RU2425046C1 - АНТИДЕПРЕССИВНОЕ И ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ОСНОВЕ СОЛЕЙ 2,8-ДИМЕТИЛ-5-[2-(6-МЕТИЛ-ПИРИДИЛ-3)ЭТИЛ]-2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1Н-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ - Google Patents
АНТИДЕПРЕССИВНОЕ И ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ОСНОВЕ СОЛЕЙ 2,8-ДИМЕТИЛ-5-[2-(6-МЕТИЛ-ПИРИДИЛ-3)ЭТИЛ]-2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1Н-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕInfo
- Publication number
- RU2425046C1 RU2425046C1 RU2009144914/04A RU2009144914A RU2425046C1 RU 2425046 C1 RU2425046 C1 RU 2425046C1 RU 2009144914/04 A RU2009144914/04 A RU 2009144914/04A RU 2009144914 A RU2009144914 A RU 2009144914A RU 2425046 C1 RU2425046 C1 RU 2425046C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pyrido
- dimethyl
- ethyl
- tetrahydro
- pyridyl
- Prior art date
Links
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 23
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 14
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 14
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 229940049920 malate Drugs 0.000 claims description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 17
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 206010020591 Hypercapnia Diseases 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 5
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 5
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 5
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 5
- JNODQFNWMXFMEV-UHFFFAOYSA-N latrepirdine Chemical compound C1N(C)CCC2=C1C1=CC(C)=CC=C1N2CCC1=CC=C(C)N=C1 JNODQFNWMXFMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KRCGMVFRTIBHIY-UHFFFAOYSA-N 2,8-dimethyl-5-[2-(6-methylpyridin-3-yl)ethyl]-1H-pyrido[4,3-b]indole Chemical class CN1CC2=C(N(C=3C=CC(=CC23)C)CCC=2C=CC(=NC2)C)C=C1 KRCGMVFRTIBHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 2
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000007357 depressive behavior Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000005562 fading Methods 0.000 description 2
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 230000003982 neuronal uptake Effects 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOIIUHRQUVNIDD-UHFFFAOYSA-N 3-[[oxo(pyridin-4-yl)methyl]hydrazo]-N-(phenylmethyl)propanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(=O)CCNNC(=O)C1=CC=NC=C1 NOIIUHRQUVNIDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDMFHRSPDKWERA-UHFFFAOYSA-N 5H-Pyrido[4,3-b]indole Chemical class C1=NC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 RDMFHRSPDKWERA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRKVDBZQNSHVBR-UHFFFAOYSA-N Amisin Natural products CN(C)CCOc1ccc(cc1)C2(CCN(C)C)CCC(=O)CC2 YRKVDBZQNSHVBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 102000006541 Ionotropic Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010008812 Ionotropic Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 208000008630 Sialorrhea Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000002180 anti-stress Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940082992 antihypertensives mao inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002398 geroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N maprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@@]2(CCCNC)C3=CC=CC=C3[C@@H]1CC2 QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N 0.000 description 1
- 229960004090 maprotiline Drugs 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229960004644 moclobemide Drugs 0.000 description 1
- YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N moclobemide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCCN1CCOCC1 YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229960003057 nialamide Drugs 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к солям 2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола, общей формулы (1), обладающим антидепрессивной и противогипоксической активностью
где n=1, 2, Y=(СН2СООН)2, НООССН(ОН)СН2СООН, (НООССН2)2С(ОН)СООН. Изобретение также относится к фармацевтическому средству. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих антидепрессивной и противогипоксической активностью. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Изобретение относится к медицине и может применяться для лечения депрессивных состояний и при заболеваниях, сопровождающихся гипоксией (ишемии, инфаркты, инсульты, кровопотеря и др.).
Депрессии являются наиболее распространенными психическими расстройствами и часто сопровождают другие состояния, в частности старение, инсульты, онкологические заболевания, болезни Альцгеймера и Паркинсона и др. Для лечения депрессий используют антидепрессивные средства, основными проявлениями действия которых является способность улучшать настроение, уменьшать тоску, вялость, апатию, тревогу, эмоциональное напряжение, повышать психическую активность. Антидепрессанты отличаются большим разнообразием как по химической структуре, так и по механизму действия. Наиболее распространенными являются блокаторы нейронального захвата серотонина и норадреналина (амизин, амитриптилин), блокаторы нейронального захвата серотонина (флуоксетин) или норадреналина (мапротилин), ингибиторы МАО (ниаламид, моклобемид).
