RU2428192C1 - Radioprotector - Google Patents
Radioprotector Download PDFInfo
- Publication number
- RU2428192C1 RU2428192C1 RU2010124818/15A RU2010124818A RU2428192C1 RU 2428192 C1 RU2428192 C1 RU 2428192C1 RU 2010124818/15 A RU2010124818/15 A RU 2010124818/15A RU 2010124818 A RU2010124818 A RU 2010124818A RU 2428192 C1 RU2428192 C1 RU 2428192C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- prototype
- stc
- dose
- drug
- radiation
- Prior art date
Links
- 230000003537 radioprotector Effects 0.000 title abstract description 21
- 208000019155 Radiation injury Diseases 0.000 claims description 10
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000011669 selenium Substances 0.000 claims description 6
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 37
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 32
- 230000004223 radioprotective effect Effects 0.000 abstract description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 24
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 abstract description 24
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 abstract description 19
- 241000700159 Rattus Species 0.000 abstract description 16
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 abstract description 14
- NGDIAZZSCVVCEW-UHFFFAOYSA-M sodium;butyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCOS([O-])(=O)=O NGDIAZZSCVVCEW-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 abstract description 7
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 5
- OUTJKWDOAWDPSZ-YGYANBGASA-N N[C@@H](CS)C(O)=O.N[C@@H](CS)C(O)=O.N[C@@H](CS)C(O)=O.N[C@@H](CS)C(O)=O.[SeH2] Chemical compound N[C@@H](CS)C(O)=O.N[C@@H](CS)C(O)=O.N[C@@H](CS)C(O)=O.N[C@@H](CS)C(O)=O.[SeH2] OUTJKWDOAWDPSZ-YGYANBGASA-N 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 31
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 21
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 20
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 16
- 230000003471 anti-radiation Effects 0.000 description 11
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 10
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 10
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 10
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 9
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 7
- 238000011160 research Methods 0.000 description 7
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 6
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 231100000987 absorbed dose Toxicity 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N cystamine Chemical compound CCSSCCN OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940099500 cystamine Drugs 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 3
- VLSOAXRVHARBEQ-UHFFFAOYSA-N [4-fluoro-2-(hydroxymethyl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=C(F)C=C1CO VLSOAXRVHARBEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 3
- BVTBRVFYZUCAKH-UHFFFAOYSA-L disodium selenite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Se]([O-])=O BVTBRVFYZUCAKH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960001471 sodium selenite Drugs 0.000 description 3
- 239000011781 sodium selenite Substances 0.000 description 3
- 235000015921 sodium selenite Nutrition 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- JTEJPPKMYBDEMY-UHFFFAOYSA-N 5-methoxytryptamine Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCN)C2=C1 JTEJPPKMYBDEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 2
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 125000000415 L-cysteinyl group Chemical group O=C([*])[C@@](N([H])[H])([H])C([H])([H])S[H] 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- PFRUBEOIWWEFOL-UHFFFAOYSA-N [N].[S] Chemical class [N].[S] PFRUBEOIWWEFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N disodium;azanylidyneoxidanium;iron(2+);pentacyanide Chemical compound [Na+].[Na+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].[O+]#N XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 238000005025 nuclear technology Methods 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000000718 radiation-protective agent Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- SPVXKVOXSXTJOY-UHFFFAOYSA-N selane Chemical compound [SeH2] SPVXKVOXSXTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRKRTJSKTGAVMH-UHFFFAOYSA-N selenic acid;sodium Chemical compound [Na].O[Se](O)(=O)=O PRKRTJSKTGAVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCAHWIHFGHIESP-UHFFFAOYSA-L selenite(2-) Chemical compound [O-][Se]([O-])=O MCAHWIHFGHIESP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940091258 selenium supplement Drugs 0.000 description 1
- 238000013127 simulated treatment comparison Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины и ветеринарии, а именно - к медицинской радиологии, и может быть использовано для профилактики острых радиационных поражений.The invention relates to the field of medicine and veterinary medicine, namely to medical radiology, and can be used for the prevention of acute radiation injuries.
Широкое внедрение ядерных технологий во все сферы деятельности человека (промышленное производство, энергетика, наука, медицина и др.) приводит к увеличению общего числа радиационно-опасных объектов и неуклонному повышению вероятности возникновения радиационных аварий. Надежная противорадиационная защита, в том числе фармакологическая, является необходимым условием для обеспечения деятельности ряда специалистов (космонавты, персонал ядерных энергетических и исследовательских установок, личный состав спасательных служб и др.) в аварийных и других экстремальных ситуациях, связанных с риском облучения. Кроме того, имеются достаточно веские основания полагать, что одну из новых реальных угроз в современном мире представляет так называемый «ядерный терроризм».The widespread introduction of nuclear technology in all spheres of human activity (industrial production, energy, science, medicine, etc.) leads to an increase in the total number of radiation hazardous facilities and a steady increase in the likelihood of radiation accidents. Reliable radiation protection, including pharmacological protection, is a prerequisite for ensuring the activities of a number of specialists (astronauts, personnel of nuclear power and research facilities, personnel of rescue services, etc.) in emergency and other extreme situations associated with the risk of exposure. In addition, there are good reasons to believe that the so-called "nuclear terrorism" is one of the new real threats in the modern world.
Рассматривая возможные варианты воздействия ионизирующих излучений (ИИ) на человека и животных, следует отметить, что число лиц, подвергающихся риску сверхнормативного воздействия ИИ, будет постоянно возрастать и проблема их защиты от радиационных поражений на протяжении ближайших десятилетий будет оставаться актуальной.Considering the possible options for the impact of ionizing radiation (AI) on humans and animals, it should be noted that the number of people at risk of excess exposure to AI will constantly increase and the problem of their protection against radiation damage over the next decades will remain relevant.
Противорадиационная защита в широком смысле включает любые действия, в том числе введение в организм фармакологических препаратов, биологически активных веществ и химических соединений, эффекты которых будут способствовать уменьшению риска радиационного поражения. Фармакологическая профилактика лучевых поражений является одним из наиболее эффективных способов противорадиационной защиты [1-3].Radiological protection in a broad sense includes any action, including the introduction of pharmacological agents, biologically active substances and chemical compounds into the body, the effects of which will help reduce the risk of radiation damage. Pharmacological prevention of radiation injuries is one of the most effective methods of radiation protection [1-3].
