RU2430088C2

RU2430088C2 - Производные тетрагидрокарбазола и фармацевтическая композиция на их основе

Info

Publication number: RU2430088C2
Application number: RU2007105561/04A
Authority: RU
Inventors: Сильке БААСНЕР (DE); Сильке БААСНЕР; Матиас ГЕРЛАХ (DE); Матиас ГЕРЛАХ; Экхард ГЮНТЕР (DE); Экхард ГЮНТЕР; Рональд КЮНЕ (DE); Рональд Кюне; Клаус ПАУЛИНИ (DE); Клаус ПАУЛИНИ; Эммануэль ПОЛИМЕРОПУЛОС (DE); Эммануэль ПОЛИМЕРОПУЛОС; Арвид СОДЕРХАЛЛЬ (SE); Арвид СОДЕРХАЛЛЬ; Петер ШМИДТ (DE); Петер ШМИДТ
Original assignee: Центарис Гмбх
Priority date: 2004-07-14
Filing date: 2005-07-05
Publication date: 2011-09-27
Also published as: RU2007105561A

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым производным тетрагидрокарбазола, которые обладают улучшенными свойствами и могут быть использованы как ингибиторы рецепторов GPCR. Новые соединения могут быть использованы для лечения патологических состояний, которые имеют строгую зависимость от измененных эффектов рецепторов GPCR. Соединения по настоящему изобретению действуют в особенности через антагонистическое ингибирование LHRH-рецептора. Изобретение также относится к лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно новое соединение в качестве активного компонента. Лекарственные средства удобны в частности для применения в качестве дозированных пероральных лекарственных форм для млекопитающих, в частности для человека. 3 н. и 20 з.п. ф-лы, 11 ил., 9 табл.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым производным тетрагидрокарбазола, имеющим улучшенное биологическое действие, улучшенную пероральную биодоступность и улучшенную метаболическую стабильность, в качестве лигандов для сопряженных с G-белком рецепторов (GPCR), прежде всего в качестве лигандов для рецептора рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (LHRH-рецептор), к их получению и к их применению в фармацевтических композициях для лечения патологических состояний, опосредованных сопряженными с G-белком рецепторами у млекопитающих и, прежде всего, у человека.

Уровень техники

Содержание всех публикаций или сравнимых источников, процитированных в настоящей заявке для разъяснения обоснования настоящего изобретения, включено в настоящую заявку с целью более полного раскрытия предмета данного изобретения.

Сопряженные с G-белком рецепторы представляют семейство рецепторов, ассоциированных с клеточными мембранами, которые играют важную роль в многочисленных биохимических и патобиохимических процессах у млекопитающих и, в частности, у человека. Все GPCR состоят из семи гидрофобных трансмембранных альфа-спиралей, которые соединены вместе тремя внутриклеточными и тремя внеклеточными петлями и имеют внеклеточный амино-концевой фрагмент и внутриклеточный карбоксиконцевой фрагмент. Один или больше гетеротримерных G-белков вовлечены в перенос клеточных сигналов. Ими опосредуются и контролируются различные физиологические стимулы, такие как фоточувствительность, вкус и запах, а также фундаментальные процессы, такие как метаболизм, репродукция и развитие. Существуют GPCR для экзогенных и эндогенных лигандов. Пептидные гормоны, биогенные амины, аминокислоты, нуклеотиды, липиды, Са²⁺ а также фотоны, были, среди прочих, идентифицированы как лиганды, к тому же один лиганд может активировать различные рецепторы.

В соответствии с недавним исследованием, 367 последовательностей выявлено в человеческом геноме для сопряженных с G-белком рецепторов (GPCR) с эндогенными лигандами, D.K.Vassilatis et al., PNAS 100(8), 4903-4908 (2003). 284 из них принадлежат к классу А, 50 к классу В, 17 к классу С и 11 к классу F/S. Примеры, принадлежащие к классу А - это бомбезин, допамин и LHRH рецепторы, к классу В - VIP и калцитониновые рецепторы. Естественные лиганды для многочисленных GPCR до сих пор неизвестны.

Вследствие их функции, GPCR являются подходящими мишенями для лекарственных препаратов, предназначенных для терапии и предотвращения большого количества патологических состояний. Предполагается, что около 50% известных в настоящее время мишеней для активных компонентов представляют собой GPCR [Y. Fang et al., DDT 8(16), 755-761 (2003)]. Так, GPCR играют важную роль в патологических процессах, таких как, например, боль (опиоидный рецептор), астма (β₂-адренорецептор), мигрень (серотонин 5-НТ1В/1D-рецептор), рак (1-LHRH-рецептор),сердечно-сосудистые нарушения (ангиотензиновый рецептор), нарушения метаболизма (GHS-рецептор) или депрессия (серотонин 5-НТ1а-рецептор), K.L.Pierce et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3, 639-650 (2002).

Общая информация о GPCR находится на http://www.gpcr.org.

Настоящее изобретение описывает новые лиганды с улучшенными свойствами для GPCR в общем, при этом соединения по данному изобретению действуют в особенности как антагонисты LHRH-рецептора.

Естественный лиганд для этого рецептора, пептидный гормон LHRH, синтезируется в клетках гипоталамуса и высвобождается пульсирующим образом из нейронов гипоталамуса в капиллярное сплетение ementia mediana. В передней доле гипофиза, LHRH связывается с LHRH-рецептором гонадотропных клеток и стимулирует определенные тримерные G-белки, которые инициируют разветвленный каскад передачи сигнала. Изначальным событием является активация фосфолипазы С, A₂ и/или D. Это ведет к увеличенной выработке вторичных мессенджеров диацилглицерола и IР₃, за которыми следует мобилизация Ca²⁺ из межклеточных бассейнов и активация различных зависимых протеиновых киназ. Наконец, происходит стимулирование выработки и высвобождения гонадотропинов FSH и LH через определенные временные промежутки. Эти два гормона транспортируются посредством кровотока к целевым органам, соответственно яичкам или яичникам. Там они стимулируют выработку и высвобождение соответствующих половых гормонов. Имеет место сложный механизм обратной связи, посредством которого концентрация образующихся половых гормонов, в свою очередь, регулирует выработку LH и FSH.

В мужском организме, LH связывается с мембранными рецепторами клеток Лейдига и стимулирует биосинтез тестостерона. FSH действует через специфические рецепторы на клетках Сертоли и участвует в производстве сперматозоидов. В женском организме LH связывается с LH-рецепторами тека-клеток и активирует формирование андроген-синтезирующих энзимов. FSH стимулирует пролиферацию гранулозных клеток определенных фолликулярных стадий через их FSH рецепторы. Формирующиеся андрогены превращаются в соседних гранулозных клетках в эстрогены эстрон и эстрадиол.

Множество нарушений, отличительными чертами которых являются доброкачественные или злокачественные пролиферации тканей, зависят от стимуляции половыми гормонами, такими как тестостерон или эстрадиол. Типичными нарушениями такого типа являются рак простаты и доброкачественная гиперлазия простаты (ВРН) у мужчин и эндометриоз, фиброзы матки или миомы матки, преждевременное половое созревание, гирсутизм и синдром многокистозного яичника, а также рак молочной железы, рак матки, эндометриальный рак, рак шейки матки и рак яичника у женщин.

С момента их открытия в 1971 году, Serially et al. Science 173, 1036-1038 (1971), было синтезировано и протестировано более 3000 синтетических аналогов природных LHRH. Пептидные агонисты, такие как трипторелин и левпролид, в течение многих лет успешно применялись в терапии гинекологических нарушений и рака. Однако общим недостатком агонистов является то, что они стимулируют LHRH-рецепторы в начальной стадии использования и, таким образом, ведут к побочным эффектам вследствие изначального роста уровня половых гомонов. Только после понижающей регуляции LHRH-рецептора в результате этой перестимуляции суперагонисты могут проявить свой эффект. Это ведет к полному понижению уровня половых гормонов и, таким образом, к фармакологической кастрации со всеми признаками и симптомами. Этот недостаток связан с невозможностью целенаправленной регуляции уровня половых гормонов через дозировку. Таким образом, для заболеваний, которые не требу ют тотального понижения уровня половых гормонов до уровня кастрации, таких как, например, доброкачественные новообразования тканей, терапия с помощью агонистов не является оптимальной для пациента.

Это привело к разработке петидных антагонистов LHRH-рецепторов, из числа которых, например, цетрореликс (Cetrotide™) был успешно применен для котролируемой стимуляции яичников в контексте лечения женского бесплодия. Эти антагонисты ингибируют LHRH-рецепторы немедленно и в зависимости от дозировки, и таким образом приводят к немедленному понижению уровней тестостерона или эстрадиола и прогестерона в плазме. Однако пептидные антагонисты несколько менее активны, чем агонисты, и поэтому должны применяться в более высоких дозировках.

Обзор клинических применений и потенциала LHRH-агонистов и антагонистов был сделан R.P.Millar et al. в British Med. Bull. 56, 761-772 (2000), R.E.Felberbaum et al., Mol. Cell. Endocrinology 166, 9-14 (2000) и F.Haviv et al. в Itegration of Pharmaceutical Discovery and Development Case Studies, Chapter 7, ed. Borchardt et al., Plenum Press, New York (1998). Помимо лечения злокачественных и доброкачественных новообразований, другими возможными применениями являются контролируемая стимуляция яичников в контексте зачатия в пробирке, контроль зачатия (контрацепция), защита от нежелательных побочных эффектов от радио- и хемотерапии, лечение ВИЧ-инфекций (СПИД), а также нейрологических или нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера. Специфические LHRH-рецепторы были найдены не только в клетках гипофиза, но и в клетках различных опухолей, например груди и яичников. Эти рецепторы могут быть посредниками в прямом антипролиферативном эффекте антагонистов LHRH-рецепторов на опухоли.

Пептидные агонисты и антагонисты LHRH-рецепторов в большинстве своем представляют декапептиды, биодоступность которых недостаточна для перорального введения. Они обычно даются как растворы для инъекций или для местного применения, подкожно или внутримышечно. Такое применение связано с неудобствами для пациента, и может вызвать несогласие. К тому же, синтез декапептидов сложный и дорогостоящий.

Поэтому целесообразно искать непептидные антагонисты для LHRH-рецепторов, которые, помимо высокой активности, имеют улучшенную метаболическую стабильность и могут применяться перорально.

В сравнении с пептидными агонистами и антагонистами LHRH-рецептора, до сих пор ни одно непетидное соединение не одобрено и не находится в клиническом использовании для какого-либо из возможных показаний. Современное состояние развития в области агонистов и антагонистов LHRH-рецептора описано в обзорах Y.-F. Zhu et al., Expert Opin. Therap. Patents 14(2), 187-199 (2004), Y.-F. Zhu et al., Ann. Rep. Med. Chem. (39), 99-110 (2004), F.С.Tucci et al., Curr. Opin. Drug Discovery & Development 7(6), 832-847 (2004), R.E.Armer, Curr. Med. Chem. 11, 3017-3028 (2004) и М.V.Chengalvala et al., Curr. Med. Chem.-Anti-Cancer Agents, 3, 399-410 (2003).

Первая из приведенных публикаций содержит всесторонний список изданных патентных спецификаций, описывающих синтез и использование низкомолекулярных антагонистов LHRH-рецептора.

Среди первых примеров непептидных антагонистов LHRH-рецептора присутствует 4-оксотиено[2,3-b]пиридиновая структура, которая была описана N. Cho et al. в работе J. Med. Chem. 41, 4190-4195 (1998). Хотя эти соединения, такие как, например, Т-98745, имеют высокое сродство к рецептору, их растворимость в воде очень мала, и их биодоступность низка. Основываясь на этой активной структуре, были проведены многочисленные дальнейшие исследования, можно упомянуть примеры публикаций в международных заявках WO 95/28405, WO 96/24597, WO 97/14697 и WO 97/41126. Синтез тиено-[2,3-d]-пиримидин-2,4-дионов как пероральнодоступных антагонистов описан S. Sasaki et al., в статье J. Med. Chem. 46, 113-124 (2003).

Новые 1-арилметил-5-арил-6-метилурацилы описаны Z. Guo et al., в статье J. Med. Chem. 47, 1259-1271 (2004). Получение N-[(гетеро)арилметил]бензолсульфонамидов как потенциальных непептидных антагонистов LHRH-рецептора описано в WO 03/078398. Патентная заявка WO 02/11732 описывает трициклические пирролидины как антагонисты LHRH-рецептора. Замещенные пиридин-4-оны как антагонисты LHRH-рецептора описаны в WO 03/13528, а замещенные 1,3,5-триазино-2,4,6-трионы в WO 03/11839.

Синтез и биологическая активность производных эритромицина А, имеющих активность антагонистов LHRH-рецептора, описаны J.Т.Randolph et al. в работе J. Med. Chem. 47(5), 1085-1097 (2004). Отдельные производные показывают пероральную активность на уровне LH в кастрированных моделях на крысах.

Хинолиновые производные как непептидные антагонисты LHRH-рецептора раскрыты, например, в WO 97/14682. Замещенные 2-арилиндолы описаны, среди прочих, в WO 97/21435, WO 97/21703, WO 98/55116, WO 98/55470, WO 98/55479, WO 99/21553, WO 00/04013 как антагонисты LHRH-рецептора. Полезные биологические или биофизические данные для этих соединений не раскрыты.

Патент ЕР 0679642 В1 описывает сопряженные гетероциклические соединения в качестве антагонистов LHRH-рецептора. Основная тетрагидрокарбазольная структура, однако, не является предметом открытия, описанного там.

1,2,3,4-Тетрагидрокарбазолкарбоновые кислоты описаны в патенте ЕР 0239306 В1 в качестве простагландинового антагониста. Антагонистический эффект к LHRH-рецептору не описан и не является очевидным. U.S. Pat. No. 3,970,757 описывает производные тетрагидрокарбазола как желудочные антисекреторные агенты. Однако антагонистический эффект к LHRH-рецептору у этих структур не описан и не является очевидным. ЕР 603432 В1 и U.S. Pat. No. 5,708,187 описывают производные тетрагидрокарбазола в качестве 5-НТ1 агонистов, среди прочего, для лечения мигрени. Однако антагонистический эффект к LHRH-рецептору не описан и не является очевидным. WO 2005/033099 А2 описывает производные тетрагидрокарбазола в качестве дипептидилпептидазных IV ингибиторов. Однако антагонистический эффект к LHRH-рецептору не описан и не является очевидным. Ссылок на антагонистический эффект к LHRH-рецептору нет, и описанные структуры отличаются от соединений по настоящему изобретению. D.J.Davies et al. описывают в статье J. Med. Chem. 41, 451-467 (1998) производные тетрагидрокарбазола, имеющие мелатонин агонистический или антагонистический эффект. Однако антагонистический эффект к LHRH-рецептору не описан и не является очевидным. Производные тетрагидрокарбазола описаны S. J. Shuttleworth et al. в статье Bioorg. Med. Chem. Lett. 14, 3037-3042 (2004) в качестве частичных агонистов рецептора нейромедина В. Однако антагонистический эффект к LHRH-рецептору не описан и не является очевидным. R. Millet et al. описывает в Letters in Peptide Science 6, 221-233 (1999) производные тетрагидрокарбазола в качестве NK₁/NK₂ лигандов. Приведенные там структуры отличаются от соединений по настоящему изобретению. Более того, антагонистический эффект к LHRH-рецептору не описан и не является очевидным. Описание твердофазного синтеза 3-амино-3'-карбокситетрагидрокарбазолов имеется в работе Koppitz et al., THL 46(6), 911 -914 (2005). Антагонистический эффект к LHRH-рецептору не описан и не является очевидным.

Производные тетрагидрокарбазола в качестве пептидомиметиков антагонистов LHRH-рецептора, имеющие хорошее сродство к рецептору, описаны, например, в патенте WO 03/051837 (DE 10164564 А1). Физикохимические и метаболические свойства этих соединений, однако, не делают их оптимально подходящими для формы пероральной дозировки.

Многие публикации предоставляют обзор состояния развития нейрокининовых антагонистов. G.Giardina et al. в статье IDrugs 6(8), 758-772 (2003) дает обзор текущей патентой литературы. V. Leroy et al., Expert Opinion on Investigational Drugs 9(4), 735-746 (2000), и С. Swain et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry 34, 51-60 (1999) описывают состояние развития относительно антагонистов нейрокининовых рецепторов, в то время как, например, R.M.Navari et al. в статье Cancer Investigation 22(4) 569-576 (2004) описывает результаты клинических исследований, в которых антагонисты NK₁-рецептора были применены для контроля рвоты, вызываемой хемотерапией. R.G.Hill et al. описывает в работе Pain, 523-530 (2003) антагонисты нейрокининового рецептора в качестве потенциальных анальгетиков, в то время как A. von Sprecher et al. в IDrugs 1(1), 73-91 (1998) описывает антагонисты нейрокининового рецептора как потенциально активные компоненты для терапии воспалений и ревматических артритов. R. Millet et al. описывает в Letters in Peptide Science 6, 221-233 (1999) производные тетрагидрокарбазола как лиганды МK₁/NK.₂. Приведенные там структуры отличаются от соединений, описанных в настоящем изобретении.

Раскрытие изобретения

Задачей настоящего изобретения является разработка новых соединений с улучшенной пероральной биодоступностью и улучшенной метаболической стабильностью, которые могут быть применены для лечения патологических состояний, опосредованных GPCR, у млекопитающих и, в частности у человека. Новые соединения предпочтительно предназначаются для проявления биологической активности посредством ингибирования LHRH-рецептора. Новые соединения предназначаются для достижения желаемого эффекта в дозировках, которые допустимы к применению и эффект от которых зависит от дозировки при пероральном введении. Для этого требуется, чтобы новые соединения были применимы в качестве фармакологически активных компонентов в лекарственных препаратах для млекопитающих или людей. Цель изобретения достигнута с помощью новых улучшенных производных тетрагидрокарбазола общей формулы (I), приведенной ниже.