Все применяемые для лечения депрессий препараты имеют те или иные серьезные побочные эффекты и часто вызывают головокружение, головную боль, сонливость или бессонницу, вялость, повышенную утомляемость, астению, тревожность, суицидальные попытки, снижение аппетита, сухость во рту или гиперсаливацию, тошноту, диарею. Кроме того, известно, что современные антидепрессанты приводят к ремиссии только в 30% случаев (Кукес В.Г. Клиническая фармакология. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006, - с.729-944. Харкевич Д.А. Фармакология. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - С.237-241.
Антигипоксанты - лекарственные препараты, улучшающие утилизацию циркулирующего в организме кислорода и уменьшающие гипоксию (кислородную недостаточность в различных органах и тканях). Состояние гипоксии, как правило, наблюдается при ишемии сердечной мышцы, ишемии головного мозга, других нарушениях кровообращения, при отравлениях, кровопотере, физических перегрузках и при некоторых других состояниях. Многие типы лекарственных средств (ноотропные и антиангинальные препараты, блокаторы ионов кальция, адреноблокаторы и др.) способствуют наилучшему усвоению кислорода тканями и/или уменьшают потребление последнего при осуществлении нормальных функций, повышая тем самым устойчивость организма к различным кислородозависимым патологическим состояниям.
Основными недостатками этих препаратов являются слабая противогипоксическая активность, отсутствие избирательности действия, ограничения, связанные с побочными эффектами, характерными для перечисленных выше групп лекарственных средств (головокружение, тошнота, рвота и др.) (Оковитый С.В. Клиническая фармакология антигипоксантов. ФАРМ индекс-Практик», вып.6, ноябрь 2004, с.30-39. Семиголовский Н.Ю., Оболенский С.В., Рыбкин М.П. и др. Сравнительная оценка эффективности 10 антигипоксических средств в остром периоде инфаркта миокарда. Международн. Мед. Обзоры, 1994, т.2, №5, с.334-338).
Вышеизложенное свидетельствует о необходимости поиска новых эффективных лекарственных препароатов с антидепрессивной и/или противогипоксической активностью.
Задачей настоящего изобретения явился поиск новых высокоэффективных и малотоксичных соединений, обладающих широким спектром фармакологической активности, в том числе антидепрессивной и противогипоксической.
Поставленная задача достигается использованием солей 2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола общей формулы (1), в качестве средства, обладающего антидепрессивной и противогипоксической активностью.
где n=1,2
Y=(CH2COOH)2, HOOCCH(OH)CH2COOH, (НООССН2)2С(ОН)СООН
Предпочтительными представителями этой группы являются:
- ди(2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола) сукцинат.
- (D,L)-2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола малат.
2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола цитрат.
Дигидрохлорид 2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола (Димебон), известен в медицинской практике как антигистаминный препарат со свойствами блокатора H1 рецепторов (препарат Димебон) (Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2 ч., ч.1, 12-е изд. - М.: Медицина, 1993, с.383). В последние годы было найдено, что димебон способен действовать на два основных подтипа ионотропных глутаматных рецепторов ЦНС млекопитающих - АМРА и NMDA-рецепторы, что позволяет использовать их в качестве средства для лечения Болезни Альцгеймера и геропротекторного средства. Димебон потенцирует трансмембранные токи, вызываемые активацией АМРА-рецепторов, и одновременно блокирует NMDA-рецепторы (В.В.Григорьев, О.А.Драный, С.О.Бачурин. Сравнительное исследование механизма действия препаратов димебона и мемантина на АМРА и NMDA-подтипы глутаматных рецепторов нейронов головного мозга крыс.// Бюлл. Экспер. Биол.мед., 2003, №11, с.535 - 538). Имеется патент РФ №2334514, в котором присутствуют данные о наличии у него способности улучшать память при различных неблагоприятных воздействиях: интоксикации, задержках умственного развития у детей, старении и других случаях, не связанных с разрушением холинергических нейронов; патент РФ №2340342 о способности улучшать состояние животных вследствие развития у них моделей инсульта, увеличивать их выживаемость, уменьшать дефицит когнитивных функций; патент РФ №2338533, в котором представлены данные о наличие антистрессорного действия.
Заявляемые в настоящем патенте соединения - соли ди- или трикарбоновых кислот 2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола хотя и относятся к широко известному и классу гидрированных пиридо(4,3-b)индолов, однако в литературе не описаны.