В результате многолетних исследований по проблеме фармакологической профилактики острых радиационных поражений создан ряд эффективных средств - так называемых «классических» радиопротекторов (цистамин, гаммафос, мексамин и др.) [4-8]. Большинство из них относится к классу серу- и азотсодержащих химических соединений, радиозащитное действие которых связано с наличием в их структуре легковысвобождаемой SH-группы, инактивирующей радиационно-индуцированные процессы образования свободных радикалов [4, 5]. Выраженность противолучевого эффекта препаратов данной группы пропорциональна дозе введенной действующей субстанции, поэтому «классические» радиопротекторы применяют, как правило, в максимально переносимых (субтоксических) дозах [9]. Практическое применение большинства радиопротекторов, в частности серусодержащих препаратов цистамин (РС-1), цистеин, мексамин и др., ограничено их высокой токсичностью, ограниченной терапевтической широтой и наличием побочных эффектов [10].As a result of many years of research on the pharmacological prevention of acute radiation injuries, a number of effective agents have been created — the so-called “classic” radioprotectors (cystamine, gammaphos, mexamine, etc.) [4-8]. Most of them belong to the class of sulfur- and nitrogen-containing chemical compounds, the radioprotective effect of which is associated with the presence in their structure of an easily released SH-group, which inactivates radiation-induced processes of free radical formation [4, 5]. The severity of the anti-radiation effect of drugs of this group is proportional to the dose of the administered active substance; therefore, “classical” radioprotectors are used, as a rule, in the most tolerated (subtoxic) doses [9]. The practical use of most radioprotectors, in particular sulfur-containing preparations cystamine (RS-1), cysteine, mexamine, etc., is limited by their high toxicity, limited therapeutic breadth and the presence of side effects [10].
Наибольшей радиозащитной эффективностью среди перечисленных «классических» радиопротекторов обладает препарат «Цистамин» (цистамина дигидрохлорид-бис-(β-аминоэтил)дисульфида дигидрохлорид).The greatest radioprotective effectiveness among the listed “classic” radioprotectors is possessed by the drug “Cystamine” (cystamine dihydrochloride bis- (β-aminoethyl) disulfide dihydrochloride).
Препарат оказывает профилактическое радиозащитное действие и повышает устойчивость организма к действию ионизирующей радиации. Действие препарата основано на способности уменьшать количество радикалов, ионизированных и возбужденных молекул, образующихся при облучении.The drug has a preventive radioprotective effect and increases the body's resistance to ionizing radiation. The action of the drug is based on the ability to reduce the number of radicals, ionized and excited molecules formed during irradiation.
В настоящее время цистамина дигидрохлорид является табельным радиопротектором, содержится в спецаптечках и комплектах имущества для оказания медицинской помощи при радиационных поражениях, в связи с чем данный препарат был выбран в качестве средства-прототипа [10].Currently, cystamine dihydrochloride is a standard radioprotector; it is contained in special medical kits and property kits for providing medical assistance for radiation injuries, and therefore this drug was chosen as a prototype tool [10].
Цистамина дигидрохлорид представляет собой кристаллический порошок белого или желтоватого цвета со специфическим запахом. Легко растворим в воде, мало растворим в спирте. Выпускается в таблетках по 0,2 и 0,4 г для перорального применения. Эффективная радиозащитная доза для человека составляет 11-17 мг/кг. Препарат принимается внутрь в количестве 0,8-1,2 г (4-6 таблеток на прием) за 30-60 мин до предполагаемого облучения. Защитный эффект после однакратного приема цистамина дигидрохлорида сохраняется в течение 3 ч. Повторный прием нежелателен в связи с наличием у препарата выраженных побочных эффектов, среди которых наиболее значимыми являются: гипотензивное действие, проявляющееся в значительном и длительном снижении артериального давления, диспепсические проявления (ощущение дискомфорта и жжения в пищеводе и эпигастральной области, боли в области желудка, тошнота, рвота), аллергические реакции и др. Противопоказаниями к применению цистамина дигидрохлорида являются острые заболевания желудочно-кишечного тракта, острая сердечно-сосудистая недостаточность, нарушение функции печени. Препарат обладает весьма ограниченной терапевтической широтой (терапевтический индекс около 3) [11].Cystamine dihydrochloride is a crystalline powder of white or yellowish color with a specific odor. Easily soluble in water, slightly soluble in alcohol. Available in tablets of 0.2 and 0.4 g for oral administration. An effective radioprotective dose for humans is 11-17 mg / kg. The drug is taken orally in an amount of 0.8-1.2 g (4-6 tablets per reception) 30-60 minutes before the intended exposure. The protective effect after a single dose of cystamine dihydrochloride persists for 3 hours. Repeated use is undesirable due to the presence of pronounced side effects, among which the most significant are: antihypertensive effect, manifested in a significant and prolonged decrease in blood pressure, dyspeptic manifestations (discomfort and burning sensation in the esophagus and epigastric region, pain in the stomach, nausea, vomiting), allergic reactions, etc. Contraindications to the use of cystamine dihydroch Oridi are acute gastro-intestinal tract, acute cardiovascular failure, abnormal liver function. The drug has a very limited therapeutic breadth (therapeutic index of about 3) [11].
Существенными недостатками средства-прототипа, ограничивающими возможности его применения в качестве радиопротектора, являются:Significant disadvantages of the prototype, limiting the possibility of its use as a radioprotector, are:
- низкая величина терапевтического индекса;- low therapeutic index;
- большая в весовом отношении эффективная радиозащитная доза;- a large weight effective radiation protective dose;
- наличие выраженного побочного действия;- the presence of pronounced side effects;
- малая продолжительность радиозащитного действия.- short duration of radioprotective action.
Учитывая тот факт, что большинство радиопротекторов разработано в 60-е годы прошлого столетия и в настоящее время фактически не соответствуют возросшим современным требованиям по эффективности, безопасности и удобству применения, проблема создания новых средств профилактики радиационных поражений (радиопротекторов) сохраняет свою актуальность для современной медицинской радиологии.Given the fact that most radioprotectors were developed in the 60s of the last century and currently do not actually meet the increased modern requirements for efficiency, safety and ease of use, the problem of creating new means of preventing radiation injuries (radioprotectors) remains relevant for modern medical radiology .
Наиболее значимыми требованиями к разрабатываемым радиопротекторам являются:The most significant requirements for the developed radio protectors are:
- высокий уровень профилактической радиозащитной эффективности (ФИД не менее 1,2);- a high level of preventive radioprotective effectiveness (PID not less than 1.2);
- относительно невысокая (не превышающая 50 мг/кг веса) величина эффективной радиозащитной дозы;- a relatively low (not exceeding 50 mg / kg weight) effective radiation protective dose;
- высокая терапевтическая широта;- high therapeutic breadth;
- продолжительность радиозащитного действия не менее 4-6 ч;- the duration of the radioprotective action is at least 4-6 hours;
- отсутствие (малая выраженность) нежелательных побочных эффектов.- the absence (low severity) of unwanted side effects.
Целью изобретения явилось расширение арсенала средств профилактики острых лучевых поражений в условиях воздействия ионизирующих излучений в дозах, близких к абсолютно летальным, за счет применения радиопротектора, обладающего при аналогичном, по сравнению со средством-прототипом, выраженном противолучевом эффекте, существенно меньшей эффективной радиозащитной дозой, более высоким терапевтическим индексом, большей продолжительностью радиозащитного действия, отличающегося хорошей переносимостью.The aim of the invention was to expand the arsenal of means for the prevention of acute radiation injuries under the influence of ionizing radiation in doses that are almost completely lethal due to the use of a radioprotector, which has a similar, compared with the prototype, pronounced radiation protection effect, significantly lower effective radiation protective dose, more high therapeutic index, longer duration of radioprotective action, characterized by good tolerance.
