)адамантан-1-ол
8) N-(Цианометил)-N-метил-4-(2-оксо-3,6-дигидроимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(2Н)-ил)адамантан-1-карбоксамид
9) 7-[(5-Цианоадамантан-2-ил)амино]-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоксамид
10) Рел-(1s,3R,4R,5S)-4-{[5-(1,3,4-Оксадиазол-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]амино}адамантан-1-ол
11) 2-Гидрокси-1-(рел-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)этанон
12) 3-{[4-(3-oкco-3,6-Дигидpoпиpaзoлo[3,4-d]пиppoлo[2,3-b]пиpидин-1(2Н)-ил)адамантан-1-ил]окси}пропаннитрил
13) Рел-N-{1-[(1R,2R,3S,5s)-5-Гидроксиадамантан-2-ил]-1,6-дигидропиразоло[3,4-d]пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил}-N'-(2-метоксиэтил)этандиамид
14) Рел-N-{1-[(1R,2R,3S,5s)-5-Гидроксиадамантан-2-ил]-1,6-дигидропиразоло[3,4-d]пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил}-N'-метилэтандиамид
15) Рел-N-{1-[(1R,2R,3S,5s)-5-Гидроксиадамантан-2-ил]-1,6-дигидpoпиpaзoлo[3,4-d]пиppoлo[2,3-b]пиpидин-3-ил}-N'-(тpaнc-4-метоксициклогексил)этандиамид
16) 3-{[4-(2-оксо-3,6-Дигидроимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(2Н)-ил)адамантан-1-ил]окси}пропаннитрил.
7. Способ получения соединения, представленного следующей формулой (II), или его соли:
Figure 00000389

в которой R1, R2, R42, X и М имеют значения, определенные в п.1; R" обозначает подходящий заместитель,
путем введения в реакцию соединения, представленного следующей формулой (III):
Figure 00000390

в которой R1, R2, R" и Lv имеют значения, определенные выше, Lv обозначает уходящую группу;
с первичным амином, представленным формулой R42-M-NH2.
8. Соединение по любому из пп.1-7 или его соль, используемое для лечения и/или профилактики заболеваний, включая отторжение в ходе трансплантации органа/ткани, аутоиммунные заболевания, ревматоидный артрит, псориаз, у человека или животных.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-7, представляющая собой ингибитор Янус-киназы 3.
10. Фармацевтическая композиция, имеющая ингибирующую активность в отношении Янус-киназы 3, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-7 в качестве активного ингредиента, с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.
11. Ингибитор Янус-киназы 3 (JAK3), включающий соединение по любому из пп.1-7 или его соль.
12. Способ лечения и/или профилактики заболеваний, включая отторжение в ходе трансплантации органа/ткани, аутоиммунные заболевания, ревматоидный артрит, псориаз, у человека или животных, включающий введение человеку или животным соединения по любому из пп.1-7.
13. Применение соединения по любому из пп.1-7 или его соли для лечения и/или профилактики заболеваний, включая отторжение в ходе трансплантации органа/ткани, аутоиммунные заболевания, ревматоидный артрит, псориаз, у человека или животных.
14. Продукт, включающий фармацевтическую композицию, содержащую соединение по любому из пп.1-7 или его соль и письменную инструкцию относительно фармацевтической композиции, причем в указанной письменной инструкции указано, что соединение (I) может быть или должно использоваться для лечения и/или профилактики заболеваний, включая отторжение в ходе трансплантации органа/ткани, аутоиммунные заболевания, ревматоидный артрит, псориаз, у человека или животных.
RU2008130884/04A 2005-12-28 2006-12-25 Гетероциклические ингибиторы янус-киназы 3 RU2434013C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005-378858 2005-12-28
JP2005378858 2005-12-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008130884A RU2008130884A (ru) 2010-02-10
RU2434013C2 true RU2434013C2 (ru) 2011-11-20