Авторами изобретения неожиданно было найдено, что соли 2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола общей формулы (1), представителями которого являются перечисленные выше соединения, обладают также антидепрессивной и противогипоксической активностью, явным образом не вытекающей из известных для данной группы соединений свойств.
Еще одним объектом изобретения является фармацевтическое средство, обладающее антидепрессивной, и противогипоксической активностью, содержащее активное начало и фармацевтически приемлемый носитель, новизна которого заключается в том, что в качестве активного начала оно содержит эффективное количество соединения формулы (1).
Дополнительно фармакологическое средство может содержать по крайней мере одну дикарбоновую кислоту, представителями которых являются янтарная, лимонная и яблочная кислоты.
Приведенные ниже примеры подтверждают, но не ограничивают предлагаемое изобретение.
В таблице 1 приведены данные, подтверждающие антидепрессивный эффект заявляемых соединений в тесте вынужденного плавания по Порсолту. # - Достоверность отличий от контроля при Р≤0,05 (t-критерий Стьюдента)
В таблице 2 приведены данные, подтверждающие противогипоксическое действие заявляемых соединений на моделях гипоксии с гиперкапнией в гермообъеме и гемической гипоксии (продолжительность выживания в минутах)
В приведенных примерах представлены данные по соединениям, где:
Соединение 1 - ди(2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола) сукцинат.
Соединение 2 - (D,L)-2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола малат.
Соединение 3 - 2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола цитрат.
Соединение 4 - смесь 2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола цитрата с лимонной (дикарбоновой) кислотой.
Соединение 5 - смесь ди(2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола) сукцината с янтарной кислотой.
Соединение 6 - смесь 2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола малата с яблочной(дикарбоновой) кислотой.
Пример 1. Получение ди(2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3)этил1-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола)сукцината
Получен при смешении ацетонового раствора янтарной кислоты с двумя эквивалентами ацетонового раствора 2,8-диметил-5-[2-(6-метилпирид-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола, последующем упаривании реакционной смеси и кристаллизации остатка из воды. Выход 51%. Т пл. 110-111°С. Спектр ПМР (ацетон-d6, δ, м.д, J(m)): 2,39(6Н, с, 8-СН3, 8'-СН3); 2,42(6Н, с, 6-СН3 Ру, 6'-СН3 Ру); 2,43(4Н, с, (СН2СОО)2); 2,54(6Н, с, 2-СН3, 2'-СН3); 2,61(4Н, т, J=5,8, 4-H, 4'-Н); 2,85(4Н, т, J=5,8, 3-Н, 3'-Н); 3,00(4Н, т, J=7,0, 5-NCH2 CH 2, 5'-NCH 2CH2); 3,74(4Н, с, 1-Н, 1'-Н); 4,28(4Н,т, J=7,0, 5-NCH 2CH2, 5'-NCH 2CH2); 6,93(2Н, дд, J1=8,2, J2=1,4, 7-Н, 7'-Н); 7,07(2Н, д, J=7,8, 5-Н Ру, 5'-Н Ру); 7,17(2Н, уш.с, 9-Н, 9'-Н); 7,24-7,36(4Н, м, 6-Н, 6'-Н, 4-H Ру, 4'-Н Ру); 8,16(2Н, д, J=1,8, 2-Н Ру, 2'-Н Ру).
Пример 2. Получение (D,L)- 2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола малата
Получен при смешении ацетонового раствора эквивалентного количества D,L-яблочной кислоты с ацетоновым раствором 2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола. Выход 82,6%. Т пл. 145,5-147,5°С (ацетон). Спектр ПМР (ацетон-d6, δ, м.д., J(Гц)): 2,36-2,68 (8Н, м, 8-СН3, 6-СН3 Ру, СН2-мал.); 2,85(2Н, т, J=5,8, 4-H); 2,94(3Н, с, 2-СН3); 3,06 (2Н, т, J=6,8, СH 2СН2Nинд.); 3,45 (2Н, т, J=5,8, 3-Н); 4,04-4,15(1Н, м, СН-мал.); 4,30-4,43(4Н, м, СН2 СН 2Тинд., 1-Н); 7,01(1Н, дд, Ji=8,2, J2=1,2, 7-Н); 7,11(1Н, д, J=8,0, 5-Н Ру); 7,25(1Н, уш.с, 9-Н); 7,36(1Н, д, J=8,2, 6H); 7,37(1Н, дд, J1=8,0, J2=2,0, 4-H Ру), 8,11(1Н, д, J=2,0, 2-Н Ру).