Указанная цель достигается применением в качестве радиопротектора препарата селенотетрацистеин (СТЦ) - тетрацистеината селена (IV). Комплексное химическое соединение СТЦ представляет собой четырехвалентный атом селена с присоединенными к нему остатками L-цистеина. Данное химическое соединение было впервые синтезировано в 1942 г. для применения в качестве химического реактива [12]. Сведения о применении СТЦ в медицине и биологии в доступных средствах информации отсутствуют. Данных об изучении и использовании СТЦ в качестве радиозащитного средства не выявлено.This goal is achieved by using selenotetracycine (STC), selenium (IV) tetracycinate, as a radioprotector. The complex chemical compound STC is a tetravalent selenium atom with L-cysteine residues attached to it. This chemical compound was first synthesized in 1942 for use as a chemical reagent [12]. There is no information on the use of STC in medicine and biology in accessible media. Data on the study and use of STS as a radioprotective agent have not been identified.
Теоретические предпосылки наличия у СТЦ радиозащитных свойств основаны на том, что содержащаяся в молекуле природная аминокислота L-цистеин обладает слабо выраженными радиозащитными свойствами, связанными с наличием в ее молекуле сульфгидрильной группы [13]. Присутствие в молекуле СТЦ атома селена - одного из самых мощных антиоксидантов, способных блокировать изменение степени окисления металлов переменной валентности, в частности железа, содержащегося в различных ферментных системах, позволяет кардинальным образом увеличить радиозащитную эффективность заявляемого средства.The theoretical prerequisites for the presence of radioprotective properties in STCs are based on the fact that the natural amino acid L-cysteine contained in the molecule has weak radioprotective properties associated with the presence of a sulfhydryl group in its molecule [13]. The presence of the selenium atom in the STC molecule, one of the most powerful antioxidants that can block the change in the oxidation state of metals of variable valency, in particular iron, contained in various enzyme systems, can radically increase the radioprotective effectiveness of the claimed agent.
Возможность достижения цели изобретения доказывается следующими примерами.The ability to achieve the objectives of the invention is proved by the following examples.
Пример 1. Получение заявляемого средстваExample 1. Obtaining the claimed funds
При синтезе СТЦ использовали L-цистеин гидрохлорид 99% чистоты, химической формулы HSCH2CH(NH2)COOH·HCl [14] (ООО «Баум-Люкс», Москва) и натрий селенистокислый (натрий селенит) чистый, химической формулы Na2SeO3 [15] (ООО «СЕЛЕНИТ», Ставрополь).In the synthesis of HFCs, 99% purity L-cysteine hydrochloride, chemical formula HSCH 2 CH (NH 2 ) COOH · HCl [14] (Baum-Lux LLC, Moscow) and pure selenium acid (sodium selenite) pure, chemical formula Na 2 were used SeO 3 [15] (LLC "SELENIT", Stavropol).
Для получения СТЦ к 15 мл водного раствора, содержащего 1,58 г (0,01 моль) L-цистеина гидрохлорида, прибавляли 10 мл водного раствора, содержащего 0,44 г (0,0025 моль) селенита натрия. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при охлаждении в ледяной бане. Полученный осадок отфильтровывали, промывали горячей водой и перекристаллизовывали. Выход сухого кристаллического продукта составлял 1,1 г (78,5%).To obtain STC, 10 ml of an aqueous solution containing 0.44 g (0.0025 mol) of sodium selenite was added to 15 ml of an aqueous solution containing 1.58 g (0.01 mol) of L-cysteine hydrochloride. The reaction mixture was stirred for 2 hours while cooling in an ice bath. The resulting precipitate was filtered off, washed with hot water and recrystallized. The yield of dry crystalline product was 1.1 g (78.5%).
При элементном анализе продукта найдено, %: C 24,9; H 4,38; N 9,87; Se 13,95.An elemental analysis of the product was found,%: C 24.9; H 4.38; N, 9.87; Se 13.95.
Исходя из химической формулы СТЦ (C12H24N4O8S4Se) вычислено, %: С 25,73; Н 4,29; N 10,01; Se 14,16.Based on the chemical formula of STC (C 12 H 24 N 4 O 8 S 4 Se) calculated,%: C 25.73; H, 4.29; N, 10.01; Se 14.16.
С нитропруссидом натрия реакция у полученного продукта отрицательная, что свидетельствует об отсутствии в его структуре свободной меркаптогруппы, характерной для L-цистеина и не характерной для СТЦ.The reaction of the obtained product with sodium nitroprusside is negative, which indicates the absence of a free mercapto group in its structure, which is characteristic of L-cysteine and not characteristic of STC.
Полученное вещество представляет собой селенотетрацистеин следующей химической формулы - C12H24N4O8S4Se.The resulting substance is selenotetracycine of the following chemical formula - C 12 H 24 N 4 O 8 S 4 Se.
Как видно, синтез заявляемого средства отличается простотой, достаточно большим выходом готового продукта и может проводиться с применением химических реактивов, выпускаемых отечественной промышленностью.As you can see, the synthesis of the claimed funds is simple, a sufficiently large yield of the finished product and can be carried out using chemical reagents manufactured by domestic industry.
Препарат СТЦ плохо растворим в воде, поэтому в экспериментах заявляемое средство использовали в виде суспензии на твин-80 в дистиллированной воде.The STC preparation is poorly soluble in water, therefore, in experiments, the claimed agent was used as a suspension on tween-80 in distilled water.
Пример 2. Исследование влияния средства-прототипа и заявляемого средства на выживаемость и среднюю продолжительности жизни мышей, облученных в дозе СД95/30 Example 2. The study of the influence of the prototype and the claimed funds on the survival and average life expectancy of mice irradiated with a dose of SD 95/30
Эксперименты выполнены на белых нелинейных мышах-самцах массой 18-22 г. Животных подвергали общему однократному относительно равномерному воздействию гамма-излучения в дозе 7,3 Гр, что соответствует СД95/30, при мощности дозы 1,1 Гр/мин [16]. Коэффициент неравномерности распределения поглощенной дозы по сегментам тела - 10%.The experiments were performed on white nonlinear male mice weighing 18-22 g. The animals were subjected to a general single relatively uniform exposure to gamma radiation at a dose of 7.3 Gy, which corresponds to SD 95/30 , with a dose rate of 1.1 Gy / min [16] . The coefficient of uneven distribution of the absorbed dose over body segments is 10%.
В эксперименте формировали 3 группы животных по 12 особей в каждой.In the experiment, 3 groups of animals were formed, 12 animals each.
Животным первой группы радиопротекторы не назначали, за 24 ч до облучения внутрибрюшинно вводили 0,2 мл изотонического раствора хлорида натрия (плацебо) и использовали их в качестве контроля.The animals of the first group were not prescribed radioprotectors; 24 ml before irradiation, 0.2 ml of isotonic sodium chloride solution (placebo) was intraperitoneally administered and used as a control.