Family

ID=37944023

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008130884/04A RU2434013C2 (ru) 2005-12-28 2006-12-25 Гетероциклические ингибиторы янус-киназы 3

Country Status (25)

Country Link
US (2) US7879844B2 (ru)
EP (2) EP2251341A1 (ru)
JP (1) JP5169829B2 (ru)
KR (1) KR101381092B1 (ru)
CN (2) CN102127078A (ru)
AR (1) AR058776A1 (ru)
AU (1) AU2006334044B2 (ru)
BR (1) BRPI0621873B8 (ru)
CA (1) CA2635850C (ru)
CY (1) CY1116393T1 (ru)
DK (1) DK1966200T3 (ru)
ES (1) ES2526202T3 (ru)
IL (1) IL192298A (ru)
JO (1) JO2996B1 (ru)
MY (1) MY148986A (ru)
NO (1) NO341555B1 (ru)
NZ (1) NZ569162A (ru)
PL (1) PL1966200T3 (ru)
PT (1) PT1966200E (ru)
RU (1) RU2434013C2 (ru)
SI (1) SI1966200T1 (ru)
TW (1) TWI389687B (ru)
UA (1) UA94437C2 (ru)
WO (1) WO2007077949A1 (ru)
ZA (1) ZA200805605B (ru)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2654942C2 (ru) * 2012-06-21 2018-05-25 Кэнсэр Ресерч Текнолоджи Лимитед Фармацевтически активные соединения
RU2655380C2 (ru) * 2013-03-19 2018-05-28 Мерк Шарп И Доум Корп. Циклоалкилнитрилпиразолопиридоны в качестве ингибиторов янус-киназы
RU2730849C1 (ru) * 2017-03-23 2020-08-26 Даегу-Гиеонгбук Медикал Инновейшн Фаундейшн Производное пирроло-пиридинового соединения, способ его получения и фармацевтическая композиция, содержащая его в качестве активного ингредиента, для профилактики и лечения заболеваний, связанных с протеинкиназой
RU2732125C2 (ru) * 2014-04-22 2020-09-11 Аркьюл, Инк. Соли и полиморфы замещенного имидазопиридинил-аминопиридина
US11155557B2 (en) 2016-12-29 2021-10-26 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine compounds and methods of use thereof
RU2772463C1 (ru) * 2018-07-06 2022-05-20 Лео Фарма А/С Новые производные аминоимидазопиримидина в качестве ингибиторов janus-киназ и их фармацевтическое применение
US12194048B2 (en) 2020-12-09 2025-01-14 Voronoi Co., Ltd. Use of pyrrolopyridine derivatives for preventing or treating inflammatory diseases
US12240844B2 (en) 2019-01-18 2025-03-04 Voronoi, Inc. Pyrrolopyridine derivative and use thereof in prevention and treatment of protein kinase-related disease

Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2251341A1 (en) * 2005-07-14 2010-11-17 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors
KR20080026654A (ko) 2005-07-14 2008-03-25 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 헤테로시클릭 야누스 키나제 3 억제제
KR101391900B1 (ko) 2005-12-13 2014-05-02 인사이트 코포레이션 야누스 키나아제 억제제로서의 헤테로아릴 치환된 피롤로［2,3-ｂ］피리딘 및 피롤로［2,3-ｂ］피리미딘
CN101578257A (zh) 2006-11-02 2009-11-11 盐野义制药株式会社 羟基金刚烷胺的制造方法
JP5287253B2 (ja) * 2007-01-12 2013-09-11 アステラス製薬株式会社 縮合ピリジン化合物
WO2008157208A2 (en) 2007-06-13 2008-12-24 Incyte Corporation Salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
EP2175858B1 (en) * 2007-07-11 2014-09-10 Pfizer Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treating dry eye disorders
SI2074120T1 (sl) * 2007-10-25 2010-06-30 Exelixis Inc Tropan spojine
HUE028347T2 (en) * 2008-06-10 2016-12-28 Abbvie Inc Tricyclic compounds
CL2009001884A1 (es) * 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
DE102008052943A1 (de) 2008-10-23 2010-04-29 Merck Patent Gmbh Azaindolderivate
JPWO2010058846A1 (ja) * 2008-11-21 2012-04-19 アステラス製薬株式会社 ４，６−ジアミノニコチンアミド化合物
EA021367B1 (ru) * 2008-11-28 2015-06-30 Кова Компани, Лтд. Производное пиридин-3-карбоксамида
DK2432472T3 (da) 2009-05-22 2019-11-18 Incyte Holdings Corp 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octan- eller heptan-nitril som jak-inhibitorer
TW201100429A (en) 2009-05-22 2011-01-01 Incyte Corp N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
CA2764885C (en) 2009-06-08 2018-05-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dihydropyrrolonaphtyridinone compounds as inhibitors of jak
US9346809B2 (en) 2009-07-08 2016-05-24 Leo Pharma A/S Heterocyclic compounds as JAK receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
FR2948369B1 (fr) 2009-07-27 2013-04-12 Sanofi Aventis Derives d'uree de tetrahydroquinoxaline, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2948370B1 (fr) 2009-07-27 2013-04-05 Sanofi Aventis Derives d'uree de tetrahydroquinoxaline, leur preparation et leur application en therapeutique
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
EP2488524B1 (en) 2009-10-15 2013-07-03 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
HUE033099T2 (en) * 2009-12-01 2017-11-28 Abbvie Inc Novel tricyclic compounds
WO2011068899A1 (en) * 2009-12-01 2011-06-09 Abbott Laboratories Novel tricyclic compounds
JP5739446B2 (ja) 2009-12-18 2015-06-24 ファイザー・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
KR20140015162A (ko) * 2010-01-12 2014-02-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 트라이사이클릭 헤테로사이클릭 화합물, 조성물 및 이의 사용 방법
PH12015502575A1 (en) 2010-03-10 2017-04-24 Incyte Corp Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
US8518945B2 (en) 2010-03-22 2013-08-27 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
US8481541B2 (en) 2010-03-22 2013-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
EP2571881A1 (en) 2010-05-20 2013-03-27 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazine derivatives as syk and jak inhibitors
EP3087972A1 (en) 2010-05-21 2016-11-02 Incyte Holdings Corporation Topical formulation for a jak inhibitor
EP2592080B1 (en) * 2010-06-23 2016-02-24 Astellas Pharma Inc. Crystal of fused pyridine compound salt
US9198911B2 (en) 2010-11-02 2015-12-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for treating hair loss disorders
CA2818545C (en) 2010-11-19 2019-04-16 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
CN103415515B (zh) 2010-11-19 2015-08-26 因塞特公司 作为jak抑制剂的环丁基取代的吡咯并吡啶和吡咯并嘧啶衍生物
CN103298817A (zh) * 2011-01-07 2013-09-11 利奥制药有限公司 作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的新磺酰胺哌嗪衍生物及其药物用途
PL2675451T3 (pl) 2011-02-18 2016-05-31 Novartis Pharma Ag Terapia skojarzona z inhibitorem mTOR/JAK
WO2012127506A1 (en) 2011-03-22 2012-09-27 Advinus Therapeutics Limited Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
US8691807B2 (en) 2011-06-20 2014-04-08 Incyte Corporation Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as JAK inhibitors
WO2013023119A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
AU2012295802B2 (en) * 2011-08-12 2017-03-30 Nissan Chemical Industries, Ltd. Tricyclic heterocyclic compounds and JAK inhibitors
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
SMT201800497T1 (it) * 2011-12-21 2018-11-09 Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd Derivato di pirrolo ad anello eteroarilico a sei elementi, relativo metodo di preparazione, e relativi usi medicinali
ES2567552T3 (es) * 2012-01-30 2016-04-25 Cephalon, Inc. Imidazo [4,5-b] derivados de piridina como los moduladores ALK y JAK para el tratamiento de trastornos proliferativos
UY34615A (es) * 2012-02-10 2013-09-30 Galapagos Nv Nuevos compuestos útiles para el tratamiento de enfermedades degenerativas e inflamatorias.
WO2013117649A1 (en) * 2012-02-10 2013-08-15 Galapagos Nv Imidazo [4, 5 -c] pyridine derivatives useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
WO2013147135A1 (ja) * 2012-03-30 2013-10-03 アステラス製薬株式会社 放出制御医薬組成物
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
WO2014043257A1 (en) 2012-09-12 2014-03-20 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Treatment for vitiligo
JP2015529242A (ja) 2012-09-21 2015-10-05 アドヴィヌス セラピューティクス リミテッドＡｄｖｉｎｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ 置換された縮合三環式化合物、組成物およびその医薬用途
EP3949953A1 (en) 2012-11-15 2022-02-09 Incyte Holdings Corporation Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
TW201513861A (zh) * 2013-01-17 2015-04-16 Galapagos Nv 用於治療退化性及發炎疾病之新穎化合物
