RU2428190C2 - Составы на основе тигециклина и способы их получения - Google Patents
Составы на основе тигециклина и способы их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2428190C2 RU2428190C2 RU2007131396/15A RU2007131396A RU2428190C2 RU 2428190 C2 RU2428190 C2 RU 2428190C2 RU 2007131396/15 A RU2007131396/15 A RU 2007131396/15A RU 2007131396 A RU2007131396 A RU 2007131396A RU 2428190 C2 RU2428190 C2 RU 2428190C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tigecycline
- solution
- lactose
- composition
- lyophilized
- Prior art date
Links
- 229960004089 tigecycline Drugs 0.000 title claims abstract description 150
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 70
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- FPZLLRFZJZRHSY-HJYUBDRYSA-N tigecycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=C(NC(=O)CNC(C)(C)C)C(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O FPZLLRFZJZRHSY-HJYUBDRYSA-N 0.000 title claims abstract 7
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 96
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 81
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 79
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 78
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 20
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 8
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 abstract description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 3
- SOVUOXKZCCAWOJ-HJYUBDRYSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-9-[[2-(tert-butylamino)acetyl]amino]-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=C(NC(=O)CNC(C)(C)C)C(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O SOVUOXKZCCAWOJ-HJYUBDRYSA-N 0.000 description 150
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 74
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 32
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 27
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 24
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 17
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 17
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 13
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical class C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 11
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 11
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 11
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 11
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 11
- 239000004484 Briquette Substances 0.000 description 10
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 8
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 8
- 239000012901 Milli-Q water Substances 0.000 description 8
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 8
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 6
- 238000006864 oxidative decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 6
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 5
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- -1 for example Chemical class 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 2
- YTBSYETUWUMLBZ-QWWZWVQMSA-N D-threose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000012520 frozen sample Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000005621 boronate group Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008380 degradant Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002302 glucosamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004848 polyfunctional curative Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новым улучшенным составам в твердом состоянии и в виде раствора на основе тигециклина, и способам получения данных составов. Тигециклин, подходящий углевод и кислота или буфер, входящие в состав, обеспечивают его стабильность как в твердом виде, так и в виде раствора, что позволяет значительно облегчают использование тигециклина в больницах, обеспечивая необходимую оперативность больничного персонала при лечении пациентов. 3 н. и 21 з.п. ф-лы, 11 табл.
Description
Данная заявка испрашивает приоритет на основании находящейся на совместном рассмотрении предварительной заявки 60/661.030, поданной 14 марта 2005, раскрытие которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки. Настоящее изобретение относится к улучшенным составам на основе тигециклина и способам получения данных составов. Составы согласно изобретению обладают повышенной стабильностью как в твердом состоянии, так и в виде раствора. Составы согласно изобретению содержат тигециклин, подходящий углевод и кислоту или буфер. Комбинация подходящего углевода и кислоты или буфера снижает разложение тигециклина, как объяснено ниже.
Настоящее изобретение имеет преимущества по сравнению с известным уровнем техники, обеспечивая стабильные составы на основе тигециклина и способы получения таких составов, которые обладают стабильностью по отношению к окислительному разложению и эпимеризации. Таким образом, эти составы являются более стабильными в растворенном, лиофилизированном, перерастворенном и/или разбавленном виде, чем составы на основе тигециклина, полученные способом, отличным от способа согласно изобретению.
Тигециклин представляет собой известный антибиотик семейства тетрациклина и является химическим аналогом миноциклина. Он может использоваться для лечения резистентных к лекарственным средствам бактерий, и, как было показано, эффективен в случаях, когда другие антибиотики не действуют. Например, он является активным против метициллин-резистентных Staphylococcus aureus, пенициллин-резистентных Streptococcus pneumoniae, ванкомицин-резистентных enterococci (D.J.Beidenbach et al., Diagnostic Microbiology and infectious Disease 40:173-177 (2001); H.W.Boucher et al., Antimicrobial Agents & Chemotherapy 442225-2229 (2000); P.A.Bradford Clin. Microbiat. Newsiett. 26: 163-168 (2004); D.Milatovic et al., Antimicrob. Agents Chemother. 47:400-404 (2003); R.Patel et al., Diagnostic Microbiotogy and infectious Disease 38:177-179 (2000); P.J.Petersen et al., Antimicrob. Agents Chemother. 46:2595-2601 (2002); и P.J.Petersen et al., Antimicrob. Agents Chemother. 43:738-744 (1999)) и против микроорганизмов, обладающих любой из двух основных форм резистентности к тетрациклину: за счет активного выведения антибиотика из клетки и защиты рибосомы (С.Betriu et al., Antimicrob. Agents Chemother. 48:323-325 (2004); Т.Hirata et al. Antimicrob. Agents Chemother. 48:2179-2184 (2004); и P.J.Petersen et al. Antimicrob. Agents Chemother. 43:738-744 (1999)).
Исторически тигециклин вводился внутривенно, так как, в общем случае, он показывает недостаточную биологическую доступность при пероральном введении. Внутривенные растворы в основном готовили непосредственно перед использованием, например введением пациенту, из лиофилизированных порошков, так как тигециклин разлагается в растворе главным образом путем окисления. Было бы предпочтительным, равно как и желательным, иметь состав тигециклина для внутривенного введения, который не требовал бы немедленного использования и мог бы оставаться стабильным в растворе в течение 24 часов.
Тигециклин в настоящее время производится в виде лиофилизированного порошка. Из-за склонности тигециклина к разложению данные порошки готовят в атмосфере, обедненной кислородом, и при низкой температуре для минимизации разложения. Подобные технологии являются дорогими, так как требуют специального оборудования и обработки.
Типичный процесс получения таких порошковых составов включает растворение тигециклина в воде (смешивание) и лиофилизацию (сушку сублимацией) раствора досуха с образованием твердых брикетов аморфного тигециклина. Эти брикеты затем помещают в атмосфере азота в закрытые пробками стеклянные флаконы и отправляют конечным потребителям, таким как больничные аптеки. Перед введением пациентам брикеты перерастворяют, часто в 0.9% физиологическом растворе, до концентрации, например, приблизительно 10 мг/мл. При этой концентрации в растворе тигециклин быстро разлагается и поэтому должен использоваться без промедления. Таким образом, эти перерастворенные осадки немедленно разбавляют (или смешивают) до приблизительно 1 мг/мл физиологическим раствором или другими фармацевтически приемлемыми растворителями в пакетах для внутривенного введения пациентам.
В таком разбавленном состоянии тигециклин готов к внутривенному введению пациенту. Однако при концентрации 1 мг/мл тигециклин должен использоваться в течение 6 ч после разбавления. Поскольку внутривенные вливания могут отнимать несколько часов, персонал больницы должен действовать так быстро, чтобы со времени смешения до времени введения дозы тигециклина пациенту прошло не более 6 ч. Было бы более предпочтительным обеспечить больничный персонал оперативностью и преимуществами, которые сопровождают более продолжительное время смешения и перерастворения так, чтобы, например, больничный фармацевт мог приготовить раствор за день до того, как он будет необходим для введения пациенту.
Такое малое время смешения и практически нулевое время перерастворения тигециклина имеют место вследствие того, что окисление тигециклина в растворе происходит относительно быстро. При настоящих условиях производства, хранении и введения самым распространенным путем разложения является окисление. Причиной, по которой окисление представляет собой самый распространенный путь разложения в предыдущих составах, является химическая структура тигециклина. Он содержит фенольную группу, а как известно из уровня техники органической химии, фенолы являются особенно склонными к окислению. Когда тигециклин растворен в воде до лиофилизации, рН является слабоосновным (приблизительно 7.8). Эта величина более высокая, чем рКа фенольной группы в тигециклине. Поэтому и в водных, и в физиологических растворах фенольная группа становится депротонированной и более склонной к реакции с кислородом, вследствие чего смешение тигециклина и лиофилизация осуществляются в атмосфере азота. Соответственно больничный персонал должен принимать меры по предотвращению не являющегося необходимым контакта с кислородом во время перерастворения и разбавления.
Если бы рН раствора тигециклина был меньше, чем рКа фенольной группы тигециклина, то окисление бы имело место, но в меньшей степени. В действительности наблюдалось, что окислительное разложение тигециклина действительно уменьшается, когда рН раствора снижен. При низком рН, однако, имеет место другой процесс разложения - эпимеризация. При более низких рН эпимеризация становится доминирующим путем разложения.
Тигециклин структурно отличается от своего эпимера только в одном отношении.
В тигециклине N-диметильная группа при углероде 4 находится в цис-положении по отношению к смежному водороду, как показано выше в Формуле I, тогда как в эпимере, Формула II, они находятся в транс-положении друг к другу, Хотя предполагают, что эпимер тигециклина является нетоксичным, он не обладает противобактериальной эффективностью тигециклина и потому является нежелательным продуктом разложения.