Животным второй группы вводили средство-прототип в оптимальные сроки и в оптимальной радиозащитной дозе (внутрибрюшинно в дозе 220,0 мг/кг, за 30 мин до облучения).The animals of the second group were injected with the prototype agent at the optimal time and in the optimal radioprotective dose (intraperitoneally at a dose of 220.0 mg / kg, 30 minutes before irradiation).
Животным третьей группы вводили заявляемое средство однократно внутрибрюшинно в дозе 16,5 мг/кг, за 24 ч до облучения. Объем вводимой суспензии не превышал 0,2 мл.The animals of the third group were injected with the claimed drug once intraperitoneally at a dose of 16.5 mg / kg, 24 hours before irradiation. The volume of the introduced suspension did not exceed 0.2 ml.
Критериями противолучевой эффективности исследуемых средств служили выживаемость подопытных животных к 30-м суткам после воздействия ионизирующего излучения и средняя продолжительность жизни (СПЖ) павших животных. Достоверность различий средних значений контролируемых показателей в экспериментальных группах оценивали по непараметрическому критерию Гехана-Вилкоксона.The criteria for the anti-radiation effectiveness of the studied drugs were the survival of experimental animals up to 30 days after exposure to ionizing radiation and the average life expectancy (LSS) of the fallen animals. The significance of differences in the average values of the controlled parameters in the experimental groups was evaluated by the non-parametric Gehan-Wilcoxon criterion.
Результаты исследований представлены в таблице 1, из которой видно, что все животные контрольной группы погибали через 10 сут после облучения. Величина СПЖ составляет 10,5±0,6 сут.The research results are presented in table 1, which shows that all the animals of the control group died 10 days after irradiation. The value of life expectancy is 10.5 ± 0.6 days.
В группе животных, получавших профилактически средство-прототип, выживаемость мышей составила 50,0±14,4%. СПЖ данной экспериментальной группы - 23,3±1,2 сут.In the group of animals treated prophylactically with the prototype, the survival rate of mice was 50.0 ± 14.4%. LSS of this experimental group - 23.3 ± 1.2 days.
Профилактическое введение заявляемого средства способствовало выживанию 50,0±15,5% особей, облученных в абсолютно летальной дозе. Величина СПЖ составила в этой группе 19,4±1,4 сут.The prophylactic administration of the claimed agent contributed to the survival of 50.0 ± 15.5% of individuals irradiated in an absolutely lethal dose. The value of life expectancy in this group was 19.4 ± 1.4 days.
Таким образом, судя по влиянию на выживаемость и среднюю продолжительность жизни мышей, подвергнутых общему относительно равномерному воздействию гамма-излучения в абсолютно летальной дозе, профилактическая радиозащитная эффективность заявляемого средства (СТЦ) не уступает эффективности средства-прототипа (цистамина дигидрохлорида).Thus, judging by the effect on the survival and average life expectancy of mice subjected to a generally relatively uniform effect of gamma radiation in an absolutely lethal dose, the preventive radioprotective efficacy of the claimed agent (STC) is not inferior to the effectiveness of the prototype agent (cystamine dihydrochloride).
Пример 3. Исследование влияния средства-прототипа и заявляемого средства на выживаемость и среднюю продолжительности жизни крыс, облученных в дозе СД95/30 Example 3. The study of the impact of the prototype and the claimed funds on the survival and average life expectancy of rats irradiated with a dose of SD 95/30
Эксперименты выполнены на белых беспородных крысах-самцах массой 180-220 г. Животных подвергали общему однократному относительно равномерному воздействию гамма-излучения в дозе 7,4 Гр, что соответствует СД95/30, при мощности дозы 1,1 Гр/мин [16]. Коэффициент неравномерности распределения поглощенной дозы по сегментам тела - 10%.The experiments were performed on white outbred male rats weighing 180-220 g. The animals were exposed to a single single relatively uniform exposure to gamma radiation at a dose of 7.4 Gy, which corresponds to SD 95/30 , with a dose rate of 1.1 Gy / min [16] . The coefficient of uneven distribution of the absorbed dose over body segments is 10%.
В эксперименте формировали 3 группы животных по 12 особей в каждой.In the experiment, 3 groups of animals were formed, 12 animals each.
Животным первой группы радиопротекторы не назначали, за 24 ч до облучения внутрибрюшинно вводили 0,2 мл изотонического раствора хлорида натрия (плацебо) и использовали их в качестве контроля.The animals of the first group were not prescribed radioprotectors; 24 ml before irradiation, 0.2 ml of isotonic sodium chloride solution (placebo) was intraperitoneally administered and used as a control.
Животным второй группы вводили средство-прототип внутрибрюшинно в дозе 120,0 мг/кг, за 30 мин до облучения.The animals of the second group were injected with a prototype agent intraperitoneally at a dose of 120.0 mg / kg, 30 minutes before irradiation.
Животным третьей группы вводили заявляемое средство однократно внутрибрюшинно в дозе 8,0 мг/кг, за 24 ч до облучения. Объем вводимой суспензии не превышал 0,2 мл.The animals of the third group were injected with the claimed drug once intraperitoneally at a dose of 8.0 mg / kg, 24 hours before irradiation. The volume of the introduced suspension did not exceed 0.2 ml.
Критериями противолучевой эффективности исследуемых средств служили выживаемость подопытных животных к 30-м суткам после воздействия ионизирующего излучения и СПЖ павших животных. Достоверность различий средних значений контролируемых показателей в экспериментальных группах оценивали по непараметрическому критерию Гехана-Вилкоксона.The criteria for the anti-radiation effectiveness of the studied drugs were the survival of experimental animals by the 30th day after exposure to ionizing radiation and the LSS of dead animals. The significance of differences in the average values of the controlled parameters in the experimental groups was evaluated by the non-parametric Gehan-Wilcoxon criterion.
Результаты проведенных исследований, представленные в таблице 2, показали, что облучение контрольной группы животных привело к гибели 100% крыс при СПЖ, составляющей 9,4±2,1 сут.The results of the studies, presented in table 2, showed that the irradiation of the control group of animals led to the death of 100% of rats with a survival rate of 9.4 ± 2.1 days.
Применение средства-прототипа приводит к увеличению выживаемости облученных животных до 50,0±14,4% и возрастанию величины СПЖ до 19,8±4,2 сут.The use of the prototype means leads to an increase in the survival rate of irradiated animals to 50.0 ± 14.4% and an increase in the value of life expectancy to 19.8 ± 4.2 days.
Профилактическое введение в тех же условиях заявляемого средства способствует увеличению выживаемости облученных животных до 41,7±14,2% и возрастанию величины СПЖ до 13,2±2,6 сут.Prophylactic administration under the same conditions of the claimed drug helps to increase the survival rate of irradiated animals to 41.7 ± 14.2% and increase the value of life expectancy to 13.2 ± 2.6 days.