Осуществление изобретения

Первый аспект настоящего изобретения относится к новым производным тетрагидрокарбазола общей формулы (I):

в которой:

X₁ означает S или О,

X₂ и Х₃ независимо один от другого означают О или геминально присоединенный Н₂,

R1 и R2 независимо один от другого выбираются из группы, состоящей из атома водорода, арил-, алкил- и арилалкил- радикалов, которые могут быть замещены в алкильной или арильной группе заместителями в количестве до 3, независимо выбираемыми из группы, состоящей из атомов галогена, групп -CN и -O-алкил, где R1 и R2 оба прежде всего являются атомами водорода,

R3 означает алкил-, арилалкил-, или гетероарилалкил-радикал, которые необязательно замещены заместителями в количестве до 3, независимо выбираемыми из группы, состоящей из атомов галогена, групп -CN, -СО-O-R12, -CO-NR12R12', -ОН, -O-R13, -OCO-R13, -O-SO₂-OR12, -O-SO₂-R12, -SO₂-OR12, -SO-R12, -OPO(OR12)(OR12'), -O-PO(NR12R12')2, -O-CO-O-R13, -O-СО-NR12R12', -O-CS-NR12R12', -S-R12, -NR12R12', -NH-CO-R13, -NH-SO₂-R12, -NH-CO-OR13, -NH-CO-NHR12, -NH-C(NH)-NH₂,

R4, R5, R6 и R7 независимо один от другого выбираются из группы, состоящей из атома водорода, атомов галогенов, групп -CN, -СОNН₂, -СООН, -СF₃, -O-алкил, -ОСF₃, -NО₂ и алкил-, арилалкил- и гетероарилалкил-радикалов;

R9 означает атом водорода, алкил-, арил-, гетероарил-, арилалкил- или гетероарилалкил-радикал, предпочтительно атом водорода;

R10 означает атом водорода, или радикал -R11, -CO-R11, -CO-OR11, -СО-NHR11, -C(NH)-NHR11, -SO₂-R11 или -SO₂-NHR11;

R11 означает алкил, арил-, гетероарил-, арилалкил- или гетероарилалкил-радикал, которые могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из атомов галогена, групп -CN, -алкил, -СF₃, -ОСF₃, -ОН, -O-алкил и -O-(СН₂СН₂-O)_n-СН₃;

R8 означает -C₁-C₆-алкиларил или -C₁-C₆-алкилгетероарил, где арильная или гетероарильная группа замещена заместителями в количестве до трех, например одним, двумя, или тремя, но предпочтительно одним, независимо выбираемыми из группы, состоящей из групп -O-(СН₂СН₂-О)_n-СН₃, -O-CO-R12, -O-СО-(СН₂СН₂-O)_n-СН₃, -O-SO₂-OR12, -O-SO₂-R12, -O-PO(OR12)(OR12'), -O-PO(NR12R12')2, -O-CO-OR13, -O-CO-NR12R12' и -O-CS-NR12R12', или,

если по меньшей мере

(i) Х₁ означает S, или

(ii) R10 не является атомом водорода, и R11 означает арилалкил- или гетероарилалкил-радикал, которые замещены в арильной или гетероарильной группе одним или более заместителем, предпочтительно одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из атомов галогенов, групп -CN, -алкил, -СF₃, -OCF₃, -ОН, -O-алкил и -O-(СН₂СН₂-O)_n-СН₃,

R8 также принимает значения, указанные для R3;

R12 и R12' независимо один от другого означают атом водорода или алкил-, арилалкил-, арил-, гетероарилалкил- или гетероарил-радикал, предпочтительно водород,

R13 выбирается из алкил-, арилалкил-, гетероарилалкил- или гетероарил-радикалов, или группы -(CH₂CH₂-O)_n-CH₃, и

n представляет собой любое целое число от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 6.

Термины, указанные для толкования соединений, соответствующих общей формуле (I), всегда, если не указано иначе в описании или формуле изобретения, имеют следующие значения:

термин «замещенный» означает, что соответствующий радикал или группа имеет один или более заместителей. Если радикал имеет несколько заместителей, и выборка различных заместителей определена, заместители выбираются независимо друг от друга и не обязательно являются идентичными. Термин «незамещенный» означает, что соответствующая группа не имеет заместителей. Термин «необязательно замещенный» означает, что соответствующая группа или незамещена или замещена одним или более заместителем. Термин «замещенный заместителями в количестве до 3» означает, что соответствующий радикал или группа замещены или одним, или двумя, или тремя заместителями.

Термин «атом галогена» или «галогеновый заместитель» (Hal-) относится к одному, а где применимо, к нескольким атомам фтора (F, фтор-), брома (Вr, бром-), хлора (Сl, хлор-), или иода (I, иод-). Обозначения «дигалоген», «тригалоген» и «пергалоген» относятся соответственно к двум, трем или четырем заместителям, где каждый заместитель может быть выбран независимо из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и иода. «Галоген» предпочтительно означает атом фтора или хлора.

Термин «алкил» включает в контексте данного изобретения ациклические насыщенные или частично ненасыщенные углеводороды, имеющие С₁-С₁₂ углеродных атомов, которые могут быть линейными или разветвленными. Термин «алкил» предпочтительно означает алкильные цепочки от 1 до 8, в особенности предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода. Примеры подходящих алкильных радикалов представляют собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, трет-пентил, 2- или 3-метилпентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-ундецил, н-додецил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и октадиенил. Термин «алкил» также означает насыщенные или частично ненасыщенные циклоалкильные радикалы, предпочтительно из группы цикло (С₃-С₈) алкилов. Примеры подходящих циклоалкильных радикалов представляют собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклогексенил, циклопентенил, циклооктадиенил и другие. В дополнение, термин «алкил» включает циклоалкилалкильные группы, с предпочтением для цикло(С₃-С₈)алкил(С₁-С₄)алкильных радикалов. Их примерами являются циклопропилметил, циклогексилметил, циклопентилэтил, циклогексенилэтил. Таким образом, термин С₁-С₄-алкил охватывает как минимум следующие группы: метил, этил, н-пропил, изопропил, пропенил, циклопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, циклобутил, циклопропилметил, и бутенил. Наиболее предпочтительными в качестве С₁-С₄-алкилов являются изопропил, втор-бутил, и циклопропилметил.

Такой алкильный радикал может быть незамещенным, а также моно- или полизамещенным, где заместители могут быть идентичными или различными и быть связанными в каждом или более чем одном желаемом и возможном положении алкила. В случае моно- или полигалоген-замещенных алкильных радикалов, замещение атомами фтора и/или хлора является предпочтительным. Примерами таких радикалов являются фторметил, трифторметил и пентафторэтил.

"Арил" соответствует ароматическим углеводородным системам, имеющим от 3 до 14, предпочтительно от 5 до 14, атомов углерода, которые также могут быть сконденсированы в дальнейшие насыщенные, (частично) ненасыщенные или ароматические циклические системы. Примерами «арилов» являются, среди прочих, фенилы, нафтилы и антраценилы, но также инданилы, инденилы, или 1,2,3,4-тетрагидронафтилы; фенил в особенности предпочтителен для целей данного изобретения. Такой арильный радикал может быть незамещенным или по выбору моно- или полизамещенным, где заместители могут быть одинаковыми или различными и быть связанными в каждом или более чем одном желаемом и возможном положении арила.

«Гетероарил» соответствует 5-, 6- или 7-членным циклическим ароматическим радикалам, которые имеют в своем составе по меньшей мере 1, а где возможно также 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, предпочтительно азот, кислород и/или серу, причем гетероатомы одинаковы или различны. Число атомов азота предпочтительно между 0 и 3, а атомов кислорода и серы между 0 и 1. Термин «гетероарил» также включает системы, в которых гетероцикл является частью би- или полициклической системы, а соединение гетероароматического остатка с веществом общей формулы (I) возможно через любой желаемый и возможный член цикла гетероароматического остатка. Примеры «гетероарила» включают пирролил, тиенил, фурил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, хинолинил, и изохинолинил. Такие гетероароматические радикалы могут оставаться незамещенными или моно- или полизамещенными, где заместители могут быть одинаковыми или различными и быть связанными в каждом или более чем одном желаемом и возможном положении гетероарила.

»Арилалкил» или «гетероарилалкил» соответствует радикалам, в которых арильный или гетероарильный радикал соединен через С₁-С₈-алкильную группу с веществом общей формулы (I), где алкильные, арильные и гетероарильные группы имеют значение определенное выше. Предпочтительными «арилалкильными» группами являются фенил-С₁-С₄-алкильные радикалы, предпочтительно бензил или фенилэтильные радикалы.

»Циклическая система» соответствует моно- или полициклической системе, имеющей от 3 до 14, предпочтительно от 5 или 5 до 14 атомов в цикле, которые могут быть исключительно атомами углерода. Однако циклическая система может также включать 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, в особенности азот, кислород и/или серу. Циклическая система может быть насыщенной, моно- или полиненасыщенной или полностью или частично ароматической, и в случае циклической системы, состоящей как минимум из двух циклов, эти циклы могут быть конденсированными, или спиро-, или как-то иначе соединенными.

Как указано выше в связи с общей формулой (I), вещества по данному изобретению могут, поскольку они имеют по меньшей мере один центр асимметрии, существовать в форме своих рацематов, в форме чистых энантиомеров и/или диастереомеров или в форме смесей этих энантиомеров и/или диастереомеров. Такие смеси могут иметь какое угодно соотношение стереоизомеров.

Предпочтительными соединениями общей формулы (I) являются такие, которые имеют R-конфигурацию у углеродного атома, замещенного заместителями -NН-СХ₃- и -CX₂-NH-, то есть соответствующие общей формуле (I-а):

Особенно предпочтительными соединениями общей формулы (I) являются такие, которые имеют R-конфигурацию у углеродного атома, замещенного заместителями -NН-СХ₃- и -СХ₂-NН-, (S)-конфигурацию у углеродного атома, замещенного заместителями -СХ₃-NН-, -R8 и -NR9R10, а также (S)-конфигурацию у углеродного атома, замещенного заместителями -NH-CX₂-, -R3 и -CX₁-NR1R2, то есть имеют природную S-конфигурацию соответствующих аминокислоту этих стереоцентров. Эти соединения имеют общую формулу (I-б):

Где возможно, соединения по настоящему изобретению могут быть в форме таутомеров.

Так, например, соединения по настоящему изобретению, соответствующие общей формуле (I), которые имеют один или более хиральных центров и которые существуют в виде рацематов или как смеси диастереомеров, могут быть разделены известными методами на их чистые оптические изомеры, то есть энантиомеры или диастереомеры. Разделение соединений по настоящему изобретению или их строительных блоков (аминокислот) может осуществляться посредством разделения на колонке на хиральных или нехиральных фазах, или посредством перекристаллизации из необязательно оптически активного растворителя, или с использованием оптически активной кислоты или основания, или посредством модифицирования оптически активным реагентом, таким как, например, оптически активный спирт, и последующего удаления радикала.

Соединения по настоящему изобретению, соответствующие общим формулам (I, Ia и Iб), могут, если они имеют достаточно основные группы, такие как, например, вторичный или третичный амин, быть превращены неорганическими или органическими кислотами в соли. Фармацевтически приемлемые соли сотолуолсульфокислотой, угольной кислотой, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, сульфоуксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, щавелевой кислотой, малоновой кислотой, малеиновой кислотой, янтарной кислотой, винной кислотой, рацемической кислотой, яблочной кислотой, эмбоновой кислотой, миндальной кислотой, фумаровой кислотой, молочной кислотой, лимонной кислотой, таурохолиевой кислотой, глутаминовой кислотой или аспарагиновой кислотой. Формируемые соли представляют собой, среди прочих, гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, фосфаты, метансульфонаты, тозилаты, карбонаты, бикарбонаты, форматы, ацетаты, сульфоацетаты, трифлаты, оксалаты, малонаты, малеаты, сукцинаты, тартраты, малаты, эмбонаты, манделаты, фумараты, лактаты, цитраты и глутаматы. Стехиометрия формируемых солей соединений по настоящему изобретению может, к тому же, быть составным или несоставным кратным числом единицы.

Соединения по настоящему изобретению, соответствующие общим формулам (I, Ia и Iб), могут, если они содержат достаточно кислую группу, такую как, например, карбоксильную, сульфокислотную, фософорнокислую или фенольную группу, быть превращены неорганическими или орган-гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, и органических оснований - этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, циклогексиламин, дибензилэтилендиамин и лизин. Стехиометрия формируемых солей соединений по настоящему изобретению может, к тому же, быть составным или несоставным кратным числом единицы.

Также возможно для соединений по настоящему изобретению, соответствующих общим формулам (I, Ia и Iб), существовать в форме их сольватов и особенно гидратов, которые получаются, например, при кристаллизации из растворителя или из водного раствора. Также возможно для одной, двух, трех или любого числа молекул растворителя или воды комбинироваться с соединениями по настоящему изобретению с образованием сольватов или гидратов.

Известно, что химические субстанции формируют твердые вещества, которые существуют в различных упорядоченных состояниях, которые обозначаются как полиморфные формы или модификации. Различные модификации полиморфного вещества могут сильно различаться по своим физическим свойствам. Соединения по настоящему изобретению, соответствующие общим формулам (I, Ia и Iб), могут существовать в различных полиморфных формах, и к тому же определенные модификации могут быть метастабильными. Все такие полиморфные формы соединений, соответствующих общим формулам (I, Ia и Iб), должны расцениваться как принадлежащие к данному изобретению.

Также возможно для соединений по настоящему изобретению, соответствующих общим формулам (I, Ia и Iб), существовать в форме любых пролекарств, таких как, например, эфиры, карбонаты или фосфаты, в случае которых истинная биологически активная форма высвобождается только посредством метаболизма.

Известно, что химические вещества превращаются в организме в метаболиты, которые также могут, где возможно, проявлять желаемый биологический эффект - в некоторых обстоятельствах даже в более выраженной форме.

Известно для тиоамидов (Х₁=S), например (Casarett & Doull's "Toxicology, the Basic Science of Poisons", Chapter 6: Biotransformation of Xenobiotics, C.D.Klaassen Ed., McGraw-Hill 2001; D.M.Clayton, Biochem. Soc. Trans., 1978, 6(1), 94-96), что они также могут быть метаболизированы до тиоамид-3-оксидов. Эти вещества могут быть также получены синтезом из соответствующих тиоамидов окислением перекисью водорода (Н₂О₂) (J.R.Cashman et al., J. Org. Chem., 1982, 47 (24), 4645-4650). Так, соединение 68 окисляется, например, в (R)-S-хлор-6-фтор-3-{(S)-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]-3-метилпентаноиламино}-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)амид-S-оксид, и соединение 76 окисляется до (R)-3-{(S)-2-[2-(2-фторфенил)ацетиламино]-3-метилпентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)амид-S-оксида.

Соответствующие метаболиты соединений соответствующих общим формулам (I, Ia и Iб), особенно с Х₁=S⁺-O^-, должны расцениваться как принадлежащие к данному изобретению.

Можно дополнительно заметить в этой связи, что термин «рецепторный лиганд» или «лиганд» в контексте данного изобретения предназначается для обозначения каждого соединения, которое связывается любым образом с рецептором (рецептор в данном изобретении это GPCR-рецептор, предпочтительно LHRH-рецептор) и индуцирует или активацию, или ингибирование и/или другой мыслимый эффект на этом рецепторе. Термин «лиганд», таким образом, охватывает агонисты, антагонисты, частичные агонисты/антагонисты и другие лиганды, которые вызывают эффект на рецепторе, сходный с эффектом агонистов, антагонистов или частичных агонистов/антагонистов. Соединения по настоящему изобретению, соответствующие общим формулам (I, Ia и Iб), являются предпочтительно антагонистами LHRH-рецептора (GnRH-рецептор).

Предпочтительными соединениями, соответствующими общим формулам (I, Ia и Iб) для целей данного изобретения являются такие, где Х означает атом серы или S⁺-O^-, предпочтительно атом серы, и R8 является алкильным, арилалкильным или гетероарилалкильным радикалом, где эти радикалы необязательно замещены заместителями в количестве до 3, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, групп -CN, -СО-O-R12, -CO-NR12R12', -OH, -O-R13, -O-CO-R13, -O-SO₂-OR12, -O-SO₂-R12, -SO₂-OR12, -SO-R12, -O-PO(OR12)(OR12'), -O-PO(NR12R12')2, -O-CO-O-R13, -O-СО-NR12R12', -O-CS-NR12R12', -S-R12, -NR12R12', -NH-CO-R13, -NH-SO₂-R12, -NH-CO-O-R13, -NH-CO-NHR12, -NH-C(NH)-NH2, где R12, R12' и R13 имеют значения, обозначенные выше.

Предпочтительными для целей данного изобретения являются также соединения, соответствующие общим формулам (I, Ia и Iб), где

R10 является радикалом -R11, -CO-R11, -CO-OR11, -CO-NHR11, -C(NH)-NHR11, -SO₂-R11, или -SO₂NHR11,

R11 представляет собой арилалкильный или гетероарилалкильный радикал, который замещен в арильной или гетероарильной группе одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, групп -CN, -алкил, -СF₃, -ОСF₃, -ОН, -O-алкил и -O-(СН₂СН₂-O)_n, -СН₃, и

R8 представляет собой алкильный, арилалкильный или гетероарилалкильный радикал, который по выбору замещен заместителями в количестве до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, групп -CN, -CO-O-R12, -CO-NR12R12', -ОН, -O-R13, -O-CO-R13, -O-SO₂-OR12, -SO₂-OR12, -O-SO₂-R12, -SO-R12, -O-PO(OR12)(OR12'), -O-PO(NR12R12')2, -O-CO-O-R13, -O-CO-NR12R12', -O-CS-NR12R12', -S-R12, -NR12R12', -NH-CO-R13, -NH-SO₂-R12, -NH-CO-O-R13, -NH-CO-NHR12, -NH-C(NH)-NH₂, где R12, R12' и R13 имеют значения, обозначенные выше.

Также предпочтительными соединениями, соответствующими общим формулам (I, Ia и Iб), для целей данного изобретения являются такие, где R8 является или -C₁-C₆-алкиларильным, или -C₁-C₆-алкилгетероарильным радикалом, где арильная или гетероарильная группа замещена заместителями в количестве от одного до трех, предпочтительно одним, независимо выбранными из группы, состоящей из групп -O-(СН₂СН₂-O)_n-СН₃, -O-CO-(CH₂CH₂-O-)_n-CH₃, -O-SO₂-OR12, -O-SO₂-R12, -O-PO(OR12)(OR12'), -O-PO(NR12R12')₂, -O-CO-OR13, -O-CO-NR12R12' и -O-CS-NR12R12', где R12, R12' и R13 имеют значения, обозначенные выше.

В предпочтительном варианте данного изобретения, по меньшей мере один, предпочтительно два, из радикалов R4, R5, R6, и R7, предпочтительно R5 и R7, не являются атомами водорода. Радикалы R5 и R7 выбираются независимо один от другого прежде всего из группы, состоящей из атома водорода, атомов галогенов, групп -CN, -СF₃, -O-алкил и -ОСF₃, и предпочтительно являются атомом водорода, галогена или группой -СF₃. Особенно предпочтительны те соединения, в которых R4 и R6 каждый является атомом водорода, R5 - или атомом водорода или атомом галогена, и R7, независимо от R5, является либо атомом галогена, либо группой -СF₃.

Также предпочтительными соединениями, соответствующими общим формулам (I, Ia и Iб), для целей данного изобретения являются такие, где X₂ и Х₃ каждый представляют собой О.

В предпочтительном варианте данного изобретения, R3 представляет собой C₁-C₆-алкильный радикал, предпочтительно С₁-С₄-алкильный радикал.

Предпочтительными соединениями для целей данного изобретения являются такие, где R1, R2, R9, и также R12 и R12', если они есть, каждый представляют собой атом водорода.

Также предпочтительными соединениями, соответствующими общим формулам (I, Ia и Iб), являются такие, в которых R13 это фенил-С₁-С₄-алкильный радикал, или группа -(CH₂CH₂-O)_n-CH₃.

В предпочтительных соединениях общей формулы (I, Ia и Iб), R10 означает -CO-R11, -CO-OR11 или R11, где R11 принимает значения, указанные выше.

Также предпочтительными соединениями, соответствующими общим формулам (I, Ia и Iб), являются такие, в которых R11 представляет собой фенил-С₁-С₄-алкильный радикал, предпочтительно бензильный или фенилэтильный радикал, который замещен в фенильной группе по выбору заместителями в количестве от одного до трех, предпочтительно одним или двумя, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, -С₁-С₄-алкил, -СF₃, -ОСF₃, -ОН, -О-С₁-С₄-алкил и -O-(CH₂CH₂-O)_n-CH₃-.

