RU2430919C2 - Methods of producing optically active cis-2-hydroxymethyl-4-(cytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolane or pharmaceutically acceptable salts thereof - Google Patents
Methods of producing optically active cis-2-hydroxymethyl-4-(cytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolane or pharmaceutically acceptable salts thereof Download PDFInfo
- Publication number
- RU2430919C2 RU2430919C2 RU2007135542/04A RU2007135542A RU2430919C2 RU 2430919 C2 RU2430919 C2 RU 2430919C2 RU 2007135542/04 A RU2007135542/04 A RU 2007135542/04A RU 2007135542 A RU2007135542 A RU 2007135542A RU 2430919 C2 RU2430919 C2 RU 2430919C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- oxathiolane
- hydroxymethyl
- cis
- cytosin
- acid
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 81
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 40
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 20
- MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N [(4r)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N (R)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 claims description 3
- SFLGIMGLWCVAHP-UHFFFAOYSA-N 5h-oxathiole Chemical compound C1OSC=C1 SFLGIMGLWCVAHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- -1 2-substituted-4-substituted-1,3-oxathiolanes Chemical class 0.000 description 18
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 13
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 11
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 10
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 10
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 10
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 7
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 7
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N o-amino-hydroxylamine Chemical compound NON SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Natural products CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYMCFYKJDVMSIR-RNFRBKRXSA-N NC(C=CN1[C@@H]2S[C@H](CO)OC2)=NC1=O Chemical compound NC(C=CN1[C@@H]2S[C@H](CO)OC2)=NC1=O RYMCFYKJDVMSIR-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N oxathiolane Chemical group C1COSC1 OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 150000003008 phosphonic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000711 polarimetry Methods 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- VRYLXDRQGIZWOU-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxyphenyl)methanesulfonic acid Chemical compound OC1=CC=C(CS(O)(=O)=O)C=C1 VRYLXDRQGIZWOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXERGJJQSKIUIC-UHFFFAOYSA-N 2-Phenoxypropionic acid Chemical compound OC(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1 SXERGJJQSKIUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMCFYKJDVMSIR-BQBZGAKWSA-N 4-amino-1-[(2s,4s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-4-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1S[C@@H](CO)OC1 RYMCFYKJDVMSIR-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 COC[C@](*1)OCC1C=*(C=C(*)C(**)=*1)C1=O Chemical compound COC[C@](*1)OCC1C=*(C=C(*)C(**)=*1)C1=O 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026846 Cytidine deaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010031325 Cytidine deaminase Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-Lactic acid Natural products C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-N N-acetyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical class C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960000669 acetylleucine Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- XIIAYQZJNBULGD-LDHZKLTISA-N cholestane Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 XIIAYQZJNBULGD-LDHZKLTISA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical class O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИFIELD OF TECHNOLOGY
Настоящее изобретение относится к области создания оптически активных веществ, в частности к получению оптически активных оксатиолановых нуклеозидов.The present invention relates to the field of creating optically active substances, in particular to the preparation of optically active oxathiolane nucleosides.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND
Установлено, что классы веществ, известных как 2-замещенные-4-замещенные-1,3-оксатиоланы, обладают высокой противовирусной активностью. В частности, было установлено, что данные вещества действуют как сильные ингибиторы репликации ВИЧ-1 в Т-лимфоцитах в течение длительного времени и обладают меньшим цитотоксическим побочным эффектом, чем известные вещества. Также было установлено, что данные вещества активны против 3ТС-устойчивых штаммов ВИЧ. Данные вещества могут также использоваться для профилактики и лечения вирусного гепатита В.It has been established that classes of substances known as 2-substituted-4-substituted-1,3-oxathiolanes have high antiviral activity. In particular, it was found that these substances act as strong inhibitors of HIV-1 replication in T-lymphocytes for a long time and have a lower cytotoxic side effect than known substances. It was also found that these substances are active against 3TC-resistant strains of HIV. These substances can also be used for the prevention and treatment of viral hepatitis B.
Цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолан может быть получен способами, описанными Мансуром и др. в работе "Противовирусная активность по отношению к вирусам иммунодефицита человека и гепатита В и токсичность энантиомеров 2′-деокси-3′-окса-4′-тиоцитидина и его 5-фторзамещенных аналогов in vitro", J. Med. Chem., (1995), т.38, №1, стр.1-4, а также в патенте US 6228860 или в работе "Нуклеозиды и нуклеотиды", (1995) 14 (3-5) стр.627-735, которые включены в данное описание посредством ссылки.Cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane can be obtained by the methods described by Mansour et al. In the work “Antiviral activity against human immunodeficiency viruses and hepatitis B and toxicity of enantiomers 2 '-Deoxy-3′-oxa-4′-thiocytidine and its 5-fluoro-substituted analogues in vitro ", J. Med. Chem., (1995), 38, No. 1, pp. 1-4, as well as in US Pat. No. 6,228,860 or in Nucleosides and Nucleotides, (1995) 14 (3-5) p. 627-735, which are incorporated herein by reference.
Обычно, если вещества нужны в виде отдельного энантиомера, то они могут быть получены либо разделением смеси двух цис-энантиомеров с помощью стереоселективной высокоэффективной жидкостной хроматографии (HRLC) или посредством стереоспецифического синтеза из изомерно чистых исходных веществ или подходящих полупродуктов. Полный обзор известной технологии можно найти в работе "Энантиомеры, рацематы и расщепление" J.Jacques, A.Collet & S.H.Wilen (John Wiley & Sons, 1981). Альтернативно, вещества или подходящие полупродукты могут быть получены посредством ферментативного расщепления соответствующим ферментом, например цитидиндеаминазой, или селективным ферментативным расщеплением соответствующего производного. Смотри, например, Storer и др. "Разделение и абсолютная стереохимия энантиомеров цис-1[2(гидроксиметил)-1,3-оксотиолан-5-ил]цитозина (ВСН-189): Равносильные средства против ВИЧ", Нуклеозиды и нуклеотиды, 12(2), 225-236 (1993).Usually, if substances are needed as a separate enantiomer, they can be obtained either by separation of a mixture of two cis-enantiomers using stereoselective high performance liquid chromatography (HRLC) or by stereospecific synthesis from isomerically pure starting materials or suitable intermediates. A full review of known technology can be found in Enantiomers, Racemates and Cleavage by J. Jacques, A. Collet & S.H. Wilen (John Wiley & Sons, 1981). Alternatively, substances or suitable intermediates can be obtained by enzymatic cleavage of the corresponding enzyme, for example, cytidine deaminase, or selective enzymatic cleavage of the corresponding derivative. See, for example, Storer et al. "Separation and absolute stereochemistry of cis-1 [2 (hydroxymethyl) -1,3-oxo-thiolan-5-yl] cytosine (BCH-189) enantiomers: Equivalent anti-HIV agents", Nucleosides and nucleotides, 12 (2), 225-236 (1993).
Другой способ, известный как разделение посредством образования диастереомеров, требует введения хиральных агентов. В отличие от энантиомеров, диастереомеры могут быть разделены один от другого вследствие значительного различия их физико-химических свойств. Один из вариантов такого способа включает в себя получение и разделение диастереомерных солей, образованных рацемическим веществом и оптически активным раствором кислоты или основания. Пастер первым описал разделение рацемической кислоты с помощью оптически активного основания (Pasteur L., C.R. Acad. Sci. (1853) 37 p.162; Pasteur, L., Ann. Chim (Paris) (1853) 3, 38 p.437). Разделение с помощью нестехиометрических количеств хиральных агентов изучалось Марквальдом в 1896 г. и позднее упоминалось как "метод половинного количества" (Marckwald W., Ber. (1896), 29, р.42; Marckwald, W., Ber. (1896), 29, p-43). Способ разделения винной кислоты посредством кристаллизации ее солей с цинхонином был усовершенствован Марквальдом, который использовал только половину цинхонина, необходимого для образования соли винной кислоты. Разделение, основанное на отделении одного из диастереомеров и одного из энантиомеров, предпочтительнее, чем разделение двух диастереомерных солей, образованных в равных количествах. При использовании метода половинного количества рацемат частично нейтрализуют оптически активным растворяющим веществом. В способе, описанном Pope & Peachey (Pope W.J., Peachey S.J.J, Chem. Soc. (1899) 75, p.1066), избыток рацемата, не нейтрализованного растворяющим веществом, нейтрализуется добавлением необходимого количества ахиральной кислоты или основания (в зависимости от того, является ли растворяющее вещество кислотой или основанием).Another method, known as separation through the formation of diastereomers, requires the administration of chiral agents. Unlike enantiomers, diastereomers can be separated one from another due to a significant difference in their physicochemical properties. One of the variants of this method includes the preparation and separation of diastereomeric salts formed by a racemic substance and an optically active solution of an acid or base. Pasteur was the first to describe the separation of racemic acid using an optically active base (Pasteur L., CR Acad. Sci. (1853) 37 p. 162; Pasteur, L., Ann. Chim (Paris) (1853) 3, 38 p. 437) . Separation using non-stoichiometric amounts of chiral agents was studied by Marquald in 1896 and was later referred to as the “half amount method” (Marckwald W., Ber. (1896), 29, p. 42; Marckwald, W., Ber. (1896), 29, p-43). The method for the separation of tartaric acid by crystallization of its salts with cichonin was improved by Marquald, who used only half of the cichonin needed to form the tartaric acid salt. Separation based on the separation of one of the diastereomers and one of the enantiomers is preferable to the separation of two diastereomeric salts formed in equal amounts. When using the half amount method, the racemate is partially neutralized with an optically active solvent. In the method described by Pope & Peachey (Pope WJ, Peachey SJJ, Chem. Soc. (1899) 75, p. 1066), excess racemate not neutralized with a solvent is neutralized by adding the necessary amount of achiral acid or base (depending on whether the solvent is an acid or a base).