Таким образом, судя по влиянию на выживаемость и СПЖ крыс, подвергнутых общему относительно равномерному воздействию гамма-излучения в абсолютно летальной дозе, профилактическая радиозащитная эффективность заявляемого средства не уступает эффективности средства-прототипа.Thus, judging by the effect on the survival and survival rate of rats subjected to the general relatively uniform effect of gamma radiation in an absolutely lethal dose, the prophylactic radioprotective efficacy of the claimed drug is not inferior to the effectiveness of the prototype.
Пример 4. Оценка профилактической радиозащитной эффективности средства-прототипа и заявляемого средства по влиянию на величину ФИД в опытах на мышахExample 4. Evaluation of the prophylactic radioprotective efficacy of the prototype and the claimed funds for the effect on the value of PID in experiments on mice
Величина фактора изменения дозы (ФИД) является одним из основных критериев оценки специфической противолучевой активности средств профилактики острых радиационных поражений (радиопротекторов) и представляет отношение величины среднесмертельной дозы облучения (СД50/30) в экспериментальной группе при применении радиопротектора к величине СД50/30 в контрольной группе (при введении плацебо) [10].The value of the dose change factor (PID) is one of the main criteria for assessing the specific anti-radiation activity of means of preventing acute radiation injuries (radioprotectors) and represents the ratio of the average lethal dose of radiation (SD 50/30 ) in the experimental group when applying the radioprotector to the value of SD 50/30 V the control group (with the introduction of a placebo) [10].
В экспериментах, выполненных на белых нелинейных мышах-самцах массой 18-22 г., были сформированы 33 экспериментальные группы по 12 особей в каждой.In experiments performed on white nonlinear male mice weighing 18-22 g., 33 experimental groups of 12 animals each were formed.
Животным 1-11 экспериментальных групп радиопротекторы не назначали, за 24 ч до облучения внутрибрюшинно вводили 0,2 мл изотонического раствора хлорида натрия (плацебо) и использовали их в качестве контроля.No animals were prescribed radioprotectors for animals of 1–11 experimental groups; 24 ml before irradiation, 0.2 ml of isotonic sodium chloride solution (placebo) was intraperitoneally administered and used as a control.
Животным 12-22 экспериментальных групп вводили средство-прототип внутрибрюшинно в дозе 220,0 мг/кг, за 30 мин до облучения.Animals of 12-22 experimental groups were injected with a prototype agent intraperitoneally at a dose of 220.0 mg / kg, 30 minutes before irradiation.
Животным 23-33 экспериментальных групп вводили заявляемое средство однократно внутрибрюшинно в дозе 16,5 мг/кг, за 24 ч до облучения. Объем вводимой суспензии не превышал 0,2 мл.The animals of 23-33 experimental groups were injected with the claimed agent once intraperitoneally at a dose of 16.5 mg / kg, 24 hours before irradiation. The volume of the introduced suspension did not exceed 0.2 ml.
После введения исследуемых препаратов подопытных животных всех экспериментальных групп подвергали общему однократному относительно равномерному воздействию гамма-излучения в дозах от 4,0 до 9,0 Гр с шагом по 0,5 Гр. Мощность дозы - 1,1 Гр/мин. Коэффициент неравномерности распределения поглощенной дозы по сегментам тела - 10%.After administration of the studied preparations, the experimental animals of all experimental groups were exposed to a single, relatively uniform exposure to gamma radiation in doses from 4.0 to 9.0 Gy in increments of 0.5 Gy. The dose rate is 1.1 Gy / min. The coefficient of uneven distribution of the absorbed dose over body segments is 10%.
Результаты исследований, представленные в таблице 3, показали, что величина среднесмертельной дозы гамма-облучения (СД50/30) в данных условиях составляет 6,1 Гр. Профилактическое введение средства-прототипа увеличивает величину СД50/30 до 7,5 Гр, что соответствует значению ФИД, составляющему 1,23. В случае профилактического введения заявляемого средства величина СД50/30 возрастает до 7,6 Гр, что соответствует значению ФИД, равному 1,25.The research results presented in table 3 showed that the average lethal dose of gamma radiation (DM 50/30 ) under these conditions is 6.1 Gy. The prophylactic administration of the prototype means increases the value of SD 50/30 to 7.5 Gy, which corresponds to a PID value of 1.23. In the case of the prophylactic administration of the claimed drug, the value of SD 50/30 increases to 7.6 Gy, which corresponds to a PID value of 1.25.
Таким образом, профилактическая радиозащитная эффективность заявляемого средства, оцениваемая по величине фактора изменения дозы, не уступает радиозащитной эффективности средства-прототипа.Thus, the prophylactic radioprotective efficacy of the claimed drug, evaluated by the magnitude of the factor of dose change, is not inferior to the radioprotective efficacy of the prototype.
Пример 5. Определение величины терапевтического индекса, оптимальных радиозащитных и среднесмертельных доз средства-прототипа и заявляемого средства в экспериментах на мышахExample 5. The determination of the therapeutic index, the optimal radioprotective and mid-lethal doses of the prototype and the claimed funds in experiments on mice
В экспериментах, выполненных на белых беспородных мышах-самцах массой 18-22 г, условия проведения которых описаны в примере 2, осуществляли определение величины терапевтического индекса, среднесмертельных (СД50/3) и эффективных (ЕД) доз заявляемого средства и средства-прототипа.In the experiments performed on white outbred male mice weighing 18-22 g, the conditions of which are described in example 2, the therapeutic index, the mid- lethal (DM 50/3 ) and effective (ED) doses of the claimed agent and prototype agent were determined.
Результаты исследований, приведенных в таблице 4, показали, что среднесмертельная доза средства-прототипа для мышей составляет 450,0 мг/кг, тогда как его эффективная доза равна 220,0 мг/кг. Терапевтический индекс средства-прототипа, представляющий отношение среднесмертельной (СД50/3) и эффективной (ЕД) доз, равен 2,0.The research results shown in table 4 showed that the average lethal dose of the prototype for mice is 450.0 mg / kg, while its effective dose is 220.0 mg / kg. The therapeutic index of the prototype means, representing the ratio of the average lethal (DM 50/3 ) and effective (UN) doses, is 2.0.
Среднесмертельная доза заявляемого средства составляет 200,0 мг/кг, эффективная доза - 16,5 мг/кг, а величина терапевтического индекса - 12,0.The lethal dose of the claimed drug is 200.0 mg / kg, the effective dose is 16.5 mg / kg, and the therapeutic index is 12.0.
Таким образом, в результате проведенных исследований установлено, что эффективная (оптимальная радиозащитная) доза заявляемого средства в 13 раз меньше, чем у средства прототипа.Thus, as a result of the studies, it was found that the effective (optimal radioprotective) dose of the claimed drug is 13 times less than that of the prototype.
По значению показателя терапевтического индекса заявляемое средство превосходит средство-прототип в 6 раз.According to the value of the therapeutic index, the claimed tool exceeds the prototype by 6 times.