Особенно интересными соединениями, соответствующими общим формулам (I, Ia и Iб), в рамках данного изобретения являются такие, где

X₁ представляет собой О, S или S⁺-O^-,

X₂ и Х₃ оба представляют собой О,

R1 и R2 оба представляют собой атом водорода,

R3 представляет собой С₁-С₆-алкильный радикал, предпочтительно С₁-С₄-алкильный радикал,

R4 и R6 оба представляют собой атом водорода,

R5 представляет собой или атом водорода, или атом галогена,

R7 представляет собой или атом галогена, или -СF₃,

R9 представляет собой атом водорода,

R10 представляет собой радикал -CO-R11, или -CO-OR11, или радикал R11,

R11 представляет собой фенил-С₁-С₄-алкильный радикал, предпочтительно бензильный или фенилэтильный радикал, который замещен в фенилной группе по выбору заместителями в количестве от одного до трех, предпочтительно одним или двумя, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, групп -С₁-С₄-алкил, -СF₃, -ОСF₃, -ОН, -О-С₁-С₄-алкил и -O-(СН₂СН₂-O)_n-СН₃-, и

R8 представляет собой фенил-С₁-С₄-алкильный радикал, предпочтительно бензильный или фенилэтильный радикал, который замещен в фенильной группе заместителем, выбранным из группы, состоящей из групп -O-(СН₂СН₂-O)_n-СН₃, -O-СО-(СН₂СН₂-O-)_n-СН₃, и -O-PO(OR12)(OR12'), -O-CO-OR13, или,

если, тем не менее, по меньшей мере

(i) Х₁ представляет собой S, или

(ii) R11 представляет собой фенил-С₁-С₄-алкильный радикал, предпочтительно бензильный или фенилэтильный радикал, который замещен в фенильной группе по меньшей мере одним из вышеупомянутых заместителей, то есть независимо выбранным из группы, состоящей из атомов галогена, групп -С₁-С₄-алкил, -СF₃, -ОСF₃, -ОН, -О-С₁-С₄-алкил и -O-(СН₂СН₂-O)_n-СН₃,

R8 представляет собой также C₁-C₆-алкил, предпочтительно С₁-С₄-алкильный радикал, или фенил-С₁-С₄-алкильный радикал, предпочтительно бензильный или фенилэтильный радикал, при этом радикалы по выбору замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из групп -ОН, -O-Р13 и -NR12R12';

R12, R12' независимо друг от друга представляют собой атом водорода или С₁-С₄-алкил, бензил или фенилэтильный радикал, предпочтительно атом водорода;

R13 выбирается из С₁-C₄-алкил, фенил-С₁-C₄-алкил и фенильного радикала, или из группы -(CH₂CH₂-O)_n-CH₃, и предпочтительно является бензильным или фенилэтильным радикалом, где n - целое число от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4.

Также предпочтительными соединениями, соответствующими общим формулам (I, Ia и Iб), являются такие, в которых радикал Х₁ представляет собой атом серы.

В особенности, следующие соединения общей формулы (I), или (Ia) или (Iб) должны расцениваться как особенно предпочтительные:

соединения, в которых Х₁ представляет собой S или S⁺-O^-, предпочтительно S, R3 и R8 каждый представляют собой С₁-С₄-алкильный радикал, R4 и R6 каждый представляют собой атом водорода, R5 и R7 каждый представляют собой атом галогена, или R5 представляет собой атом водорода и R7 является группой -СF₃, R10 представляет собой радикал -СОR11, R11 представляет собой бензильный или фенилэтильный радикал, который замещен в фенильной группе одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, групп -ОСF₃ и -ОСН₃.

Соединения, в которых Х₁ представляет собой О, R3 представляет собой С₁-С₄-алкильный радикал, R4 и R6 каждый представляют собой атом водорода, R5 и R7 каждый представляют собой атом галогена, или R5 представляет собой атом водорода и R7 является группой -СF₃, R10 представляет собой радикал -CO-R11 или -CO-OR11 или радикал R11, R11 представляет собой бензильный или фенилэтильный радикал, который замещен в фенильной группе одним или двумя атомами галогена, и R8 представляет собой С₁-С₄-алкильный, бензильный или фенилэтильный радикал, где фенильный радикал по выбору замещен группой -ОН.

Соединения, в которых X₁ представляет собой S или S⁺-O^-, предпочтительно S, R3 представляет собой С₁-С₄-алкильный радикал, R4 и R6 каждый представляют собой атом водорода, R5 и R7 каждый представляют собой атом галогена, R10 представляет собой радикал -CO-R11, R11 представляет собой бензильный или фенилэтильный радикал, который при необходимости замещен в фенильной группе одним или двумя атомами галогена, и R8 представляет собой С₁-С₄-алкильный, бензильный или фенилэтильный радикал, где фенильный радикал может быть замещен группой -ОН.

Соединения, в которых X₁ представляет собой О или S или S⁺-O^-, предпочтительно О или S, R3 представляет собой С₁-C₄-алкильный радикал, R4 и R6 каждый представляют собой атом водорода, R5 и R7 каждый представляют собой атом галогена, или R5 представляет собой атом водорода и R7 является группой -СF₃, R10 представляет собой радикал -СО-R11 или -CO-OR11, R11 представляет собой бензильный или фенилэтильный радикал, который при необходимости замещен в фенильной группе одним или двумя атомами галогена, и R8 представляет собой бензильный или фенилэтильный радикал, который замещен в фенильной группе радикалом -O-РО(ОН)₂.

Наиболее предпочтительными соединениями, соответствующими общей формуле (I), являются следующие:

{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил карбамоил]-2-метилпропил}-карбаминовой кислоты 4-хлорбензиловый эфир (1),

{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил карбамоил]-2-метилбутил}-карбаминовой кислоты 4-хлорбензиловый эфир (2),

{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метилбутил}-карбаминовой кислоты 4-хлорбензиловый эфир (3),

(R)-6,8-дихлор-3-{(S)-2-[2-(2-фторфенил)-ацетиламино]-3-метилпентаноиламино}-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-2-метилбутил)-амид (4),

(R)-6,8-дихлор-3-{(S)-2-[2-(3-фторфенил)-ацетиламино]-3-метилпентаноиламино}-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-2-метилбутил)-амид (5),

{(S)-1-[(R)-3-((S)-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метилбутил}-карбаминовой кислоты 2-хлорбензиловый эфир (6),

{(S)-1-[(R)-6,8-дихлор-3-((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутилкарбамоил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метилбутил}-карбаминовой кислоты бензиловый эфир (7),

Бензил 4-{(S)-3-бензилоксикарбониламино-3-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]пропил}-фенилкарбонат (8),

[(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-(4-фосфонооксифенил)этил]-карбаминовой кислоты бензиловый эфир (9),

[(S)-1-[(R)-6,8-дихлор-3-((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутилкарбамоил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-3-(4-гидроксифенил)пропил]карбаминовой кислоты бензиловый эфир (10),

[(S)-1-[(R)-3-((S)-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-3-(4-фосфонооксифенил)пропил]-карбаминовой кислоты бензиловый эфир (11),

[(S)-1-[(R)-6,8-дихлор-3-((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутилкарбамоил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-3-(4-фосфонооксифенил)пропил]-карбаминовой кислоты бензиловый эфир (12),

(R)-6,8-дихлор-3-{(S)-2-[2-(2-фторфенил)-ацетиламино]-3-метилпентаноиламино}-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)-амид (13),

(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-[2-(2-фторфенил)-ацетиламино]-4-(4-гидроксифенил)бутириламино]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)-амид (14),

Фосфорной кислоты моно-(4-{(S)-3-[(R)-6,8-дихлор-3-((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутилкарбамоил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-3-[2-(2-фторфенил)-ацетиламино]-пропил}-фениловый эфир (15),

(R)-6,8-дихлор-3-{(S)-2-[3-(4-фторфенил)пропиониламино]-3-метилпентаноиламино}-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-2-метилпропил)-амид (16),

(S)-5-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-5-[3-(4-фторфенил)пропиониламино]-пентиламмония трифторацетат (17),

(S)-6,8-дихлор-3-{(S)-2-[3-(2-гидроксифенил)-пропиониламино]-3-метилпентаноиламино}-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-2-метилбутил)-амид (18),

и

{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-[4-(2-{2-[2-(2-метоксиэтокси)-этокси]-этокси}-этокси)-фенил]-этил}-карбаминовой кислоты бензиловый эфир (19),

(R)-6,8-дихлор-3-((S)-2-{3-[2-(2-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}-этокси)-фенил]пропиониламино}-3-метилпентаноиламино)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-2-метилбутил)-амид (20),

(R)-6,8-дихлор-3-((S)-2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-метокси-этокси)-этокси]-этокси}-этокси)-фенил]-ацетиламино}-3-метилпентаноиламино)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-2-метилбутил)-амид (21),

(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-[3-(2-фторфенил)пропиониламино]-4-(4-гидроксифенил)-бутириламино]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-2-метилбутил)-амид (22),

(R)-6,8-дихлор-3-{(S)-2-[3-(2-фторфенил)пропиониламино]-3-метилпентаноиламино}-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-2-метилбутил)-амид (23),

{(S)-1-[(R)-6,8-дихлор-3-((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутилкарбамоил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-3-[4-(2-{2-[2-(2-метоксиэтокси)-этокси]-этокси}-этокси)-фенил]-пропил}-карбаминовой кислоты бензиловый эфир (24),

{(S)-1-[(R)-8-хлор-6-фтор-3-((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутилкарбамоил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метилбутил}-карбаминовой кислоты бензиловый эфир (25),

3-метилбензил{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метилбутил}-карбаминовой кислоты 3-метил-бензиловый эфир (26),

{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метилбутил}-карбаминовой кислоты 2,6-дифторбензиловый эфир (27),

{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метилбутил}-карбаминовой кислоты 3,5-дифторбензиловый эфир (28),

{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метилбутил}-карбаминовой кислоты 3,5-дихлорбензиловый эфир (29),

{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метилбутил}-карбаминовой кислоты 3-фторбензиловый эфир (30),

{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метилбутил}-карбаминовой кислоты 2-фторбензиловый эфир (31),

{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метилбутил}-карбаминовой кислоты 3-хлорбензиловый эфир (32),

{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-8-хлор-6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метилбутил}-карбаминовой кислоты 3,5-дифторбензиловый эфир (33),

{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-8-хлор-6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метилбутил}-карбаминовой кислоты 3-фторбензиловый эфир (34),

{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-8-хлор-6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метилбутил}-карбаминовой кислоты 2-фторбензиловый эфир (35),

[(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-3-(4-гидроксифенил)пропил]-карбаминовой кислоты-3-фторбензиловый эфир (37),

[(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-3-(4-гидроксифенил)пропил]-карбаминовой кислоты 2-фторбензиловый эфир (38),

{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метилбутил}-карбаминовой кислоты 2-(2-фторфенил)этиловый эфир (40),

{(S)-1-[(R)-8-хлор-6-фтор-3-((8)-2-метил-1-тиокарбамоилбутилкарбамоил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метилбутил}-карбаминовой кислоты 2-фторбензиловый эфир (41),

{(S)-1-[(R)-8-хлор-6-фтор-3-((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутилкарбамоил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метилбутил}-карбаминовой кислоты 3-фторбензиловый эфир (42),

[(S)-1-[(R)-6,8-дихлор-3-((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутилкарбамоил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-3-(4-гидроксифенил)пропил]-карбаминовой кислоты 2-фторбензиловый эфир (43),

[(S)-1-[(R)-6,8-дихлор-3-((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутилкарбамоил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-3-(4-гидроксифенил)пропил]-карбаминовой кислоты 3-фторбензиловый эфир (45),

{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метилбутил}-карбаминовой кислоты 3-метоксибензиловый эфир (47),

{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метилбутил}-карбаминовой кислоты 4-фторбензиловый эфир (48),

{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метилбутил}-карбаминовой кислоты 2-метилбензиловый эфир (49),

{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метилбутил}-карбаминовой кислоты 2,3-диметоксибензиловый эфир (50),

{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метилбутил}-карбаминовой кислоты 2-метоксибензиловый эфир (51),

(R)-6,8-дихлор-3-{(S)-2-[2-(2-фторфенил)этиламино]-3-метилпентаноиламино}-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-2-метилбутил)-амид (52),

{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метилбутил}-карбаминовой кислоты 2-трифторметилбензиловый эфир (53),

{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метилбутил}-карбаминовой кислоты 3-трифторметилбензиловый эфир (54),

{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метилбутил}-карбаминовой кислоты 3-трифторметоксибензиловый эфир (55),

{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метилбутил}-карбаминовой кислоты 2-трифторметоксибензиловый эфир (56),

{(S)-1-[(R)-6,8-дихлор-3-((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутилкарбамоил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метилбутил}-карбаминовой кислоты 4-фторбензиловый эфир (57),

(R)-6,8-дихлор-3-{(S)-2-[2-(4-фторфенил)этиламино]-3-метилпентаноиламино}-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-2-метилбутил)-амид (58),

(R)-6,8-дихлор-3-{(S)-2-[2-(2,6-дифторфенил)-ацетиламино]-3-метилпентаноиламино}-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-2-метилбутил)-амид (59),

{(S)-1-[(R)-8-хлор-6-фтор-3-((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутилкарбамоил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метилбутил}-карбаминовой кислоты 4-фторбензиловый эфир (60),

(R)-6,8-дихлор-3-{(S)-2-[2-(3-фторфенил)-этиламино]-3-метилпентаноиламино}-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-2-метилбутил)-амид (61),

(R)-8-хлор-3-{(S)-2-[2-(2,6-дифторфенил)-ацетиламино]-3-метилпентаноиламино}-6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)-амид (62),

(R)-8-хлор-6-фтор-3-{(S)-2-[2-(4-фторфенил)етиламино]-3-метилпентаноиламино}-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-2-метилбутил)-амид (63),

{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-8-хлор-6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метилбутил}-карбаминовой кислоты 4-фторбензиловый эфир (64),

(R)-8-хлор-6-фтор-3-{(S)-2-[2-(4-фторфенил)-ацетиламино]-3-метилпентаноиламино}-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)-амид (65),

(R)-8-хлор-3-{(S)-2-[2-(2,4-дифторфенил)-ацетиламино]-3-метилпентаноиламино}-6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)-амид (66),

(R)-8-хлор-6-фтор-3-{(S)-2-[2-(4-фторфенил)этиламино]-3-метилпентаноиламино}-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)-амид (67),

(R)-8-хлор-6-фтор-3-{(S)-2-[2-(2-фторфенил)-ацетиламино]-3-метилпентаноиламино}-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)-амид (68),

(R)-8-хлор-6-фтор-3-{(S)-2-[2-(2-фторфенил)-ацетиламино]-3-метилпентаноиламино}-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-2-метилбутил)-амид (69),

(R)-3-{(S)-2-[2-(2-фторфенил)-ацетиламино]-3-метилпентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-циклопропил-1-тиокарбамоилэтил)-амид (70),

(R)-3-{(S)-2-[2-(2,6-дифторфенил)-ацетиламино]-3-метилпентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-циклопропил-1-тиокарбамоилэтил)-амид (71),

(R)-8-хлор-6-фтор-3-{(S)-2-[2-(2-фторфенил)-ацетиламино]-3-метилпентаноиламино}-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-циклопропил-1-тиокарбамоилэтил)-амид (72),

(R)-3-{(S)-2-[2-(2,6-дифторфенил)-ацетиламино]-3-метилпентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)-амид (73),

(R)-3-{(S)-2-[2-(2,6-дифторфенил)-ацетиламино]-3-метилпентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-2-метилбутил)-амид (74),

(R)-3-{(S)-2-[2-(2-фторфенил)-ацетиламино]-3-метилпентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-2-метилбутил)-амид (75),

(R)-3-{(S)-2-[2-(2-фторфенил)-ацетиламино]-3-метилпентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)-амид (76),

(R)-8-хлор-3-{(S)-2-[2-(2,6-дифторфенил)-ацетиламино]-3-метилпентаноиламино}-6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-циклопропил-1-тиокарбамоилэтил)-амид (77).

Указанные выше соединения 4, 7, 11, 12, 13, 14, 15, 30, 31, 34, 37, 45, 48, 52, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75 и 76, к тому же, являются наиболее предпочтительными.

Новые тетрагидрокарбазольные производные по настоящему изобретению, соответствующие общим формулам (I, Ia и Iб), как указано выше, являются GPCR-лигандами. Так, вышеупомянутые соединения по настоящему изобретению являются подходящими для лечения и профилактики патологических состояний, опосредованных GPCR, и патологических состояний, на которые можно воздействовать модулированием этого рецептора и таким образом лечить. Соединения по настоящему изобретению могут быть применены, в особенности, для ингибирования, то есть как антагонисты LHRH-рецептора или рецепторов нейрокининового семейства, особенно NK₁- и/или NK₂-рецептора, и таким образом пригодны, например, для лечения доброкачественных и злокачественных новообразований, для лечения и предотвращения тошноты и рвоты, например, как следствие эметогенной химиотерапии, для лечения боли, воспалений и ревматических и подагрических патологических состояний, для контроля мужской репродуктивной функции, для гормональной терапии, в заместительной гормонотерапии и для лечения и/или контроля.

В контроле мужской репродуктивной функции соединения по настоящему изобретению приводят к подавлению сперматогенеза. Совместное введение с андрогенами, например тестостероном и тестостероновыми производными, такими как, например, тестостероновые эфиры, является предпочтительным. Производные тестостерона в этом случае могут быть введены путем инъекции, например внутримышечной инъекцией.

Соединения по настоящему изобретению, соответствующие общим формулам (I, Ia и Iб), могут также применяться в женской гормональной терапии, например, для лечения доброкачественных гормон-зависимых нарушений, таких как эндометриоз, фиброзы матки, миома матки (лейомиома матки), гиперлазия оболочки матки, дисменорея и дисфункциональное маточное кровотечение (меноррагия, метроррагия), в определенных случаях в комбинации с другими гормонами, например, эстрогенами или/и прогестинами. Особенно предпочтительны комбинации антагонистов рецептора LHRH по настоящему изобретению и ткане-селективных частичных агонистов эстрогена, таких как ралоксефин.

Соединения по настоящему изобретению также могут применяться в гормонозаместительной терапии, например для терапии приливов крови.

Соединения по настоящему изобретению, соответствующие общим формулам (I, Ia и Iб), могут, более того, применяться для контроля женской репродуктивной функции, например, путем выключения эндогенного гормонального цикла контролируемой индукции овуляции ("COS" - контролируемая стимуляция яичников), и для лечения стерильности в рамках возможностей методик искусственного оплодотворения, таких как зачатие в пробирке ("IVF").

С другой стороны, новые соединения по настоящему изобретению, соответствующие общим формулам (I, Ia и Iб), также являются применимыми для женской контрацепции. Так, антагонист LHRH-рецептора может вводиться в дни с 1 по 15 женского цикла вместе с эстрогеном, предпочтительно с очень низкими дозами эстрогена. В дни приема с 1 по 16 цикла, прогестаген добавляется к комбинации эстрогена и антагониста LHRH-рецептора. Антагонист LHRH-рецептора по настоящему изобретению может вводиться постоянно на протяжении всего цикла. Таким способом, возможно достигнуть уменьшения дозы гормона и в результате уменьшения побочных эффектов нефизиологических уровней гормона. Дополнительно возможно достичь благоприятных эффектов у женщин, страдающих синдромом поликистозных ячников и андроген-зависимых нарушений, таких как акне, себорея и гирсутизм. Также ожидается улучшенный контроль цикла по сравнению с прежними методами введения.