В лиофилизированном состоянии разложение тигециклина происходит по той же схеме, как и в растворе, но скорость разложения более низкая. Таким образом, когда тигециклин лиофилизирован в воде так, что рН составляет приблизительно 7.8, полученный лиофилизированный брикет демонстрирует окислительную деструкцию, хотя и с более низкой скоростью, чем в растворе. Аналогично, когда тигециклин лиофилизирован в кислом растворе, основным путем разложения является эпимеризация, которая протекает более медленно, чем в растворе.
Эпимеризация в основном представляет собой известный путь разложения в тетрациклинах, хотя скорость разложения может меняться в зависимости от тетрациклина. Скорость эпимеризации тигециклина является особенно высокой по сравнению с другими. В литературе, посвященной тетрациклинам, сообщается о нескольких способах, с помощью которых ученые пытались минимизировать образование эпимера в тетрациклинах. Согласно некоторым способам образование кальциевых, магниевых, цинковых или алюминиевыех солей с тетрациклинами, когда его осуществляют при основных рН в неводных растворах, ограничивает образование эпимера (Gordon. P.N., Stephens Jr., C.R., Noseworthy, M. M., Teare, F.W., U.K.Patent No. 901,107). В других способах (Tobkes, U.S. Patent No. 4,038,315) образование комплексного соединения с металлом осуществляют при кислых рН и затем получают стабильную твердую форму лекарственного средства.
Другие способы снижения образования эпимера включают поддержание рН во время обработки на уровне более чем приблизительно 6.0; избегание контакта с солями слабых кислот, такими как формиаты, ацетаты, фосфаты, или боронаты; избегание контакта с влагой, включая водные растворы. Относительно предохранения от влаги, Нозуорти и Шпигель (Noseworthy and Spiegel, U.S. Patent No. 3,026,248), и Нэш и Хегер (Nash and Haeger, U.S. Patent No. 3,219,529) предложили получение аналогов тетрациклина в неводных носителях для повышения стабильности лекарственного средства. Однако большинство носителей, включенных в эти изобретения, более подходят для местного, чем для парентерального применения. Также известно, что эпимеризация тетрациклина зависит от температуры, таким образом, производство и хранение тетрациклинов при низких температурах может также снизить скорость образования эпимера (Yuen, P.H., Sokoloski, Т.D., J. Pharm. Sci. 66: 1648-1650, 1977; Pawetczyk. E., Mattak. В. Pol. J. Pharmacol. Pharm. 34: 409-421, 1982). Несколько из этих способов были опробованы на примере тигециклина, но ни один не преуспел в снижении как образования эпимера, так и окислительного разложения без введения дополнительных деградантов. Было, например, обнаружено, что комплексообразование с металлами оказывает небольшой эффект как на образование эпимера, так и на разложение в общем случае, при основных рН.
Хотя использование фосфатного, ацетатного и цитратного буферов повышает стабильность в состоянии раствора, они, вероятно, ускоряют разложение тигециклина в лиофилизированном состоянии. Однако даже в отсутствие буфера эпимеризация представляет собой более серьезную проблему для тигециклина, чем для других тетрациклинов, таких как миноциклин.
Другие из перечисленных способов аналогично не снижали ни эпимеризацию, ни окислительное разложение. Хотя было обнаружено, что поддержание рН на уровне больше чем приблизительно 6.0 помогает уменьшить образование эпимера, но, как отмечено выше, такие условия приводят к большей чувствительности по отношению к кислороду. Относительно неводных носителей, несмотря на то, что вода, как известно, ускоряет разложение тигециклина, было бы непрактичным готовить медикамент для внутривенного введения, используя подобные носители.
В то время как было определено, что обработка при температурах ниже, чем комнатная температура, такой как ниже 10°С, снижает скорость разложения тигециклина, такая обработка является дорогой, и было бы предпочтительнее использовать состав, который не требовал бы дорогого охлаждения во время обработки.
Китайская заявка на патент CN 1390550A раскрывает, что миноциклин может быть скомбинирован с кислотой для повышения стабильности по отношению к окислительному разложению. Кроме того, раскрывается использование отвердителя, такого как маннитол. Данная ссылка ничего не сообщает о тигециклине, и при этом не предполагается, что углеводы могут использоваться для снижения как окисления, так и эпимеризации миноциклина в средах с низким рН. Действительно, миноциклин может быть введен в состав в виде соли гидрохлорида для продуктов для внутривенного введения без значительной эпимеризации. Однако в солях гидрохлорида тигециклина встречается значительная эпимеризация. Таким образом, миноциклин и тигециклин обладают различными свойствами эпимеризации.
В другом эксперименте миноциклин был лиофилизирован при рН приблизительно 5.0, и лиофилизированный брикет хранили в течение 20 дней при 40°С и относительной влажности 75%. По истечении 20 дней брикет проанализировали методом ВЭЖХ. Было получено, что эпимер миноциклина присутствовал на уровне 2.65 масс.%. В сравнительном эксперименте, когда был лиофилизирован тигециклин при рН приблизительно 5.0, и образец хранили в тех же условиях, но в течение лишь 4 дней, с последующим анализом образца методом ВЭЖХ, было получено, что эпимер тигециклина находился на уровне 5.40%, что вдвое больше даже при том, что тигециклин хранили 1/5 времени относительно миноциклина. Таким образом, тигециклин эпимеризуется с намного большей скоростью, чем миноциклин, и эпимеризация является намного более значительной проблемой для тигециклина, чем для миноциклина.
Настоящее изобретение ставит перед собой задачи по решению различных проблем и устранению недостатков технологии, известной из уровня техники, обеспечивая стабильные составы на основе тигециклина в твердом виде и виде раствора. Путем лиофилизации водного раствора, содержащего тигециклин и подходящий углевод при кислом рН, мы получили составы на основе тигециклина, которые были более устойчивы по сравнению с существующими составами по отношению, как к окислительному разложению, так и к эпимеризации. Поскольку рН был кислым, окислительное разложение было минимизировано. Кроме того, было обнаружено, что подходящие углеводы стабилизируют тигециклин по отношению к образованию эпимеров при кислых рН.
Составы согласно изобретению более устойчивы в лиофилизированном состоянии, чем существующие составы, и не требуют низкотемпературного или низкокислородного режима обработки. Такие составы, как ожидается, будут обладать большими временами стабильности при перерастворении и смешении, чем времена существующих составов. Например, в одном варианте реализации изобретения состав устойчив в течение 6 ч после перерастворения и устойчив в течение еще 18 ч после смешения. Такие увеличенные времена стабильности значительно облегчают использование тигециклина в больницах, обеспечивая необходимую оперативность больничного персонала при лечении пациентов.
Твердые составы согласно изобретению включают тигециклин, подходящий углевод, и кислоту или буфер.
Подходящие углеводы представляют собой углеводы, способные снижать образование эпимера по крайней мере в одной твердой форме, полученной по крайней мере при одном значении рН среды, по сравнению с твердой формой тигециклина, полученной в среде с таким же рН, в отсутствие подходящих углеводов. В одном варианте реализации величина рН среды находится в интервале от приблизительно 3.0 до приблизительно 7.0, таком как рН в пределах от приблизительно 4.0 до приблизительно 5.0, или от приблизительно 4.2 до приблизительно 4.8. В одном варианте реализации по меньшей мере одну твердую форму выбирают из порошков и лиофилизированных брикетов тигециклина. Примеры подходящих углеводов включают безводные, гидратированные, и сольватированные формы соединений, таких как лактоза, манноза, сахароза и глюкоза. Подходящие углеводы включают моно- и дисахариды, например моносахарид или дисахарид альдозы, предпочтительно дисахарид, такой как лактоза и сахароза. Лактоза является наиболее предпочтительной. Соответственно подходящие углеводы могут находиться в различных твердых формах. Например, лактоза включает различные твердые формы лактозы, такие как безводная лактоза, моногидрат лактозы или любая другая гидратированная или сольватированная форма лактозы. Лактоза и сахароза представляют собой дисахариды. Поэтому ожидают, что дисахариды как класс соединений будут работать в соответствии с изобретением.
Составы согласно изобретению включают растворы, такие как полученные до лиофилизации, содержащие тигециклин, подходящий углевод и кислоту или буфер. В некоторых вариантах реализации изобретения растворы могут храниться в течение нескольких часов до лиофилизации, чтобы обеспечить большую производственную гибкость. Кроме того, составы согласно изобретению включают лиофилизированные порошки или брикеты, содержащие тигециклин, подходящий углевод и кислоту или буфер.
В некоторых вариантах реализации изобретения используемый подходящий углевод является моногидратом лактозы, и мольное отношение тигециклина к моногидрату лактозы в лиофилизированном порошке или брикете составляет приблизительно от 1:0.2 до приблизительно 1:5. В некоторых вариантах реализации тигециклин находится в мольном отношении к моногидрату лактозы приблизительно от 1:1.6 до приблизительно 1:3.3.
Составы согласно изобретению также включают растворы, приготовленные из лиофилизированного порошка или брикета, например, путем перерастворения в физиологическом растворе или другом фармацевтически приемлемых растворителях. Составы согласно изобретению также включают растворы, полученные путем последующего разбавления перерастворенных растворов фармацевтически приемлемыми растворителями для использования в контейнерах для внутривенного введения.