Пример 6. Определение продолжительности радиозащитного действия средства-прототипа и заявляемого средства в экспериментах на мышахExample 6. Determination of the duration of the radioprotective action of the prototype and the inventive means in experiments on mice
В экспериментах, выполненных на белых нелинейных мышах-самцах массой 18-22 г., были сформированы 12 экспериментальных групп по 12 особей в каждой.In experiments performed on white nonlinear male mice weighing 18-22 g., 12 experimental groups of 12 animals each were formed.
Животным 1-4 экспериментальных групп радиопротекторы не назначали, за 24 ч до облучения внутрибрюшинно вводили 0,2 мл изотонического раствора хлорида натрия (плацебо) и использовали их в качестве контроля.No animals were prescribed radioprotectors for animals from 1–4 experimental groups; 24 ml before irradiation, 0.2 ml of isotonic sodium chloride solution (placebo) was intraperitoneally administered and used as a control.
Животным 5-8 экспериментальных групп вводили средство-прототип внутрибрюшинно в дозе 220,0 мг/кг.Animals of 5-8 experimental groups were injected with a prototype agent intraperitoneally at a dose of 220.0 mg / kg.
Животным 9-12 экспериментальных групп вводили заявляемое средство однократно внутрибрюшинно в дозе 16,5 мг/кг. Объем вводимой суспензии не превышал 0,2 мл.Animals 9-12 experimental groups were administered the claimed drug once intraperitoneally at a dose of 16.5 mg / kg The volume of the introduced suspension did not exceed 0.2 ml.
Препараты вводили за 30 мин, 6 ч, 24 ч и 48 ч до облучения.The drugs were administered 30 minutes, 6 hours, 24 hours and 48 hours before irradiation.
После введения исследуемых препаратов подопытных животных всех экспериментальных групп подвергали общему однократному относительно равномерному воздействию гамма-излучения в дозе 7,4 Гр. Мощность дозы - 1,1 Гр/мин. Коэффициент неравномерности распределения поглощенной дозы по сегментам тела - 10%.After the administration of the studied preparations, the experimental animals of all experimental groups were subjected to a general single relatively uniform exposure to gamma radiation at a dose of 7.4 Gy. The dose rate is 1.1 Gy / min. The coefficient of uneven distribution of the absorbed dose over body segments is 10%.
Результаты проведенных исследований, представленные в таблице 5, показали, что наибольшую противолучевую эффективность средство-прототип проявляет через 30 мин после введения. Выживаемость мышей, облученных в абсолютно летальной дозе через 30 мин после введения средства-прототипа, составила 50±14%. В группе животных, подвергнутых облучению через 6 ч после введения средства-прототипа, выживаемость составила лишь 20±10%. Через 24 ч после введения средство-прототип уже не проявляет специфическую противолучевую активность.The results of the studies, presented in table 5, showed that the greatest anti-radiation effectiveness of the prototype shows 30 minutes after administration. The survival rate of mice irradiated in an absolutely lethal dose 30 minutes after administration of the prototype agent was 50 ± 14%. In the group of animals irradiated 6 hours after the introduction of the prototype, the survival rate was only 20 ± 10%. 24 hours after administration, the prototype agent no longer exhibits specific anti-radiation activity.
В результате облучения, проведенного через 6 ч после профилактического введения заявляемого средства, выживаемость подопытных животных составила 20±10%. Выживаемость мышей, облученных через 24 ч и 48 ч после профилактического введения заявляемого средства, находится на достаточно высоком уровне, составляющем 50±14% и 40±13% соответственно.As a result of irradiation conducted 6 hours after the prophylactic administration of the claimed drug, the survival rate of experimental animals was 20 ± 10%. The survival rate of mice irradiated 24 hours and 48 hours after the prophylactic administration of the claimed agent is at a fairly high level of 50 ± 14% and 40 ± 13%, respectively.
Полученные данные свидетельствуют о большей продолжительности радиозащитного действия заявляемого средства. Высокая противолучевая эффективность заявляемого средства сохраняется на протяжении 2 сут после его введения, в то время как средство-прототип через 24 ч после введения уже не проявляет специфическую противолучевую активность.The data obtained indicate a longer duration of the radioprotective effect of the claimed drug. The high anti-radiation effectiveness of the claimed drug is maintained for 2 days after its introduction, while the prototype 24 hours after the administration no longer exhibits specific anti-radiation activity.
Пример 7. Исследование переносимости средства-прототипа и заявляемого средства в экспериментах на крысахExample 7. The study of the tolerance of the prototype and the claimed funds in experiments on rats
В экспериментах, выполненных на белых беспородных крысах-самцах массой 180-220 г., осуществляли сравнительную оценку влияния средства-прототипа и заявляемого средства на показатели поведенческой активности крыс с использованием метода «открытое поле». Условия введения исследуемых препаратов описаны в примере 3.In experiments performed on white outbred male rats weighing 180-220 g., A comparative assessment was made of the influence of the prototype agent and the inventive agent on rats' behavioral activity using the open field method. The conditions for the introduction of the studied drugs are described in example 3.
Результаты экспериментов представлены в таблице 6. Как видно, введение крысам средства-прототипа существенно изменяет поведение подопытных животных. К моменту развития противолучевого эффекта (через 30 мин после введения препарата) у крыс наблюдается вялость, сонливость, малоподвижность, снижение реакции на внешние раздражители. Тестирование подопытных животных по методу «открытое поле» показало, что уровень двигательной и ориентировочно-исследовательской активности при этом существенно ниже, чем у крыс контрольной группы. Так, на фоне увеличения времени неподвижного сидения у крыс, получавших средство-прототип, число пересечений границ квадратов было в 1,75 раз меньше, чем в контрольной группе, а число вертикальных стоек и норковых реакций было ниже в 2,2 и 3,3 раза соответственно.The experimental results are presented in table 6. As you can see, the introduction of rats means of the prototype significantly changes the behavior of experimental animals. By the time the radioprotective effect develops (30 minutes after drug administration), lethargy, drowsiness, inactivity, and a decrease in response to external stimuli are observed in rats. Testing of experimental animals using the "open field" method showed that the level of motor and orientational research activity is significantly lower than that in rats of the control group. So, against the background of increased sitting time in rats treated with the prototype, the number of intersections of the borders of the squares was 1.75 times less than in the control group, and the number of vertical struts and mink reactions was 2.2 and 3.3 lower times respectively.
Введение животным заявляемого средства не вызывает заметных изменений в поведении крыс, оцениваемом по общей двигательной активности и наличию сложных ориентировочно-исследовательских форм поведения (вертикальные стойки, норковые реакции). Это свидетельствует о том, что заявляемое средство отличается хорошей переносимостью.The introduction of the inventive means to animals does not cause noticeable changes in the behavior of rats, assessed by the general motor activity and the presence of complex orientational research forms of behavior (vertical struts, mink reactions). This indicates that the claimed tool is well tolerated.