Дальнейшими показаниями являются доброкачественная гиперлазия простаты (ВРН), гонадная защита во время химиотерапии, нарушения в развитии в раннем детстве, например раннего полового созревания, лечение ВИЧ-инфекций или СПИДа, нейрологических или нейродегенеративных нарушений, ARC (комплекс связанный со СПИДом), саркомы Капози, опухолей, возникающих в мозгу и/или нервной системе и/или менингитов (cf. WO 99/01764), дементии и болезни Альцгеймера.

Наконец, соединения по настоящему изобретению, соответствующие общим формулам (I, Ia и Iб), как определено выше, также могут применяться для лечения злокачественных гормон-зависимых новообразований, таких как пременопаузный рак груди, рак простаты, рак яичника, рак матки, цервикальный рак и эндометриальный рак, так как они подавляют эндогенные половые стероидные гормоны, и к тому же подходят для лечения и предотвращения тошноты и рвоты, например в результате эметогенной хемотерапии, или для лечения боли, воспалений и ревматических и артритных патологических состояний.

Новые соединения по настоящему изобретению, соответствующие общим формулам (I, Ia и Iб), как определено выше, являются употребимыми как GPCR-лиганды, в особенности, антагонисты LHRH-рецептора или антагонисты рецепторов нейрокининового семейства, для лечения вышеупомянутых патологических состояний для введения млекопитающим, прежде всего людям, но также для ветеринарных медицинских целей, например, для домашних и сельскохозяйственных животных, но также и для диких животных.

Введение может проводиться известным способом, например перорально или неперорально, в особенности местно, ректально, интравагинально, назально или путем инъекции или имплантации. Пероральное введение предпочтительно.

Новые соединения по настоящему изобретению, соответствующие общим формулам (I, Ia и Iб), перерабатывают в форму, пригодную для введения, и по возможности смешивают с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями. Подходящие наполнители и носители описаны, например, в энциклопедии Ullman's Encyclopedia of Technical Chemistry. Vol.4, (1953), 1-39; в статьях Journal of Pharmaceutical Sciences, vol.52 (1963), 918 et seq.; H. v. Czetsch-Lindenwald, "Hilfsstoffe fur Pharmazie and angrenzende Gebiete"; Pharm. Ind. 2, 1961, 72 et seq.; Dr. H.P.Fiedler, "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete", Cantor K G, Aulendorf in Wurttemberg, 1971.

Пероральное введение может происходить, например, в твердом виде, таком как таблетки, капсулы, гелевые капсулы, таблетки с покрытием, гранулы или порошок, а также в форме питьевого раствора. Для перорального введения новые соединения по настоящему изобретению, соответствующие общим формулам (I, Ia и Iб), можно смешивать с известными и стандартными, физиологически переносимыми наполнителями и носителями, такими как, например, аравийская камедь, тальк, крахмал, сахара, такие как, например, маннит, метил целлюлоза, лактоза, желатин, поверхностно-активные агенты, стеарат магния, циклодекстрины, водные и неводные носители, разбавители, диспергирующие агенты, эмульгаторы, замасливатели, консерванты и ароматизаторы (например, эфирные масла). Соединения по настоящему изобретению могут быть также диспергированы в композиции из микрочастиц, например, из наночастиц.

Непероральное введение можно производить, например, путем внутривенных, подкожных или внутримышечных инъекций стерильных водных или масляных расторов, суспензий и эмульсий, с использованием имплантантов или мазей, кремов или суппозиториев. При необходимости также возможно использовать форму с замедленным высвобождением. Имплантанты могут содержать инертные материалы, например биоразрушаемые полимеры или синтетические кремнийсодеражащие соединения, такие как, например, кремнийорганический каучук.

Интравагинальное введение возможно, например, с помощью пессариев. Внутриматочное введение возможно, например, с помощью диафрагм или других подходящих внутри маточных приспособлений. Дополнительно возможно чрескожное введение, прежде всего с помощью составов, подходящих для этой цели, или/и подходящих приспособлений, таких как, например, пластыри.

Как уже упомянуто выше, новые соединения по настоящему изобретению, соответствующие общим формулам (I, Ia и Iб), можно также смешивать с другими фармацевтическими ингредиентами. В процессе комбинаторной терапии индивидуальные активные ингредиенты можно вводить одновременно или раздельно, в частности одним и тем же способом (например, перорально) или разными способами (например, перорально и инъекцией). Такие компоненты могут присутствовать и вводиться в равных или различных количествах в составе стандартной дозы. При необходимости можно также использовать особый режим дозировки. В этом случае можно смешивать несколько новых соединений по настоящему изобретению, соответствующих общим формулам (I, Ia и Iб), одно с другим.

Дозировка может варьировать в широком диапазоне в зависимости от природы показания, тяжести заболевания, режима введения, возраста, пола, массы тела и чувствительности субьекта лечения. Специалист в данной области техники может определить "фармакологически эффективное количество" комбинированной фармацевтической композиции.

Предпочтительная стандартная доза составляет, например, от 0,001 мг до 100 мг активного ингредиента, то есть по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению, соответствующего общим формулам (I, Ia и Iб), и, при необходимости, дополнительного активного ингредиента, на килограмм веса пациента.

Следующий аспект данного изобретения соответственно включает фармацевтические композиции, как описано выше, включающие одно или более новых соединений по настоящему изобретению, соответствующих общим формулам (I, Ia и Iб), как определено выше, и, при необходимости, фармацевтически приемлемых носителей и/или наполнителей. Предпочтительными и особенно предпочтительными фармацевтическими композициями являются такие, которые включают по меньшей мере одно из новых соединений по настоящему изобретению, соответствующих общим формулам (I, Ia и Iб), упомянутых выше как предпочтительные или особенно предпочтительные, в особенности по меньшей мере одно из соединений от 1 до 77 специально упомянутых выше, с особенным предпочтением для соединений 4, 7, 11, 12, 13, 14, 15, 30, 31, 34, 37, 45, 48, 52, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75 и 76 в этой связи. В фармацевтических композициях по настоящему изобретению возможно также присутствие, помимо по меньшей мере одного из новых соединений по настоящему изобретению, соответствующих общим формулам (I, Ia и Iб), как определено выше, других активных фармацевтических ингредиентов, как уже детализировано выше.

В фармацевтических композициях по настоящему изобретению по меньшей мере одно из новых соединений из изобретения (I), как определено выше, присутствует в фармакологически эффективном количестве, предпочтительно в стандартной дозе, например в вышеупомянутой стандартной дозе, особенно и предпочтительно в форме введения, которая делает возможным пероральное введение.

Данное изобретение дополнительно включает в дальнейшем аспекте соединения, соответствующие общим формулам (I, Ia и Iб), для использования в качестве фармацевтических средств. Как уже объяснено выше, соединения, соответствующие общим формулам (I, Ia и Iб), выступают в роли GPCR-лигандов, в особенности как антагонисты LHRH-рецептора, и таким образом, прежде всего, пригодны для использования в качестве фармацевтических средств. Соединения по настоящему изобретению, соответствующие общим формулам (I, Ia и Iб), для использования в качестве фармацевтических средств предпочтительно предназначаются для введения для лечения или облегчения ранее упомянутых медицинских показаний или для контрацепции.

Предпочтительные производные тетрагидрокарбазола по настоящему изобретению, соответствующие общим формулам (I, Ia и Iб), как определено выше, для использования в качестве медикаментов являются в свою очередь соединениями, которые были упомянуты выше как предпочтительные и особенно предпочтительные соединения, особенно специально упомянутые предпочтительные соединения по настоящему изобретению от 1 до 77 и, если уже не включены в их число, соединения по настоящему изобретению, упомянутые в примерах.

Касательно фармацевтических композиций, включающих соединения по настоящему изобретению, соответствующие общим формулам (I, Ia и Iб), и касательно использования соединений по настоящему изобретению, соответствующих общим формулам (I, Ia и Iб), в качестве фармацевтических средств, можно сослаться на уже сказанное в связи с использованием самих новых соединений по настоящему изобретению, соответствующих общим формулам (I, Ia и Iб), в отношении возможных использований и способов введения.

В другом аспекте данное изобретение также включает возможность использования по меньшей мере одного производного тетрагидрокарбазола по настоящему изобретению, соответствующего общим формулам (I, Ia и Iб), как определено выше, для производства фармацевтических средств для лечения заболеваний, опосредованных GPCR, где GPCR-рецептор предпочтительно является LHRH-рецептором, и соединения по настоящему изобретению предпочтительно выступают в качестве антагонистов LHRH-рецептора.

Соответственно, в дальнейшем аспекте, настоящее изобретение включает использование по крайней мере одного соединения по данному изобретению общей формулы (I, Ia и Iб), как определено выше, или соответствующей фармацевтической композиции, для производства фармацевтического средства, которое действует как антагонист рецептора LHRH, предпочтительно для лечения доброкачественных и злокачественных новообразований, для контроля мужской репродуктивной функции, для гормональной терапии, для гормонозаместительной терапии, для контролируемой стимуляции яичников в контексте зачатия в пробирке, для лечения и/или контроля недостаточности женской половой функции и бесплодия и для женской контрацепции. Гормональная терапия в этой связи включает, среди прочего, лечение эндометриоза, лейомиом матки, фиброзов матки и доброкачественной гиперлазии простаты (ВРН). Относительно дальнейших показаний и объяснений показаний, касающихся текущего аспекта настоящего изобретения, можно сослаться на утверждения, сделанные выше и касающиеся первого аспекта настоящего изобретения, то есть самих соединений по данному изобретению общей формулы (I, Ia и Iб), и объяснения приведенные там.

Соединения по данному изобретению подходят не только для лечения или терапии указанных патологических состояний, но в равной степени применимы для предотвращения или профилактики, а также облегчения (например, путем подавления симптомов) этих патологических состояний или болезней.

В другом аспекте настоящее изобретение включает использование соединений (I) по данному изобретению для производства фармацевтического средства для лечения доброкачественных и недоброкачественных новообразований и для гормонального лечения. Предпочтительные и особенно предпочтительные соединения по данному изобретению для такого использования - это соединения, которые сами уже были ранее упомянуты как предпочтительные и особенно предпочтительные соединения по данному изобретению общих формул (I, Ia и Iб), как определено выше. Наиболее предпочтительными соединениями также являются соединения с 1 по 77, которые были специально упомянуты выше по тексту.

Аналогичным образом, настоящее изобретение включает процесс для производства фармацевтических средств для лечения патологических состояний, опосредованных GPCR, при этом процесс характеризуется применением по меньшей мере одного соединения поданному изобретению общих формул (I, Ia и Iб) или соответствующей фармацевтической композиции. Вышеприведенные объяснения, касающиеся предпочтительных и особенно предпочтительных соединений по настоящему изобретению, и относительно указанных патологических состояний, которые можно лечить, предотвращать или облегчать с помощью фармацевтических композиций, произведенных с использованием соединений по настоящему изобретению, должны быть также процитированы для этого аспекта настоящего изобретения.

Кроме того, настоящее изобретение включает способ контроля репродуктивной функции у мужчин или контрацепции у женщин, включающий введение эффективного для контроля репродуктивной функции у мужчин или контрацепции у женщин по крайней мере одного соединения по данному изобретению общих формул (I, Ia и Iб), при необходимости в комбинации с другим активным компонентом, субъекту, предпочтительно млекопитающему, прежде всего, предпочтительно, человеку. Данные выше разъяснения касательно дальнейших аспектов настоящего изобретения относительно предпочтительных и особенно предпочтительных соединений по настоящему изобретению, а также разъяснения касательно дозировки, способа введения и так далее, также действительны и для данного пункта.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения патологических состояний, опосредованных GPCR. Способ включает введение по крайней мере одного соединения (I) по настоящему изобретению, как определено выше, в фармацевтически эффективном количестве млекопитающему, прежде всего человеку, если такое лечение необходимо. Как уже упоминалось выше в отношении новых соединений (I) по настоящему изобретению и фармацевтических композиций по настоящему изобретению, фармацевтически эффективное количество может определить специалист в данной области в зависимости от специфических требований в данном конкретном случае. Предпочтительной лекарственной формой является форма для перорального введения. Как упоминалось выше, можно также вводить одно или более соединений (I) по настоящему изобретению в комбинации по крайней мере с одним другим активным компонентом. Разъяснения касательно приведенных выше аспектов настоящего изобретения в отношении предпочтительных и особенно предпочтительных соединений и специфических патологических состояний, которые можно лечить, предотвращать или облегчать, также действительны для способа лечения, обсуждаемого в данном пункте. Особенно предпочтительными соединениями в этом аспекте также являются соединения с 1 по 77.

Кроме того, настоящее изобретение относится также к способу ингибирования GPCR, в особенности LHRH-рецептора или рецептора нейрокининового семейства, у пациента, причем способ включает введение фармацевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения общей формулы (I, Ia и Iб), как определено выше, при необходимости в комбинации с другим активным ингредиентом, как определено выше, пациенту (млекопитающему и, прежде всего, человеку), нуждающемуся в таком лечении. Предпочтительными и особенно предпочтительными соединениями по настоящему изобретению общих формул (I, Ia и Iб) вновь являются соединения, идентичные предпочтительным и особенно предпочтительным соединениям, упомянутым выше в отношении других аспектов настоящего изобретения, особенно соединения с 1 по 77. Вышеприведенные разъяснения в отношении патологических состояний, которые могут лечиться путем введения соединений по данному изобретению, предпочтительно с помощью их антагонистического эффекта к рецептору LHRH, также действительны для способа лечения, обсуждаемого в данном пункте.

Соединения по настоящему изобретению общих формул (I, Ia и Iб), как определено выше, можно синтезировать, например, следующим способом:

Прежде всего, соединения по настоящему изобретению можно синтезировать путем получения приведенного на рисунке центрального фрагмента тетрагидрокарбазола,

где этот необязательно защищенный фрагмент тетрагидрокарбазола уже содержит заместители от R₄ до R₇, где необходимо в виде прекурсоров или в защищенном виде.

Центральный фрагмент тетрагидрокарбазола получают, например, с помощью метода Фишера для синтеза индолов. С этой целью производное циклогесанона с подходящими заместителями и по необходимости с защитными группами конденсируют с производным фенилгидразина, которое требуется в каждом случае и аналогичным образом содержит подходящие заместители и защитные группы (например, как описано в статьях Britten & Lockwood, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1974, 1824 или Maki et al., Chem. Pharm. Bull. 1973, 21, 240). Циклогексановая структура замещена в положениях 4,4' радикалами -СООН и -NH₂ или при необходимости их (защищенными) прекурсорами. Фенилгидразиновая структура при необходимости замещена радикалами от R⁴дo R⁷. Коммерчески недоступные фенилгидразины можно получить методами, известными для специалиста в данной области химии. Изомеры положения, образующиеся при возможности во время конденсации производного циклогексанона с производным фенилгидразина, можно разделить хроматографическими методами, такими как, например, ВЭЖХ.

Радикалы R₁₀R₉NСНR₈СХ₃NН- и R₁R₂NCX₁CHR₃NHCX₂- в принципе, могут быть введены и модифицированы различными, в зависимости от их природы, способами, известными для специалиста в данной области химии, как показано, например, в патенте WO 03/051837 примерами и общими разъяснениями.

Другим процессом для получения соединений по данному изобретению общих формул (I, Ia и Iб) является следующий:

Сначала получают основную трипептидную структуру путем соединения трех подходящих аминокислот, причем первая аминокислота АА¹ содержит радикал R3 в качестве боковой цепи, третья аминокислота АА³ содержит радикал R8 или прекурсор радикала R8 в качестве боковой цепи, в то время как "центральная" аминокислота АА² является 3-амино-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислотой (сокращенно Тhс). Основная структура Тhс может быть соответственно замещена, в зависимости от вида замещения в желаемом получающемся соединении по настоящему изобретению, радикалами с R4 по R7, при необходимости в виде их прекурсоров или в защищенной форме. Пептидный синтез можно проводить способами, известными для специалиста в данной области химии, например в твердой или жидкой фазе. Затем можно проводить модификации заместителей, такие как "снятие защиты" с определенных радикалов.

Следующая схема иллюстрирует соединение аминокислот, например, в твердой фазе:

где R* представляет собой -СО-O-бензил (то есть Z) или любую защитную группу, например Fmoc, где R8* представляет собой либо -C₁-C₆-алкиларил, либо -С₁-С₆-алкилгетероарил, где арильная или гетероарильная группа замещена заместителями в количестве до 3, предпочтительно одной ОН группой, или R8* может также - в соответствии с определениями данными для R8 - иметь значение R3.

Этот процесс детально проиллюстрирован ниже для примера твердофазных и жидкофазных синтезов и для специфических примеров с 1 по 77.

Общие Методы Синтеза Соединений По Настоящему Изобретению Общих Формул (I, Iа и Iб)

Соединения по настоящему изобретению общих формул (I, Ia и Iб) синтезируются или обычным синтезом в растворе, или также полностью или частично на твердой фазе.

Метод 1А Твердофазный синтез LHRH-пептидомиметиков

Специфические синтезы соединений, детально рассмотренных в примерах, осуществлялись на твердой фазе с использованием полуавтоматического синтезатора SP 650 (фирмы Labortec). Стандартная программа приведена в таблице 1 ниже:

Таблица 1
Программа для синтезатора SP 650 (фирмы Labortec)
1	Промывка	ДМФА	2	2
2	Удаление	20% пиперидин +1%	5	3
		DBU
3	Промывка	ДМФА	2	2
4	Промывка	2-пропанол	2	1
5	Промывка	ДМФА	2	2
6	Промывка	2-пропанол	2	1
7	Промывка	ДМФА	2	2
8	Стоп
9	Добавление	Fmoc-AA+HOBt+DIC
10	Удалено

11	Присоединение				120-130		1
12	Промывка		ДМФА		2		1
13	Промывка		2-пропанол		2		1
14	Промывка		ДМФА		2		1
15	Промывка		2-пропанол		2		1
16	Промывка		ДМФА		2		1
17	Промывка		2-пропанол		2		1
18	Конец
Шаг		Функция		Растворитель/реагент		Время, мин		Повторений
1		Промывка		ДМФА		2		2
2		Удаление		20% пиперидин +1% DBU		5		3
3		Промывка		ДМФА		2		2
4		Промывка		2-пропанол		2		1
5		Промывка		ДМФА		2		2
6		Промывка		2-пропанол		2		1
7		Промывка		ДМФА		2		2
8		Стоп
Шаг		Функция		Растворитель/ реагент		Время, мин		Повторений
9		Добавление		Fmoc-AA+HOBt+DIC
10		Удалено
11		Присоединение				120-300		1
12		Промывка		ДМФА		2
13		Промывка		2-пропанол		2		1
14		Промывка		ДМФА		2		1
15		Промывка		2-пропанол		2		1
16		Промывка		ДМФА		2		1
17		Промывка		2-пропанол		2		1
18		Конец

Удаление защитной группы Fmoc производится в этом случае 20%-ным пиперидином и 1%-ным DBU в ДМФА в течение 5 мин. Процедура проводится в общей сложности три раза по 5 мин каждый раз.

ДМФА и 2-пропанол используются как промывные растворы.

Присоединение первой Fmoc-аминокислоты проводится с HOBt и DIC в ДХМ и ДМФА (соотношение по объему = 1:1).