Любой углевод, способный к снижению образования эпимера в изобретении, является подходящим углеводом, и данное изобретение не ограничено составами, использующими конкретно обозначенные углеводы.
Ожидается, что, например, производные сахара могут работать согласно изобретению, снижая образование эпимера. Таким образом, в тех случаях, когда производные сахара, такие как спирты сахаров, глюкозамины и алкильные сложные эфиры в чистом виде или в комбинации, снижают образование эпимера согласно изобретению, они являются подходящими углеводами. Аналогично, другие подходящие углеводы могут включать высшие сахариды, такие как полиозы; сложные углеводы, такие как гидроксиэтилкрахмал, декстран; и целлюлозу, такую как гидроксипропилметилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза. Далее ожидается, что комбинации углеводов, включая моносахариды и трисахариды, будут являтся подходящими углеводами и действовать, снижая образование эпимера согласно изобретению.
Кислоты и буферы согласно изобретению включают любую фармацевтически приемлемую кислоту или буфер, способный к изменению рН раствора тигециклин/подходящий углевод приблизительно от 3.0 до приблизительно 7.0, приблизительно от 4.0 до приблизительно 5.0 или приблизительно от 4.2 до приблизительно 4.8. Примеры таких кислот включают, но не ограничиваются ими, соляную кислоту, включая 1.0 н НСl, гентизиновую кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, уксусную кислоту и фосфорную кислоту. Примеры подходящих буферов включают сукцинаты.
Соединения согласно изобретению могут быть получены с помощью большого количества приемлемых способов. Способы, описанные ниже, являются примерами и подразумевается, что они не ограничивают изобретение.
В одном способе согласно изобретению тигециклин растворяют в воде с образованием раствора. рН раствора далее понижают добавлением кислоты или буфера. Подходящий углевод затем растворяют в растворе, и раствор подвергают лиофилизации до сухого состояния с образованием лиофилизированного порошка или брикета.
Тигециклин может быть смешан с подходящим углеводом и растворен в воде. После того, как рН раствора доведен до кислого, раствор может быть подвергнут лиофилизации до сухого состояния с образованием лиофилизированного порошка или брикета.
Лиофилизация растворов согласно изобретению может быть проведена любыми фармацевтически приемлемыми способами. После лиофилизации составы согласно изобретению могут храниться в атмосфере инертного газа. такого как азот, чтобы далее замедлить процесс разложения, но, в отличие от существующих составов, содержащих тигециклин, такая обедненная кислородом атмосфера не является необходимой согласно изобретению.
Когда тигециклин скомбинирован с подходящим углеводом, может использоваться любая твердая форма тигециклина, которая достаточно растворима в воде. Такая твердая форма включает кристаллические полиморфы тигециклина, аморфные формы и соли.
В дополнение, при получении растворов тигециклина согласно изобретению для лиофилизации к водному раствору, содержащему тигециклин, добавляют кислоту или буфер в количестве достаточном, чтобы получить рН приблизительно от 3.0 и до приблизительно 7.0, включая приблизительно от 4.0 до приблизительно 5.0 и приблизительно от 4.2 до приблизительно 4.8.
Составы согласно изобретению могут быть приготовлены для использования в единичных дозировках. В данном варианте реализации растворы согласно изобретению подвергают лиофилизации в отдельных флаконах, таких как флаконы на 20 мл. После лиофилизации флаконы закрывают любыми фармацевтически приемлемыми пробками. Закрытые пробкой флаконы затем доставляют к месту использования.
В случае необходимости, содержимое флаконов может быть перерастворено путем добавления необходимого растворителя для достижения требуемой концентрации тигециклина. Концентрация перерастворенных растворов может быть легко определена рядовым специалистом в данной области. Может использоваться любой фармацевтически приемлемый растворитель. Примеры таких растворителей включают воду, физиологический раствор, такой как 0.9% солевой раствор, раствор Рингера с лактатом для инъекций и растворы декстрозы, включая 5%-ный раствор декстрозы (D5W).
Перерастворенные растворы согласно изобретению, в отличие от существующих составов, до разбавления могут храниться в перерастворенном состоянии. Смешение может осуществляться, например, в контейнере для внутривенного введения. Чтобы приготовить смесь, достаточное количество перерастворенного раствора смешивают в контейнере для внутривенного введения, содержащем фармацевтически приемлемый растворитель, такой как физиологический раствор или раствор декстрозы, такой как D5W. Концентрация перерастворенных растворов может быть легко определена рядовым специалистом в данной области. Время смешения для составов согласно изобретению может быть намного более длительным, чем время для существующих составов. После смешения раствор тигециклина готов к введению пациенту. Смесь может вводиться в чистом виде или вместе с другим фармацевтическим средством или составом.
Следующие шесть примеров поясняют различные варианты реализации изобретения и никоим образом не предназначены для ограничения изобретения. Каждый пример подробно описывает несколько экспериментов, где тигециклин с углеводом растворяли в водном кислом растворе, подвергали лиофилизации и проанализировали на продукты разложения методом ВЭЖХ. Условия ВЭЖХ для каждого примера по существу были одинаковыми. Таблицы, сопровождающие примеры, представляют результаты анализа ВЭЖХ, которые показывают продукты окислительного разложения, идентифицированные в таблицах по относительным временам удерживания (RRT) 0.50/MW 601 и RRT 0.55/MW 583, эпимер (RRT 0.74/MW 585), и общее количество тигециклина, находящегося в разных условиях (обозначенного в таблицах как "Тигециклин"). Во многих случаях, после того, как растворы подвергали лиофилизации, их помещали в условия ускоренного испытания стабильности при температуре 40°С и относительной влажности 75%. Данные условия являются промышленным стандартом, используемым для моделирования эффекта длительного хранения в нормальных условиях в течение срока годности.
В примере 1 растворы тигециклина, лактозы, и 1.0 н. НСl подвергали лиофилизации, и полученные брикеты помещали в камеры для исследования стабильности при температуре 40°С и относительной влажности 75% на 25 дней. По истечении 25 дней брикеты анализировали методом ВЭЖХ для идентификации продуктов разложения.
Подобный эксперимент подробно описан в Примере 2а. В нем лиофилизированные брикеты анализировали методом ВЭЖХ после хранения в течение 39 дней при температуре 40°С и относительной влажности 75%. Образцы брикетов двух экспериментов перерастворяли в D5W (5%-ная декстроза), и образцы от оставшихся брикетов перерастворяли в физиологическом растворе непосредственно перед анализом методом ВЭЖХ.
В эксперименте 2b после того, как лиофилизированные брикеты подвергали разложению в условиях, описанных в примере 2а, несколько брикетов перерастворяли в 0.9% физиологическом растворе, и растворы хранили в течение 6 ч. Другие брикеты перерастворяли в декстрозе. В конце 6-часового периода некоторые из этих образцов раствора, перечисленные в таблице 2b, анализировали методом ВЭЖХ.
Пример 2с иллюстрирует исследование стабильности в смешанных растворах. Перерастворенные растворы примера 2b выдерживали в течение 6 ч при концентрации приблизительно в 10 мг/мл, а затем их разбавляли до приблизительно 1 мг/мл, что является типичной концентрацией тигециклина для внутривенного введения, и их выдерживали в течение 18 ч, после чего был проведен анализ методом ВЭЖХ (таблица 2с).
В примере 3 использовали гентизиновую, а не соляную кислоту для снижения рН предварительно лиофилизированных растворов тигециклина. После лиофилизации брикеты подвергали разложению при температуре 40°С и относительной влажности 75% в течение 48 дней, затем анализировали методом ВЭЖХ.
Образцы примера 4 показывают влияние добавления лактозы или других углеводов на образование эпимера и восстановление тигециклина, при получении предварительно лиофилизированных растворов тигециклина. В каждом из примеров 4а, 4b и 4с указанные растворы готовили и подвергали лиофилизации. Каждый брикет подвергали разложению согласно параметрам, указанным в примерах 4а-4с, переводили в раствор и анализировали методом ВЭЖХ.
В примере 5 исследовали время выдержки, время между смешением и лиофилизацией и порядок смешения тигециклина и лактозы в качестве факторов, влияющих на образование эпимера и восстановление тигециклина. После лиофилизации брикетов их подвергали разложению при температуре 40°C и относительной влажности 75% в течение 48 дней, после чего проводили анализ методом ВЭЖХ. Обобщенные результаты анализов ВЭЖХ представлены в таблице 5.
Отношение концентраций лактозы и тигециклина было различным в экспериментах примера 6. При приготовлении растворов для лиофилизации изменяли отношение лактозы к тигециклину. Массовое отношение представлено в первой колонке таблицы 6. Растворы, каждый из которых имел рН приблизительно 5.0, затем подвергали лиофилизации до сухого состояния, и полученные брикеты подвергали разложению при температуре 40°C и относительной влажности 75% в течение 20 дней, после чего их анализировали методом ВЭЖХ.