Таким образом, проведенные исследования показали, что заявляемое средство (СТЦ) обладает достаточно высоким уровнем профилактической радиозащитной эффективности при облучении в дозах, близких к абсолютно летальным. По влиянию на 30-суточную выживаемость и среднюю продолжительность жизни мышей и крыс заявляемое средство аналогично широко известному в клинической практике средству-прототипу (цистамина дигидрохлорид). При этом эффективная доза заявляемого средства в 13 раз меньше, чем у средства-прототипа. По величине терапевтического индекса заявляемое средство превосходит средство-прототип в 6 раз, что свидетельствует о его существенно большей терапевтической широте. Противолучевая эффективность заявляемого средства сохраняется на протяжении 2 сут после его введения в организм, в то время как средство-прототип проявляет радиозащитную эффективность в течение 0,5-3,0 ч после введения, а через 24 ч уже не проявляет специфической противолучевой активности. Кроме того, заявляемое средство отличается хорошей переносимостью.Thus, the studies showed that the inventive tool (STC) has a sufficiently high level of preventive radioprotective efficacy when irradiated in doses close to absolutely lethal. According to the effect on the 30-day survival and average life expectancy of mice and rats, the claimed tool is similar to the prototype tool widely known in clinical practice (cystamine dihydrochloride). Moreover, the effective dose of the claimed funds is 13 times less than that of the prototype. The value of the therapeutic index of the claimed tool exceeds the prototype tool by 6 times, which indicates its significantly greater therapeutic breadth. The anti-radiation effectiveness of the claimed drug remains for 2 days after its introduction into the body, while the prototype shows radioprotective efficacy within 0.5-3.0 hours after administration, and after 24 hours it no longer shows specific anti-radiation activity. In addition, the inventive tool is well tolerated.
На основании полученных экспериментальных данных можно сделать вывод о достижении цели изобретения - расширении арсенала средств эффективной фармакологической противорадиационной зашиты организма в условиях воздействия ионизирующих излучений в дозах, близких к абсолютно летальным.Based on the obtained experimental data, we can conclude that the goal of the invention is achieved - expanding the arsenal of means of effective pharmacological anti-radiation protection of the body under conditions of exposure to ionizing radiation in doses close to absolutely lethal.
Заявляемое изобретение удовлетворяет критерию «новизна», так как впервые доказано наличие у препарата СТЦ специфического профилактического радиозащитного действия, проявляющегося в повышении выживаемости, величины средней продолжительности жизни и показателя ФИД. По радиозащитной эффективности заявляемое средство сопоставимо со средством-прототипом (цистамина дигидрохлорид), но существенно превосходит его по таким показателям, как терапевтический индекс, величина эффективной радиозащитной дозы и продолжительность действия.The claimed invention meets the criterion of "novelty", since the first time the presence of the drug STC specific prophylactic radioprotective action, which is manifested in increased survival, the average life expectancy and the PID. In terms of radioprotective efficacy, the claimed agent is comparable to the prototype (cystamine dihydrochloride), but significantly exceeds it in such indicators as the therapeutic index, effective radiation protective dose and duration of action.
Заявляемое изобретение соответствует критерию «изобретательский уровень», так как на основании доступной информации возможность применения селенотетрацистеина в качестве радиопротектора при радиационных поражениях не представляется очевидной.The claimed invention meets the criterion of "inventive step", as based on the available information, the possibility of using selenotetracycine as a radioprotector for radiation injuries does not seem obvious.
Соответствие заявляемого изобретения критерию «пригодность для применения» подтверждается приведенными примерами, показавшими достаточно простую технологию синтеза заявляемого радиопротектора с применением недорогих, доступных, выпускаемых отечественной промышленностью химических реактивов, а также результатами многочисленных исследований, подтвердившими его высокую профилактическую эффективность при облучении в дозах, близких к абсолютно летальным, сочетающуюся с существенно меньшей по весу эффективной дозой, более высоким терапевтическим индексом, более продолжительным радиозащитным действием и хорошей переносимостью.The compliance of the claimed invention with the criterion of "suitability for use" is confirmed by the above examples, which showed a fairly simple synthesis technology of the inventive radioprotector using inexpensive, affordable, manufactured by the domestic industry chemical reagents, as well as the results of numerous studies confirming its high preventive effectiveness when irradiated in doses close to absolutely lethal, combined with a significantly lower effective dose, higher t therapeutic index, longer radioprotective effect and good tolerance.
ЛитератураLiterature
1. Ярмоненко С.П., Вайнсон А.А. Радиобиология человека и животных. - М.: Высшая школа, 2004. - 549 с.1. Yarmonenko S.P., Vinson A.A. Radiobiology of humans and animals. - M.: Higher School, 2004 .-- 549 p.
2. Радиация. Дозы, эффекты, риск. (Обзор НКДАР при ООН): Пер. с англ. - М.: Мир, 1990. - 79 с.2. Radiation. Doses, effects, risk. (Review of the UNSCEAR at the UN): Per. from English - M.: Mir, 1990 .-- 79 p.
3. Военная токсикология, радиобиология и медицинская защита. - Под ред. С.А.Куценко. - СПб.: Фолиант. 2004. - 248 с.3. Military toxicology, radiobiology and medical protection. - Ed. S.A. Kutsenko. - SPb .: Tome. 2004 .-- 248 p.
4. Легеза В.И., Гребенюк А.Н., Бутомо Н.В. Медицинские средства противорадиационной защиты. - СПб.: Лань, 2001. - С.26-31.4. Leza V.I., Grebenyuk A.N., Butomo N.V. Medical radiation protection equipment. - SPb .: Doe, 2001. - P.26-31.
5. Владимиров В.Г., Красильников И.И., Арапов О.В. Радиопротекторы: структура и функция / Под ред. Владимирова В.Г. - Киев: Наук, думка, 1988. - 264 с.5. Vladimirov V.G., Krasilnikov I.I., Arapov O.V. Radioprotectors: structure and function / Ed. Vladimirova V.G. - Kiev: Science, Dumka, 1988 .-- 264 p.
6. Куна П. Химическая радиозащита. - М.: Медицина, 1989. - 193 с.6. Kuna P. Chemical radiation protection. - M.: Medicine, 1989 .-- 193 p.
7. Гончаренко Е.Н., Кудряшов Ю.Б. Химическая защита от лучевого поражения - М.: Изд-во МГУ, 1985. - 147 с.7. Goncharenko E.N., Kudryashov Yu.B. Chemical protection against radiation damage - M .: Publishing house of Moscow State University, 1985. - 147 p.
8. Владимиров В.Г., Поддубский Г.А., Разоренов Г.И. Радиозащитные рецептуры. Оптимизация состава и механизмы действия. - Л, 1988. - 144 с.8. Vladimirov V.G., Poddubsky G.A., Razorenov G.I. Radioprotective formulations. Composition optimization and mechanisms of action. - L, 1988 .-- 144 p.
9. Uma Devi P. Normal tissue protection in cancer therapy // Acta Oncologica. 1998. - Vol.37, №3. - P.247-252.9. Uma Devi P. Normal tissue protection in cancer therapy // Acta Oncologica. 1998. - Vol. 37, No. 3. - P.247-252.