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION
Настоящее изобретение относится к способу расщепления рацемической смеси цис-2-гидроксиметил-4-(цитозип-1'-ил)-1,3-оксатиолана для получения оптически активной смеси цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1'-ил)-1,3-оксатиолана, включающий в себя следующие стадии:The present invention relates to a method for splitting a racemic mixture of cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosip-1'-yl) -1,3-oxathiolane to obtain an optically active mixture of cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1'-yl ) -1,3-oxathiolane, which includes the following stages:
a) растворение и нагрев указанной рацемической смеси цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1'-ил)-1,3-оксатиолана в растворителе в присутстви (1R)-(-)-10-камфарсульфокислоты и ахиральной кислоты для образования раствора, содержащего две следующие диастереомерные соли:a) dissolving and heating said racemic mixture of cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1'-yl) -1,3-oxathiolane in a solvent in the presence of (1R) - (-) - 10-camphorsulfonic acid and achiral acid to form a solution containing the following two diastereomeric salts:
(-)-цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1'-ил)-1,3-оксатиолан·(1R)-(-)-10-камфарсульфонат и(-) - cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1'-yl) -1,3-oxathiolane · (1R) - (-) - 10-camphorsulfonate and
(+)-цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1'-ил)-1,3-оксатиолан·(1R)-(-)-10-камфарсульфонат;(+) - cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1'-yl) -1,3-oxathiolane · (1R) - (-) - 10-camphorsulfonate;
b) охлаждение раствора для обеспечения кристаллизации диастереомерных солей;b) cooling the solution to allow crystallization of diastereomeric salts;
c) выделение полученных на стадии b) кристаллов оптически активной смеси двух указанных диастереомерных солей, содержащей избыток (-)-цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1'-ил)-1,3-оксатиолан·(1R)-(-)-10-камфарсульфоната над (+)-цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1'-ил)-1,3-оксатиолан·(1R)-(-)-10-камфарсульфонатом, иc) isolating the crystals of the optically active mixture of the two indicated diastereomeric salts obtained in step b) containing excess (-) - cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1'-yl) -1,3-oxathiolane · (1R) - (-) - 10-camphorsulfonate over (+) - cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1'-yl) -1,3-oxathiolane · (1R) - (-) - 10-camphorsulfonate, and
d) обработку указанной оптически активной смеси двух указанных диастереомерных солей для удаления (1R)-(-)-10-камфарсульфокислоты с целью получения оптически активной смеси цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1'-ил)-1,3-оксатиолана.d) treating said optically active mixture of these two diastereomeric salts to remove (1R) - (-) - 10-camphorsulfonic acid to obtain an optically active mixture of cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1'-yl) -1.3 -oxathiolane.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения оптически активная смесь цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1'-ил)-1,3-оксатиолана имеет энантиомерный избыток (-)-цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1'-ил)-1,3-оксатиолана над (+)-цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1'-ил)-1,3-оксатиоланом более 60%.In a preferred embodiment, the optically active mixture of cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1'-yl) -1,3-oxathiolane has an enantiomeric excess of (-) - cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1 ' -yl) -1,3-oxathiolane over (+) - cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1'-yl) -1,3-oxathiolane over 60%.
В более предпочтительном варианте осуществления изобретения энантиомерный избыток составляет более 70%.In a more preferred embodiment, the enantiomeric excess is more than 70%.
В еще более предпочтительном варианте осуществления изобретения энантиомерный избыток составляет более 80%.In an even more preferred embodiment, the enantiomeric excess is more than 80%.
В еще более предпочтительном варианте осуществления изобретения энантиомерный избыток составляет более 90%.In an even more preferred embodiment, the enantiomeric excess is more than 90%.
В еще более предпочтительном варианте осуществления изобретения указанный энантиомерный избыток составляет более 95%.In an even more preferred embodiment, said enantiomeric excess is more than 95%.
В еще более предпочтительном варианте осуществления изобретения энантиомерный избыток составляет более 98%.In an even more preferred embodiment, the enantiomeric excess is more than 98%.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения энантиомерный избыток составляет более 99%.In a most preferred embodiment, the enantiomeric excess is more than 99%.
Ахиральной кислотой является предпочтительно соляная кислота.The achiral acid is preferably hydrochloric acid.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения растворитель содержит смесь воды и органического растворителя.In a preferred embodiment, the solvent comprises a mixture of water and an organic solvent.
В более предпочтительном варианте осуществления изобретения органическим растворителем является метанол или изопропанол.In a more preferred embodiment, the organic solvent is methanol or isopropanol.
В еще более предпочтительном варианте осуществления изобретения растворителем является смесь 95% воды и 5% метанола.In an even more preferred embodiment, the solvent is a mixture of 95% water and 5% methanol.
В другом еще более предпочтительном варианте осуществления изобретения растворителем является смесь 50% воды и 50% изопропанола.In another even more preferred embodiment, the solvent is a mixture of 50% water and 50% isopropanol.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения на стадии а) смесь нагревают до температуры в интервале между комнатной температурой и 70°С.In a preferred embodiment of the invention, in step a), the mixture is heated to a temperature between room temperature and 70 ° C.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения на стадии b) смесь охлаждают до температуры в интервале между комнатной температурой и -10°С.In one preferred embodiment of the invention, in step b), the mixture is cooled to a temperature between room temperature and -10 ° C.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения стадию d) проводят пропусканием указанной оптически активной смеси двух указанных диастереомерных солей, полученных на стадии с), через ионообменную колонку.In one preferred embodiment of the invention, step d) is carried out by passing said optically active mixture of the two indicated diastereomeric salts obtained in step c) through an ion exchange column.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Таким образом, настоящее изобретение относится к способу получения оптически активного соединения формулы I или II:Thus, the present invention relates to a method for producing an optically active compound of formula I or II:
где R1 - H, алкил C1-6, арил С6-12, арилалкил С6-12 (например, арилалкил C7-12), алкил (CO)C1-6, алкил (CO)O-C1-6, арил (СО)С6-12 или арилалкил (СО)С6-12 (например, арилалкил (CO)C7-12);where R 1 is H, alkyl C 1-6 , aryl C 6-12 , arylalkyl C 6-12 (e.g. arylalkyl C 7-12 ), alkyl (CO) C 1-6 , alkyl (CO) OC 1-6 , aryl (CO) C 6-12 or arylalkyl (CO) C 6-12 (e.g., arylalkyl (CO) C 7-12 );
R2 - H, алкил C1-6 или CO-R5;R 2 is H, alkyl is C 1-6 or CO-R 5 ;
где R5 - Н или алкил C1-6;where R 5 is H or alkyl C 1-6 ;
R3 - H, алкил С1-6, бромид, хлорид, фторид, иодид или CF3;R 3 is H, C 1-6 alkyl, bromide, chloride, fluoride, iodide or CF 3 ;
включающему в себя:including:
а) взаимодействие соединения формулы III в цис-конфигурации:a) the interaction of the compounds of formula III in the cis configuration:
с хиральной кислотой для получения двух диастереомерных солей;with chiral acid to produce two diastereomeric salts;
b) выделение в основном одной диастсреомерной соли;b) recovering substantially one diastreomeric salt;
c) преобразование указанной диастерсомерной соли в указанное оптически активное соединение.c) converting said diastersomeric salt to said optically active compound.
Настоящее изобретение включает в себя вышеописанный способ, который обеспечивает конечный выход требуемого энантиомера в размере 25% и выше (из 100 г рацемата можно получить как минимум 25 г требуемого энантиомера).The present invention includes the above method, which provides a final yield of the desired enantiomer of 25% or more (from 100 g of the racemate, at least 25 g of the desired enantiomer can be obtained).
Один из вариантов настоящего изобретения относится к способу получения конечного продукта в основном в виде отдельного энантиомера. Кроме того, один из вариантов настоящего изобретения включает в себя описанный выше способ, результатом осуществления которого является продукт с содержанием энантиомера 99% и выше.One of the variants of the present invention relates to a method for producing the final product mainly in the form of a single enantiomer. In addition, one embodiment of the present invention includes the method described above, the result of which is a product with an enantiomer content of 99% or more.
Один из вариантов настоящего изобретения относится к способу получения оптически активного вещества формулы I или II:One of the variants of the present invention relates to a method for producing an optically active substance of the formula I or II:
где R1, R2, R3 определены выше,where R 1 , R 2 , R 3 are as defined above,
включающему в себя:including:
а) взаимодействие соединения формулы III в цис-конфигурации:a) the interaction of the compounds of formula III in the cis configuration:
с хиральной кислотой для получения двух диастереомерных солей;with chiral acid to produce two diastereomeric salts;
b) выделение в основном одной диастереомерной соли;b) the allocation of mainly one diastereomeric salt;
c) преобразование указанной диастереомерной соли в указанное оптически активное соединение.c) converting said diastereomeric salt to said optically active compound.