Присоединение последующих Fmoc-аминокислот проводится с HATU и HOAt (0.5 M раствор в ДМФА) в присутствии DIPEA.

Метод 1 Aа Присоединение первой аминокислоты AА¹ (Синтез Fmoc-AA¹-полимера)

1 ммоль Fmoc-полимера [Fmос-2,4-диметокси-4'-(карбометоксилокси)-бензгидриламин, связанный с аминометил-замещенным полистирольным полимером (200-400 mesh; 0.55 ммоль/г)] предварительно обрабатывают в соответствии с программой синтезатора, удаляют защитную группу Fmoc, добавляют 1 ммоль Fmoc-аминокислоты АА¹ (Fmoc-NH-CHRS-COOH), 2 ммоль HOBt в ДХМ и ДМФА (соотношение по объему = 1:1) и 3 ммоль DIC, встряхивают при комнатной температуре 3 часа и затем промывают в соответствии с программой.

Метод 1 Аb Присоединение второй аминокислоты АА² (Синтез Fmoc-AA²-АА¹-полимера)

1 ммоль Fmoc-AA¹-полимера предварительно обрабатывают в соответствии с программой, добавляют 2 ммоль Fmoc-аминокислоты АА²(Fmoc-Thc-OH), 2 ммоль HATU, 2 ммоль HOAt (0.5 M раствор в ДМФА) и 5 ммоль DIPEA и встряхивают при комнатной температуре 4-6 ч. Проверяют рН в течение реакции и доводят до рН 8-9 с помощью добавления DIPEA. Когда присоединение завершено, проводят промывки в соответствии с программой.

Метод 1 Ас Присоединение третьей аминокислоты АА³ (Синтез Z-AA³-АА²-АА¹ -полимера)

1 ммоль Fmoc-AA²-AA¹-полимера предварительно обрабатывают в соответствии с программой, добавляют 2 ммоль Z-аминокислоты Z-AA³(бензил-O-CO-NH-CHRS*-СООН), 2 ммоль HATU, 2 ммоль HOAt (0.5 M раствор в ДМФА) и 5 ммоль DIPEA и встряхивают при комнатной температуре 4-6 ч. Проверяют рН в течение реакции и доводят до рН 8-9 с помощью добавления DIPEA. Когда присоединение завершено, проводят промывки в соответствии с программой.

Метод 1 Ad Присоединение третьей аминокислоты АА³ (Синтез Fmoc-АА³-АА²-АА¹-полимера)

1 ммоль Fmoc-AA²-AA¹ -полимера предварительно обрабатывают в соответствии с программой, добавляют 2 ммоль Fmoc-аминокислоты Z-AA³(Fmoc-NH-CHR8*-COOH), 2 ммоль HATU, 2 ммоль HOAt (0.5 M раствор в ДМФА) и 5 ммоль DIPEA и встряхивают при комнатной температуре 4-6 ч. Проверяют рН в течение реакции и доводят до рН 8-9 с помощью добавления DIPEA. Когда присоединение завершено, проводят промывки в соответствии с программой.

Метод 1 Ае Модификация Fmос-АА³-АА²-АА¹-полимера: Введение терминального остатка Z (реакция с Z-Cl)

1 ммоль Fmос-АА³-АА²-АА¹полимера предварительно обрабатывают в соответствии с программой, встряхивают 2 ммоль Z-хлорида, 4 ммоль DIPEA и каталитическое количество DMAP в течение 3 ч, и затем проводят промывки в соответствии с программой.

Метод 1 At Введение терминального остатка R10, где R10 представляет собой -CO-R11 - реакция с R11-COOH

1 ммоль Fmoc-AA³-AA²-AA¹-полимера предварительно обрабатывают в соответствии с программой, встряхивают 3 ммоль карбоновой кислоты R11-COOH, 3 ммоль HOBt и 4 ммоль DIC в течение 3 ч, и затем проводят промывки в соответствии с программой.

Метод 1 Аg Введение терминального остатка R10, где R10 представляет собой -CO-OR11, и, если необходимо, модификация R8* в R8 - реакция с R-OSu

1 ммоль Fmoc-AA³-AA²-AA¹-полимера предварительно обрабатывают в соответствии с программой, встряхивают 3 ммоль R-OSu, 5 ммоль DIPEA и каталитическое количество DMAP в течение 3 ч, и затем проводят промывки в соответствии с программой. Если R8* имеет свободную ОН-группу, возможно превращение этой ОН-группы в -O-CO-O-R13, в этом случае R11 и R13 являются одинаковыми радикалами.

Метод 1Ah Введение терминального остатка R10, где R10 представляет собой -R11 - реакция с R10-иодидом (R10-I)

1 ммоль Fmoc-AA³-AA²-AA¹-полимера предварительно обрабатывают в соответствии с программой, встряхивают 1 ммоль R10-I, 3 ммоль бикарбоната натрия в течение 3 ч, и затем проводят промывки в соответствии с программой.

Метод 1 Ва Введение остатка фосфорной кислоты на ОН группу hTyr, например, в боковой цепи R8*

Промывают 1 ммоль R10-АА³-АА²-АА¹-полимера дважды с ДХМ, суспендируют в ДХМ, добавляют 2 ммоль бис(диметиламид)хлорида фосфорной кислоты, 2 ммоль DMAP и 3 ммоль DBU или DIPEA и встряхивают при комнатной температуре 4-6 ч, и затем проводят промывки в соответствии с программой.

Метод 1 Вb Введение Fmoc-Tyr-(PO(OBzl)-OH)-OH

1 ммоль Fmoc-AA²-AA¹-полимера предварительно обрабатывают в соответствии с программой, добавляют 2 ммоль Fmoc-Tyr(PO(OBzl)-OH)-OH, 2 ммоль HATU, 2 ммоль HOAt (0.5 M раствор в ДМФА) и 5 ммоль DIPEA и встряхивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Проверяют рН в течение реакции и доводят до рН 8-9 с помощью добавления DIPEA. Когда присоединение завершено, проводят промывки в соответствии с программой.

Метод 2 Твердофазный синтез тиоамидов

Синтез основан, например, на статьях Н. Takuta et al. J. Org. Chem. 1989, 54,4812 и Majer et al. Biochem & Biophys. Res. Commun. 1988, 150, 1017.

Первое присоединение проводят методом 1Аа.

Превращение карбоксамида в тиоамид проводят с помощью реагента Лоуссона следующим образом: перемешивают 1 ммоль Fmoc-AA-полимера и 2-4 ммоль реагента Лоуссона в 20 мл сухого толуола при температуре бани 90-100 градусов Цельсия в течение 7 ч, отфильтровывают полимер в вакууме и промывают на фильтре 5 раз поочередно ДХМ и горячим МеОН.

Последующее присоединение второй и третьей аминокислот проводят методами 1Ab-g и 1В.

Метод 3А Снятие карбоксамида с полимера

Перед снятием пептидный полимер сушат в вакууме при температуре, не превышающей 40°С. Обычно используют 10-15 мл элиминирующего раствора на грамм пептида.

Для этой цели 1 ммоль пептидного полимера перемешивают в смеси 0,5 мл воды и 15 мл TFA при температуре бани, не превышающей 40°С, в течение 2 ч. Полимер отфильтровывают в вакууме и промывают небольшим количеством TFA, и полученный раствор в TFA концентрируют на мембранном насосе.

Маслянистый сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ-см. Метод 4.

Метод 3В Снятие тиоамида с полимера

При снятии тиоамида необходимо добавление EDT в качестве уловителя.

1 ммоль пептидного полимера перемешивают в смеси 0,5 мл воды, 0,5 мл EDT и 15 мл TFA при температуре бани 40-50°С в течение 2-3 ч. Полимер отфильтровывают в вакууме и промывают небольшим количеством TFA, и полученный раствор в TFA концентрируют на мембранном насосе. Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ - см. Метод 4.

Метод 3С Снятие карбоксамида с полимера и одновременный гидролиз бис(диметиламид)-ного остатка фосфорной кислоты

Аналогично методу 3А.

Для полного гидролиза, после 2 ч реакции добавляют дополнительно 1 мл воды и продолжают перемешивание при 40°С в течение 60 мин. Полимер отфильтровывают в вакууме и промывают небольшим количеством TFA, и полученный раствор в TFA концентрируют на мембранном насосе. Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ - см. Метод 4.

Метод 3D Снятие тиоамида с полимера и одновременный гидролиз бис(диметиламид)-ного остатка фосфорной кислоты

Аналогично методу 3В.

Для полного гидролиза после 2-3 ч реакции добавляют дополнительно 1 мл воды и продолжают перемешивание при 40°С в течение 60 мин. Полимер отфильтровывают в вакууме и промывают небольшим количеством TFA, и полученный раствор в TFA концентрируют на мембранном насосе. Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ - см. Метод 4.

Метод 4 Очистка сырых продуктов полупрепаративной ВЭЖХ

Аналитическая и полупрепаративная ВЭЖХ система производства Shimadzu; колонка 250-50, LiChrospher™ 100, RP18 (12 мкм) фирмы Merck;

скорость потока 60 мл/мин

Элюенты: А=970 мл воды +30 мл ACN+1 мл TFA

Б=300 мл воды +700 мл ACN+1 мл TFA

УФ-детектор 220 нм.

Все продукты выделяются методом элюирования в градиенте.

Сырые продукты растворяют в элюенте В (для плохорастворимых продуктов добавляют ДМФА) и очищают порциями на колонке (например, растворяют 500 мг сырого продукта в 15 мл В и разделяют в один прием). Условия разделения в этом случае зависят от последовательности пептида, природы и количества примесей, и предварительно устанавливаются экспериментально на аналитической колонке.

Типичный градиент составляет: 60% В-100% В в течение 30 мин.

Если сырые продукты являются смесями диастереомеров, они разделяются этим методом.

Выделенные фракции проверяются аналитической ВЭЖХ. ACN и TFA удаляют на роторном испарителе, и остающийся водный концентрат подвергают лиофильной сушке.

Метод 5 Жидкофазный синтез бензилового эфира {(S)-1-[(R)-6,8-дихлор-3-((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутилкарбамоил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метилбутил}-карбаминовой кислоты (7)

Метод 5А Синтез третбутил ((S)-1-карбамоил-2-метилбутил)карбамата (Boc-IIe-NH₂)

10 ммоль (S)-H-IIe-NH₂ гидрохлорида смешали с 20 ммоль водного раствора карбоната натрия. Раствор 11 ммоль Вос₂О в диоксане медленно добавили по каплям к водному раствору при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре еще 60 мин. Выпавший в осадок сырой продукт отфильтровали под вакуумом, суспендировали в воде и довели рН до кислого добавлением 20%-ной соляной кислоты по каплям. Сырой продукт снова отфильтровали под вакуумом, промыли водой и высушили над Р₄О₁₁ в вакууме при 50°С.

Выход 85%, т.пл. 167°С. (лит. 166°С.)

Метод 5В Синтез третбутил ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)карбамата (Вос-IIе-тиоамид)

Синтез был основан, например, на статьях Н. Takuta et al. J. Org. Chem. 1989, 54, 4812 и Majeretal. Biochem & Biophys. Res. Commun. 1988, 150, 1017.

10 ммоль (S)-Boc-IIe-NH2 суспендировали в 50 мл THF, добавили 6 ммоль реагента Лоуссона и перемешивали смесь при комнатной температуре 20 ч. Суспензия становилась прозрачным раствором. Наконец, реакционный раствор концентрировали на мембранном насосе.

Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (ДХМ+этилацетат = 9:1)

Выход 88.9%, т.пл. 131°С. (лит. 132°С.)

Метод 5С Синтез (S)-2-амино-3-метилпентанамида (Н-IIе тиоамид)

10 ммоль (S)-Boc-IIe тиоамида перемешивали в 40 мл ДХМ и 10 мл TFA при комнатной температуре 4 часа. Реакционный раствор в конце концентрировали на вакууме мембранного насоса, и остаток смешивали с 50 мл воды, доводили до рН 8 с помощью концентрированного раствора аммиака, и в конце экстрагировали 5 раз этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом натрия и фильтровали, а фильтрат концентрировали на вакууме мембранного насоса.

Выход 87,5% (желтое твердое вещество)

Метод 5D Синтез (R/S)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метилпентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты (Z-(S)-IIe-(R/S)-(6,8-Cl)-Thc-OH)

10 ммоль (R/S)-H-(6,8-Cl)-Thc, 12 ммоль (S)-Z-IIe-OSu, 30 ммоль DIPEA и DMAP на кончике шпателя помещали в 50 мл ДМФА и перемешивали при температуре бани 80°С 4 ч. Затем реакционную смесь упаривали на вакууме мембранного насоса, остаток смешивали с водой, подкисляли разбавленной соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой затем промывали насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом натрия и фильтровали, а фильтрат упаривали на вакууме мебранного насоса.

Выход 11,9 г смеси диастереомеров (смесь 1:1)

Метод 5Е Синтез бензилового эфира {(S)-1-[(R)-6,8-дихлор-3-((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутилкарбамоил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метилбутил}-карбаминовой кислоты (7) ((S)-Z-IIе-(R)-(6,8-Сl)-Тhс-(S)-IIе тиоамид)

3 ммоль Z-IIe-(R/S)-(6,8-Cl)-Thc-OH, 3 ммоль H-(S)-IIe тиоамида, 3 ммоль HATU и 15 ммоль DIPEA нагревали в 5 мл ДМФА в микроволновой печи при температуре, не превышающей 100°С, и максимальной мощности 150 ватт в течение 3 мин. Реакционный раствор разбавляли элюентом В и разделяли в два приема на препаративной ВЭЖХ колонке (см. Метод 4).

Выход диастереомера 1=19% при ВЭЖХ чистоте 98,5% (соединение 7)

Выход диастереомера 2=17,7% при ВЭЖХ чистоте 95%

Метод 6 Образцовый синтез С-терминально замещенных амидов в растворе -(S)-2-{[(R/S)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метилпентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил]амино}-3-метилпентановой кислоты ((S)-Z-IIe-(R/S)-(6,8-Cl)-Thc-(S)-IIe-OH)+R1-NH-R2

1 ммоль (S)-Z-IIe-(R/S)-(6,8-Cl)-Thc-(S)-IIe-OH (*) суспендировали в 5 мл ДМФА, добавляли 1,1 ммоль R1-NH-R2, 1,2 ммоль РуВОР и 3 ммоль NMM, и перемешивали смесь при комнатной температуре 16 ч. Реакционную смесь упаривали на вакууме мембранного насоса и очищали препаративной ВЭЖХ (см. Метод 4). Полученный таким образом продукт представляет собой (S)-Z-IIe-(R/S)-(6,8-Cl)-Thc-(S)-IIe-NR1R2.

(*) Синтез (S)-Z-IIe-(R/S)-(6,8-Cl)-Thc-(S)-IIe-OH можно проводить на твердой подложке с 2-хлортритилхлоридным полимером (1,37 ммоль/г-Alexis Biochemicals 120-002-0000). Первое присоединение проводится в ДХМ в присутствии DIPEA, а второе и третье присоединение - по аналогии с методами 1Аб+1Ав-1Аж. Снятие осуществляют как в методе 3А, а очистку - как в методе 4.

Метод 7 Реакция реагента Лоуссона с R10-AA³-AA²-AA¹-NH₂ Альтернативный метод тиирования последовательностей с С-терминальной амидной функцией, когда АА² представляет собой Тhс-билдинг блок

1 ммоль R10-AA³-AA²-AA¹-NH₂ растворяют в 40 мл сухого толуола, добавляют 1 ммоль реагента Лоуссона при комнатной температуре, перемешивают суспензию при температуре бани 80°С 3-4 ч и упаривают реакционную смесь на вакууме мембранного насоса. Остаток фракционируют методом препаративной ВЭЖХ по аналогии с методом 4.

Метод 8 Получение алкилариловых эфиров реакцией Мицунобу

Алкилариловые эфиры получают из соответствующих ОН-соединений добавлением РРh₃ и DEAD (Mitsunobu et al., J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 679).

Ниже еще раз суммированы общие методы получения изобретений, соответствующих настоящему изобретению с указанием соответствующих стадий и методов:

а) Сначала Fmoc-защищенная АА¹ присоединяется к полимеру по методу 1Аа

б) при необходимости проводится превращение в тиоамид на второй стадии методом 2

в) Продукт, полученный после стадии а или b, после снятия защитной группы реагирует с защищенной аминокислотой 2, соответствующим образом замещенным производным Thc, по методу 1Аb:

г) Затем продукт, полученный по стадии с, после удаления защитной группы реагирует с третьей защищенной АА:

где R*=Z=-СО-O-бензил (в методе 1Ас) или R*=Fmoc (в методе 1Ad), и R8* является -C₁-C₆-алкиларилом или -С₁-С₆-алкилгетероарилом, где арильная или гетероарильная группа замещена заместителями в количестве до 3, предпочтительно одной ОН-группой, или R8* может также - в соответствии с определениями, данными для R8 - иметь значения R3.

д) Если R*=Fmoc, с продукта, полученного по стадии г, сначала снимают защитную группу и затем свободная терминальная амино группа реагирует так, что вводится радикал R10:

В зависимости от природы радикала R10, используются различные процессы:

(i) метод 1Аf для R10=-CO-R11; реакция с R11-COOH

(ii) метод 1Аg для R10=-CO-OR11; реакция с R11-OSu; в этом случае возможно также, если R8* имеет свободную ОН группу, превратить эту ОН группу в -O-CO-O-R13, в этом случае R11 и R13 являются одинаковыми радикалами

(iii) метод 1 Аh для R10=-R11; реакция с RtO-иодидом (R10-I)

е) При необходимости, в дополнительной стадии е можно превратить R8* в R8, например, путем

(i) введения фосфорного радикала в R8 превращением ОН группы, как в стадии метода 1Ва; или

(ii) введения -СО-O-бензил радикала (Z) в R8 превращением ОН группы, как в стадии метода 1Ае;

ж) Затем трипептид снимается с полимера одним из методов 3А, 3В, 3С или 3D, и очищается по методу 4.

з) Если необходимы также дальнейшие модификации R8 или R11, они также могут быть проведены сейчас, например, введение алкиловых эфиров из соответствующих ОН соединений, как в стадии метода 8.

Соединения по настоящему изобретению, упомянутые в Примерах 1 по 15 и 16 по 77, были получены как показано в деталях ниже по методам 1-8, как определено выше. Аналитическая характеризация соединений по настоящему изобретению проводилась методами ¹H-ЯМР спектроскопии и/или масспектрометрии.

Применяемые реагенты и растворители были приобретены у обычных поставщиков (Acros, Avocado, Aldrich, Bachem, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI и т.д.) или синтезированы способами, известными квалифицированному специалисту в данной области химии.

Для примеров превращений, показанных ниже, хиральные строительные блоки применялись обычно в энантиомерно чистом виде. В случае прекурсора тетрагидрокарбазола, применялся рацемический строительный блок. Конечные продукты очищали полупрепаративной ВЭЖХ и охарактеризовывали в виде чистых диастереомеров.

Соединения по настоящему изобретению общих формул (I, Ia и Iб), особенно соединения 1 по 77, называли с помощью программного обеспечения AutoNom 2000 (ISIS™/Draw 2.5; MDL).

Изобретение будет раскрыто в деталях с помощью следующих примеров, но, однако, не ограничено только этими примерами.