10. Васин M.B. Средства профилактики и лечения лучевых поражений. - М., 2004. - 329 с.10. Vasin M.B. Means of prevention and treatment of radiation injuries. - M., 2004 .-- 329 p.
11. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух томах. Т.2 - Изд. 13-е, новое. - Харьков: Торсинг, 1997, - С.220.11. Mashkovsky M.D. Medicines In two volumes. T.2 - Ed. 13th, new. - Kharkov: Torsing, 1997, - P.220.
12. Stekol J.A. Selenium Tetracysteine / J.A. Stekol // J. Amer. Chem. Soc. - 1942. - Vol.64, №7. - P.1742.12. Stekol J.A. Selenium Tetracysteine / J.A. Stekol // J. Amer. Chem. Soc. - 1942. - Vol. 64, No. 7. - P.1742.
13. Бак З., Александер П. Основы радиобиологии. - М.: Изд. иностранной литературы, 1963. - С.429.13. Buck Z., Alexander P. Fundamentals of radiobiology. - M.: Publishing. foreign literature, 1963. - S. 429.
14. ТУ 1359-61. L-цистеин гидрохлорид 99% чистоты. Технические условия.14. TU 1359-61. L-cysteine hydrochloride 99% pure. Technical conditions
15. ТУ 6-09-17-209-88. Натрий селенистокислый (Натрий селенит) чистый. Технические условия.15. TU 6-09-17-209-88. Sodium selenic acid (Sodium selenite) is pure. Technical conditions
16. Михайлов П.П., Коровкина Э.П. Методические указания по доклиническому изучению радиопротекторных свойств фармакологических веществ. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ; под. общ. ред. Хабриева Р.У. - М.: «Медицина», 2005. - С.724-729.16. Mikhailov P.P., Korovkina E.P. Guidelines for the preclinical study of the radioprotective properties of pharmacological substances. // Guide to the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances; under. total ed. Khabrieva R.U. - M .: "Medicine", 2005. - S.724-729.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010124818/15A RU2428192C1 (en) | 2010-06-10 | 2010-06-10 | Radioprotector |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010124818/15A RU2428192C1 (en) | 2010-06-10 | 2010-06-10 | Radioprotector |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2428192C1 true RU2428192C1 (en) | 2011-09-10 |
Family
ID=44757490
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010124818/15A RU2428192C1 (en) | 2010-06-10 | 2010-06-10 | Radioprotector |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2428192C1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2549495C1 (en) * | 2014-06-27 | 2015-04-27 | Общество с ограниченной ответственностью "НаноФарм-про" | Method for producing hexamethylene tetramine and nanoselenium agent having stimulant action on body cells |
| RU2638807C2 (en) * | 2011-11-22 | 2017-12-15 | Те Риджентс Оф Те Юниверсити Оф Калифорния | Methods and compositions for treating inflammation and ischemic damage |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1652519A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-03 | Tamie Nasu | Seleniferous composition for producing antioxidase in vivo |
| RU2281092C2 (en) * | 2003-03-26 | 2006-08-10 | Войсковая Часть 41598 | Agent for early pathogenetic therapy of acute radiation disease |
| EP1762233A1 (en) * | 2005-09-08 | 2007-03-14 | Felix Schielein | Preventitive for oxygen-induced damages from diving |
-
2010
- 2010-06-10 RU RU2010124818/15A patent/RU2428192C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2281092C2 (en) * | 2003-03-26 | 2006-08-10 | Войсковая Часть 41598 | Agent for early pathogenetic therapy of acute radiation disease |
| EP1652519A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-03 | Tamie Nasu | Seleniferous composition for producing antioxidase in vivo |
| EP1762233A1 (en) * | 2005-09-08 | 2007-03-14 | Felix Schielein | Preventitive for oxygen-induced damages from diving |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Васин М.В. Средства профилактики и лечения лучевых поражений. - М., 2004. с.329. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2638807C2 (en) * | 2011-11-22 | 2017-12-15 | Те Риджентс Оф Те Юниверсити Оф Калифорния | Methods and compositions for treating inflammation and ischemic damage |
| RU2549495C1 (en) * | 2014-06-27 | 2015-04-27 | Общество с ограниченной ответственностью "НаноФарм-про" | Method for producing hexamethylene tetramine and nanoselenium agent having stimulant action on body cells |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Emami et al. | Kojic acid and its manganese and zinc complexes as potential radioprotective agents | |
| EP2572711B1 (en) | Antimalarial drug which contains 5-aminolevulinic acid or derivative thereof as active ingredient | |
| Bhatia et al. | Study on pre-treatment of melatonin against radiation-induced oxidative stress in mice | |
| CA2531862A1 (en) | Use of the quinazoline derivative zd6474 combined with platinum compounds and optionally ionising radiation in the treatment of diseases associated with angiogenesis and/or increased vascular permeability | |
| MX2009004908A (en) | Chemical compounds. | |
| Floersheim et al. | Protection against ionising radiation and synergism with thiols by zinc aspartate | |
| Wang et al. | Intraperitoneal administration of thioredoxin decreases brain damage from ischemic stroke | |
| AU2016259438A1 (en) | Mitigation of animal and plant diseases using bioavailable minerals | |
| RU2428192C1 (en) | Radioprotector | |
| CN110464727A (en) | The application of 3,4- dihydro -2H- benzo-[1,4] oxazines class drug or its salt in preparation inhibition iron death drug | |
| KR20200079237A (en) | Fluoro-substituted porphyrin compounds, pharmaceutical compositions comprising them, and methods of making and using the same | |
| CN117562994A (en) | Application of functional co-delivery nanosystems in enhanced cold tumor photoimmunotherapy | |
| WO2009045655A2 (en) | Compositions containing purine nucleosides and manganese and their uses | |
| JP5553306B2 (en) | Radiation protection agent | |
| Jagetia et al. | Cystone, an ayurvedic herbal drug imparts protection to the mice against the lethal effects of γ‐radiation: A preliminary study | |
| CN102153542A (en) | Ionizing radiation damage protection medicament | |
| Eby | Elimination of arthritis pain and inflammation for over 2 years with a single 90 min, topical 14% gallium nitrate treatment: case reports and review of actions of gallium III | |
| RU2461376C1 (en) | Antihypoxant drug | |
| CN101590041B (en) | Pharmaceutical composition for relieving cough | |
| RU2505297C1 (en) | Agent for drug-induced correction of nitroxydergic disorders | |
| Vaghinak et al. | Cisplatin and estradiol separate and joint action on catalase activity in liver and kidney tissues of rats | |
| CN104844516A (en) | Dual-functional radiation damage protection drug containing phenols and synthesis and application thereof | |
| RU2537033C1 (en) | Method of applying vegetable polysaccharide as radioprotector and stimulator of colony formation of spleen stem cells in irradiated animals | |
| EP2211857B1 (en) | Use of quaternary pyridinium salts for radioprotection | |
| RU2514632C1 (en) | Antioxidant, stress- and neuroprotective pharmacological agent potassium comenate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120611 |