Пример 1
Тигециклин (1880 мг) растворили в 75 мл воды Milli-Q с получением исходного раствора. Аликвоту данного исходного раствора, содержащую приблизительно 100 мг тигециклина, перенесли во флакон на 20 мл, содержащий 200 мг моногидрата лактозы. Другую аликвоту исходного раствора, содержащую приблизительно 100 мг тигециклина, поместили в пустой флакон на 20 мл. рН раствора не меняли ни в одном из этих двух растворов. Растворы затем подвергали лиофилизации до сухого состояния.
рН оставшегося исходного раствора понизили до приблизительно 6.0 добавлением 1.0 н. НСl. После доведения рН до приблизительно 6.0 аликвоту исходного раствора, содержащую приблизительно 100 мг тигециклина, перенесли во флакон на 20 мл, содержащий приблизительно 200 мг моногидрата лактозы и полученный раствор подвергли лиофилизации до сухого состояния. Оставшийся исходный раствор обработали 1.0 н. НСl до получения рН приблизительно 5.5, при этом значении 100 мг тигециклина из исходного раствора перенесли во флакон на 20 мл, содержащий 200 мг моногидрата лактозы. После растворения раствор подвергли лиофилизации до сухого состояния. Аналогично во флаконах на 20 мл получили образцы, содержащие растворы с приблизительно 100 мг тигециклина и приблизительно 200 мг лактозы, при величинах рН приблизительно 5.0 и приблизительно 4.5. Другой образец раствора приготовили при рН приблизительно 4.5 без лактозы. В каждом случае растворы впоследствии подвергали лиофилизации до сухого состояния. Лиофилизацию растворов осуществляли при заморозке до температуры минус 70°С с помощью сухого льда с ацетоном.
Лиофилизированные образцы помещали в камеру при температуре 40°С и относительной влажности 75% на 25 дней. Впоследствии образцы анализировали методом ВЭЖХ, и обобщенные данные результатов представлены ниже в таблице 1, которая показывает основные продукты разложения для каждого проанализированного брикета. Общая сумма 6 основных продуктов разложения, перечисленных в таблицах, не равна 100%, так как не все продукты разложения перечислены в таблице. Из 7 брикетов, проанализированных в примере 1, 5 представляли собой составы согласно изобретению, а первые два (содержащий только тигециклин без доведения рН и содержащий тигециклин и лактозу без доведения рН) являлись контрольными образцами.
Преимущества составов согласно изобретению будут очевидны из данного примера. Например, в составах, приготовленных без лактозы при рН приблизительно 4.5, было обнаружено только 74.70% тигециклина, тогда как эпимер присутствовал в количестве 23.51%. По сравнению с ними образцы, полученные при рН, равном 4.5, в присутствии лактозы, содержали эпимер в количестве лишь 2.53% и имели содержание тигециклина 97.17%.
| Таблица 1 | |||||||
| Описание образца | RRT | 0.5 | 0.55 | Эпимер 0.74 |
1.25 | 1.67 | Тигециклин |
| Мол. Масса | 601 | 583 | 585 | 528 | 556 | 585 | |
| Только тигециклин (без доведения рН) Тигециклин + лактоза (без доведения рН) рН 6.0 + лактоза рН 5.5 + лактоза рН 5.0 + лактоза рН 4.5 (без лактозы) рН 4.5 + лактоза |
0.57 0.61 0.04 0.01 0.01 0.11 0.01 |
2.15 0.48 0.15 0.11 0.04 0.21 0.05 |
6.50 1.05 2.56 2.54 2.43 23.51 2.53 |
2.50 0.71 0.04 0.01 HO 0.14 НО |
1.75 1.05 0.12 0.04 0.02 0.16 0.01 |
80.59 91.95 96.83 97.07 97.27 74.10 97.17 |
|
| НО = не обнаружено, Мол. масса - молекулярная масса, RRT означает относительное время удерживания относительно пика тигециклина. | |||||||
Пример 22а
Тигециклин (1700 мг) растворили в 85 мл воды Milli-Q с получением исходного раствора. Растворы, содержащие приблизительно 100 мг тигециклина и приблизительно 200 мг моногидрата лактозы, приготовили при величинах рН приблизительно 5.2, 5.0, 4.8 и 3.0 таким же образом, как готовили растворы, содержащие тигециклин/лактозу/НСl, в примере 1. Раствор тигециклина и лактозы при рН приблизительно 4.5 приготовили, добавляя 1.0 н. NaOH к исходному раствору с рН 3.0, с последующим растворением аликвоты исходного раствора, содержащего приблизительно 100 мг тигециклина, во флаконе на 20 мл, содержащем приблизительно 200 мг моногидрата лактозы. Все образцы подвергли лиофилизации (заморожены до температуры - 50°С с помощью сублимационных сушилок AdVantage/Virtis) до сухого состояния. Лиофилизированные образцы помещали в камеру при температуре 40°С и относительной влажности 75% на 39 дней, после чего их них отбирали меньшие образцы и анализировали методом ВЭЖХ. Данные представлены в таблице 2а.
2b. Через 39 дней лиофилизированные брикеты Примера 2а перерастворяли в 0.9% NaCl до концентрации 10 мг/мл тигециклина и хранили при комнатной температуре в течение 6 ч. Отдельные аликвоты растворов при рН приблизительно 5.0 и приблизительно 4.5 перерастворяли в 5% растворе декстрозы вместо физиологического раствора до концентрации приблизительно 10 мг/мл, и их хранили при комнатной температуре в течение 6 ч. Каждый из растворов затем анализировали методом ВЭЖХ, и результаты представлены в Таблице 2b.
Данные показывают, что составы согласно изобретению защищены от образования эпимера в перерастворенных растворах в течение 6 ч. Действительно, максимальное содержание эпимера в любом из этих примеров составляло только 2.45%, тогда как минимальное содержание тигециклина составляло 97.1%. В одном варианте реализации, когда рН составлял приблизительно 4.5, а в качестве растворителя использовался физиологический раствор, по истечении 6-часового периода после перерастворения присутствовало только 1.60% эпимера. В этом варианте реализации измеренное количество тигециклина составляло 98.15%, что в некоторых приложениях может представлять достаточную чистоту для использования в больничных условиях.
2с. Смешанные растворы тигециклина (1 мг/мл) были приготовлены путем разбавления перерастворенных растворов (пример 2b) в 0.9% NaCl или 5% декстрозе, в зависимости от того, какой растворитель использовался для перерастворения. Растворы затем хранили при комнатной температуре в течение 18 ч и анализировали методом ВЭЖХ. Результаты представленны в Таблице 2с.
Образец, полученный при рН приблизительно 4.5 с лактозой и без декстрозы, показал увеличение концентрации эпимера с 1.60% только до 1.80 % в промежутке времени между перерастворением и смешением, тогда как полное содержание тигециклина уменьшилось в этом образце лишь незначительно, от 98.15% до 97.97%. Данные, полученные для образца при рН 4.5, показывают, что образец является достаточно стабильным после хранения лиофилизированного брикета в условиях ускоренного разложения в течение 39 дней с последующими перерастворением в течение 6 ч и смешением в течение 18 ч.