Список использованных аббревиатур

DBU 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен

HOBt 1-гидроксибензотриазол

Fmoc 9-фторметилметоксикарбонил

Воc трет-бутоксикарбонил

Z бензилоксикарбонил

Z-Cl бензилоксикарбонил-хлорид

Воc₂О ди-трет-бутил-дикарбонат

Bzl бензил

АА аминокислота

EDT 1,2-етандитиол

DEAD диэтил азодикарбоксилат

DIC N,N'-диизопропилкарбодиимид

DCC N,N'-дициклогексилкарбодиимид

HATU N,N,N',N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)урониум гексафторфосфат

HOAt 1-гидрокси-7-азабензотриазол

РуВор (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония гексафторфосфат

OSu N-гидроксисукцинимидил

DIPEA диизопропилэтиламин

DMAP N,N'-диметиламинопиридин

DBU 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен

NMM N-метилморфолин

TFA трифторуксусная кислота

ДХМ дихлорметан

ДМФА N,N'-диметилформамид

DMA N,N'-диметилацетамид

ACN ацетонитрил

THF тетрагидрофуран

Me метил

МеОН метанол

Реагент Лоуссона 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2-,4-дифосфетан 2,4-дисульфид

Thc 3-амино-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновая кислота

Ala аланин(ил)

Val валин(ил)

IIе изо-лейцин(ил)

Leu лейцин(ил)

Gln глутамин (ил)

Asn аспарагин(ил)

Тyr тирозин(ил)

hTyr гомо-тирозин(ил)

Аrg аргини(ил)

Lys лизин(ил)

Т.пл. температура плавления

Мл миллилитр

Мин минут

Ч часов

ELISA иммуно-ферментный сорбционный анализ

HEPES N-(2-гидроксиэтил)пиперазин-N'-2-этан-сульфокислота

DMEM Питательная среда, модифицированная по Дульбекко

RIA радиоиммунологическое исследование

LHRH рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона

LH лютеинизирующий гормон

NK₁ нейрокинин 1

NK₂ нейрокинин 2

Примеры

I. Синтез соединений по настоящему изобретению

Пример 1:

{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метилпропил}-карбаминовой кислоты 4-хлорбензиловый эфир (1),

0.275 г соединения 1 было получено исходя из 3 ммоль полимера, Fmoc-Val-OH (АА¹ и АА³), Fmос-(6,8-дихлор)-Тhс-ОН (АА²) и 4-хлорбензил 2,5-диоксопирролидин-1-ил карбоната по общим методам 1Аа, b, d, g, 3А и 4.

Выход: 0.275 г (14.44% от теоретического)

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300K, 500 МГц): δ=11.33 (s, 1H); 7.40-7.02 (m, 10Н); 4.94 (d, 1H); 4.75 (d, 1H); 4.15 (dd, 1H); 3.87 (dd, 1H); 3.02 (d, 1H); 2.87 (d, 1H); 2.82-2.68 (m, 2H); 2.12 (m, 1H); 1.95 (m, 1H); 1.87 (m, 1H); 0,88-0.72 (m, 12H) м.д.

MC (ESI): Найдено: 664.1 (М+Н⁺)/вычислено: 663 г/моль

Пример 2

{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метилбутил}-карбаминовой кислоты 4-хлорбензиловый эфир (2)

0.190 г соединения 2 было получено исходя из 2.5 ммоль полимера, Fmoc-Val-OH (AA¹), Fmoc-IIe-OH (АА³), Fmос-(6,8-дихлор)-Тhс-O- Н (АА²) и 4-хлорбензил 2,5-диоксопирролидин-1-ил карбоната по общим методам 1Аа, b, d, g, 3А и 4.

Выход: 0.190 г (10.64% от теоретического)

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆), 300K, 500 МГц): δ=11.33 (s, 1H); 7.38-7.03 (m, 9H); 4.94 (d, 1H); 4.7 (d, 1H); 4.15 (dd, 1H); 3.87 (dd, 1H); 2.98 (d, 1H); 2.88 (d, 1H); 2.78-2.55 (m,3H); 2.1 (m, 1H); 1.95 (m, 1H; 1.62 (m, 1H); 1.33 (m, 1H); 1.03 (m, 1H); 0.75 (m, 12H) м.д.

MC (ESI): найдено: 678.2 (М+Н⁺)/вычислено: 677 г/моль

Пример 3

{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метилбутил}-карбаминовой кислоты 4-хлорбензиловый эфир (3)

0.155 г соединения 3 было получено исходя из 2.5 ммоль полимера, Fmoc-IIe-OH (АА¹ и АА³), Fmос-(6,8-дихлор)-Тhс-ОН (АА²) и 4-хлорбензил 2,5-диоксопирролидин-1-ил карбоната по общим методам 1Аа, b, d, g, 3А и 4.

Выход: 0.155 г (8.85% от теоретического)

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300K, 500 МГц): δ=11.35 (s, 1 Н, индольный NH); 7.4-7.03 (3 m, 4H, 3Н, 3Н); 4.96, 4.7 (2 d, 2H, C₅H₆-CH₂); 4.18 (dd, 1H); 3.89 (dd, 1H); 2.98, 2.88 (2 d, 2H, CH₂); 2.77, 2.71, 2.62, 2.12 (4m, 4H, CH₂-CH₂); 1.82 (m, 1H); 1.64 (m, 1H); 1.45-1.3 (m, 2H); 1.05 (m, 2H); 0.84 (d, 3Н, СН₃); 0.82 (d, 3Н, СН₃); 0.79 (t, 3Н, СН₃); 0.73 (t, 3Н, СН₃) м.д.

MC (ESI): найдено: 692.2 (М+Н⁺)/вычислено: 691 г/моль

Пример 4

(R)-6,8-дихлор-3-{(S)-2-[2-(2-фторфенил)-ацетиламино]-3-метилпентаноиламино}-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-2-метилбутил)-амид (4)

0.995 г соединения 4 было получено исходя из 7.0 ммоль полимера, Fmoc-IIe-ОН (АА¹ и АА³), Fmос-(6,8-дихлор)-Тhс-ОН (АА²) и 2-фторфенилуксусной кислоты по общим методам 1Аа, b, d, f, 3А и 4.

Выход: 0.995 г (19.64% от теоретического)

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300K, 600 МГЦ): δ=11.35 (s, 1H, индольный NH); 8.12 (s, 1H); 7.82 (d, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.29-7.23 (m, 2H); 7.20-7.13 (m, 3H); 7.12-7.06 (m, 3H); 4.12 (m, 2H); 3.47, 3.21 (2 d, 2H, СН2); 2.99, 2.94 (2 d, 2H, СН2); 2.79, 2.68 (2 m, 2H, СН2); 2.59 (m, 1H); 2.12 (m, 1H); 1.62 (m, 2H); 1.33 (m, 2H); 1.01 (m, 2H); 0.80-0.71 (4 m, 12H, 4 СН3) м.д.

MC (ESI): найдено: 660.3 (М+Н⁺)/вычислено: 659.251 г/моль

Пример 5

(R)-6,8-дихлор-3-{(S)- -2-[2-(3-фторфенил)-ацетиламино]-3-метилпентаноиламино}-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-2-метилбутил)-амид (5)

0.185 г соединения 5 было получено исходя из 3.0 ммоль полимера, Fmoc-IIe-OH (АА¹ и АА³), Fmос-(6,8-дихлор)-Тhс-ОН (АА²) и 3-фторфенилуксусной кислоты по общим методам 1Аа, b, d, f, 3А и 4.

Выход: 0.185 г (11 % от теоретического)

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300K, 500 МГц): δ=11.2 (s, 1H, индольный NH); 8.17 (d, 1H, NH); 8.07 (s, 1H, NH); 7.36 (s, 1H); 7.35-7.22 (m, 2H); 7.12-7.0 (m, 6H); 4.12-4.07 (m, 2H); 3.55, 3.45 (2 d, 2H, C₆H₅F-CH₂); 3.4, 3.0 (2 d, 2H, СН₂, Thc);

2.85 (m, 1H); 2.75-2.68 (m, 1H); 2.35-2.28 (m, 1H); 2.1-2.0 (m, 1H); 1.65 (m, 1H); 1.45 (m, 1H); 1.32 (m, 1H); 1.15-1.0 (m, 2H); 0.82-0.7 (m, 7H); 0.5-0.4 (d, t, 6H, СН₃) м.д..

МС (ESI): найдено: 660.3 (М+Н⁺)/вычислено: 659 г/моль

Пример 6

{(S)-1-[(R)-3-((S)-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метилбутил}-карбаминовой кислоты 2-хлорбензиловый эфир (6)

0.255 г соединения 6 было получено исходя из 3.0 ммоль полимера, Pmoc-IIe-OH (АА¹ и АА³), Fmос-(6,8-дихлор)-Тhс-ОН (АА²) и 2-хлорбензил 2,5-диоксопирролидин-1-ил карбоната по общим методам 1Аа, b, d, g, 3А и 4.

Выход: 0.255 г (14.72% от теоретического)

1Н-ЯМР (ДМСО-d₆, 300K, 500 МГц): δ=11.35 (s, 1Н, индольный NH); 7.75 (s, 1H, NH); 7.4 (d, 1H, NH); 7.35-7.2 (m, 6H); 7.1-7.05 (m, 2H); 5.05, 4.82 (2 d, 2H, C₅H₆-CH₂); 4.18 (dd, 1H); 3.9 (dd, 1H); 2.98, 2.88 (2 d, 2H, СН₂); 2.8, 2.72, 2.62, 2.12 (4 m, 4H, CH₂-CH₂); 1.75 (m, 1H); 1.62 (m, 1H); 1.45-1.25 (m, 2H); 1.05 (m, 2H); 0.68 (m, 12H, СН₃) м.д..

МС (ESI): найдено: 692.2 (М+Н⁺)/вычислено: 691 г/моль

Пример 7

{(S)-1-[(R)-6,8-дихлор-3-((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутилкарбамоил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метилбутил}-карбаминовой кислоты бензиловый эфир (7)

0.126 г соединения 7 было получено исходя из 5.0 ммоль полимера, Fmoc-IIe-OH (АА¹), Z-IIe-OH (АА³) и Fmос-(6,8-дихлор)-Тhс-O-Н (АА²) и по общим методам 1Аа, 2, 1Аb, с, 3В и 4.

Выход: 0.126 г (3.38% от теоретического)

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300K, 600 МГц): δ=11.38 (s, 1H, индольный NH); 9.71, 9.32 (2 s, 2H, CS-NH₂); 7.73 (s, 1H); 7.36 (s, 1H); 7.30-7.11 (3 m, 8H); 4.96, 4.69 (2 d, 2H, C₅H₆-CH₂); 4.46 (dd, 1H); 3.89 (dd, 1H); 2.98, 2.88 (2 d, 2H, СН₂); 2.77, 2.71, 2.62, 2.12 (4 m, 4H, CH₂-CH₂); 1.77 (m, 1H); 1.64 (m, 1H); 1.50 (m, 1H); 1.34 (m, 1H); 1.04 (m, 2H); 0.84 (d, 3H, СН₃); 0.82 (d, 3H, СН₃); 0.79 (t, 3H, СН₃); 0.73 (t, 3H, СН₃) м.д.

MC (ESI): найдено: 674.2 (М+Н⁺)/вычислено: 673 г/моль

Как объяснено выше, соединение 7 было также получено в жидкой фазе по методу 5 (А-Д).

Пример 8

бензил 4-{(S)-3-бензилоксикарбониламино-3-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]пропил}-фенилкарбонат (8)

0.125 г соединения 8 было получено исходя из 3.5 ммоль полимера, Fmoc-IIe-OH (AA¹), Fmoc-hTyr-OH (АА³), Fmос-(6,8-дихлор)-Тhс-ОН (АА²) и бензил карбоната по общим методам 1Аа, b, d, е, 3А и 4.

Выход: 0.125 г (3.92% от теоретического)

1Н-ЯМР (ДМСО-d₆, 300K, 600 МГц): δ=11.41 (s, 1H, индольный NH); 7.77 (s, 1H, NH); 7.54 (d, 1H); 7.48-7.29 (m, 10Н); 7.22-7.05 (3 m, 9H); 5.25 (s, 2H, OCOOCH₂-C₆H₅); 4.96, 4.68 (2 d, 2H, C₆H₅-CH₂-OCON); 4.18 (dd, 1H); 3.92 (dt, 1H); 3.00, 2.92 (2 d, 2H, CH₂); 2.74 (m, 2H); 2.60 (m, 2H); 2,46 (m, 1H); 2.08 (m, 1H); 1.79-170 (m, 3H); 1.37 (m, 1H); 1.01 (m, 1H); 0.83 (d, 3H, СН-СН₃); 0.73 (t, 3H, СН₂-СН₃) м.д.

MC (ESI): найдено: 856.1 (М+Н⁺)/вычислено: 855 г/моль

Пример 9

[(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-(4-фосфонооксифенил)этил]-карбаминовой кислоты бензиловый эфир (9)

0.112 г соединения 9 было получено исходя из 1.3 ммоль полимера, Fmoc-IIe-OH (AA¹), Z-Tyr-OH (AA³) и Fmос-(6,8-дихлор)-Тhс-O- Н (АА²) по общим методам 1Аа, b, с, 1Ва, 3С и 4.

Выход: 0.112 г (9.98% от теоретического)

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300K, 600 МГц): δ=11.39 (s, 1H, индольный NH); 7.98 (s, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.42 (s, 1H); 7.37 (s, 1H); 7.32-7.28 (m, 3H); 7.17-7.12 (m, 6H); 7.10 (m, 1H); 7.02 (d, 2H); 4.90, 4.73 (2d, 2H, C₆H₅-CH₂); 4.26 (m, 1H); 4.19 (m, 1H); 2.94 (m, 2H); 2.83 (m, 1H); 2.73 (m, 1H); 2.6 (m, 2H); 2.20 (m, 1H); 2.06 (m, 1H); 1.73 (m, 1H); 1.41 (m, 1H); 1.05 (m, 1H); 0.84 (d, 3H, СН-СН₃); 0.79 (t, 3H, СН₂-СН₃) м.д.

МС (ESI): найдено: 788.2 (М+Н⁺)/вычислено: 787 г/моль

Пример 10

[(S)-1-[(R)-6,8-дихлор-3-((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутилкарбамоил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-3-(4-гидроксифенил)пропил]карбаминовой кислоты бензиловый эфир (10)

0.45 г соединения 10 было получено исходя из 4.4 ммоль полимера, Fmoc-IIe-OH (AA¹), Fmoc-hTyr-OH (АА³), Fmос-(6,8-дихлор)-Тhс- ОН (АА²) и бензил карбоната по общим методам 1Аа, 2, 1Аb, d, е, 3В и 4.

Выход: 0.45 г (19.47% от теоретического)

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300K, 600 МГц): δ=11.41 (s, 1H, индольный NH); 9.71 (s, 1H, CS-NH-CH); 9.28, 9.12 (2 s, CS-NH₂); 7.67 (s, 1H); 7.41 (d, 2H); 7.37 (s, 1Н); 7.32-7.28 (m, 4H); 7.17-7.15 (m, 3H); 6.83 (d, 2H); 6.61 (d, 2H); 4.96, 4.65 (2 d, 2H, C₆H₅-CH₂-); 4.44 (dd, 1 H); 3.89 (dd, 1H); 3.02, 2.88 (2d, 2H, CH₂); 2.76 (m, 2H); 2.62 (m, 1Н); 2.46 (m, 1Н); 2.35 (m, 1Н); 2.09 (m, 1H); 1.79-1.74 (m, 3H); 1.48 (m, 1H); 1.02 (m, 1H); 0.83 (d, 3H, СН-СН₃); 0.74 (t, 3H, СН₂-СН₃) м.д.

MC (ESI): найдено: 738.1 (М+Н⁺)/вычислено: 737 г/моль

Пример 11

[(S)-1-[(R)-3-((S)-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-3-(4-фосфонооксифенил)пропил]-карбаминовой кислоты бензиловый эфир (11)

1.511 г соединения 11 было получено исходя из 10.0 ммоль полимера, Fmoc-IIe-OH (AA¹), Z-hTyr-OH (AA³) и Fmос-(6,8-дихлор)-Тhс-ОН (АА²) по общим методам 1Аа, b, с, 1Ва, 3С и 4.

Выход: 1.511 г (18.37% от теоретического)

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300K, 600 МГц): δ=11.39 (s, 1Н, индольный NH); 7.75 (s, 1Н); 7.49 (d, 1H); 7.42 (s, 1Н); 7.35-7.30 (m, 4H); 7.21-7.16 (m, 3H); 7.14 (d, 1Н); 7.11 (s, 1Н); 7.02 (m, 4H); 4.96, 4.69 (2 d, 2H, C₆H₅-CH₂); 4.18 (dd, 1H); 3.92 (dt, 1H); 3.00, 2.94 (2d, 2H, CH₂); 2.75 (m, 2H); 2.56 (m, 1H); 2.43 (m, 2H); 2.09 (m, 1H); 1.75 (m, 3H); 1.38 (m, 1H); 1.05 (m, 1H); 0.83 (d, 3H, СН-СН₃); 0.75 (t, 3H, СН₂-СН₃) м.д.

MC (ESI): найдено: 802.0 (М+Н⁺)/вычислено: 801 г/моль

Пример 12

[(S)-1-[(R)-6,8-дихлор-3-((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутилкарбамоил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-3-(4-фосфонооксифенил)пропил]-карбаминовой кислоты бензиловый эфир (12)

0.079 г соединения 12 было получено исходя из 10.0 ммоль полимера, Fmoc-IIe-OH (AA¹), Fmoc-hTyr-OH (АА³), Fmос-(6,8-дихлор)-Тhс-ОН (АА²) и бензил карбоната по общим методам 1Аа, 2, 1Ab, d, e, 1Ва, 3D и 4.

Выход: 0.079 г (0.96% от теоретического)

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300K, 600 МГц): δ=11.41 (s, 1H, индольный NH); 9.70, 9.29 (2 s, 2H, CS-NH₂); 7.73 (s, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.37 (s, 1H); 7.33-7.27 (m, 4H); 7.20-7.14 (m, 3H); 7.07-7.03 (m, 4H); 4.96, 4.66 (2d, 2H, C₆H₅-CH₂); 4.44 (dd, 1H); 3.92 (dt, 1H); 3.01, 2.91 (2d, 2H, CH₂); 2.74 (m, 2H); 2.59 (m, 2H); 2.44 (m, 2H); 2.09 (m, H); 1.79 (m, 2H); 1.48 (m, 1H); 1.03 (m, 1); 0.83 (d, 3H, СН-СН₃); 0.75 (t, 3H, СН₂-СН₃) м.д.

MC (ESI): найдено: 818.1 (М+Н⁺)/вычислено: 817 г/моль

Пример 13

(R)-6,8-дихлор-3-{(S)-2-[2-(2-фторфенил)-ацетиламино]-3-метилпентаноиламино}-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)-амид (13)

0.437 г соединения 13 было получено исходя из 4.00 ммоль полимера, Fmoc-IIe-OH (АА¹ и АА³), Fmос-(6,8-дихлор)-Тhс-ОН (АА²) и 2-фторфенилуксусной кислоты по общим методам 1Аа, 2, 1Ab, d, f, 3B и 4.