ES2755130T3 (es) 2013-02-08 2020-04-21 Nissan Chemical Corp Compuesto de pirrolopiridina tricíclico, e inhibidor de JAK
BR112015021458B1 (pt) 2013-03-06 2022-06-07 Incyte Holdings Corporation "processos e intermediários para preparar {1-{1-[3-flúor2-(trifluormetil)isonicotinoil] piperidin-4-il}-3-[4-(7hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, útil no tratamento de doenças relacionadas com a atividade de janus quinases
US9408835B2 (en) 2013-03-29 2016-08-09 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for oral administration
WO2015021153A1 (en) 2013-08-07 2015-02-12 Incyte Corporation Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor
KR101548492B1 (ko) 2013-09-23 2015-09-01 건국대학교 산학협력단 야누스 키나아제 1 (Janus kinase 1)의 활성을 선택적으로 저해하는 4-아미노-7-아자인돌-5-카르복사마이드 유도체
NZ720092A (en) 2013-12-05 2019-05-31 Pfizer Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl, pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl and pyrrolo[2,3-d]pyridinyl acrylamides
ES2744213T3 (es) 2014-05-14 2020-02-24 Nissan Chemical Corp Compuesto tricíclico e inhibidor de JAK
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
WO2016047678A1 (ja) * 2014-09-25 2016-03-31 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2017015267A1 (en) * 2015-07-20 2017-01-26 Genzyme Corporation Colony stimulating factor-1 receptor (csf-1r) inhibitors
US11365198B2 (en) 2015-10-16 2022-06-21 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US10550126B2 (en) 2015-10-16 2020-02-04 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11524964B2 (en) 2015-10-16 2022-12-13 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11512092B2 (en) 2015-10-16 2022-11-29 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US12365689B2 (en) 2015-10-16 2025-07-22 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
CA3251507A1 (en) 2015-10-16 2025-05-21 Abbvie Inc Use of a solid dosage form comprising (3s,4r)-3-ethyl-4-(3h-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide for treating rheumatoid arthritis
US11780848B2 (en) 2015-10-16 2023-10-10 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1- carboxamide and solid state forms thereof
US10730871B2 (en) * 2016-01-28 2020-08-04 Regents Of The University Of Minnesota Immunomodulators and immunomodulator conjugates
EP3481826B1 (en) 2016-07-08 2021-11-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Tyrosine kinase inhibitors
ES2922379T3 (es) * 2016-12-16 2022-09-14 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos de imidazo[4,5,D]pirrolo[2,3,B]piridina como inhibidores de Janus quinasas
JOP20190144A1 (ar) 2016-12-16 2019-06-16 Janssen Pharmaceutica Nv إيميدازو بيرولو بيريدين كمثبطات لعائلة jak الخاصة بإنزيمات الكيناز
WO2018117211A1 (ja) * 2016-12-22 2018-06-28 参天製薬株式会社 眼疾患の治療及び／又は予防剤
CN109535164B (zh) * 2017-09-21 2022-01-18 上海华汇拓医药科技有限公司 Jak激酶抑制剂及其制备方法和在医药领域的应用
GB201717260D0 (en) * 2017-10-20 2017-12-06 Galapagos Nv Novel compounds and pharma ceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
BR112020008850A2 (pt) * 2017-11-03 2020-10-20 Aclaris Therapeutics, Inc. composto, composição farmacêutica e método para tratar uma doença mediada por jak1 e jak3
US10800775B2 (en) 2017-11-03 2020-10-13 Aclaris Therapeutics, Inc. Pyrazolyl pyrrolo[2,3-b]pyrmidine-5-carboxylate analogs and methods of making the same
TW201924683A (zh) 2017-12-08 2019-07-01 美商英塞特公司 用於治療骨髓增生性贅瘤的低劑量組合療法
DK3746429T3 (da) 2018-01-30 2022-05-02 Incyte Corp Fremgangsmåder til fremstilling af (1-(3-fluor-2-(trifluormethyl)isonicotinyl)piperidin-4-on)
CN112423759A (zh) 2018-03-30 2021-02-26 因赛特公司 使用jak抑制剂治疗化脓性汗腺炎
TW202016110A (zh) 2018-06-15 2020-05-01 比利時商健生藥品公司 Ｊａｋ激酶家族之小分子抑制劑
WO2020009946A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Regents Of The University Of Minnesota Therapeutic compounds and methods of use thereof
CN119080779A (zh) 2018-08-10 2024-12-06 阿克拉瑞斯治疗股份有限公司 吡咯并嘧啶itk抑制剂
WO2020081689A1 (en) * 2018-10-16 2020-04-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Azaindole inhibitors of wild-type and mutant forms of lrrk2
WO2020182159A1 (zh) * 2019-03-14 2020-09-17 上海华汇拓医药科技有限公司 Jak激酶抑制剂及其制备方法和在医药领域的应用
AU2020265828A1 (en) 2019-05-02 2021-09-09 Aclaris Therapeutics, Inc. Substituted pyrrolopyridines as JAK inhibitors
KR102286372B1 (ko) * 2019-05-27 2021-08-05 주식회사한국파마 Jak 저해제 화합물, 및 이를 포함하는 의약 조성물
CN112174951A (zh) * 2019-07-02 2021-01-05 深圳美莹基因科技有限公司 作为詹纳斯激酶1选择抑制剂的吡咯并[2，3-b]吡啶衍生物
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2021257863A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2021257857A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2022006457A1 (en) 2020-07-02 2022-01-06 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
US11767323B2 (en) 2020-07-02 2023-09-26 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2022046989A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
KR102551758B1 (ko) * 2020-11-30 2023-07-05 주식회사한국파마 신규한 jak 특이 저해제 화합물, 및 이의 제조방법
US11919908B2 (en) 2020-12-21 2024-03-05 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2022182839A1 (en) 2021-02-25 2022-09-01 Incyte Corporation Spirocyclic lactams as jak2 v617f inhibitors
AU2022233254A1 (en) 2021-03-11 2023-10-26 Janssen Pharmaceutica Nv Lorpucitinib for use in the treatment of jak mediated disorders
JP2025509672A (ja) 2022-03-17 2025-04-11 インサイト・コーポレイション Ｊａｋ２ ｖ６１７ｆ阻害剤としての三環式尿素化合物
WO2023208174A1 (zh) * 2022-04-28 2023-11-02 杭州普济远成生物医药科技有限公司 去泛素化酶抑制剂及其应用
CN116283963A (zh) * 2022-12-05 2023-06-23 西安美莹基因科技有限公司 一种高效詹纳斯激酶1选择性抑制剂