| Таблица 2а | |||||||
| Описание образца | RRT | 0.5 | 0.55 | Эпимер 0.74 |
1.25 | 1.67 | Тигециклин |
| Мол. масса | 601 | 583 | 585 | 528 | 556 | 585 | |
| рН 5.2 + лактоза рН 5.0 + лактоза рН 5.0 + лактоза в 5% растворе декстрозы рН 4.8 + лактоза рН 4.5 + лактоза рН 4.5 + лактоза в 5% растворе декстрозы рН 3.0 + лактоза |
0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 |
0.08 0.07 0.08 0.02 0.03 0.02 0.02 |
2.21 2.20 2.21 2.15 1.37 1.35 1.34 |
НО НО НО НО НО НО НО |
НО 0.01 0.01 HO 0.01 HO НО |
97.58 97.57 97.38 97.63 98.42 98.23 98.49 |
|
| Таблица 2b | |||||||
| Описание образца | RRT | 0.5 | 0.55 | Эпимер0.74 | 1.25 | 1.67 | Тигециклин |
| MW | 601 | 583 | 585 | 528 | 556 | 585 | |
| рН 5.2 + лактоза рН 5.0 + лактоза рН 5.0 + лактоза в 5% растворе декстрозы рН 4.8 + лактоза рН 4.5 + лактоза рН 4.5 + лактоза в 5% растворе декстрозы рН 3.0 + лактоза |
0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 |
0.12 0.10 0.10 0.09 0.09 0.08 0.06 |
2.31 2.37 2.45 2.32 1.60 1.65 2.10 |
0.01 HO 0.01 HO 0.01 HO НО |
0.04 0.03 0.03 0.02 0.02 0.01 HO |
97.37 97.33 97.10 97.41 98.15 97.96 97.70 |
|
| Таблица 2с | |||||||
| Эпимер | |||||||
| Описание образца | RRT | 0.5 | 0.55 | 0.74 | 1.25 | 1.67 | Тигециклин |
| MW | 601 | 583 | 585 | 528 | 556 | 585 | |
| рН 5.2 + лактоза | 0.01 | 0.05 | 2.49 | 0.01 | 0.09 | 97.11 | |
| рН 5.0 + лактоза | 0.01 | 0.06 | 2.57 | 0.01 | 0.06 | 97.09 | |
| рН 5.0 + лактоза в | |||||||
| 5% растворе | 0.02 | 0.05 | 2.80 | 0.01 | 0.06 | 96.66 | |
| декстрозы | |||||||
| рН 4.8 + лактоза | 0.02 | 0.04 | 2.52 | 0.01 | 0.04 | 97.09 | |
| рН 4.5 + лактоза | 0.01 | 0.03 | 1.80 | НО | 0.03 | 97.97 | |
| рН 4.5 + лактоза в | |||||||
| 5% растворе | 0.02 | 0.02 | 2.02 | НО | 0.02 | 97.56 | |
| декстрозы | |||||||
| рН 3.0 + лактоза | 0.01 | 0.04 | 2.72 | НО | НО | 97.13 | |
Пример 3
Тигециклин (700 мг) растворили в 28 мл воды Milli-Q с получением исходного раствора. Аликвоту исходного раствора, содержащую приблизительно 100 мг тигециклина, перенесли во флакон на 20 мл в качестве контрольного образца. Образцы раствора тигециклина, лактозы и кислоты приготовили при рН приблизительно 5.8, 5.1 и 4.5 согласно способам примера 1 за исключением того, что использовали гентизиновую кислоту, а не 1.0 н. НСl для снижения рН исходного раствора. Приготовили дополнительные образцы растворов тигециклина без лактозы, один с рН приблизительно 5.1 и другой - с рН приблизительно 4.5. Все растворы заморозили до температуры минус 70°С (сухой лед с ацетоном) и подвергли лиофилизации до сухого состояния. Лиофилизированные образцы помещали в камеру при температуре 40°С и относительной влажности 75% на 48 дней, после чего анализировали методом ВЭЖХ. Данные сведены в Таблицу 3 и показывают, что данный состав работает согласно изобретению со снижением разложения.
| Таблица 3 | |||||||
| Описание образца | RRT | 0.5 | 0.55 | Эпимер 0.74 | 1.25 | 1.67 | Тигециклин |
| Мол. масса | 601 | 583 | 585 | 528 | 556 | 585 | |
| Контрольный | |||||||
| 0.37 | 2.17 | 7.37 | 1.50 | 1.47 | 81.13 | ||
| образец | |||||||
| рН 4.5 без | |||||||
| 0.02 | 0.05 | 28.11 | 0.04 | 0.02 | 71.37 | ||
| лактозы | |||||||
| рН 4.5 + лактоза | 0.01 | 0.02 | 6.32 | НО | НО | 93.42 | |
| рН 5.1 без | |||||||
| 0.05 | 0.10 | 20.90 | 0.10 | 0.08 | 77.87 | ||
| лактозы | |||||||
| рН 5.1 + лактоза | 0.01 | 0.02 | 3.94 | НО | 0.02 | 95.82 | |
| рН 5.8 + лактоза | 0.04 | 0.13 | 17.38 | 0.21 | 0.21 | 81.31 | |
Пример 4
4а. Тигециклин (1600 мг) растворили в 64 мл воды Milli-Q с получением исходного раствора, и два образца из раствора, каждая содержит приблизительно 100 мг тигециклина, поместили в два отдельных флакона на 20 мл, содержащие 160 мг моногидрата лактозы и 160 мг маннитола соответственно. Третий образец, содержащий приблизительно 100 мг тигециклина из исходного раствора, поместили в чистый флакон на 20 мл. рН остатка исходного раствора последовательно довели с помощью 1.0 н. HCl до приблизительно 7.0, 6.5 и 6.0, согласно методу, описанному в примере 1. Растворы образцов, каждый содержит приблизительно 100 мг тигециклина, поместили во флаконы на 20 мл, содержащие 160 мг моногидрата лактозы, 160 мг маннитола или без лактозы или маннитола при каждом значении рН. Полученные растворы подвергли лиофилизации (заморожены до температуры -70°С, сухой лед с ацетоном) до сухого состояния. Лиофилизированные образцы поместили в сушильный шкаф при температуре 40°С на 70 ч, а затем анализировали методом ВЭЖХ. Данные сведены в таблицу 4а.
4b. Тигециклин (1800 мг) растворили в 72 мл воды Milli-Q с получением исходного раствора. Аликвоты исходного раствора, содержащие приблизительно 100 мг тигециклина, поместили в три отдельных флакона на 20 мл, содержащих по приблизительно 200 мг моногидрата лактозы, фруктозы и сахарозы соответственно. рН исходного раствора последовательно довели с помощью 1.0 н. НСl до приблизительно 6.0 и 5.4, согласно методу, описанному в примере 1. При каждом значении рН аликвоты раствора, содержащие приблизительно 100 мг тигециклина, поместили во флаконы на 20 мл, содержащие по 200 мг одного из следующих углеводов: моногидрат лактозы, фруктоза или сахароза, и растворили. При каждом значении рН также приготовили растворы без углеводов. Растворы подвергли лиофилизации (заморожены до температуры -70°С, сухой лед с ацетоном) до сухого состояния. Лиофилизированные образцы поместили в сушильный шкаф при температуре 40°С на 89 ч и анализировали методом ВЭЖХ. Результаты сведены в Таблицу 4b.
4с. Тигециклин (1000 мг) растворили в 50 мл воды Milli-Q с получением исходного раствора. рН исходного раствора довели с помощью 1.0 н. HCl до приблизительно 5.0. Четыре аликвоты исходного раствора, каждая содержит приблизительно 100 мг тигециклина, поместили во флаконы на 20 мл, содержащие приблизительно 200 мг глюкозы, маннозы, рибозы и ксилозы соответственно, и растворили. Пятую аликвоту исходного раствора, содержащую приблизительно 100 мг тигециклина, поместили во флакон на 20 мл, содержащий приблизительно 125 мг треозы, и растворили. Все пять растворов подвергли лиофилизации (заморожены до температуры - 50°С с помощью сублимационных сушилок AdVantage/Virtis) до сухого состояния. Лиофилизированные образцы поместили в камеру при температуре 25°С и относительной влажности 60% на 42 дня и затем анализировали методом ВЭЖХ. Результаты сведены в таблицу 4с. Данные в таблицах 4а-4с предназначены для иллюстрирования влияния подходящих углеводов, таких как лактоза, на изобретение.
| Таблица 4а | |||||||
| Эпимер | |||||||
| Описание образца | RRT | 0.5 | 0.55 | 0.74 | 1.25 | 1.67 | Тигециклин |
| MW | 601 | 583 | 585 | 528 | 556 | 585 | |
| Только тигециклин | 0.03 | 0.07 | 1.08 | НО | 0.07 | 98.51 | |
| рН 7.0 | 0.03 | 0.06 | 1.15 | 0.02 | 0.09 | 98.35 | |
| рН 6.5 | 0.03 | 0.06 | 1.73 | 0.02 | 0.09 | 97.78 | |
| рН 6.0 | 0.02 | 0.06 | 2.69 | 0.02 | 0.08 | 96.82 | |
| Тигециклин + лактоза | 0.03 | 0.10 | 0.89 | НО | 0.07 | 98.33 | |
| рН 7.0 + лактоза | 0.03 | 0.08 | 0.94 | НО | 0.06 | 98.45 | |
| рН 6.5 + лактоза | 0.02 | 0.05 | 0.91 | НО | NA | 98.50 | |
| рН 6.0 + лактоза | НО | 0.04 | 0.90 | НО | NA | 98.54 | |
| Тигециклин + маннитол | 0.05 | 0.13 | 1.40 | НО | 0.14 | 97.69 | |
| рН 7.0 + маннитол | 0.05 | 0.11 | 1.80 | НО | 0.12 | 97.45 | |
| рН 6.5 + маннитол | 0.03 | 0.08 | 2.28 | НО | 0.08 | 96.98 | |
| рН 6.0 + маннитол | 0.02 | 0.06 | 2.56 | НО | 0.07 | 96.82 | |
| Таблица 4b | |||||||
| Эпимер | |||||||
| Описание образца | RRT | 0.5 | 0.55 | 0.74 | 1.25 | 1.67 | Тигециклин |
| MW | 601 | 583 | 585 | 528 | 556 | 585 | |
| Только тигециклин | 0.04 | 0.12 | 1.06 | 0.04 | 0.12 | 98.39 | |
| рН 6.0 | 0.03 | 0.09 | 2.72 | 0.03 | 0.08 | 96.90 | |
| рН 6.0+лактоза | 0.01 | 0.04 | 0.97 | НО | 0.03 | 98.76 | |
| рН 5.4+лактоза | 0.01 | 0.06 | 1.01 | 0.01 | 0.03 | 98.71 | |
| рН 6.0+фруктоза | 0.04 | 0.09 | 17.70 | 0.02 | 0.02 | 81.92 | |
| рН 6.0+сахароза | 0.01 | 0.08 | 1.38 | 0.02 | 0.03 | 98.32 | |
| Таблица 4с | |||||||
| Эпимер | |||||||
| Описание образца | RRT | 0.5 | 0.55 | 0.74 | 1.25 | 1.67 | Тигециклин |
| MW | 601 | 583 | 585 | 528 | 556 | 585 | |
| рН 5.0+глюкоза | 0.01 | 0.06 | 1.02 | НО | 0.01 | 98.81 | |
| рН 5.0+манноза | 0.01 | 0.06 | 1.23 | НО | НО | 98.60 | |
| рН 5.0+рибоза | 0.44 | 0.02 | 33.30 | НО | 0.01 | 65.94 | |
| рН 5.0+ксилоза | 0.02 | 0.09 | 18.05 | НО | НО | 81.68 | |
| рН 5.0+треоза | 0.91 | 3.41 | 7.00 | 0.07 | 0.79 | 22.85 | |
Пример 5
5а. Тигециклин (1000 мг) растворили в 40 мл воды Milli-Q с получением исходного раствора. рН фактор исходного раствора довели с помощью 1.0 н. НСl до приблизительно 5.0. При этом рН две аликвоты исходного раствора, каждая содержит 100 мг тигециклина, поместили отдельно в два флакона на 20 мл, каждый содержит приблизительно 200 мг моногидрата лактозы. Один образец немедленно заморозили до температуры -70°С (сухой лед с ацетоном), а другой образец перед заморозкой хранили при комнатной температуре в течение 5 ч. Замороженные образцы затем подвергли лиофилизации до сухого состояния. Лиофилизированные образцы поместили в камеру при температуре 40°С и относительной влажности 75% на 48 дней и анализировали методом ВЭЖХ. Результаты представлены в Таблице 5 как образцы «А».