Выход: 0.437 г (15.61% от теоретического)

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300K, 600 МГц): δ=11.37 (s, 1H, индольный NH); 9.69, 9.21 (2s, 2H, CS-NH₂); 8.06 (d, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.37 (s, 1H); 7.29-7:23 (m, 2H); 7.17 (m, 2H); 7.09 (m, 2H); 4.46 (dd, 1H); 4.15 (dt, 1H); 3.45, 3.18 (2 d, 2H, CH₂); 2.97, 2.89 (2 d, 2H, CH₂); 2.77 (m, 1H); 2.68 (m, 1H); 2,68 (m, 1H); 2.12 (m, 1H); 1.71-1.59 (m, 2H); 1.44 (m, 1H); 1.35 (m, 1H); 1.02 (m, 2H); 0.81 (d, 3H, СН-СН₃); 0.78-0.75 (m, 6H, 2 СН₃); 0.73 (t, 3H, СН₂-СН₃) м.д.

MC (ESI): найдено: 676.2 (М+Н⁺)/вычислено: 675 г/моль

Пример 14

(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-[2-(2-фторфенил)-ацетиламино]-4-(4-гидроксифенил)бутириламино]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)-амид (14)

0.632 г соединения 14 было получено исходя из 4.5 ммоль полимера, Fmoc-IIe-OH (AA¹), Fmoc-hTyr-OH (АА³), Fmос-(6,8-дихлор)-Тhс-ОН (АА²) и 2-фторфенилуксусной кислоты по общим методам 1Аа, 2, 1Ab, d, f, 3B и 4.

Выход: 0.632 г (17.61 % от теоретического)

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300K, 600 МГц): δ=11.37 (s, 1Н, индольный NH); 9.67, 9.14 (2 s, 2H, CS-NH₂); 9.13 (br. s, 1H, ОН); 8.29 (d, 1Н); 7.84 (s, 1H); 7.38 (s, 1H); 7.31 (d, 1H); 7.26 (m, 1H); 7.21-7.08 (2 m, 4H); 6.79 (d, 2H); 6.60 (d, 2H); 4.43 (dd, 1H); 4.13 (d, 1H); 3.45, 3.22 (2 d, 2H, CH₂); 2.99, 2.96 (2d, 2H, СН₂); 2.76-2.72 (m, 2H); 2.58 (m, 1H); 2.42 (m, 1H); 2.33 (m, 1H); 2.09 (m, 1H); 1.75 (m, 2H); 1.65 (m, 1H); 1.42 (m, 1H); 0.99 (m, 1H); 0.79 (d, 3H, СН₂-СН₃); 0.73 (t, 3Н, СН₂-СН₃) м.д.

MC (ESI): найдено: 740.2 (М+Н⁺)/вычислено: 739 г/моль

Пример 15

Фосфорной кислоты моно-(4-{(S)-3-[(R)-6,8-дихлор-3-((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутилкарбамоил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-3-[2-(2-фторфенил)-ацетиламино]-пропил}-фениловый эфир (15)

0.129 г соединения 15 было получено исходя из 3.3 ммоль полимера, Fmoc-IIe-OH (АА¹), Fmoc-hTyr-OH (АА³), Fmос-(6,8-дихлор)-Тhс-ОН (АА²) и 2-фторфенилуксусной кислоты по общим методам 1Аа, 2, 1Ab, d, f, 1Ba, 3D и 4.

Выход: 0.129 г (4.6% от теоретического)

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300K, 600 МГц): δ=11.38 (s, 1H, индольный NH); 9.7, 9.15 (2s, 2H, CS-NH₂); 8.32 (d, 1H); 7.9 (s, 1H); 7.38 (s, 1H); 7.33-7.0 (m, 11H); 4.42 (dd, 1H); 4.17 (d, 1H); 3.47, 3.22 (2 d, 2H, СН₂); 2.99 2.96 (2 d, 2H, СН₂); 2.77-2.67 (m, 2H); 2.6-2.35 (m, 2H); 2.1 (m, 1H); 1.8 (m, 2H); 1.65 (m, 1H); 1.43 (m, 1H); 0.99 (m, 1H); 0.79 (d, 3H, СН₂-СН₃); 0.73 (t, 3Н, СН₂-СН₃) м.д..

МС (ESI): найдено: 820.0 (М+Н⁺)/вычислено: 819 г/моль

Данные по другим примерам превращений скомпилированы в таблице 2 ниже:

II. Демонстрация антагонистического эффекта соединений по настоящему изобретению к LHRH-рецептору

II. 1А Анализ связывания лигандов с LHRH-рецептором (препараты мебран)

Анализ

Гетерологичные конкурентные эксперименты проводились с использованием препаратов мембран из клеток гипофиза крыс, которые естественным образом приводят к сильной экспрессии LHRH-рецептора. Использованным в этом случае лигандом являлся [¹²⁵I][D-Trp⁶]-LHRH в концентрации 0.05 нМ. Использовался немеченый [D-Trp⁶]-LHRH в концентрации 1 мкМ или тестируемое соединение в желаемой концентрации, для конкуренции. После инкубационного периода в 90 мин при 4°С, связанный лиганд измеряли с помощью сцинтилляции (Halmos et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 93, 2398).

Оценка

Полученный результат являлся процентным соотношением доли связанного лиганда в присутствии конкурента по отношению к доле специфически связанного лиганда в контрольном эксперименте (см. Результаты для некоторых соединений в таблице 3). Значения ЕС₅₀ вычисляли методом нелинейного регрессионного анализа кривых конкурентного связывания.

Таблица 3
Результаты анализа связывания лигандов с LHRH-рецептором, значения EC₅₀ и Ki для некоторых соединений.
Соединение	EC₅₀ (M)
7	6.9×10^-9

Соединение	EC₅₀ (M)
48	8.0×10^-9
66	7.2×10^-10
67	6.9×10^-9
68	1.0×10^-9
75	5.9×10^-10
76	2.7×10^-10

На фиг.1-7 показаны измеренные кривые конкурентного связывания лигандов с LHRH-рецептором с участием [¹²⁵I][D-Trp⁶]-LHRH и некоторых соединений (7, 48, 66, 67, 68, 75 и 76).

II. 1Б Анализ связывания лигандов с LHRH-рецептором (трансфектированные клетки LTK)

Материалы:

¹²⁵I-Трипторелин [¹²⁵I-(D)-Trp⁶-GnRH] производства фирмы Biotrend (Кельн, Германия). Удельная активность в каждом случае составляла 2.13 Kи/ммоль.

Все остальные реактивы являются коммерческими препаратами наивысших степеней очистки.

Культура клеток:

Клетки LTK (фибропласты мышей: АТСС No. CCL-1.3), трансфектированные с рецептором LHRH, выращивают на среде DMEM (фирмы Invitrogen Life Technologies, Германия), содержащей пенициллин (100 МЕ/мл), стрептомицин (0.1 мг/мл) и глутамин (0.01 моль/л), а также 10% эмбриональную телячью сыворотку (FCS; фирмы Invitrogen Life Technologies, Германия) в пластиковых планшетах для культур тканей (фирмы Nunc, Германия, 245×245×20 мм).

Анализ:

Планшеты с культурой клеток, конфлюентной на 80%, промывают дважды по 50 мл фосфатно-солевого буферного раствора (PBS), затем снимают с поверхности раствором 0.01 М ЭДТА. Клетки осаждают центрифугированием в лабораторной центрифуге (фирмы Kendro, Германия) при 200 g в течение 5 мин. Осажденные клетки ресуспендируют в 3 мл среды для связывания (DMEM; 10 мМ Hepes; 0.5% БСА; 0.1% NаN₃; 1 г/л бацитрацин (добавляется свежий 100-кратно разведенный стоковый раствор); 0.1 г/л SBTI (добавляется свежий 100-кратно разведенный стоковый раствор), и число клеток определяют с помощью окрашивания трипановым синим в счетной камере Нойбауэра. Суспензию клеток разбавляют средой для связывания до концентрации 5×10⁵ клеток/0.05 мл.

Для построения кривых конкурентного связывания эксперименты по связыванию проводят в двух параллельных опытах. Анализируемые вещества используют в виде 10 мМ растворов в ДМСО. Их разбавляют средой для связывания до концентрации, в 4 раза превосходящей конечную. 25 мкл разведенного раствора вещества смешивают с 25 мкл раствора, содержащего метку (¹²⁵I-трипторелин или ¹²⁵I-цетрореликс). Концентрацию вещества, содержащего метку, доводят приблизительно до 50000 имп./мин (по показанию счетчика γ-излучения Cobra II, фирмы РЕ Liefe Science, Германия) в конечном объеме реакционной среды 100 мкл.

В конические пробирки объемом 650 мкл (фирмы Roth, Германия) добавляют по 200 мкл смеси силикон/вазелиновое масло (84%: 16%). Затем пипеткой добавляют 50 мкл клеточной суспензии и 50 мкл смеси анализируемого соединения с соединением, содержащим метку. Пробирки закрывают крышками и инкубируют при перемешивании вертикальным вращением в инкубаторе при 37°С в течение 60 мин. После окончания инкубирования образцы центрифугируют в центрифуге (фирмы Kendro, Германия) при 900 об/мин, а затем быстро замораживают в жидком азоте. Нижнюю часть пробирок с клеточным осадком отрезают и переносят в подготовленные флаконы для определения радиоактивности (фирмы Roth, Германия). Остальную часть конической пробирки с оставшимся супернатантом аналогичным образом переносят во флакон для определения радиоактивости. Измерения производят в счетчике γ-излучения в течение 1 мин/образец.

Активность образцов определяют по величине специфического связывания по сравнению с необработанными клетками, определенной после вычитания значений неспецифического связывания (избыток немеченого лиганда, 1 мкМ), с использованием программного обеспечения GraphPad Prism или ОМММ.

II.2 Ингибирование in vitro LHRH-индуцируемой секреции LH из клеток гипофиза крыс

Материалы

Концентрация LH в супернатантах культур клеток определялась с использованием системы иммуноферментного анализа (ЕIА) LH крыс (rLH) ELISA (RPN 2562) фирмы Amersham Pharmacia Biotech. Все остальные реактивы являются коммерческими препаратами наивысших степеней очистки.

Культура клеток

Неполовозрелые крысы мужского пола линии Wistar (фирмы Harlan Winkelmann, Германия) были обезглавлены, их гипофизы удаляли и помещали в буферный раствор Хэнка (HBSS) с 0.3% BSA и 10 мМ HEPES (рН 7.4). Для проведения одного эксперимента требовались гипофизы от 20 крыс. Клетки передней доли гипофиза отделяли от остальных тканей инкубированием в буферном растворе Хэнка с 10 мМ HEPES (рН 7.4), 0.3% BSA, 1 мг/мл гиалуронидазы (тип VIII), 1 мг/мл ингибитора трипсина соевых бобов, 10 мкг/мл DNAsel и 1 мг/мл папаина при 37°С в течение 30 мин. Для диспергирования клеток использовали стерильную пипетку Пастера, и впоследствии их осаждали центрифугированием. Клетки были высеяны с плотностью 2.5×10⁵ клеток на ячейку в покрытую коллагеном 48-ячеечную планшету (фирмы Becton Dickinson) в среду DMEM (фирмы Invitrogen Life Technologies, Германия) с 10% эмбриональной телячьей сывороткой (FCS; фирмы Invitrogen Life Technologies, Германия), 10 мл/л заменимых аминокислот и 10 мл/л Pen/Strep (пенициллин/стрептомицин).

Анализ

Среду заменяли после инкубирования при 37°С, 5% СО₂ и 95% влажности в течение 48 ч. Среду заменяли средой, содержащей LHRH (10 нМ), или средой, содержащей LHRH (10 нМ) и анализируемое соединение в указанной концентрации (см. таблицу). После дополнительного инкубирования в течение 3 ч клеточный супернатант собирали и замораживали при -20°С. Содержание LH определяли с помощью ELISA трижды, в соответствии с инструкциями производителя (Amersham Pharmacia Biotech).

Таблица 5
Ингибирование некоторыми соединениями LHRH-стимулируемой секреции LH из клеток гипофиза крыс
Соединение	Концентрация	LH (нг/мл)±SD	% ингибирования
4	3.3×10^-8 М	79.3±5.7	67%
4	3.3×10^-9 М	-	-
7	3.3×10^-8 М	194.0±13.2	83%
7	3.3×10^-9 М	194.0±13.2	43%
10	3.3×10^-8 М	118.7±11.6	39%
10	3.3×10^-9М	198.8±4.2	0%

II.3 Подавление концентрации LH в плазме кастрированных крыс

Материалы

Концентрацию LH в плазме кастрированных крыс измеряли с использованием системы иммуноферментного анализа (Е1А) LH крыс (rLH) ELISA (RPN 2562) фирмы Amersham Pharmacia Biotech или с использованием радиоиммунологического анализа (RIA) -для АН R002 крыс (фирмы Biocode-Hycel, Льеж, Бельгия). Все остальные реактивы являются коммерческими препаратами наивысших степеней очистки.

Животные

Самцы крыс Sprague Dawley (фирмы Harlan Winkelmann, Германия) весом 190-220 г за 10 дней до эксперимента были усыплены эфиром, кастрированы, и им был вживлен силиконовый катетер для непрерывного забора проб крови.

Анализ

В начале теста, перед введением вещества, были взяты пробы крови и определен уровень LH. Затем было перорально введено вещество в желаемой концентрации. Число животных в каждой группе равнялось 8. В установленное время проводились заборы следующих проб крови. Кровь собирали в гепаринизированных пробирках, охлаждаемых льдом, и плазму получали центрифугированием при 3000 g в течение 10 мин. До момента определения концентрации LH методом ELISA или радиоиммунологическим анализом (RIA), пробы плазмы хранили при -20°С. Концентрацию LH определяли методом ELISA или радиоиммунологическим анализом (RIA) дважды, в соответствии с инструкциями производителей (Amersham Pharmacia Biotech; Biocode-Hycel).

Оценка и статистика

Поскольку наблюдались большие различия в индивидуальных концентрациях LH у крыс, вследствие физиологически пульсирующей секреции LH, значения до обработки анализируемым соединением были показаны как средние от индивидуальных концентраций LH и соответствуют величине 100%. Все остальные точечные данные для каждого индивидуального животного высчитывались как относительная концентрация по отношению к концентрации LH до обработки.

Таблица 6
Относительная концентрация LH в плазме крыс после обработки веществом 7 в дозировке 100 мг/кг в Solutol HS15/1,2-пропандиол (3:1)
Время (ч)	Относительная концентрация LH (%) (средние значения ± SEM по сравнению с концентрацией до обработки)
-4	97.4±15.3
-2	110.8±12.2
0	91.8±19.1
+4	19.6±8.9
+6	10.1±3.2
+24	65.1±13.9
+48	110.6±33.0
+72	268.4±93.0

Таблица 7
Относительная концентрация LH в плазме крыс после обработки веществом 68 в дозировке 19 мг/кг в Solutol HS15/1,2-пропандиол (3:1)
Время (ч)	Относительная концентрация LH (%) (средние значения ± SEM по сравнению с концентрацией до обработки)
-24	105.4±12.7
0	95.0±9.3
+4	17.4±3.3
+6	16.0±1.5
+8	12.9±1.0
+12	16.0±2.6
+24	65.7±10.8
+30	78.1±7.7

III. Демонстрация антагонистического эффекта соединений по настоящему изобретению общих формул (I, Ia и Iб) к рецепторам нейрокининового семейства (NK₁ и NK₂)

Сродство к рецептору (значения IC₅₀) соединений по настоящему изобретению общих формул (I, Ia и Iб) измеряли, как описано в Е. Heuillet et al., J. Neurochem., 60: 868-876 (1993) и D. Aharony et al. Mol. Pharmacol, 44: 356-363 (1993) по заказу в фирме Сеrер (Анализ 826-1h на странице 67 и анализ 826-2h на странице 68 каталога 2005 года).

Анализ	Вещество	IC₅₀ (M)	Ki (M)	nH
NK1 (ч)	68	1.4×10^-6	6.4×10^-6	2.0
NK2 (ч)	68	1.6×10^-6	8.5×10^-6	3.8
NK1 (ч)	76	1.9×10^-6	8.4×10^-6	2.3
NK2 (ч)	76	1.5×10^-6	8.1×10^-6	2.3

На фиг. 8-11 показаны кривые конкурентного связывания, полученные при анализе связывания лигандов с рецепторами NK₁ и NK₂ с применением [Sar⁹, Met(O₂)¹¹]-SP для NK₁ и [Nle¹⁰]-NKA(4-10) для NK₂, а также некоторых соединений (68 и 76).

IV. Демонстрация предельной растворимости в воде для соединений по настоящему изобретению общих формул (I, Ia и Iб)

Предельная растворимость в воде определялась в соответствии со следующим описанием: максимально 1% ДМСО добавляли для инициации растворения и улучшения смачивания образцов. Содержание контролировали с использованием ВЭЖХ-УФ метода. Результаты суммированы в таблице 8 ниже.

V. Демонстрация метаболической устойчивости соединений по настоящему изобретению общих формул (I, Ia и Iб)

Метаболическая устойчивость в отношении микросом печени (человека, крыс) определялась в соответствии со следующим описанием: соединения инкубировали в тестовой концентрации от 1 до 10 мкМ совместно с микросомами печени крыс или микросомами печени человека при 37°С в течение 45 мин с добавлением NADPH. Затем методом ВЭЖХ МС/МС количественно определяли неметаболизированное количество исходного соединения по отношению к 100%. Результаты суммированы в таблице 9 ниже.

Claims

1. Производные тетрагидрокарбазола, отличающиеся тем, что они представлены следующей структурной формулой (формула I):

в которой X₁ означает S или О,
Х₂ и Х₃ означают О,
R1 и R2 означают атом водорода,
R3 означает линейный, разветвленный С₁-С₆алкил или циклический С₃-С₆алкил,
R4 и R6 означают атом водорода,
R5 и R7 выбираются независимо один от другого из группы, состоящей из атома водорода, атомов галогена, -СF₃;
R9 означает атом водорода;
R10 означает атом водорода или радикал -R11, -CO-R11, -CO-OR11;
R11 означает фенил-С₁-С₆алкил, который необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из атомов галогенов, -C₁-С₆-алкила, -СF₃, -ОСF₃, -ОН, -O-C₁-С₆-алкила и -O-(СН₂СН₂-O)-СН₃;
R8 означает фенил-С₁-С₆-алкил, который замещен в фенильной группе заместителем, выбранным из группы, состоящей из групп -O-(СН₂СН₂-O)_n-СН₃, -O-СО-(СН₂СН₂-O)_n-СН₃, -O-PO(OR12)(OR12'), -O-CO-OR13, или, если, по меньшей мере,
(i) X₁ означает S, или
(ii) R10 не является атомом водорода, и R11 означает фенил-С₁-С₆-алкил-,
который замещен в фенильной группе одним или более заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из атомов галогенов, -C₁-С₆-алкила, -СF₃, -ОСF₃, -ОН, -O-C₁-С₆-алкила и -O-(СН₂СН₂-O)_n-СН₃,
R8 представляет собой -C₁-С₆-алкил- или фенил-С₁-С₆-алкил-, в котором фенил необязательно замещен -ОН;
R12 и R12' означают атом водорода,
R13 означает фенил-С₁-С₆-алкил- и
n представляет собой любое целое число от 1 до 10;
и физиологически переносимые соли и энантиомеры.

2. Производные по п.1, в которых соединение формулы (I) имеет R конфигурацию у углеродного атома, замещенного радикалами -NH-СХ₃ и -CX₂-NH-.