Предложен также способ расщепления соединения III в цис-конфигурации:A method for cleavage of compound III in the cis configuration is also proposed:
где R1, R2, R3 определены выше,where R 1 , R 2 , R 3 are as defined above,
включающий в себя:including:
а) взаимодействие указанного соединения формулы III с хиральной кислотой для получения двух диастереомерных солей;a) the interaction of the compounds of formula III with chiral acid to obtain two diastereomeric salts;
b) выделение в основном одной диастереомерной соли;b) the allocation of mainly one diastereomeric salt;
c) преобразование указанной диастереомерной соли в соединение формулы I или II:c) converting said diastereomeric salt into a compound of formula I or II:
В одном варианте R1-H, алкил C1-6, алкил (CO)C1-6, алкил (CO)O-C1-6 или арил (СО)С6-12.In one embodiment, R 1 -H, alkyl C 1-6 , alkyl (CO) C 1-6 , alkyl (CO) OC 1-6 or aryl (CO) C 6-12 .
В других вариантах R1-Н, алкил (СО)С1-6 или арил (СО)С6-12,In other embodiments, R 1 -H, alkyl (CO) C 1-6 or aryl (CO) C 6-12 ,
R1-H,R 1 -H,
R1 - арил(СО)С6-12.R 1 is aryl (CO) C 6-12 .
Еще в одних вариантах R2-Н или алкил C1-6,In still other embodiments, R 2 —H or C 1-6 alkyl,
R2 - CO-R5, где R5 - Н или алкил C1-6,R 2 is CO-R 5 , where R 5 is H or C 1-6 alkyl,
R2 - формил или ацетил.R 2 is formyl or acetyl.
В одном из вариантов R3 - Н, алкил C1-6 или фторид.In one embodiment, R 3 is H, C 1-6 alkyl, or fluoride.
В других вариантах R3 - Н или фторид,In other embodiments, R 3 is H or fluoride,
R3 - Н,R 3 - N,
R3 - фторид.R 3 is fluoride.
В одном их вариантов хиральная кислота это (1R)-(-)-10-камфарсульфокислота, (-)-2,3-дибензоил-L-винная кислота, (+)-L-винная кислота или (-)-L-яблочная кислота.In one embodiment, the chiral acid is (1R) - (-) - 10-camphorsulfonic acid, (-) - 2,3-dibenzoyl-L-tartaric acid, (+) - L-tartaric acid, or (-) - L-malic acid.
В одном из вариантов хиральная кислота является (1R)-(-)-10-камфарсульфокислотой.In one embodiment, the chiral acid is (1R) - (-) - 10-camphorsulfonic acid.
В одном варианте оптически активное соединение имеет формулу I:In one embodiment, the optically active compound has the formula I:
В другом варианте оптически активное соединение имеет формулу II:In another embodiment, the optically active compound has the formula II:
В одном из вариантов получают одну более, а другую менее растворимую диастереомерные соли.In one embodiment, one obtains one more and another less soluble diastereomeric salt.
В другом варианте вышеописанная стадия b) включает в себя выделение также и второй диастереомерной соли.In another embodiment, the above-described step b) comprises also isolating a second diastereomeric salt.
По настоящему изобретению предлагается также способ получения оптически активного соединения формулы IV:The present invention also provides a method for producing an optically active compound of formula IV:
где R4-Н или фторид;where R 4 is H or fluoride;
включающий в себя:including:
а) взаимодействие соединения формулы III в цис-конфигурации:a) the interaction of the compounds of formula III in the cis configuration:
с хиральной кислотой, выбранной из (1R)-(-)-10-камфарсульфокислоты, (-)-2,3-дибензоил-L-винной кислоты, (+)-L-винной кислоты или (-)-L-яблочной кислоты, для получения двух диастереомерных солей;with a chiral acid selected from (1R) - (-) - 10-camphorsulfonic acid, (-) - 2,3-dibenzoyl-L-tartaric acid, (+) - L-tartaric acid or (-) - L-malic acid , to obtain two diastereomeric salts;
b) выделение в основном одной диастереомерной соли;b) the allocation of mainly one diastereomeric salt;
c) преобразование указанной диастереомерной соли в указанное оптически активное соединение.c) converting said diastereomeric salt to said optically active compound.
В качестве одного из объектов, предложен способ получения оптически активного цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолана, включающий в себя:As one of the objects, a method for producing optically active cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane is proposed, which includes:
а) взаимодействие хиральной кислоты с цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиоланом для получения двух диастереомерных солей;a) the interaction of chiral acid with cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane to obtain two diastereomeric salts;
b) выделение в основном одной диастереомерной соли;b) the allocation of mainly one diastereomeric salt;
c) преобразование указанной диастереомерной соли в указанный оптически активный цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолан.c) converting said diastereomeric salt to said optically active cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane.
В одном из вариантов оптически активный цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолан является кристаллическим.In one embodiment, the optically active cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane is crystalline.
В одном из вариантов оптически активный цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолан является (-) энантиомером.In one embodiment, the optically active cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane is the (-) enantiomer.
В одном из вариантов оптически активный цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолан является (+) энантиомером.In one embodiment, the optically active cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane is the (+) enantiomer.
В одном из вариантов хиральная кислота является (1R)-(-)-10-камфарсульфокислотой, (-)-2,3-дибензоил-L-винной кислотой, (+)-L-винной кислотой или (-)-L-яблочной кислотой.In one embodiment, the chiral acid is (1R) - (-) - 10-camphorsulfonic acid, (-) - 2,3-dibenzoyl-L-tartaric acid, (+) - L-tartaric acid, or (-) - L-malic acid.
В одном из вариантов хиральная кислота является (1R)-(-)-10-камфарсульфокислотой.In one embodiment, the chiral acid is (1R) - (-) - 10-camphorsulfonic acid.
В одном из вариантов энантиомерный избыток оптически активного цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолана составляет 60% или выше.In one embodiment, the enantiomeric excess of the optically active cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane is 60% or higher.
В одном из вариантов энантиомерный избыток оптически активного цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолана составляет 70% или выше.In one embodiment, the enantiomeric excess of the optically active cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane is 70% or higher.
В одном из вариантов энантиомерный избыток оптически активного цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолана составляет 80% или выше.In one embodiment, the enantiomeric excess of the optically active cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane is 80% or higher.
В одном из вариантов энантиомерный избыток оптически активного цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолана составляет 90% или выше.In one embodiment, the enantiomeric excess of the optically active cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane is 90% or higher.
В одном из вариантов энантиомерный избыток оптически активного цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолана составляет 95% или выше.In one embodiment, the enantiomeric excess of the optically active cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane is 95% or higher.
В одном из вариантов энантиомерный избыток оптически активного цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолана составляет 98% или выше.In one embodiment, the enantiomeric excess of the optically active cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane is 98% or higher.
В одном из вариантов энантиомерный избыток оптически активного цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолана составляет 99% или выше.In one embodiment, the enantiomeric excess of the optically active cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane is 99% or higher.
Одним из предложенных объектов является способ получения соли (-)-цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолан·хиральная кислота, включающий в себя:One of the proposed objects is a method for producing salt (-) - cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane · chiral acid, including:
а) взаимодействие цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолана с хиральной кислотой для получения соли (-)-цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолан·хиральная кислота и соли (+)-цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолан·хиральная кислота;a) the interaction of cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane with chiral acid to obtain the salt of (-) - cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl ) -1,3-oxathiolan · chiral acid and salts of (+) - cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolan · chiral acid;
b) выделение указанной соли (-)-цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолан·хиральная кислота.b) isolating said salt of (-) - cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane · chiral acid.
В одном из вариантов стадия b) дополнительно включает в себя выделение соли (+)-цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолан·хиральная кислота.In one embodiment, step b) further comprises isolating the (+) - cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane · chiral acid salt.
В одном из вариантов в указанной соли (-)-цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолан·хиральная кислота содержится менее 30% соли (+)-цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолан·хиральная кислота.In one embodiment, said (-) - cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane · chiral acid salt contains less than 30% of the (+) - cis-2-hydroxymethyl salt -4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane · chiral acid.
В следующих вариантах:In the following options:
в соли (-)-цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолан·хиральная кислота содержится менее 20% соли (+)-цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолан·хиральная кислота;in the salt of (-) - cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane · chiral acid contains less than 20% of the salt of (+) - cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine -1′-yl) -1,3-oxathiolane · chiral acid;
в соль (-)-цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолан·хиральная кислота содержится менее 10% соли (+)-цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолан·хиральная кислота;the salt of (-) - cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane · chiral acid contains less than 10% of the salt of (+) - cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine -1′-yl) -1,3-oxathiolane · chiral acid;
в соли (-)-цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолан·хиральная кислота содержится менее 5% соли (+)-цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолан·хиральная кислота;the salt of (-) - cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane · chiral acid contains less than 5% of the salt of (+) - cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine -1′-yl) -1,3-oxathiolane · chiral acid;
в соли (-)-цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолан·хиральная кислота содержится менее 1% соли (+)-цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолан·хиральная кислота;the salt of (-) - cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane · chiral acid contains less than 1% of the salt of (+) - cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine -1′-yl) -1,3-oxathiolane · chiral acid;
в соли (-)-цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолан·хиральная кислота практически не содержится соли (+)-цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолан·хиральная кислота.the salt of (-) - cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane · chiral acid contains practically no salt (+) - cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine- 1′-yl) -1,3-oxathiolane · chiral acid.