5b. Моногидрат лактозы (750 мг) растворили в 15 мл воды Milli-Q. Тигециклин (375 мг) добавили к этому раствору, и рН довели до приблизительно 5.0 с помощью 1.0 н. НСl. При этой величине рН две аликвоты раствора, каждая содержит приблизительно 100 мг тигециклина и приблизительно 200 мг моногидрата лактозы, поместили в два флакона на 20 мл, соответственно. Раствор в одном флаконе немедленно заморозили до температуры -70°С (сухой лед с ацетоном). Раствор другого образца хранили перед заморозкой при комнатной температуре в течение 5 ч. Замороженные образцы подвергли лиофилизации до сухого состояния. Лиофилизированные образцы поместили в камеру при температуре 40°С и относительной влажности 75% на 48 дней и проанализированы методом ВЭЖХ. Результаты сведены в Таблице 5 как образцы «Вж». Данные «А» и «В» показывают, что составы согласно изобретению снижают образование продуктов разложения.
| Таблица 5 | |||||||
| Описание образца А (лактоза, | RRT | 0.5 | 0.55 | Эпимер 0.74 |
1.25 | 1.67 | Тигециклин |
| растворенная в | 0.01 | 0.02 | 3.18 | 0.01 | 0.02 | 96.57 | |
| тигециклине) | |||||||
| В (тигециклин, | |||||||
| растворенный в | 0.00 | 0.02 | 3.32 | НО | 0.01 | 96.43 | |
| лактозе) | |||||||
| А, оставленный на | |||||||
| 5 ч при комнатной | 0.01 | 0.03 | 5.67 | 0.02 | 0.02 | 94.03 | |
| температуре | |||||||
| В, оставленный на | |||||||
| 5 ч при комнатной | 0.01 | 0.02 | 3.82 | НО | 0.02 | 95.86 | |
| температуре | |||||||
Пример 6
6а. Тигециклин (1700 мг) был растворен в 85 мл воды чистоты Milli-Q, с образованием исходного раствора. рН исходного раствора был доведен до приблизительно 5.0 с помощью 1.0 н. НСl. Четыре аликвоты исходного раствора, каждая содержащая приблизительно 100 мг тигециклина, были помещены отдельно в четыре флакона на 20 мл, содержащие приблизительно 50, 100, 200 и 300 мг моногидрата лактозы соответственно. После полного растворения лактозы образцы были подвергнуты лиофилизации (заморожены до температуры минус 50°С с помощью сублимационных сушилок AdVantage/Virtis) до сухого состояния. Лиофилизированные образцы были помещены в камеру при температуре 40°С и относительной влажности 75% на 4 дня и затем проанализированы методом ВЭЖХ. Результаты сведены в Таблице 6а и дают примеры составов согласно изобретению.
6b. Тигециклин (400 мг) был растворен в 20 мл воды чистоты Milli-Q, с образованием исходного раствора. рН исходного раствора был доведен до приблизительно 5.0 с помощью 1.0 н. НСl. Три аликвоты исходного раствора, каждая содержащая приблизительно 100 мг тигециклина, были помещены отдельно в три флакона на 20 мл, содержащие моногидрат лактозы приблизительно 15, 31 и 62 мг соответственно. После растворения образцы были подвергнуты лиофилизации (заморожены до температуры минус 50°С с помощью сублимационных сушилок AdVantage/Virtis) до сухого состояния. Лиофилизированные образцы были помещены в камеру при температуре 40°С и относительной влажности 75% на 20 дней и затем проанализированы методом ВЭЖХ. Результаты сведены в Таблицу 6b и показывают составы согласно изобретению.
| Таблица 6а | |||||||
| Эпимер | |||||||
| Описание образца | RRT | 0.5 | 0.55 | 0.74 | 1.25 | 1.67 | Тигециклин |
| MW | 601 | 583 | 585 | 528 | 556 | 585 | |
| рН 5.0+лактоза 50 | НО | 0.04 | 1.01 | НО | НО | 98.53 | |
| мг(1:0.81) | |||||||
| рН 5.0+лактоза | НО | 0.04 | 0.82 | НО | НО | 98.73 | |
| 100 мг (1:1.62) | |||||||
| рН 5.0+лактоза | НО | 0.04 | 0.82 | НО | НО | 98.69 | |
| 200 мг (1:3.25) | |||||||
| рН 5.0+лактоза | НО | 0.04 | 0.87 | НО | НО | 98.64 | |
| 300 мг (1:4.87) | |||||||
| Таблица 6b | |||||||
| Описание образца | RRT MW | 0.5 601 |
0.55 583 |
Эпимер 0.74 585 |
1.25 528 |
1.67 556 |
Тигециклин 585 |
| рН 5.0 без | 0.03 | 0.07 | 5.40 | 0.02 | 0.07 | 94.19 | |
| лактозы | |||||||
| рН 5.0+лактоза | 0.02 | 0.04 | 3.83 | 0.01 | 0.05 | 95.87 | |
| 15 мг (1:0.24) | |||||||
| рН 5.0+лактоза | 0.01 | 0.03 | 3.02 | НО | 0.03 | 96.72 | |
| 31 мг (1:0.50) | |||||||
| рН 5.0+лактоза | 0.01 | 0.03 | 2.18 | НО | 0.02 | 97.61 | |
| 62 мг (1:1.00) | |||||||
Claims (24)
1. Фармацевтический состав, содержащий тигециклин, углевод, выбранный из лактозы, маннозы, сахарозы и глюкозы, и кислоту или буфер, при этом рН состава в растворе составляет от примерно 3,0 до примерно 7,0.
2. Состав по п.1, отличающийся тем, что углевод представляет собой лактозу.
3. Состав по п.1 или 2, отличающийся тем, что состав подвергнут лиофилизации.
4. Состав по любому из пп.1 или 2, отличающийся тем, что значение рН состава в растворе составляет от примерно 4,0 до примерно 5,0.
5. Состав по п.4, отличающийся тем, что рН состава в растворе составляет от примерно 4,2 до примерно 4,8.
6. Состав по любому из пп.1-2 или 5, отличающийся тем, что кислота представляет собой соляную кислоту.
7. Состав по любому из пп.1-2 или 5, отличающийся тем, что кислота представляет собой гентизиновую кислоту.
8. Состав по любому из пп.1-2 или 5, отличающийся тем, что рН состава в растворе составляет от примерно 4,5 до примерно 6,0.
9. Состав по п.8, отличающийся тем, что рН состава в растворе составляет от примерно 4,5 до примерно 5,5.
10. Состав по любому из пп.1-2 или 5, отличающийся тем, что указанный состав находится в твердой форме.
11. Способ получения фармацевтического состава по п.1, включающий
- комбинирование углевода, выбранного из лактозы, маннозы, сахарозы и глюкозы, с тигециклином и водой с получением раствора,
- снижение рН раствора до значения от примерно 3,0 до примерно 7,0 с помощью кислоты или буфера; и
- лиофилизацию раствора до сухого состояния с получением состава.