Пример 3. Получение 2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола цитрата
Получен при смешении в водном ацетоне (8:1) эквивалентного количества моногидрата лимонной кислоты с 2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола и последующем упаривании досуха реакционной смеси. Выход 100%. Т пл. 94-96°С. Спектр ПМР (ацетон-d6-D2О, 8:1, δ, м.д., J(Гц)): 2,40(3Н, с, 8-СН3); 2,46(3Н, 6-СН3 Ру); 2,69(2Н, д, J=15,6, CH2-цит.); 2,81(2Н, д, J=15,6, СН2-цит.); 2,88(2Н, т, J=5,8, 4-H); 3,02-3,17(5Н, м, 2-СН3, СН 2СН2Nинд.); 3,63(2Н, т, J=5,8, 3-Н); 4,39(2Н, т, J=6,7, CH2 CH 2Nинд.); 4,54(2Н, с, 1-Н); 7,03(1Н, дд, J1=8,3, J2=1,2, 7-Н); 7,21(1Н, д, J=8,0, 5-Н Ру); 7,27(1Н, уш.с, 9-Н); 7,36(1Н, д, J=8,3, 6-Н); 7,49(1Н, дд, J1=8,0, J2=2.0, 4-H Ру); 7,97(1Н, J=2,0, 2-H Ру).
Пример 4. Антидепрессивная активность заявляемых соединений
Изучение антидепрессивного действия соединений проводили на модели депрессивноподобного состояния - поведенческого отчаяния с использованием методики Porsolt и соавторов (Воронина Т.А. и соавт. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: Медицина. 2005, с. 308-320). В тесте вынужденного плавания по Porsolt животных помещали в сосуд (диаметр 40 см, глубина 60 см), с водой (25°С). Состояние мышей в воде оценивали визуально с определением параметров движений в течение 6 мин. Регистрировалось: время иммобилизации (замирание) - характерная неподвижная поза, которая наблюдается у животных после неудачных попыток выбраться из воды и расценивается как проявление подавленности, «отчаяния» или депрессивноподобного поведения с тревожностью. Опыты проводили на белых беспородных мышах-самцах массой 25-28 г.Каждую дозу вещества изучали на 10 животных. Контрольным группам животных вводился физиологический раствор в эквивалентном объеме. Вещества вводили внутрибрюшинно за 30 минут до опыта.
Исследование в тесте вынужденного плавания по методу Porsolt, показало, что животные контрольной группы при помещении в сосуд с водой после периода активации плавания и выпрыгивания периодически замирают и при регистрации общей длительности периодов замирания, т.е. неподвижности (иммобилизации) этот показатель у них составлял 238,00±23,93 секунд (Таблица 1). Заявляемые вещества: Соединение 1, Соединение 2, Соединение 3, Соединение 4, Соединение 5 и Соединение 6 в дозах 0,5 или 1,0 мг/кг статистически достоверно уменьшали время иммобилизации, т.е. увеличивали время активного движения (Р<0,05 в сравнении с контрольной группой) (Таблица 1). Кроме того, заявляемые соединения уменьшали выраженность тревожности.
Полученные результаты свидетельствуют о наличии у Соединений 1, 2,3,4,5,6 антидепрессивного эффекта на модели депрессивноподобного поведения в тесте вынужденного плавания по Порсолту.
Пример 5. Противогипоксическая активность заявляемых соединений
Противогипоксический эффект веществ исследовался в условиях методик гипоксии с гиперкапнией в гермообъеме и гемической гипоксии, вызванной нитритом натрия (Воронина ТА. и соавт. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: Медицина. 2005, с.308-320). Опыты проводили на белых беспородных мышах-самцах массой 25-28 г. Каждую дозу вещества изучали на 10 животных. Контрольным группам животных вводился физиологический раствор в эквивалентном объеме. Вещества вводили внутрибрюшинно за 30 минут до опыта.
Гипоксию с гиперкапнией в гермообъеме создавали путем помещения животного в герметично закупоренную стеклянную емкость объемом 200 мл. Регистрировали продолжительность жизни животных в условиях гипоксии.
В условиях гипоксии с гиперкапнией в гермообъеме средняя продолжительность жизни контрольных животных составляла 20,38 минуты. Соединение 1, Соединение 2, Соединение 3, Соединение 4, Соединение 5 и Соединение 6 в дозе 1,0 мг/кг статистически достоверно (Р<0,05 в сравнении с контрольной группой) увеличивали продолжительность жизни мышей в этом тесте (Таблица 2). Это свидетельствует о наличии у заявляемых соединений противогипоксического эффекта на модели гипоксии с гиперкапнией в гермообъеме.