В одном из вариантов способ включает в себя также рекристаллизацию указанной соли (-)-цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолан·хиральная кислота.In one embodiment, the method also includes recrystallizing said (-) - cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane · chiral acid salt.
В одном из вариантов указанная хиральная кислота находится в стехиометрической молярной пропорции с цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиоланом.In one embodiment, said chiral acid is in a stoichiometric molar proportion with cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane.
В другом варианте указанная хиральная кислота находится в нестехиометрической молярной пропорции с цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиоланом.In another embodiment, said chiral acid is in a non-stoichiometric molar proportion with cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane.
В качестве одного из объектов предложен способ получения (-)-цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолана, включающий в себя:As one of the objects, a method for producing (-) - cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane is proposed, including:
a) взаимодействие цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолана с половиной молярного количества хиральной кислоты для получения в основном соли (-)-цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолан·хиральная кислота, причем указанную молярную пропорцию определяют относительно цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолана;a) the interaction of cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane with half the molar amount of chiral acid to produce mainly the salt of (-) - cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine -1′-yl) -1,3-oxathiolane · chiral acid, wherein said molar proportion is determined relative to cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane;
b) выделение соли (-)-цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолан·хиральная кислота;b) isolation of the salt of (-) - cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane · chiral acid;
c) преобразование указанной соли (-)-цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолан·хиральная кислота в указанный (-)-цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолан.c) converting said salt of (-) - cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane · chiral acid into said (-) - cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine -1′-yl) -1,3-oxathiolane.
В одном из вариантов стадия а) включает в себя также добавление половины молярного количества ахиральной кислоты для получения в основном соли (+)-цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолан·ахиральная кислота, причем указанную молярную пропорцию определяют относительно цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолана.In one embodiment, step a) also includes the addition of half a molar amount of achiral acid to obtain substantially the salt (+) - cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane · achiral acid, wherein said molar proportion is determined relative to cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane.
В одном из вариантов указанной хиральной кислотой является (1R)-(-)-10-камфарсульфокислота, (-)-2,3-дибензоил-L-винная кислота, (+)-L-винная кислота или (-)-L-яблочная кислота.In one embodiment, said chiral acid is (1R) - (-) - 10-camphorsulfonic acid, (-) - 2,3-dibenzoyl-L-tartaric acid, (+) - L-tartaric acid, or (-) - L- Apple acid.
В одном из вариантов указанная хиральная кислота является (1R)-(-)-10-камфарсульфокислотой.In one embodiment, said chiral acid is (1R) - (-) - 10-camphorsulfonic acid.
В одном из вариантов указанной ахиральной кислотой является соляная кислота.In one embodiment, said achiral acid is hydrochloric acid.
В качестве дальнейшего объекта, предложен способ получения кристаллического оптически активного цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолана, включающий в себя:As a further object, a method for producing crystalline optically active cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane, including:
a) взаимодействие цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолана с хиральной и ахиральной кислотами для получения в основном одной диастереомерной соли и в основном одной энантиомерной соли;a) the interaction of cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane with chiral and achiral acids to produce basically one diastereomeric salt and basically one enantiomeric salt;
b) выделение указанной диастереомерной соли;b) isolating said diastereomeric salt;
c) преобразование указанной диастереомерной соли в оптически активный цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолан.c) converting said diastereomeric salt to the optically active cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane.
В одном из вариантов способа по настоящему изобретению конечный выход требуемого энантиомера составляет 25% или более.In one embodiment of the method of the present invention, the final yield of the desired enantiomer is 25% or more.
В дополнительном варианте способа по настоящему изобретению требуемый энантиомер получают в избытке, составляющем 95% или более.In an additional embodiment of the method of the present invention, the desired enantiomer is obtained in excess of 95% or more.
В другом варианте способа по настоящему изобретению конечный выход требуемого энантиомера составляет 25% или более, а его избыток - 99% или более.In another embodiment of the method of the present invention, the final yield of the desired enantiomer is 25% or more, and its excess is 99% or more.
В одном из вариантов указанная диастереомерная соль это (-)-цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолан·(1R)-(-)-10-камфарсульфонат.In one embodiment, said diastereomeric salt is (-) - cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane · (1R) - (-) - 10-camphorsulfonate.
В одном из вариантов указанная энантиомерная соль это соль (+)-цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолан·соляная кислота.In one embodiment, said enantiomeric salt is a salt of (+) - cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane · hydrochloric acid.
"Оксатиолановое кольцо" представляет собой любое замещенное или незамещенное пятичленное моноциклическое кольцо, содержащее атом кислорода в положении 1 и атом серы в положении 3, как показано ниже:An “oxathiolane ring” is any substituted or unsubstituted five-membered monocyclic ring containing an oxygen atom in position 1 and a sulfur atom in position 3, as shown below:
Специалистам будет понятно, что условия реакции, описанные в приведенных примерах, могут быть модифицированы с достижением успешных результатов.Those skilled in the art will understand that the reaction conditions described in the examples given can be modified to achieve successful results.
Обычно растворители, температура и время проведения реакции могут варьироваться. Подходящий растворитель позволит осуществить процесс в условиях реакции без оказания на нее неблагоприятного воздействия. Можно использовать один растворитель или несколько. Он может быть органическим веществом (например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, дихлорметан, дихлорэтан, тетрагидрофуран, гексан, пентан, эфир спирта, этиловый эфир), водой или смесью воды и органического вещества (например, метанол-вода, изопропанол-вода). Растворители могут присутствовать в различных пропорциях (например. 1:1, 2:1, 5:1, 10:1 или 1:1:1, 1:2:1).Typically, solvents, temperature, and reaction times may vary. A suitable solvent will allow the process to be carried out under reaction conditions without adversely affecting it. You can use one solvent or several. It can be an organic substance (e.g. methanol, ethanol, propanol, isopropanol, dichloromethane, dichloroethane, tetrahydrofuran, hexane, pentane, alcohol, ethyl ether), water or a mixture of water and an organic substance (e.g. methanol-water, isopropanol-water ) Solvents may be present in various proportions (e.g., 1: 1, 2: 1, 5: 1, 10: 1, or 1: 1: 1, 1: 2: 1).
Можно менять температуру, при которой осуществляется процесс. Подходящая температура позволит получить нужный продукт без оказания неблагоприятного воздействия на реакцию.You can change the temperature at which the process is carried out. A suitable temperature will make it possible to obtain the desired product without adversely affecting the reaction.
Для специалистов очевидно, что подходящим временем реакции является время для осуществления достаточной химической трансформации исходного материала, получения требуемого продукта или желаемого выхода продуктов реакции или всего этого вместе. Если необходимо, реакцию можно контролировать обычно с помощью тонкопленочной хроматографии, поглощения света (например, УФ) реакционной средой, газовой хроматографии или высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC).It will be apparent to those skilled in the art that a suitable reaction time is the time to carry out a sufficient chemical transformation of the starting material, obtain the desired product, or the desired yield of reaction products, or all together. If necessary, the reaction can usually be controlled by thin film chromatography, light absorption (e.g., UV) from the reaction medium, gas chromatography, or high performance liquid chromatography (HPLC).
Цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолан существует в виде энантиомеров, которые могут находиться в различных соотношениях.Cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane exists in the form of enantiomers, which can be in various ratios.
Например, энантиомеры могут присутствовать как рацемат (т.е. в равной пропорции) или в других соотношениях, таких как 1:1, 2:1, 5:1, 10:1, 100:1 или 1:2, 1:5, 1:10, 1:100. Дальнейшие указания на цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолан по настоящему изобретению подразумевают все возможные соотношения энантиомеров.For example, enantiomers may be present as a racemate (i.e., in equal proportions) or in other ratios, such as 1: 1, 2: 1, 5: 1, 10: 1, 100: 1 or 1: 2, 1: 5 , 1:10, 1: 100. Further indications of the cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane of the present invention imply all possible ratios of enantiomers.
Если не оговорено иначе, все используемые здесь технические и научные термины имеют то же значение, которое обычно подразумевается специалистом в области, к которой относится данное изобретение. Все публикации, патентные заявки, патенты и другие упомянутые здесь ссылки полностью включены в данное описание посредством ссылки. В случае конфликта настоящее описание, включая определения, может быть проверено. Кроме того, материалы, методы и примеры являются иллюстративными, а не ограничивающими.Unless otherwise specified, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as is commonly understood by one skilled in the art to which this invention pertains. All publications, patent applications, patents, and other references mentioned herein are incorporated by reference in their entirety. In the event of a conflict, the present description, including definitions, may be verified. In addition, the materials, methods, and examples are illustrative and not restrictive.