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2004101408A (ru) * 2001-06-21 2005-04-20 Авентис Фарма Лимитед (Gb) Азаиндолы

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE194977T1 (de) * 1991-09-06 2000-08-15 Yoshitomi Pharmaceutical 4-amino(alkyl)cyclohexan-1-carboxamidverbindung n und ihre verwendung
US6232320B1 (en) * 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
IL139811A0 (en) 1998-06-04 2002-02-10 Abbott Lab Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds
RS50087B (sr) * 1998-06-19 2009-01-22 Pfizer Products Inc., Pirolo (2,3-d) pirimidin jedinjenja
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
US6946473B2 (en) * 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
CZ303875B6 (cs) 1999-12-10 2013-06-05 Pfizer Products Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloucenina a farmaceutická kompozice s jejím obsahem
IL150388A0 (en) * 1999-12-24 2002-12-01 Aventis Pharma Ltd Azaindoles
US6335342B1 (en) * 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
ATE465756T1 (de) * 2000-06-23 2010-05-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Antitumoreffekt-verstärker
EA006153B1 (ru) 2000-06-26 2005-10-27 Пфайзер Продактс Инк. СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИММУНОДЕПРЕССАНТОВ
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GT200200234A (es) 2001-12-06 2003-06-27 Compuestos cristalinos novedosos
CA2507392A1 (en) 2002-11-26 2004-06-10 Pfizer Products Inc. Method of treatment of transplant rejection
JP2006514526A (ja) * 2003-04-15 2006-04-27 ハネウェル・インターナショナル・インコーポレーテッド 電気アシストターボチャージャのための電気モータカートリッジ
SE0301373D0 (sv) * 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301372D0 (sv) * 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
TWI339206B (en) * 2003-09-04 2011-03-21 Vertex Pharma Compositions useful as inhibitors of protein kinases
WO2005051393A1 (en) 2003-11-25 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Method of treatment of atherosclerosis
MXPA06007002A (es) 2003-12-17 2006-08-31 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina para tratar rechazo de transplantes.
EP1755680A1 (en) 2004-05-03 2007-02-28 Novartis AG Combinations comprising a s1p receptor agonist and a jak3 kinase inhibitor
UY29177A1 (es) * 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
MY179032A (en) * 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
KR20070085433A (ko) 2004-11-24 2007-08-27 노파르티스 아게 Ｊａｋ 저해제들과 ｂｃｒ-ａｂｌ, ｆｌｔ-3, ｆａｋ 또는ｒａｆ 키나제 저해제들 중 하나 이상의 조합물
AR054416A1 (es) * 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
RU2435769C2 (ru) * 2005-05-20 2011-12-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Пирролопиридины, полезные в качестве ингибиторов протеинкиназы
WO2007002433A1 (en) 2005-06-22 2007-01-04 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
KR20080026654A (ko) * 2005-07-14 2008-03-25 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 헤테로시클릭 야누스 키나제 3 억제제
EP2251341A1 (en) * 2005-07-14 2010-11-17 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors
JP5287253B2 (ja) 2007-01-12 2013-09-11 アステラス製薬株式会社 縮合ピリジン化合物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2004101408A (ru) * 2001-06-21 2005-04-20 Авентис Фарма Лимитед (Gb) Азаиндолы