Кроме того, в этом тесте, в условиях гемической гипоксии, вызванной нитритом натрия (300 мг/кг, внб), указанные выше соединения оказывали выраженный противогипоксический эффект, увеличивая продолжительность жизни мышей (Р<0,05 в сравнении с контрольной группой) (Таблица 2).
Таким образом, полученные результаты свидетельствует о наличии у заявляемых веществ противогипоксического эффекта на моделях гипоксии с гиперкапнией в гермообъеме и гемической гипоксии, вызванной нитритом натрия.
Таким образом, в результате проведенных исследований установлено, что заявляемые соединения обладают отчетливыми антидепрессивным и противогипоксическим действиями.
| Таблица 1 | ||
| Антидепрессивное и противогипоксическое средство на основе солей 2,8-диметил-5-[2-(2-метилпиридин-5-ил)этил]-1Н-пиридо[4,3-b]индолаи фармацевтическая композиция на их основе | ||
| Вещества | Дозы, мг/кг | Время иммобилизации |
| Контроль | Физиол. раствор | 238,00±23,93 |
| Соединение 1 | 1,0 | 160,30±11,26# |
| Соединение 2 | 1,0 | 151,84±31,26# |
| Соединение 3 | 1,0 | 160,30±11,26# |
| Соединение 4 | 0,5 | 173,21±25,21# |
| Соединение 5 | 1.0 | 153,26±28,01# |
| Соединение 6 | 0.5 | 139,95±21,56# |
| Таблица 2 | ||||
| Антидепрессивное и противогипоксическое средство на основе солей 2,8-диметил-5-[2-(2-метилпиридин-5-ил)этил]-1Н-пиридо[4,3-b]индолаи фармацевтическая композиция на их основе | ||||
| Вещество | Доза, мг/кг | Гипоксия в гермообъеме | Доза, мг/кг | Гемическая гипоксия |
| Контроль | Физиол. раствор | 20,38±1,32 | Нитрит натрия 300 мг/кг | 17,6±1,05 |
| Соединение 1 | 1,0 | 27,61±0,39 | 1,0+300 | 25,45±1,37* |
| Соединение 2 | 1,0 | 29,25±1,88* | 1,0+300 | 24,98±1,01* |
| Соединение 3 | 1,0 | 30,45±1,63* | 1,0+300 | 27,12±3,68* |
| Соединение 4 | 1,0 | 31,12±4,11* | 1,0+300 | 28,08±2,99* |
| Соединение 5 | 1,0 | 27,8±0,41* | 1,0+300 | 24,98±3,21* |
| Соединение 6 | 1,0 | 28,1±0,48* | 1,0+300 | 26,33±2,31* |
Claims (6)
1. Соли 2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола общей формулы (1), обладающие антидепрессивной и противогипоксической активностью
где n=1, 2, Y=(СН2СООН)2, НООССН(ОН)СН2СООН, (НООССН2)2С(ОН)СООН.
где n=1, 2, Y=(СН2СООН)2, НООССН(ОН)СН2СООН, (НООССН2)2С(ОН)СООН.
2. Соединение по п.1, представляющее собой ди(2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола)сукцинат.
3. Соединение по п.1, представляющее собой (D,L)-2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола малат.
4. Соединение по п.1, представляющее собой 2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола цитрат.
5. Фармацевтическое средство, обладающее антидепрессивной и противогипоксической активностью, содержащее активное начало и фармацевтически приемлемый носитель, отличающееся тем, что в качестве активного начала содержит эффективное количество соединения формулы (1).