Применяемый в данном описании термин "алкил" означает неразветвленную или разветвленную цепь из углеводородных остатков, которые могут быть факультативно замещены одним или несколькими заместителями из следующих: галоген, нитро-, нитрозо-группа, сульфат, эфир серной кислоты, сульфонат, эфир сульфокислоты, эфир фосфоновой кислоты, амид, алкил C1-6, аралкил С6-12 (например, аралкил C7-12), арил С6-12, алкилокси C1-6, арилокси С6-12, алкил C(O)-C1-6, арил С(O)-С6-12, аралкил С(O)С6-12 (например, аралкил C(O)C7-12), трех-десятичленный гетероцикл, гидроксильная, амино-, эфирная, циано-, азидо-, амидино- или гуанидо-группа. Подходящими примерами алкила являются изопропил, пропил, этил, метил, гексил или циклопропил, каждый из которых не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, такими как галоген, нитро-, нитрозо-группа, сульфат, сульфонат, амид, гидроксильная, амино-, эфирная, циано-, азидо-, амидино- или гуанидо-группа. Термин "алкил" включает в себя также алкил, в котором один или несколько атомов водорода замещены галогеном, предпочтительно фтором (например, CF3- или CF3CH2-).As used herein, the term “alkyl” means a straight or branched chain of hydrocarbon residues which may optionally be substituted with one or more of the following: halogen, nitro, nitroso group, sulfate, sulfuric acid ester, sulfonate, sulfonic acid ester, ether phosphonic acid, amide, alkyl C 1-6 , aralkyl C 6-12 (for example, aralkyl C 7-12 ), aryl C 6-12 , alkyloxy C 1-6 , aryloxy C 6-12 , alkyl C (O) - C 1-6 , aryl C (O) -C 6-12 , aralkyl C (O) C 6-12 (e.g., aralkyl C (O) C 7-12 ), three-membered heterocycle, hydroxyl, amine o-, ether, cyano-, azido-, amidino- or guanido group. Suitable examples of alkyl are isopropyl, propyl, ethyl, methyl, hexyl or cyclopropyl, each of which is unsubstituted or substituted by one or more substituents, such as halogen, nitro, nitroso group, sulfate, sulfonate, amide, hydroxyl, amino, ether, cyano, azido, amidino or guanido group. The term “alkyl” also includes alkyl in which one or more hydrogen atoms is substituted with halogen, preferably fluorine (for example, CF 3 - or CF 3 CH 2 -).
Термин "арил" означает карбоциклический остаток, содержащий как минимум одно кольцо бензоидного типа, в котором факультативно может быть один или несколько заместителей: галоген, нитро-, нитрозо-группа, сульфат, эфир серной кислоты, сульфонат, эфир сульфокислоты, эфир фосфоновой кислоты, амид, алкил C1-6, аралкил С6-12, арил С6-12, алкилокси С1-6, арилокси С6-12, алкил C(O)-C1-6, арил С(O)-С6-12, аралкил С(O)С6-12, трех-десятичленный гетероцикл, гидроксильная, амино-, эфирная, циано-, азидо-, амидино- или гуанидо-группа. Примерами алкила являются фенил и нафтил, каждый из которых незамещен или замещен одним или несколькими заместителями, такими как галоген, нитро-, нитрозогруппа, сульфат, сульфонат, амид, гидроксильная, амино-, эфирная, циано-, азидо, амидино- или гуанидо-группа.The term "aryl" means a carbocyclic residue containing at least one benzoid type ring, in which optionally there can be one or more substituents: halogen, nitro, nitroso group, sulfate, sulfuric acid ester, sulfonate, sulfonic acid ester, phosphonic acid ester, amide, alkyl C 1-6 , aralkyl C 6-12 , aryl C 6-12 , alkyloxy C 1-6 , aryloxy C 6-12 , alkyl C (O) -C 1-6 , aryl C (O) -C 6-12 , aralkyl C (O) C 6-12 , three to ten membered heterocycle, hydroxyl, amino, ether, cyano, azido, amidino or guanido groups. Examples of alkyl are phenyl and naphthyl, each of which is unsubstituted or substituted by one or more substituents, such as halogen, nitro, nitroso group, sulfate, sulfonate, amide, hydroxyl, amino, ether, cyano, azido, amidino or guanido Group.
Термин "аралкил" означает арильную группу, присоединенную к соседнему атому через алкил. Подходящим примером является бензил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, такими как галоген, нитро-, нитрозогруппа, сульфат, сульфонат, амид, гидроксильная, амино-, эфирная, циано-, азидо-, амидино- или гуанидо-группа.The term “aralkyl” means an aryl group attached to an adjacent atom via alkyl. A suitable example is benzyl unsubstituted or substituted by one or more substituents, such as a halogen, nitro, nitroso group, sulfate, sulfonate, amide, hydroxyl, amino, ether, cyano, azido, amidino or guanido groups.
Термин "гетероцикл" означает насыщенный или ненасыщенный циклический остаток с как минимум одним гетероатомом (например, кислородом, серой или азотом), который может быть факультативно замещен одним или несколькими заместителями: галогеном, нитро-, нитрозо-группой, сульфатом, эфиром серной кислоты, сульфонатом, эфиром сульфокислоты, эфиром фосфоновой кислоты, амидом, алкилом С1-6, аралкилом С6-12,арилом С6-12, алкилокси C1-6, арилокси С6-12, алкилом С(O)-С1-6, арилом С(O)-С6-12, аралкилом С(O)С6-12, гидроксильной, амино-, эфирной, циано-, азидо-, амидино- или гуанидо-группой. Понятно, что под термином гетероциклическое кольцо подразумевается моно или полициклическое (например, бициклическое) кольцо. Неограничивающими примерами гетероциклических колец являются фуран, бензофуран, изобензофуран, оксатиолан, дитиолан, диоксолан, пиррол, пирролидин, имидазол, пиридин, пиримидин, индол, пиперидин, морфолин, тиофен и тиоморфолин, каждый из которых незамещен или замещен одним или несколькими заместителями, такими как галоген, нитро-, нитрозогруппа, сульфат, сульфонат, амид, гидроксильная, амино-, эфирная, циано-, азидо-, амидино- или гуанидо-группа.The term “heterocycle” means a saturated or unsaturated cyclic residue with at least one heteroatom (for example, oxygen, sulfur or nitrogen), which may optionally be substituted by one or more substituents: halogen, nitro, nitroso group, sulfate, sulfuric acid ester, sulfonate, sulfonic acid ester, phosphonic acid ester, amide, C 1-6 alkyl, C 6-12 aralkyl, C 6-12 aryl, alkyloxy C 1-6, aryloxy C 6-12 alkyl C (O) -C 1- 6 , aryl C (O) -C 6-12, aralkyl C (O) C 6-12 , hydroxyl, amino, ether, cyano, azido, amidino or guanido group. It is understood that the term heterocyclic ring refers to a mono or polycyclic (e.g., bicyclic) ring. Non-limiting examples of heterocyclic rings are furan, benzofuran, isobenzofuran, oxathiolane, dithiolane, dioxolane, pyrrole, pyrrolidine, imidazole, pyridine, pyrimidine, indole, piperidine, morpholine, thiophene and thiomorpholine, each of which is unsubstituted or substituted halogen, nitro, nitroso group, sulfate, sulfonate, amide, hydroxyl, amino, ether, cyano, azido, amidino or guanido groups.
Термин "независимо" означает, что заместители могут быть одинаковыми или различными для каждого объекта.The term “independently” means that substituents may be the same or different for each entity.
Термин "оптически активный" означает, что избыток энантиомера больше нуля.The term “optically active” means that the excess enantiomer is greater than zero.
Оптическая чистота численно равна "энантиомерному избытку". Энантиомерный избыток или "эи" установлен в процентах следующим образом: [мольная доля (основной энантиомер) - мольная доля (неосновной энантиомер)]×100 (например, эи 99% означает 99,5% одного энантиомера и 0,5% другого).Optical purity is numerically equal to "enantiomeric excess." The enantiomeric excess or “ee” is set as a percentage as follows: [mole fraction (main enantiomer) - mole fraction (non-primary enantiomer)] × 100 (for example, ee 99% means 99.5% of one enantiomer and 0.5% of the other).
Термин "хиральная кислота" означает оптически активное кислотное соединение, способное образовывать диастереомер с соединением формулы III, таким как 2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолан. Неограничивающими примерами таких кислот являются винная кислота, O,O′-дибензоилвинная кислота, O,O′-ди-п-толуолвинная кислота, 2-нитроанилинвинная кислота, миндальная кислота, яблочная кислота, 2-феноксипропионовая кислота, 10-камфарсульфокислота, гидратроповая кислота, N-ацетиллейцин, N-(α-метилбензил)полуамид янтарной кислоты, N-(α-метилбензил)фталевая кислота, 3-бромкамфар-9-сульфоновая кислота, камфар-3-сульфоновая кислота, хинная кислота, ди-O-изопропилиден-2-оксо-L-гулоновая кислота, лазалоцид, 1,1′-бинафтил-2,2′-фосфорная кислота, холестенонсульфоновая кислота. Дополнительные примеры включают в себя (1R)-(-)-10-камфарсульфокислоту, (-)-2,3-дибензоил-L-винную кислоту, (+)-L-винную кислоту и (-)-L-яблочную кислоту.The term “chiral acid” means an optically active acid compound capable of forming a diastereomer with a compound of formula III, such as 2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane. Non-limiting examples of such acids are tartaric acid, O, O′-dibenzoyl tartaric acid, O, O′-di-p-toluene tartaric acid, 2-nitroanilinic acid, mandelic acid, malic acid, 2-phenoxypropionic acid, 10-camphorsulfonic acid, hydratropic acid , N-acetylleucine, N- (α-methylbenzyl) succinic acid semiamide, N- (α-methylbenzyl) phthalic acid, 3-bromocamphar-9-sulfonic acid, camphor-3-sulfonic acid, quinic acid, di-O-isopropylidene -2-oxo-L-gulonic acid, lazalocide, 1,1′-binaphthyl-2,2′-phosphoric acid, cholesten nsulfonic acid. Additional examples include (1R) - (-) - 10-camphorsulfonic acid, (-) - 2,3-dibenzoyl-L-tartaric acid, (+) - L-tartaric acid, and (-) - L-malic acid.