- комбинирование углевода, выбранного из лактозы, маннозы, сахарозы и глюкозы, с тигециклином и водой с получением раствора,
- снижение рН раствора до значения от примерно 3,0 до примерно 7,0 с помощью кислоты или буфера; и
- лиофилизацию раствора до сухого состояния с получением состава.
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что углевод представляет собой лактозу.
13. Способ по п.11, дополнительно включающий комбинирование состава с солевым раствором, раствором Рингера с лактатом для инъекций или раствором декстрозы.
14. Способ по п.11 или п.12, отличающийся тем, что рН раствора снижают до величины от примерно 4,0 до примерно 5,0.
15. Способ по п.14, отличающийся тем, что рН раствора снижают до величины от примерно 4,2 до примерно 4,8.
16. Способ по любому из пп.11-13 или 15, отличающийся тем, что кислота представляет собой соляную кислоту.
17. Способ по любому из пп.11-13 или 15, отличающийся тем, что кислота представляет собой гентизиновую кислоту.
18. Способ по любому из пп.11, 12 или 15, отличающийся тем, что состав находится в твердой форме.
19. Способ по п.11 или 12, отличающийся тем, что рН раствора снижают до значения от примерно 4,5 до примерно 6,0.
20. Способ по п.19, отличающийся тем, что рН раствора снижают до значения от примерно 4,5 до примерно 5,5.
21. Фармацевтический состав, содержащий тигециклин, лактозу и соляную кислоту, при этом рН состава в растворе составляет от примерно 3,0 до примерно 7,0.
22. Состав по п.21, отличающийся тем, что рН состава в растворе составляет от примерно 4,5 до примерно 6,0.
23. Состав по п.22, отличающийся тем, что рН состава в растворе составляет от примерно 4,5 до примерно 5,5.
24. Состав по любому из пп.21-23, отличающийся тем, что указанный состав находится в твердой форме.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US66103005P | 2005-03-14 | 2005-03-14 | |
| US60/661,030 | 2005-03-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007131396A RU2007131396A (ru) | 2009-04-20 |
| RU2428190C2 true RU2428190C2 (ru) | 2011-09-10 |
Family
ID=36648809
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007131396/15A RU2428190C2 (ru) | 2005-03-14 | 2006-03-13 | Составы на основе тигециклина и способы их получения |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US7879828B2 (ru) |
| EP (1) | EP1858488B2 (ru) |
| JP (1) | JP4972081B2 (ru) |
| KR (2) | KR101354093B1 (ru) |
| CN (2) | CN102512429A (ru) |
| AR (2) | AR053827A1 (ru) |
| AU (1) | AU2006223226B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0608464A2 (ru) |
| CA (1) | CA2602089C (ru) |
| CR (1) | CR9416A (ru) |
| CY (1) | CY1114504T1 (ru) |
| DK (1) | DK1858488T4 (ru) |
| ES (1) | ES2434944T5 (ru) |
| GT (1) | GT200600112A (ru) |
| HN (1) | HN2006011218A (ru) |
| IL (1) | IL185924A (ru) |
| MX (1) | MX2007010983A (ru) |
| NO (1) | NO20074278L (ru) |
| PE (1) | PE20061107A1 (ru) |
| PL (1) | PL1858488T5 (ru) |
| PT (1) | PT1858488E (ru) |
| RU (1) | RU2428190C2 (ru) |
| TW (1) | TW200700092A (ru) |
| WO (1) | WO2006099258A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200707831B (ru) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GT200600112A (es) | 2005-03-14 | 2006-11-29 | Composiciiones de tigeciclina y metodos de preparacion | |
| AR057649A1 (es) * | 2005-05-27 | 2007-12-12 | Wyeth Corp | Formas solidas cristalinas de tigeciclina y metodos para preparar las mismas |
| AR055336A1 (es) * | 2005-06-16 | 2007-08-22 | Wyeth Corp | Proeso de elaboracion para la produccion de tigeciclina como un polvo reconstituible, polvo de tigeciclina liofilizado y producto hecho mediante el proceso |
| US7645789B2 (en) | 2006-04-07 | 2010-01-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Indole derivatives as CFTR modulators |
| WO2007120913A2 (en) * | 2006-04-17 | 2007-10-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Isolation of tetracycline derivatives |
| US8198470B2 (en) * | 2006-04-24 | 2012-06-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline form II of tigecycline and processes for preparation thereof |
| CN101479235B (zh) * | 2006-04-24 | 2013-09-18 | 特瓦制药工业有限公司 | 替加环素晶形及其制备方法 |
| FR2910812B1 (fr) | 2006-12-29 | 2009-03-20 | Pierre Fabre Medicament Sa | Compositions pharmaceutiques injectables lyophilisees de derives hemi-synthetiques d'alcaloide de vinca stables a temperature ambiante |
| PT2271348T (pt) * | 2008-03-28 | 2018-04-16 | Paratek Pharm Innc | Formulação de comprimido oral de composto de tetraciclina |
| US9107929B2 (en) | 2008-05-01 | 2015-08-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable parenteral formulations of tigecycline |
| WO2010017273A2 (en) * | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Wyeth | Tigecycline formulations |
| CN102138925B (zh) * | 2010-01-29 | 2014-06-25 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 替加环素组合物及其制备方法 |
| RU2647972C2 (ru) * | 2010-05-12 | 2018-03-21 | Ремпекс Фармацеутикалс, Инк. | Тетрациклиновая композиция |
| EP3170493B1 (en) | 2011-06-07 | 2020-10-21 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Freeze-dried preparation containing high-purity pth and method for producing same |
| CN102391148B (zh) * | 2011-10-24 | 2014-01-08 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种高纯度替加环素的合成方法 |
| CN103315947B (zh) | 2012-03-22 | 2016-01-20 | 上海汇伦生命科技有限公司 | 一种注射用替加环素组合物 |
| CN103356662B (zh) * | 2012-03-27 | 2015-11-25 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 注射用替加环素组合物及其制备方法 |
| CN102641249A (zh) * | 2012-05-06 | 2012-08-22 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种替加环素组合物的制备方法 |
| CN103417498B (zh) * | 2012-05-18 | 2017-09-12 | 山东新时代药业有限公司 | 一种替加环素冻干粉针剂的制备方法 |
| CN102697739B (zh) * | 2012-05-31 | 2014-10-29 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种减少替加环素差向异构体化的粉针剂制备方法 |
| CN102911077B (zh) * | 2012-11-12 | 2015-01-07 | 成都百裕科技制药有限公司 | 4r-替加环素的制备方法 |
| IN2013MU01127A (ru) * | 2013-03-26 | 2015-05-01 | Astron Res Ltd | |
| WO2014167575A2 (en) * | 2013-03-26 | 2014-10-16 | Astron Research Limited | Stable tigecycline composition |
| CN104107170A (zh) * | 2013-04-22 | 2014-10-22 | 上海汇伦生命科技有限公司 | 一种替加环素组合物 |
| US20140323443A1 (en) * | 2013-04-30 | 2014-10-30 | Fresenius Kabi Usa, Llc | Tigecycline formulations |
| US20160143925A1 (en) | 2013-11-12 | 2016-05-26 | Galenicum Health S.L. | Stable pharmaceutical compositions |
| NO2723977T3 (ru) | 2014-03-19 | 2018-03-10 | ||
| CN105079816B (zh) * | 2015-08-17 | 2018-09-07 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 替加环素药物组合物及其制备方法 |
| CN108653216B (zh) * | 2018-05-28 | 2020-12-18 | 福安药业集团湖北人民制药有限公司 | 注射用替加环素 |
| WO2021063468A1 (en) | 2019-10-02 | 2021-04-08 | Anfarm Hellas S.A. | Stable parenteral pharmaceutical composition containing tigecycline and process for the preparation thereof |
| CN113582870A (zh) * | 2020-05-01 | 2021-11-02 | 复旦大学附属华山医院 | 一种恢复替加环素抗菌活性的方法 |
| IT202100031133A1 (it) | 2021-12-13 | 2023-06-13 | Zambon Spa | Composizione farmaceutica comprendente tigeciclina |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1390550A (zh) * | 2002-07-25 | 2003-01-15 | 于航 | 盐酸米诺环素冻干粉针剂及其制备方法 |
Family Cites Families (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH225704A (de) | 1942-01-06 | 1943-02-15 | Schlotterbeck Automobile Aktie | Holzgasgenerator. |
| GB901107A (en) | 1959-06-29 | 1962-07-11 | Pfizer | Therapeutic composition and method of preparing same |
| US3026248A (en) | 1959-09-11 | 1962-03-20 | Pfizer & Co C | Thioglycerol and formaldehyde sulfoxylate stabilized tetracycline antibiotics in polyhydric alcohol solvents |
| US3106512A (en) * | 1961-07-19 | 1963-10-08 | Olin Mathieson | Stabilization of tetracycline base in dry form with glucono delta lactone |
| US3145228A (en) | 1962-09-06 | 1964-08-18 | Pfizer & Co C | 5-alkoxy-and 5-benzyloxy-tetracycline, derivatives and analogues thereof |