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2654942C2 (ru) * 2012-06-21 2018-05-25 Кэнсэр Ресерч Текнолоджи Лимитед Фармацевтически активные соединения
RU2655380C2 (ru) * 2013-03-19 2018-05-28 Мерк Шарп И Доум Корп. Циклоалкилнитрилпиразолопиридоны в качестве ингибиторов янус-киназы
RU2732125C2 (ru) * 2014-04-22 2020-09-11 Аркьюл, Инк. Соли и полиморфы замещенного имидазопиридинил-аминопиридина
US11155557B2 (en) 2016-12-29 2021-10-26 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine compounds and methods of use thereof
RU2730849C1 (ru) * 2017-03-23 2020-08-26 Даегу-Гиеонгбук Медикал Инновейшн Фаундейшн Производное пирроло-пиридинового соединения, способ его получения и фармацевтическая композиция, содержащая его в качестве активного ингредиента, для профилактики и лечения заболеваний, связанных с протеинкиназой
US11117892B2 (en) 2017-03-23 2021-09-14 Daegu-Gyeongbuk Medical Innovation Foundation Pyrrolo-pyridine derivative compound, method for preparing same, and pharmaceutical composition containing same as active ingredient for prevention or treatment of protein kinase-related diseases
RU2772463C1 (ru) * 2018-07-06 2022-05-20 Лео Фарма А/С Новые производные аминоимидазопиримидина в качестве ингибиторов janus-киназ и их фармацевтическое применение
US12240844B2 (en) 2019-01-18 2025-03-04 Voronoi, Inc. Pyrrolopyridine derivative and use thereof in prevention and treatment of protein kinase-related disease
US12194048B2 (en) 2020-12-09 2025-01-14 Voronoi Co., Ltd. Use of pyrrolopyridine derivatives for preventing or treating inflammatory diseases