Специалистам понятно, что термин "ахиральная кислота" включает в себя различные кислоты, такие как неорганические кислоты (например, HCl, HBr, H2SO4, HBF4), сульфоновые кислоты (например, метансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, п-гидрокситолуолсульфокислота, сульфаниловая кислота, п-хлорбензолсульфокислота), замещенные уксусные кислоты (например, гликолевая кислота, хлор-, дихлор-, трихлоруксусная кислота), поликарбоновые и оксикислоты (например, янтарная, адипиновая, малеиновая, фумаровая, лимонная, пировиноградная кислота).Those skilled in the art will understand that the term “achiral acid” includes various acids, such as inorganic acids (eg, HCl, HBr, H 2 SO 4 , HBF 4 ), sulfonic acids (eg, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, p- hydroxytoluene sulfonic acid, sulfanilic acid, p-chlorobenzenesulfonic acid), substituted acetic acids (for example, glycolic acid, chloro, dichloro, trichloroacetic acid), polycarboxylic and hydroxy acids (for example, succinic, adipic, maleic, fumaric, citric, citric, lot).
Также предложены фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению. Термин "фармацевтически приемлемые соли" подразумевает соли, производные от фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот и оснований. Примерами подходящих кислот являются соляная, бромистоводородная, серная, азотная, хлорная, фумаровая, малеиновая, фосфорная, гликолевая, молочная, салициловая, янтарная, толуол-п-сульфоновая, винная, уксусная, трифторуксусная, лимонная, метансульфоновая, муравьиная, бензойная, малоновая, нафталин-2-сульфоновая, цистеиновая и бензолсульфокислота. Другие кислоты, такие как щавелевая, хотя и не являются фармацевтически приемлемыми, могут использоваться в качестве полупродукта при получении соединений по изобретению, и их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты. Соли, производные от подходящих оснований, содержат щелочной металл (например, натрий), щелочноземельный металл (например, магний), аммоний и NR4 + (где R - алкил С1-4).Also provided are pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention. The term "pharmaceutically acceptable salts" refers to salts derived from pharmaceutically acceptable inorganic and organic acids and bases. Examples of suitable acids are hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, nitric, perchloric, fumaric, maleic, phosphoric, glycolic, lactic, salicylic, succinic, toluene-p-sulfonic, tartaric, acetic, trifluoroacetic, citric, methanesulfonic, malic, formic naphthalene-2-sulfonic, cysteine and benzenesulfonic acid. Other acids, such as oxalic, although not pharmaceutically acceptable, can be used as intermediates in the preparation of the compounds of the invention and their pharmaceutically acceptable acid addition salts. Salts derived from suitable bases contain an alkali metal (e.g. sodium), an alkaline earth metal (e.g. magnesium), ammonium and NR 4 + (where R is C 1-4 alkyl).
В дальнейшем, ссылки на соединение по изобретению означают соединение и его фармацевтически приемлемые соли.Hereinafter, references to a compound of the invention mean a compound and its pharmaceutically acceptable salts.
Dowex® Marathon A-OH является товарным знаком компании DOW Chemical Company.Dowex® Marathon A-OH is a trademark of DOW Chemical Company.
В качестве одного их объектов настоящего изобретения предложены новые соединения, описанные в таблице 1.As one of the objects of the present invention proposed new compounds described in table 1.
Способы по настоящему изобретению включают в себя, либо независимо, либо в сочетании, нижеперечисленные варианты.The methods of the present invention include, either independently or in combination, the following options.
Полные описания всех упоминаемых выше и ниже заявок, патентов и публикаций включены в данное описание посредством ссылки.Full descriptions of all of the above and below applications, patents, and publications are incorporated herein by reference.
ПРИМЕРЫEXAMPLES
Следующие примеры представлены с целью иллюстрации различных вариантов настоящего изобретения и не рассматриваются как ограничивающие объем изобретения.The following examples are presented to illustrate various embodiments of the present invention and are not intended to limit the scope of the invention.
Пример 1. Отбор хиральных расщепляющих агентовExample 1. Selection of chiral cleavage agents
Экспериментальные условия:Experimental conditions:
100 мг цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолана смешивали с 1 эквивалентом расщепляющего агента в 1 мл растворителя (95% этанола и 5% воды). Твердую фазу отделяли и взвешивали. По критерию значимости, вес кристаллов не должен превышать 50% от общего количества диастереомера. Если данное условие не выполнялось, меняли количество или тип растворителя.100 mg of cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane was mixed with 1 equivalent of a cleaving agent in 1 ml of solvent (95% ethanol and 5% water). The solid phase was separated and weighed. According to the criterion of significance, the weight of the crystals should not exceed 50% of the total amount of diastereomer. If this condition was not met, the amount or type of solvent was changed.
Пример 2. Эксперименты по разделениюExample 2. Separation experiments
Основные экспериментальные условия:Basic experimental conditions:
цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолан и хиральную кислоту растворили при перемешивании в растворителе при температуре в диапазоне примерно от комнатной до 50°С и затем охладили до температуры примерно в интервале между комнатной и 10°С в течение 2-4 часов. Твердый продукт отделили с помощью фильтрации. Состав определили с помощью хиральной HPLC. Водный буфер был приготовлен посредством разведения 0,5 мл триэтиламина в 1 л HPLC воды, pH довели до 6,88 с помощью ледяной уксусной кислоты. Подвижную фазу приготовили посредством смешивания водного буфера и метанола в соотношении 90:10, газ был удален. Были использованы следующие условия:cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane and chiral acid were dissolved with stirring in a solvent at a temperature in the range of from about room temperature to about 50 ° C. and then cooled to a temperature in the range of between room and 10 ° C for 2-4 hours. The solid product was separated by filtration. The composition was determined using chiral HPLC. An aqueous buffer was prepared by diluting 0.5 ml of triethylamine in 1 L of HPLC water, the pH was adjusted to 6.88 with glacial acetic acid. The mobile phase was prepared by mixing the aqueous buffer and methanol in a ratio of 90:10, the gas was removed. The following conditions were used:
колонка: Astec Cyclobond I 2000 RSP, 5 мкм, 250×4,5 мм;column: Astec Cyclobond I 2000 RSP, 5 μm, 250 × 4.5 mm;
контрольная колонка: Astec Cyclobond I 2000 RSP, 20×4,0 мм;control column: Astec Cyclobond I 2000 RSP, 20 × 4.0 mm;
поток: 0,6 мл/мин;flow: 0.6 ml / min;
проба: раствор 0,5 мг/мл в подвижной фазе;sample: a solution of 0.5 mg / ml in the mobile phase;
впрыскиваемый объем: 5 мкл;injected volume: 5 μl;
режим: изократический;mode: isocratic;
детектор УФ и видимой области спектра: на длине волны 270 нм:UV and visible detector: at a wavelength of 270 nm:
температура колонки: 0°С;column temperature: 0 ° C;
время: 40 мин.time: 40 minutes
(1 экв)/ахиральная кислота отсутствуетR-camphorsulfonic acid
(1 equiv) / achiral acid is absent
спирт и вода 1:1 (по объему)Isopropyl
alcohol and water 1: 1 (by volume)
Нагревание при 50°С для растворения твердых частиц. Магнитное перемешивание.Scale 5 g.
Heating at 50 ° C to dissolve solid particles. Magnetic stirring.
(60,6%)53.6: 46.4
(60.6%)
Пример 3. Оптическое расщепление диастереомерных солей цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиоланаExample 3. Optical cleavage of the diastereomeric salts of cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane
Цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолан (1,03 г, 4,3 ммоль) и (1R)-(-)-10-камфарсульфокислоту (1,03 г, 4,3 ммоль) растворили в 32 мл смеси изопропилового спирта и воды 1:1 (по объему) при 50°С. Раствор охладили до 0°С. Твердую фазу отфильтровали и получили 0,55 г сухих кристаллов. Соотношение диастереомеров, определенное с помощью HPLC, составило 87:13 [соль (-)-цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолан·(1R)-(-)-10-камфарсульфокислота:соль (+)-цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолан·(1R)-(-)-10-камфарсульфокислота].Cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane (1.03 g, 4.3 mmol) and (1R) - (-) - 10-camphorsulfonic acid (1.03 g , 4.3 mmol) was dissolved in 32 ml of a mixture of isopropyl alcohol and water 1: 1 (by volume) at 50 ° C. The solution was cooled to 0 ° C. The solid phase was filtered off and 0.55 g of dry crystals was obtained. The ratio of diastereomers determined by HPLC was 87:13 [salt (-) - cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane · (1R) - (-) - 10 camphorsulfonic acid: salt (+) - cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane · (1R) - (-) - 10-camphorsulfonic acid].