3. Производные по п.2, в которых соединение формулы (I) имеет S конфигурацию у углеродного атома, замещенного радикалами -СХ₃-NH-, -R8 и -NR9R10, и также S конфигурацию у углеродного атома, замещенного радикалами -NH-CX₂-, -R3 и -CX₁-NR1R2.

4. Производные по любому из пп.1-3, в которых X₁ означает S, и R8 означает фенил-С₁-С₆-алкил, который необязательно замещен в фенильной группе заместителем, выбранным из группы, состоящей из групп -O-PO(OR12)(OR12') и -O-CO-O-R13.

5. Производные по п.1, в которых R8 означает фенил-С₁-С₆алкил, который необязательно замещен в фенильной группе заместителем, выбранным из группы, состоящей из групп -O-PO(OR12)(OR12') и -O-CO-O-R13.

6. Производные по любому из пп.1-3, в которых R10 представляет собой радикал -R11, -CO-R11 или -CO-OR11, и R8 означает фенил-С₁-С₆-алкил, который необязательно замещен в фенильной группе заместителем, в количестве до 3, независимо выбранным из группы, состоящей из групп -O-PO(OR12)(OR12') и -O-CO-O-R13.

7. Производные по любому из пп.1-3, в которых, по меньшей мере, один из радикалов R5 и R7 не является атомом водорода.

8. Производные по п.1, в которых радикал R5 является атомом водорода или галогена, и радикал R7 представляет собой атом галогена или -СF₃.

9. Производные по любому из пп.1-3, в которых R10 представляет собой радикал -CO-R11 или -CO-OR11 или радикал R11.

10. Производные по любому из пп.1-3, в которых R11 является бензильным или фенилэтильным радикалом, который необязательно замещен в фенильной группе одним или двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из атомов галогена, групп -С₁-С₆-алкил, - СF₃, -ОСF₃, -ОН, -O-C₁-С₆-алкил и -O-(СН₂СН₂-O)_n-СН₃.

11. Производные по любому из пп.1-3, в которых
R5 представляет собой атом водорода или атом галогена,
R7 представляет собой атом галогена или группу -СF₃,
R10 представляет собой радикал -CO-R11 или -CO-OR11 или радикал R11,
R11 представляет собой бензильный или фенилэтильный радикал, который необязательно замещен в фенильной группе одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, групп -C₁-С₆-алкил, -СF₃, -ОСF₃, -ОН, -O-C₁-С₆-алкил и -O-(СН₂СН₂-O)_n-СН₃-, и
R8 представляет собой бензильный или фенилэтильный радикал, который замещен в фенильной группе заместителем, выбранным из группы, состоящей из групп -O-(СН₂СН₂-O)_n-СН₃, -О-СО-(СH₂СН₂-О-)_n-СН₃, и -O-PO(OR12)(OR12'), -O-CO-OR13, или,
если, по меньшей мере,
(i) X₁ представляет собой S, или
(ii) R11 представляет собой бензильный или фенилэтильный радикал, который замещен в фенильной группе, по меньшей мере, одним из заместителей, независимо выбранным из группы, состоящей из атомов галогенов, групп -С₁-С₆-алкил, -СF₃, -ОСF₃, -ОН, -O-C₁-С₆-алкил и -O-(СН₂СН₂-O)_n-СН₃,
R8 также представляет собой бензильный или фенилэтильный радикал, необязательно замещенный группой -ОН.

12. Производные по п.1, в которых
X₁ представляет собой S,
R5 и R7 оба являются атомами галогенов, или R5 является атомом водорода, а R7 представляет собой группу -СF₃,
R10 является радикалом -CO-R11,
R11 представляет собой бензильный или фенилэтильный радикал, замещенный в фенильной группе одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, групп -ОСF₃ и -ОСН₃.

13. Производные по п.1, в которых X₁ представляет собой О,
R5 и R7 оба являются атомами галогенов, или R5 является атомом водорода, а R7 представляет собой группу -СF₃,
R10 является радикалом -CO-R11 или -CO-OR11 или радикалом R11,
R11 представляет собой бензильный или фенилэтильный радикал, замещенный в фенильной группе одним или двумя атомами галогена, а R8 представляет собой бензильный или фенилэтильный радикал, необязательно замещенный группой -ОН.

14. Производные по п.1, в которых
X₁ является S,
R5 и R7 оба являются атомами галогенов,
R10 является радикалом -CO-OR11,
R11 представляет собой бензильный или фенилэтильный радикал, замещенный в фенильной группе одним или двумя атомами галогенов, и
R8 представляет собой бензильный или фенилэтильный радикал, где фенильный радикал необязательно замещен группой -ОН.

15. Производные по п.1, выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:
{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-6,8-дихлор-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил карбамоил]-2-метилпропил}-карбаминовой кислоты 4-хлорбензиловый эфир (1),
{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-6,8-дихлор-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метилбутил}-карбаминовой кислоты 4-хлорбензиловый эфир (2),
{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутил карбамоил)-6,8-дихлор-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метилбутил}-карбаминовой кислоты 4-хлорбензиловый эфир (3),
(R)-6,8-дихлор-3-{(S)-2-[2-{2-фторфенил)-ацетиламино]-3-метилпентаноиламино}-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-2-метилбутил)-амид (4),
(R)-6,8-дихлор-3-{(S)-2-[2-(3-фторфенил)-ацетиламино]-3-метилпентаноиламино}-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты((S)-1-карбамоил-2-метилбутил)-амид (5),
{(S)-1-[(R)-3-((S)-карбамоил-2-метил бутил карбамоил)-6,8-дихлор-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил карбамоил]-2-метилбутил}-карбаминовой кислоты 2-хлорбензиловый эфир (6),
{(S)-1-[(R)-6,8-дихлор-3-((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутилкарбамоил)-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил карбамоил]-2-метил бутил}-карбаминовой кислоты бензиловый эфир (7),
бензил 4-{(S)-3-бензилоксикарбониламино-3-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метил бутил карбамоил)-6,8-дихлор-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]пропил}-фенилкарбонат (8),
[(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-(4-фосфонооксифенил)этил]-карбаминовой кислоты бензиловый эфир (9),
[(S)-1-[(R)-6,8-дихлор-3-((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутилкарбамоил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-3-(4-гидроксифенил)пропил]карбаминовой кислоты бензиловый эфир (10),
[(S)-1-[(R)-3-((S)-карбамоил-2-метил бутил карбамоил)-6,8-дихлор-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-3-(4-фосфонооксифенил)пропил]-карбаминовой кислоты бензиловый эфир (11),
[(S)-1-[(R)-6,8-дихлор-3-((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил карбамоил)-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-3-(4-фосфонооксифенил)пропил]-карбаминовой кислоты бензиловый эфир (12),
(R)-6,8-дихлор-3-{(S)-2-[2-(2-фторфенил)-ацетиламино]-3-метилпентаноиламино}-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1 Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)-амид (13),
(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-[2-(2-фторфенил)-ацетиламино]-4-(4-гидроксифенил)бутириламино]-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)-амид (14),
фосфорной кислоты моно-(4-{(S)-3-[(R)-6,8-дихлор-3-((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутилкарбамоил)-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-3-[2-(2-фторфенил)-ацетиламино]-пропил}-фениловый эфир (15),
(R)-6,8-дихлор-3-{(S)-2-[3-{4-фторфенил)пропиониламино]-3-метилпентаноиламино}-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-2-метилпропил)-амид (16),
(S)-5-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-6,8-дихлор-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-5-[3-(4-фторфенил)пропиониламино]-пентиламмония трифторацетат (17),
(S)-6,8-дихлор-3-{(S)-2-[3-(2-гидроксифенил)-пропиониламино]-3-метилпентаноиламино}-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-2-метилбутил)-амид (18),
{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутил карбамоил)-6,8-дихлор-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-[4-(2-{2-[2-(2-метокси-этокси)-этокси]-этокси}-этокси)-фенил]-этил}-карбаминовой кислоты бензиловый эфир (19),
(R)-6,8-дихлор-3-((S)-2-{3-[2-(2-{2-[2-(2-метоксиэтокси)-этокси]-этокси}-этокси)-фенил]-пропиониламино}-3-метилпентаноиламино)-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-2-метилбутил)-амид (20),
(R)-6,8-дихлор-3-((S)-2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-метоксиэтокси)-этокси]-этокси}-этокси)-фенил]-ацетиламино}-3-метилпентаноиламино)-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-2-метилбутил)-амид (21),
(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-[3-(2-фторфенил)пропиониламино]-4-(4-гидроксифенил)-бутириламино]-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-2-метилбутил)-амид (22),
(R)-6,8-дихлор-3-{(S)-2-[3-(2-фторфенил)пропиониламино]-3-метилпентаноиламино)-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-2-метилбутил)-амид (23),
{(S)-1-[(R)-6,8-дихлор-3-((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутилкарбамоил)-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил карбамоил]-3-[4-(2-{2-[2-(2-метоксиэтокси)-этокси]-этокси}-этокси)-фенил]-пропил}-карбаминовой кислоты бензиловый эфир (24),
{(S)-1-[(R)-8-хлор-6-фтор-3-((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутилкарбамоил)-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метилбутил}-карбаминовой кислоты бензиловый эфир (25),
{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-6,8-дихлор-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил карбамоил]-2-метилбутил}-карбаминовой кислоты 3-метилбензиловый эфир (26),
{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-6,8-дихлор-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил карбамоил]-2-метил бутил}-карбаминовой кислоты 2,6-дифторбензиловый эфир (27),
{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутил карбамоил)-6,8-дихлор-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метил бутил}-карбаминовой кислоты 3,5-дифторбензиловый эфир (28),
{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-6,8-дихлор-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метил бутил}-карбаминовой кислоты 3,5-дихлорбензиловый эфир (29),
{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-6,8-дихлор-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метил бутил}-карбаминовой кислоты 3-фторбензиловый эфир (30),
{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутил карбамоил)-6,8-дихлор-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метил бутил}-карбаминовой кислоты 2-фторбензиловый эфир (31),
{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутил карбамоил)-6,8-дихлор-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метил бутил}-карбаминовой кислоты 3-хлорбензиловый эфир (32),
((S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-8-хлор-6-фтор-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метил бутил}-карбаминовой кислоты 3,5-дифторбензиловый эфир (33),
{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-8-хлор-6-фтор-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метил бутил}-карбаминовой кислоты 3-фторбензиловый эфир (34),
{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-8-хлор-6-фтор-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метил бутил}-карбаминовой кислоты 2-фторбензиловый эфир (35),
[(S)-1-[(R)-3-((8)-1-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-6,8-дихлор-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-3-(4-гидроксифенил)пропил]-карбаминовой кислоты 3-фторбензиловый эфир (37),
[(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-6,8-дихлор-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-3-(4-гидрокси-фенил)пропил]-карбаминовой кислоты 2-фторбензиловый эфир (38),
{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-6,8-дихлор-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил карбамоил]-2-метил бутил}-карбаминовой кислоты 2-(2-фторфенил)этиловый эфир (40),
{(S)-1-[(R)-8-хлор-6-фтор-3-((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутилкарбамоил)-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метил бутил}-карбаминовой кислоты 2-фторбензиловый эфир (41),
{(S)-1-[(R)-8-хлор-6-фтор-3-((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутилкарбамоил)-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метил бутил}-карбаминовой кислоты 3-фторбензиловый эфир (42),
[(S)-1-[(R)-6,8-дихлор-3-((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутилкарбамоил)-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-3-(4-гидроксифенил)пропил]-карбаминовой кислоты 2-фторбензиловый эфир (43),
[(S)-1-[(R)-6,8-дихлор-3-((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутилкарбамоил)-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-3-(4-гидроксифенил)пропил]-карбаминовой кислоты 3-фторбензиловый эфир (45),
{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-6,8-дихлор-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метил бутил}-карбаминовой кислоты 3-метоксибензиловый эфир (47),
{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-6,8-дихлор-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метил бутил}-карбаминовой кислоты 4-фторбензиловый эфир (48),
{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-6,8-дихлор-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метилбутил}-карбаминовой кислоты 2-метилбензиловый эфир (49),
{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутил карбамоил)-6,8-дихлор-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метилбутил}-карбаминовой кислоты 2,3-диметоксибензиловый эфир (50),
{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-6,8-дихлор-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метилбутил}-карбаминовой кислоты 2-метоксибензиловый эфир (51),
(R)-6,8-дихлор-3-{(S)-2-[2-(2-фторфенил)этиламино]-3-метилпентаноиламино}-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты((S)-1-карбамоил-2-метилбутил)-амид (52),
{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-6,8-дихлор-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метилбутил}-карбаминовой кислоты 2-трифторметилбензиловый эфир (53),
{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутил карбамоил)-6,8-дихлор-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метилбутил}-карбаминовой кислоты 3-трифторметилбензиловый эфир (54),
{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-6,8-дихлор-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метилбутил}-карбаминовой кислоты 3-трифторметоксибензиловый эфир (55),
{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-6,8-дихлор-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метилбутил}-карбаминовой кислоты 2-трифторметоксибензиловый эфир (56),
{(S)-1-[(R)-6,8-дихлор-3-((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутилкарбамоил)-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метилбутил}-карбаминовой кислоты 4-фторбензиловый эфир (57),
(R)-6,8-дихлор-3-{(S)-2-[2-(4-фторфенил)этиламино]-3-метилпентаноиламино}-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты(S)-1-карбамоил-2-метилбутил)-амид (58),
(R)-6,8-дихлор-3-{(S)-2-[2-(2,6-дифторфенил)-ацетиламино]-3-метилпентаноиламино}-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты (S)-1-карбамоил-2-метилбутил)-амид (59),
{(S)-1-[(R)-8-хлор-6-фтор-3-((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутилкарбамоил)-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метилбутил}-карбаминовой кислоты 4-фторбензиловый эфир (60),
(R)-6,8-дихлор-3-{(S)-2-[2-(3-фторфенил)-этиламино]-3-метилпентаноиламино}-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты((S)-1-карбамоил-2-метилбутил)-амид (61),
(R)-8-хлор-3-{(S)-2-[2-(2,6-дифторфенил)-ацетиламино]-3-метилпентаноиламино}-6-фтор-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)-амид (62),
(R)-8-хлор-6-фтор-3-{(S}-2-[2-(4-фторфенил)этиламино]-3-метилпентаноиламино}-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-2-метилбутил)-амид (63),
{(S)-1-[(R)-3-((S)-1-карбамоил-2-метилбутилкарбамоил)-8-хлор-6-фтор-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н- карбазол-3-илкарбамоил]-2-метилбутил} карбаминовой кислоты 4-фторбензиловый эфир (64),
(R)-8-хлор-6-фтор-3-{(S)-2-[2-(4-фторфенил)-ацетиламино]-3-метилпентаноиламино}-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)-амид (65),
(R)-8-хлop-3-{(S)-2-[2-(2,4-дифторфенил)-ацетиламино]-3-метил пентаноиламино}-6-фтор-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)-амид (66),
(R)-8-хлор-6-фтор-3-{(S)-2-[2-(4-фторфенил)этиламино]-3-метилпен-таноиламино}-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)-амид (67),
(R)-8-хлор-6-фтор-3-{(S)-2-[2-(2-фторфенил)-ацетиламино]-3-метилпентаноиламино}-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)-амид (68),
(R)-8-хлор-6-фтор-3-{(S)-2-[2-(2-фторфенил)-ацетиламино]-3-метилпентаноиламино}-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты((S)-1-карбамоил-2-метилбутил)-амид (69),
(R)-3-{(S)-2-[2-(2-фторфенил)-ацетиламино]-3-метилпентаноиламино}-8-трифторметил-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты((S)-2-циклопропил-1-тиокарбамоилэтил)-амид (70),
(R)-3-{(S)-2-[2-(2,6-дифторфенил)-ацетиламино]-3-метилпентаноиламино)-8-трифторметил-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-циклопропил-1-тиокарбамоилэтил)-амид (71),
(R)-8-хлор-6-фтор-3-{(S)-2-[2-(2-фторфенил)-ацетиламино]-3-метил пентаноиламино}-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты((S)-2-циклопропил-1 -тиокарбамоилэтил)-амид (72),
(R)-3-{(S)-2-[2-(2,6-дифторфенил)-ацетиламино]-3-метил пентаноиламино}-8-трифторметил-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)-амид (73),
(R)-3-{(S)-2-[2-(2,6-дифторфенил)-ацетиламино]-3-метилпентаноиламино}-8-трифторметил-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты((S)-1-карбамоил-2-метилбутил)-амид (74),
(R)-3-{(S)-2-[2-(2-фторфенил)-ацетиламино]-3-метилпентаноиламино}-8-трифторметил-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты((S)-1-карбамоил-2-метилбутил)-амид (75),
(R)-3-{(S)-2-[2-(2-фторфенил)-ацетиламино]-3-метилпентаноиламино}-8-трифторметил-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)-амид (76),
(R)-S-хлор-3-{(S)-2-[2-(2,6-дифторфенил)-ацетиламино]-3-метил пентаноиламино}-6-фтор-2, 3, 4, 9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-циклопропил-1-тиокарбамоилэтил)-амид (77).

16. Производные по любому из пп.1-15, которые проявляют активность антагонистов рецептора LHRH.

17. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении рецептора LHRH, содержащая фармакологически эффективное количество по меньшей мере одного из производных по пп.1-15, и фармацевтически приемлемый носитель и/или наполнитель.

18. Композиция по п.17, в которой активный ингредиент содержится в стандартной дозе от 0,001 мг до 100 мг на кг массы тела пациента.

19. Применение производных по любому из пп.1-13 для приготовления лекарственного средства, которое действует как антагонист рецептора LHRH или антагонист рецепторов нейрокининового семейства NK₁- и/или NK₂-рецептора.

20. Применение по п.19 в качестве лекарственного средства для лечения доброкачественных или злокачественных новообразований, для контроля мужской репродуктивной функции, в гормональной терапии, в гормонозаместительной терапии, для лечения и/или контроля недостаточности женской репродуктивной функции или бесплодия, для контролируемой стимуляции яичников при зачатии в пробирке, для женской контрацепции и для защиты от побочных эффектов при химиотерапии.

21. Применение по п.19, в котором лекарственное средство предназначено для лечения патологических состояний, опосредованных LHRH-рецептором, или патологических состояний, которые могут лечиться модулированием LHRH-рецептора, и выбраны из группы, состоящей из доброкачественной гиперплазии простаты (ВРН), эндометриоза, фиброидов матки, миом матки, гиперплазии эндометрия, дисменореи, дисфункционального маточного кровотечения (меноррагия, метроррагия), раннего полового созревания, гирсутизма, синдрома поликистозных яичников, гормон-зависимых неопластических заболеваний, ВИЧ инфекций или СПИДа, нейрологических или нейродегенеративных нарушений, СПИД-зависимого комплекса (ARC), саркомы Капоши, опухолей мозга и/или нервной системы и/или менингитов, деменции и болезни Альцгеймера.

22. Применение по п.21, в котором гормонозависимые новообразования выбираются из группы, состоящей из рака простаты, рака груди, рака матки, рака эндометрия, цервикального рака, рака яичника.

23. Применение по п.19 в качестве лекарственного средства для лечения или предотвращения тошноты и рвоты, для лечения боли, воспалений, а также ревматических и артритных патологических состояний.