Also Published As

Publication number Publication date
RU2008130884A (ru) 2010-02-10
IL192298A (en) 2016-02-29
AU2006334044B2 (en) 2012-02-02
AU2006334044A1 (en) 2007-07-12
TW200745108A (en) 2007-12-16
BRPI0621873B8 (pt) 2021-05-25
US7879844B2 (en) 2011-02-01
PT1966200E (pt) 2015-02-04
UA94437C2 (en) 2011-05-10
ZA200805605B (en) 2010-02-24
CA2635850A1 (en) 2007-07-12
US20090270376A1 (en) 2009-10-29
NO341555B1 (no) 2017-12-04
CY1116393T1 (el) 2017-02-08
SI1966200T1 (sl) 2015-02-27
US20110039822A1 (en) 2011-02-17
EP1966200B1 (en) 2014-10-29
HK1123303A1 (en) 2009-06-12
ES2526202T3 (es) 2015-01-08
KR101381092B1 (ko) 2014-04-02
AR058776A1 (es) 2008-02-20
MY148986A (en) 2013-06-28
WO2007077949A1 (en) 2007-07-12
CN102127078A (zh) 2011-07-20
NZ569162A (en) 2010-09-30
BRPI0621873A2 (pt) 2011-12-20
TWI389687B (zh) 2013-03-21
KR20080081194A (ko) 2008-09-08
JP2009522206A (ja) 2009-06-11
EP2251341A1 (en) 2010-11-17
PL1966200T3 (pl) 2015-04-30
JO2996B1 (ar) 2016-09-05
CA2635850C (en) 2014-07-08
CN101351466A (zh) 2009-01-21
CN101351466B (zh) 2011-08-10
DK1966200T3 (en) 2015-01-05
IL192298A0 (en) 2011-08-01
BRPI0621873B1 (pt) 2020-11-17
JP5169829B2 (ja) 2013-03-27
NO20083308L (no) 2008-09-29
EP1966200A1 (en) 2008-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2434013C2 (ru) Гетероциклические ингибиторы янус-киназы 3
JP5287253B2 (ja) 縮合ピリジン化合物
AU2009257712B2 (en) Pyrrolo [2, 3-c] pyridine derivatives as p38 kinase inhibiting agents
US8937077B2 (en) Bicyclic diamines as janus kinase inhibitors
US8993756B2 (en) Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhibitors
US20120034250A1 (en) Condensed pyrrolopyridine derivative
MX2008008533A (es) Inhibidores de janus cinasa 3 heterociclica.
HK1123303B (en) Heterocyclic janus kinase 3 inhibitors
WO2025006293A2 (en) Inhibitors of human respiratory syncytial virus and metapneumovirus