Из упаренного досуха маточного раствора получили 1,38 г сухого вещества с диастереомерным составом 35:65 [соль (-)-цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолан·(1R)-(-)-10-камфарсульфокислота:соль (+)-цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолан·(1R)-(-)-10-камфарсульфокислота]. Состав был проанализирован, как показано в примере 2.1.38 g of dry matter with a diastereomeric composition of 35:65 [salt (-) - cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane · (1R) was obtained from one evaporated to dry mother liquor - (-) - 10-camphorsulfonic acid: salt (+) - cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane · (1R) - (-) - 10-camphorsulfonic]. The composition was analyzed as shown in example 2.
Пример 4. Рекристаллизация с целью увеличения соотношения диастереомерных солей (-)-цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолан·(1R)-(-)-10-камфарсульфокислота:(+)-цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолан·(1R)-(-)-10-камфарсульфокислотаExample 4. Recrystallization to increase the ratio of diastereomeric salts of (-) - cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane · (1R) - (-) - 10-camphorsulfonic acid :( +) - cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane · (1R) - (-) - 10-camphorsulfonic acid
Исходную соль цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолан·(1R)-(-)-10-камфарсульфокислота, полученную в соответствии с пунктом 4 таблицы 3 в примере 2, с соотношением энантиомеров 90,9:9,1 [соль (-)-цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолан·(1R)-(-)-10-камфарсульфокислота:соль (+)-цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолан·(1R)-(-)-10-камфарсульфокислота] растворили в смеси изопропиловый спирт-вода 1:1 (по объему) при 70°С. После охлаждения были выделены кристаллы с выходом 76% и соотношением энантиомеров 99,1:0,9 [соль (-)-цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолан·(1R)-(-)-10-камфарсульфокислота:соль (+)-цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолан·(1R)-(-)-10-камфарсульфокислота].The initial salt of cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane · (1R) - (-) - 10-camphorsulfonic acid, obtained in accordance with paragraph 4 of table 3 in example 2, enantiomer ratio 90.9: 9.1 [salt (-) - cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane · (1R) - (-) - 10-camphorsulfonic acid: salt (+) - cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane · (1R) - (-) - 10-camphorsulfonic acid] was dissolved in a 1: 1 isopropyl alcohol-water mixture (by volume) at 70 ° C. After cooling, crystals were isolated with a yield of 76% and a ratio of enantiomers of 99.1: 0.9 [salt (-) - cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane · (1R ) - (-) - 10-camphorsulfonic acid: salt (+) - cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane · (1R) - (-) - 10-camphorsulfonic] .
Пример 5. Оптическое расщепление диастереомерных солей в масштабе килограммовExample 5. Optical cleavage of diastereomeric salts in kilogram scale
Смесь изопропанола (2274 кг), дистиллированной воды (2905 кг) и цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолана (193,7 кг) поместили в реактор (модель R06 5700L GLMS). Ввели разбавленную соляную кислоту (41,57 кг в 380 кг воды), затем (1R)-(-)-10-камфарсульфокислу (100 кг). Температуру полученной взвеси довели до 50°С и перемешали до полного растворения. Раствор охладили примерно до -10°С (-13°С - -7°С) и перемешивали в течение 4-6 часов.A mixture of isopropanol (2274 kg), distilled water (2905 kg) and cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane (193.7 kg) was placed in a reactor (model R06 5700L GLMS ) Diluted hydrochloric acid (41.57 kg in 380 kg of water) was introduced, then (1R) - (-) - 10-camphorsulfonic acid (100 kg). The temperature of the resulting suspension was brought to 50 ° C and stirred until complete dissolution. The solution was cooled to about −10 ° C. (−13 ° C. to −7 ° C.) and stirred for 4-6 hours.
Полученную взвесь профильтровали, предварительно промыв в 60 л смеси изопропилового спирта и воды в соотношении 1:1 (по объему). Получили сухой продукт с соотношением энантиомеров 91:9 [соль (-)-цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолан·(1R)-(-)-10-камфарсульфокислота:соль (+)-цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1′-ил)-1,3-оксатиолан·(1R)-(-)-10-камфарсульфокислота].The resulting suspension was filtered, pre-washing in 60 l of a mixture of isopropyl alcohol and water in a ratio of 1: 1 (by volume). A dry product was obtained with an enantiomer ratio of 91: 9 [salt (-) - cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane · (1R) - (-) - 10-camphorsulfonic acid: salt (+) - cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane · (1R) - (-) - 10-camphorsulfonic acid].
К исходному влажному продукту добавили изопропанол (228 кг) и воду (291 кг), затем температуру полученной взвеси довели до 70°С и перемешали до полного растворения твердых частиц. Раствор охладили до температуры около 22°С (19°С-25°С) и затем до 0°С (-3°С-3°С).Isopropanol (228 kg) and water (291 kg) were added to the initial wet product, then the temperature of the resulting suspension was brought to 70 ° C and mixed until the solid particles were completely dissolved. The solution was cooled to a temperature of about 22 ° C (19 ° C-25 ° C) and then to 0 ° C (-3 ° C-3 ° C).
Полученную взвесь профильтровали, предварительно промыв двумя порциями по 70 л изопропилового спирта и воды 1:1 (по объему). Продукт центрифугировали до практически полного прекращения потока фильтрата. Выделили 90,8 кг продукта (выход 87%, скорректированный с учетом потерь на содержание влаги в образце) с энантиомерной чистотой выше 98%.The resulting suspension was filtered, previously washed with two portions of 70 l of isopropyl alcohol and water 1: 1 (by volume). The product was centrifuged until the filtrate flow stopped almost completely. 90.8 kg of product were isolated (87% yield, adjusted for losses in the moisture content of the sample) with an enantiomeric purity higher than 98%.
Пример 6. Отщепление (1R)-(-)-10-камфарсульфокислоты от соли (-)-цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1'-ил)-1,3-оксатиолан·(1R)-(-)-10-камфарсульфокислотаExample 6. Cleavage of (1R) - (-) - 10-camphorsulfonic acid from the salt of (-) - cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1'-yl) -1,3-oxathiolane · (1R) - (- ) -10-camphorsulfonic acid
Соль (-)-цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1'-ил)-1,3-оксатиолан·(1R)-(-)-10-камфарсульфокислота (90,8 кг) растворили в метаноле (601 кг), нагревая смесь до 40°С и перемешивания до образования раствора.The salt (-) - cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1'-yl) -1,3-oxathiolane · (1R) - (-) - 10-camphorsulfonic acid (90.8 kg) was dissolved in methanol (601 kg), heating the mixture to 40 ° C and stirring until a solution forms.
Теплый раствор пропускали через ионнообменную колонку, содержащую Dowex® Marathon A-OH (133,6 кг) и метанол (200 кг), поддерживая температуру 40°С, до тех пор пока остаточная камфарсульфокислота не перестала регистрироваться с помощью ЯМР-анализа и показатель pH не стал выше 7 (измерялся с помощью смачиваемой водой pH-бумаги).The warm solution was passed through an ion exchange column containing Dowex® Marathon A-OH (133.6 kg) and methanol (200 kg), maintaining a temperature of 40 ° C, until the residual camphorsulfonic acid ceased to be recorded by NMR analysis and pH did not exceed 7 (measured using a water-wetted pH-paper).
Элюент профильтровали, предварительно промыв метанолом (200 кг).The eluent was filtered, pre-washed with methanol (200 kg).
Фильтрат частично концентрировали в вакууме до объема около 140 л.The filtrate was partially concentrated in vacuo to a volume of about 140 l.
Концентрат охлаждали до температуры около -10°С в течение одного часа и перемешали. Получившуюся взвесь профильтровали, предварительно промыв двумя порциями по 18 кг холодного метанола (-10°С). Продукт высушили в вакууме при нагревании до 35-40°С.The concentrate was cooled to a temperature of about −10 ° C. for one hour and mixed. The resulting suspension was filtered, previously washed with two portions of 18 kg of cold methanol (-10 ° C). The product was dried in vacuum while heating to 35-40 ° C.
В приведенных примерах оптическое вращение получаемых диастереомеров определяли посредством поляриметрии, широко известного в технике способа. Во время измерения оптического вращения диастереомеров с помощью поляриметрии отслеживали процесс кристаллизации посредством измерения остаточной концентрации надосадочного раствора с помощью детектирования УФ-излучения. Так, в примере 2 оптическое вращение раствора диастереомерных солей, полученного в результате растворения цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1'-ил)-1,3-оксатиолана в присутствии хиральной кислоты составляло - 0,44°. После 180 минут кристаллизации концентрация в надосадочном растворе снизилась, что доказывает образование кристаллов. При этом оптическое вращение изменило знак с - на + и достигло максимального значения. То, что раствор имеет (+)-полярность означает, что полученные кристаллы имеют (-)-полярность.In the examples given, the optical rotation of the resulting diastereomers was determined by polarimetry, widely known in the art of the method. During the measurement of the optical rotation of the diastereomers using polarimetry, the crystallization process was monitored by measuring the residual concentration of the supernatant by detecting UV radiation. So, in example 2, the optical rotation of the solution of diastereomeric salts obtained by dissolving cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1'-yl) -1,3-oxathiolane in the presence of chiral acid was 0.44 °. After 180 minutes of crystallization, the concentration in the supernatant decreased, which proves the formation of crystals. In this case, the optical rotation changed the sign from - to + and reached its maximum value. The fact that the solution has (+) - polarity means that the crystals obtained have (-) - polarity.