6. Фармакологическое средство по п.3, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит, по крайней мере, одну дикарбоновую кислоту.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009144914/04A RU2425046C1 (ru) | 2009-12-04 | 2009-12-04 | АНТИДЕПРЕССИВНОЕ И ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ОСНОВЕ СОЛЕЙ 2,8-ДИМЕТИЛ-5-[2-(6-МЕТИЛ-ПИРИДИЛ-3)ЭТИЛ]-2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1Н-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009144914/04A RU2425046C1 (ru) | 2009-12-04 | 2009-12-04 | АНТИДЕПРЕССИВНОЕ И ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ОСНОВЕ СОЛЕЙ 2,8-ДИМЕТИЛ-5-[2-(6-МЕТИЛ-ПИРИДИЛ-3)ЭТИЛ]-2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1Н-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2009144914A RU2009144914A (ru) | 2011-06-10 |
| RU2425046C1 true RU2425046C1 (ru) | 2011-07-27 |
Family
ID=44736385
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009144914/04A RU2425046C1 (ru) | 2009-12-04 | 2009-12-04 | АНТИДЕПРЕССИВНОЕ И ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ОСНОВЕ СОЛЕЙ 2,8-ДИМЕТИЛ-5-[2-(6-МЕТИЛ-ПИРИДИЛ-3)ЭТИЛ]-2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1Н-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2425046C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2797210C1 (ru) * | 2022-07-12 | 2023-05-31 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Государственный научный центр Российской Федерации - Институт медико-биологических проблем Российской академии наук (ГНЦ РФ - ИМБП РАН) | Средство, обладающее противогипоксической активностью |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007087425A1 (en) * | 2006-01-25 | 2007-08-02 | Medivation Neurology,Inc. | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| WO2008051599A2 (en) * | 2006-10-27 | 2008-05-02 | Medivation Neurology, Inc. | Combination therapies for treating alzheimer's disease using i. a. dimebon and dolepezil |
| RU2334747C1 (ru) * | 2007-04-05 | 2008-09-27 | Андрей Александрович Иващенко | ЗАМЕЩЕННЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1Н-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ |
-
2009
- 2009-12-04 RU RU2009144914/04A patent/RU2425046C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007087425A1 (en) * | 2006-01-25 | 2007-08-02 | Medivation Neurology,Inc. | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| WO2008051599A2 (en) * | 2006-10-27 | 2008-05-02 | Medivation Neurology, Inc. | Combination therapies for treating alzheimer's disease using i. a. dimebon and dolepezil |
| RU2334747C1 (ru) * | 2007-04-05 | 2008-09-27 | Андрей Александрович Иващенко | ЗАМЕЩЕННЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1Н-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2797210C1 (ru) * | 2022-07-12 | 2023-05-31 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Государственный научный центр Российской Федерации - Институт медико-биологических проблем Российской академии наук (ГНЦ РФ - ИМБП РАН) | Средство, обладающее противогипоксической активностью |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2009144914A (ru) | 2011-06-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2757221C2 (ru) | Фармацевтические композиции, содержащие антипсихотическое лекарственное средство и ингибитор vmat2, и их применение | |
| AU2019301683B9 (en) | Use of sGC stimulators for the treatment of mitochondrial disorders | |
| KR102475124B1 (ko) | sGC 자극제를 사용한 CNS 질환의 치료 | |
| JP2014503504A (ja) | ミトコンドリアの電子伝達系の複合体ｉｉｉの活性の阻害剤、及び疾患を治療するためのその使用 | |
| WO2015106268A1 (en) | USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS | |
| AU2022200331B2 (en) | Phosphorus prodrugs of sGC stimulators | |
| AU2017292818B2 (en) | Solid forms of an sGC stimulator | |
| EP3713558B1 (en) | Aminoadamantyl nitrate compounds and their use to treat cns disorders | |
| US20240207265A1 (en) | TREATMENT OF CNS DISEASES WITH sGC STIMULATORS | |
| EP4495122A1 (en) | Artemisinin derivatives, preparation method therefor, and uses thereof | |
| WO2020191047A1 (en) | Use of gabaa receptor modulators for treatment of pain | |
| JP6949057B2 (ja) | 動物及びヒトの抗トリパノソーマならびに抗リーシュマニア薬 | |
| RU2425046C1 (ru) | АНТИДЕПРЕССИВНОЕ И ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ОСНОВЕ СОЛЕЙ 2,8-ДИМЕТИЛ-5-[2-(6-МЕТИЛ-ПИРИДИЛ-3)ЭТИЛ]-2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1Н-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ | |
| EP3554488A2 (en) | Use of sgc stimulators for the treatment of esophageal motility disorders | |
| JP2018517720A (ja) | 新規ホスホジエステラーゼ５阻害剤とその使用 | |
| WO2012012156A1 (en) | Methods and compositions for the improvement of skeletal muscle function in a mammal | |
| CN117915917A (zh) | 使用sGC刺激剂的CNS疾病治疗 | |
| EP4605080A1 (en) | Treatment of mitochondrial diseases with sgc stimulators | |
| RU2333755C1 (ru) | Лекарственное средство для лечения задержки психоречевого развития различной этиологии |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20121205 |