| US3219529A (en) | 1962-10-04 | 1965-11-23 | American Cyanamid Co | Stable tetracycline solutions |
| US4038315A (en) * | 1972-05-11 | 1977-07-26 | American Cyanamid Company | Isolation and recovery of calcium chloride complex of 7-dimethylamino-6-dimethyl l-6-deoxytetracycline hydrochloride |
| DE2748132A1 (de) | 1977-10-27 | 1979-05-03 | Behringwerke Ag | Stabilisator fuer polysaccharid |
| US4457916A (en) | 1982-08-31 | 1984-07-03 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Method for stabilizing Tumor Necrosis Factor and a stable aqueous solution or powder containing the same |
| US4678812A (en) | 1986-05-30 | 1987-07-07 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Trehalose as stabilizer and tableting excipient |
| US5122519A (en) * | 1989-06-27 | 1992-06-16 | American Cyanamid Company | Stable, cosmetically acceptable topical gel formulation and method of treatment for acne |
| EP0463804B1 (en) | 1990-06-22 | 1997-09-10 | Canon Kabushiki Kaisha | Image processing apparatus and method |
| US5494903A (en) | 1991-10-04 | 1996-02-27 | American Cyanamid Company | 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| US5538954A (en) | 1994-06-24 | 1996-07-23 | A/S Dumex (Dumex Ltd.) | Salts of tetracyclines |
| US5675030A (en) | 1994-11-16 | 1997-10-07 | American Cyanamid Company | Method for selective extracting a 7-(hydrogen or substituted amino)-9- (substituted glycyl) amido!-6-demethyl-6-deoxytetracycline compound |
| US6503881B2 (en) * | 1996-08-21 | 2003-01-07 | Micrologix Biotech Inc. | Compositions and methods for treating infections using cationic peptides alone or in combination with antibiotics |
| US5908838A (en) | 1998-02-19 | 1999-06-01 | Medics Pharmaceutical Corporation | Method for the treatment of acne |
| JP2003509367A (ja) | 1999-09-14 | 2003-03-11 | オラファーマ， インコーポレイテッド | 粘膜炎を治療または予防するための処方物 |
| WO2002012170A1 (en) | 2000-08-04 | 2002-02-14 | Trustees Of Tufts College | 8-substituted tetracycline compounds |
| WO2002055731A2 (en) | 2001-01-11 | 2002-07-18 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Dosage adjustement for antibiotics |
| MXPA03010945A (es) | 2001-05-29 | 2004-02-27 | Tap Pharmaceutical Prod Inc | Mejoramiento de la biodisponibilidad oral de forumulaciones no esterificadas de esteres de profarmacos con lecitina. |
| US20040063674A1 (en) | 2001-07-13 | 2004-04-01 | Levy Stuart B. | Tetracycline compounds having target therapeutic activities |
| US20030171340A1 (en) | 2002-02-07 | 2003-09-11 | Jenefir Isbister | Methods of disease treatment using metal-complexed tetracycline antibiotics |
| EP1562608A4 (en) | 2002-10-24 | 2010-09-01 | Paratek Pharm Innc | METHOD OF USE OF SUBSTITUTED TETRACYCLINE COMPOUNDS FOR MODULATING THE RNA |
| WO2004078111A2 (en) | 2003-03-06 | 2004-09-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Extended release minocycline compositions and processes for their preparation |
| CN1568999A (zh) † | 2003-07-14 | 2005-01-26 | 南宁枫叶药业有限公司 | 稳定的医药用河豚毒素冷冻干燥制剂 |
| US20050148553A1 (en) | 2003-09-05 | 2005-07-07 | Testa Raymond T. | Use of tigecycline, alone, or in combination with rifampin to treat osteomyelitis and/or septic arthritis |
| GB2414668B (en) | 2004-06-03 | 2009-07-29 | Dexcel Ltd | Tetracycline modified release delivery system |
| DE602005011468D1 (de) | 2004-10-28 | 2009-01-15 | Wyeth Corp | Gemeinsame gabe von tigecyclin und digoxin |
| GT200600112A (es) | 2005-03-14 | 2006-11-29 | Composiciiones de tigeciclina y metodos de preparacion | |
| AR057034A1 (es) | 2005-05-27 | 2007-11-14 | Wyeth Corp | Metodos para purificar tigeciclina |
| EP3003273A1 (en) † | 2013-05-31 | 2016-04-13 | Xellia Pharmaceuticals ApS | A method for stabilizing tigecycline |
-
2006
- 2006-03-13 GT GT200600112A patent/GT200600112A/es unknown
- 2006-03-13 KR KR1020077023525A patent/KR101354093B1/ko active Active
- 2006-03-13 MX MX2007010983A patent/MX2007010983A/es active IP Right Grant
- 2006-03-13 BR BRPI0608464-8A patent/BRPI0608464A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-03-13 DK DK06737947.9T patent/DK1858488T4/da active
- 2006-03-13 EP EP06737947.9A patent/EP1858488B2/en active Active
- 2006-03-13 CN CN2011103864844A patent/CN102512429A/zh active Pending
- 2006-03-13 JP JP2008501930A patent/JP4972081B2/ja active Active
- 2006-03-13 PT PT67379479T patent/PT1858488E/pt unknown
- 2006-03-13 WO PCT/US2006/008827 patent/WO2006099258A1/en not_active Ceased
- 2006-03-13 TW TW095108387A patent/TW200700092A/zh unknown
- 2006-03-13 KR KR1020137028098A patent/KR20130122988A/ko not_active Ceased
- 2006-03-13 AR ARP060100950A patent/AR053827A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-03-13 AU AU2006223226A patent/AU2006223226B2/en active Active
- 2006-03-13 CN CNA2006800064473A patent/CN101132775A/zh active Pending
- 2006-03-13 US US11/374,330 patent/US7879828B2/en active Active
- 2006-03-13 PE PE2006000281A patent/PE20061107A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-03-13 ES ES06737947T patent/ES2434944T5/es active Active
- 2006-03-13 CA CA2602089A patent/CA2602089C/en active Active
- 2006-03-13 RU RU2007131396/15A patent/RU2428190C2/ru active
- 2006-03-13 PL PL06737947.9T patent/PL1858488T5/pl unknown
- 2006-03-16 HN HN2006011218A patent/HN2006011218A/es unknown
-
2007
- 2007-08-22 NO NO20074278A patent/NO20074278L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-09-11 IL IL185924A patent/IL185924A/en active IP Right Grant
- 2007-09-13 ZA ZA2007/07831A patent/ZA200707831B/en unknown
- 2007-10-04 CR CR9416A patent/CR9416A/es not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-01-21 US US13/011,164 patent/US8975242B2/en active Active
-
2013
- 2013-10-16 CY CY20131100905T patent/CY1114504T1/el unknown
-
2015
- 2015-01-26 US US14/604,924 patent/US9254328B2/en active Active
-
2016
- 2016-01-29 US US15/010,116 patent/US9694078B2/en active Active
-
2017
- 2017-06-05 US US15/613,588 patent/US10588975B2/en active Active
- 2017-08-09 AR ARP170102234A patent/AR109500A2/es not_active Application Discontinuation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1390550A (zh) * | 2002-07-25 | 2003-01-15 | 于航 | 盐酸米诺环素冻干粉针剂及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| реферат. Garrison MW, Neumiller JJ, Setter SM., Tigecycline: an investigational glycylcycline antimicrobial with activity against resistant gram-positive organisms., Clinical Therapeutics, 2005, V.27, N 1, p.p.12-22. Pawelczyk E, Matlak В., Kinetics of drug decomposition. Part 74. Kinetics of degradation of minocycline in aqueous solution., Pol J Pharmacol Pharm. 1982; N.34, V.5-6, p.p.409-21. реферат Entrez-PubMed, PMID: 7187051. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2428190C2 (ru) | Составы на основе тигециклина и способы их получения | |
| CA2529598C (en) | Stable freeze-dried pharmaceutical formulation of tetrodotoxin | |
| CA2971868A1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising high purity cangrelor and methods for preparing and using the same | |
| IE842072L (en) | Stable antibacterial lyophilizates | |
| US20170196899A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions | |
| JP2010105965A (ja) | バンコマイシン製剤 | |
| CN102746183A (zh) | 替加环素结晶水合物及其制备方法和用途 | |
| EA036750B1 (ru) | Лиофилизированная парентеральная композиция тигециклина и способ ее приготовления | |
| US20140323443A1 (en) | Tigecycline formulations | |
| HK1171948A (en) | Tigecycline compositions and methods of preparation | |
| WO2014032956A1 (en) | Tigecycline formulations | |
| CA2905645C (en) | Stable tigecycline composition | |
| CN104107170A (zh) | 一种替加环素组合物 | |
| WO2022169582A1 (en) | Compositions and methods for clear concentrated parenteral delivery of dantrolene therapeutic agents |