Данные выше примеры можно повторить с аналогичным успехом, заменяя в общем или конкретно использованные в них описанные реагенты и/или рабочие режимы другими реагентами или режимами по настоящему изобретению.The above examples can be repeated with similar success, replacing the generally described or specifically used reagents and / or operating modes described therein with other reagents or modes of the present invention.
Из вышеизложенного описания специалисты могут легко определить существенные признаки настоящего изобретения и в пределах его сущности и объема сделать различные изменения и модификации изобретения с целью его адаптации к различным применениям и условиям.From the foregoing description, specialists can easily determine the essential features of the present invention and, within its essence and scope, make various changes and modifications of the invention in order to adapt it to various applications and conditions.
Claims (16)
a) растворение и нагрев указанной рацемической смеси цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1'-ил)-1,3-оксатиолана в растворителе в присутствии (1R)-(-)-10-камфарсульфокислоты и ахиральной кислоты для образования раствора, содержащего две следующие диастереомерные соли:
(-)-цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1'-ил)-1,3-оксатиолан·(1R)-(-)-10-камфарсульфонат и
(+)-цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1'-ил)-1,3-оксатиолан·(1R)-(-)-10-камфарсульфонат;
b) охлаждение раствора для обеспечения кристаллизации диастереомерных солей;
c) выделение полученных на стадии b) кристаллов оптически активной смеси двух указанных диастереомерных солей, содержащей избыток (-)-цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1'-ил)-1,3-оксатиолан·(1R)-(-)-10-камфарсульфоната над (+)-цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1'-ил)-1,3-оксатиолан·(1R)-(-)-10-камфарсульфонатом, и
d) обработку указанной оптически активной смеси двух указанных диастереомерных солей для удаления (1R)-(-)-10-камфарсульфокислоты с целью получения оптически активной смеси цис-2-гидроксиметил-4-(цитозин-1'-ил)-1,3-оксатиолана.1. The method of splitting a racemic mixture of cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1'-yl) -1,3-oxathiolane to obtain an optically active mixture of cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1'-yl) - 1,3-oxathiolane, comprising the following steps:
a) dissolving and heating said racemic mixture of cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1'-yl) -1,3-oxathiolane in a solvent in the presence of (1R) - (-) - 10-camphorsulfonic acid and achiral acid to form a solution containing the following two diastereomeric salts:
(-) - cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1'-yl) -1,3-oxathiolane · (1R) - (-) - 10-camphorsulfonate and
(+) - cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1'-yl) -1,3-oxathiolane · (1R) - (-) - 10-camphorsulfonate;
b) cooling the solution to allow crystallization of diastereomeric salts;
c) isolating the crystals of the optically active mixture of the two indicated diastereomeric salts obtained in step b) containing excess (-) - cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1'-yl) -1,3-oxathiolane · (1R) - (-) - 10-camphorsulfonate over (+) - cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1'-yl) -1,3-oxathiolane · (1R) - (-) - 10-camphorsulfonate, and
d) treating said optically active mixture of these two diastereomeric salts to remove (1R) - (-) - 10-camphorsulfonic acid to obtain an optically active mixture of cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1'-yl) -1.3 -oxathiolane.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007135542/04A RU2430919C2 (en) | 2005-03-14 | 2005-03-14 | Methods of producing optically active cis-2-hydroxymethyl-4-(cytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolane or pharmaceutically acceptable salts thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007135542/04A RU2430919C2 (en) | 2005-03-14 | 2005-03-14 | Methods of producing optically active cis-2-hydroxymethyl-4-(cytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolane or pharmaceutically acceptable salts thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007135542A RU2007135542A (en) | 2009-04-20 |
| RU2430919C2 true RU2430919C2 (en) | 2011-10-10 |
Family
ID=41017207
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007135542/04A RU2430919C2 (en) | 2005-03-14 | 2005-03-14 | Methods of producing optically active cis-2-hydroxymethyl-4-(cytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolane or pharmaceutically acceptable salts thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2430919C2 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2792894C2 (en) * | 2019-01-22 | 2023-03-28 | Аскат Инк. | Method forasymmetrictransformation of substituted 2h-chromene-3-carboxy acids due to differential solubility |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2140925C1 (en) * | 1991-05-21 | 1999-11-10 | Биокем Фарма Инк | Method of diastereoselective synthesis of nucleosides, intermediate compounds, and method of preparing intermediate compounds |
| CA2095613C (en) * | 1990-11-13 | 2001-01-02 | Bernard Belleau | Substituted 1, 3-oxathiolanes and substituted 1, 3-dithiolanes with antiviral properties |
| CA2188283C (en) * | 1994-04-20 | 2003-11-04 | Tarek S. Mansour | Substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
-
2005
- 2005-03-14 RU RU2007135542/04A patent/RU2430919C2/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2095613C (en) * | 1990-11-13 | 2001-01-02 | Bernard Belleau | Substituted 1, 3-oxathiolanes and substituted 1, 3-dithiolanes with antiviral properties |
| RU2140925C1 (en) * | 1991-05-21 | 1999-11-10 | Биокем Фарма Инк | Method of diastereoselective synthesis of nucleosides, intermediate compounds, and method of preparing intermediate compounds |
| CA2188283C (en) * | 1994-04-20 | 2003-11-04 | Tarek S. Mansour | Substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Wang W. et al. "Synthesis of Optically Active 2',3'-Dideox-3'-oxa-4'-thio-ribonucleoside Analogues by Transposition of a Leaving Group on Chiral Oxathiolanes via a Reductive-oxidative Process" TETRAHEDRON LETTERS, 1994, Vol.35, №27, 4739-4742. Belleau В. et al. "Novel 1,3-oxathiolane nucleoside analogues" BIOORG. MED. CHEM. LET., 1993, 3(8), 1723-1728. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2792894C2 (en) * | 2019-01-22 | 2023-03-28 | Аскат Инк. | Method forasymmetrictransformation of substituted 2h-chromene-3-carboxy acids due to differential solubility |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2007135542A (en) | 2009-04-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI816651B (en) | PROCESS FOR PREPARING 7H-PYRROLO[2,3-d] PYRIMIDINE DERIVATIVES AND SYNTHETIC INTERMEDIATES THEREOF | |
| JP6511448B2 (en) | Process for the preparation of chiral 2-arylmorpholines | |
| JP5498497B2 (en) | (1S, 2R) -3-[[(4-Aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino] -1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamic acid (3R, 3aS, 6aR) -hexahydrofuro [2,3- b] Method for producing furan-3-yl | |
| US8399655B2 (en) | Process and methods for the preparation of optically active cis-2-hydroxymethyl-4-(cytosin-1′-yl)-1,3-oxathiolane or pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| MC1879A1 (en) | PYRIDAZODIAZEPINE DERIVATIVES | |
| HK1216432A1 (en) | Methods to manufacture 1,3-dioxolane nucleosides | |
| WO2020063854A1 (en) | Quinoline-based derivatives as vap-1 inhibitors | |
| NO338553B1 (en) | Process and processes for preparing optically active CIS-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1'-YL) -1,3 oxathiolane or pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| KR20150141275A (en) | Novel pyrrolopyridine derivatives and its use as HIV inhibitor | |
| RU2430919C2 (en) | Methods of producing optically active cis-2-hydroxymethyl-4-(cytosin-1'-yl)-1,3-oxathiolane or pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| JPH09508628A (en) | Method for producing HIV protease inhibitor | |
| KR900005956B1 (en) | Method for preparing asymmetric ester derivatives of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid | |
| EP1101765B1 (en) | Camptothecin analogues, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2385868C2 (en) | Benzoxazinone synthesis | |
| JP2012136526A (en) | METHOD FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE cis-2-HYDROXYMETHYL-4-(CYTOSINE-1'-YL)-1,3-OXATHIOLANE OR PHARMACEUTICALLY PERMISSIBLE SALT THEREOF | |
| AU2008361409B2 (en) | Enantiomeric resolution of 2,4-disubstituted 1,3-oxathiolane nucleosides | |
| KR20190128663A (en) | Method for separating optical isomers of racemic 3-alkylpiperidine-carboxylic acid ethyl esters | |
| KR20050008664A (en) | Process for the preparation of morpholine derivatives and intermediates therefore | |
| EP2134681B1 (en) | Trans-annular rearrangement of active lactames | |
| JPH08239787A (en) | Production of 4-fluoro-2-azetidinone derivative | |
| CA2552827A1 (en) | Polysubstitute 1-1-pyridinyloxycyclopropanamine compounds, the process for preparing them and the pharmaceutical formulations that contain them | |
| JPH054949A (en) | Production of optically active cyclobutylamines | |
| JP2003327582A (en) | 4-Epihimbacine derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180315 |