RU2419638C2 - Способ получения полипептидных смесей с использованием гидрогенолиза - Google Patents
Способ получения полипептидных смесей с использованием гидрогенолиза Download PDFInfo
- Publication number
- RU2419638C2 RU2419638C2 RU2007132889/04A RU2007132889A RU2419638C2 RU 2419638 C2 RU2419638 C2 RU 2419638C2 RU 2007132889/04 A RU2007132889/04 A RU 2007132889/04A RU 2007132889 A RU2007132889 A RU 2007132889A RU 2419638 C2 RU2419638 C2 RU 2419638C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mixture
- polypeptides
- molecular weight
- alanine
- tyrosine
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 100
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 46
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 title claims description 27
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 107
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 107
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 107
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 44
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims abstract description 43
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims abstract description 37
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 claims abstract description 37
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 31
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims abstract description 31
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 26
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims abstract description 23
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 claims abstract description 22
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 27
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 25
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 23
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 8
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 claims description 8
- ATCFYQUZTYQTJN-AXDSSHIGSA-N (2s)-2-amino-4-benzylpentanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ATCFYQUZTYQTJN-AXDSSHIGSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 6
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- KNCHTBNNSQSLRV-YFKPBYRVSA-N (2s)-6-amino-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]hexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C(F)(F)F KNCHTBNNSQSLRV-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 abstract description 5
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 28
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 27
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 23
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 14
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 description 9
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N acetic acid;(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC(O)=O.C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N 0.000 description 7
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960003776 glatiramer acetate Drugs 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- -1 N6-TFA-L-Lus Chemical compound 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L glutamate group Chemical group N[C@@H](CCC(=O)[O-])C(=O)[O-] WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L 0.000 description 4
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- BGGHCRNCRWQABU-JTQLQIEISA-N (2s)-2-amino-5-oxo-5-phenylmethoxypentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BGGHCRNCRWQABU-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- HOEAPYNDVBABMC-QMMMGPOBSA-N (4s)-4-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,3-oxazolidine-2,5-dione Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C[C@H]1C(=O)OC(=O)N1 HOEAPYNDVBABMC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PZZHRSVBHRVIMI-YFKPBYRVSA-N N(6)-trifluoroacetyl-L-lysine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(=O)C(F)(F)F PZZHRSVBHRVIMI-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229940038717 copaxone Drugs 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTETYCNJKAUROO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-oxazolidine-2,5-dione Chemical compound CC1NC(=O)OC1=O DTETYCNJKAUROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000998 L-alanino group Chemical group [H]N([*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 1
- BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N L-lysine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC[C@H](N)C(O)=O BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000013365 molecular weight analysis method Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N phthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C=O ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003505 polymerization initiator Substances 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/001—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof by chemical synthesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/02—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length in solution
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
- C07K1/061—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using protecting groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/12—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by hydrolysis, i.e. solvolysis in general
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения смеси ацетатных солей полипептидов, каждый из которых состоит из глутаминовой кислоты, аланина, тирозина и лизина, который обеспечивает пониженную продукцию водных отходов и улучшенную регуляцию максимальной молекулярной массы смеси ацетатных солей полипептидов. 3 н. и 22 з.п. ф-лы.
Description
В данном описании различные публикации упоминаются путем их полного цитирования. Содержание этих публикации во всей их полноте включено в данное описание путем ссылки, для более полного описания состояния в области, к которой относится это изобретение.
Уровень техники
Ацетат глатирамера (GA) является смесью полипептидов, которая одобрена для лечения рассеянного склероза. «Копаксон»®, известное торговое наименование фармацевтической композиции, которая содержит ацетат глатирамера (GA) в качестве активного ингредиента, содержит ацетатные соли синтетических полипептидов, состоящих из четырех природных аминокислот: L-глутаминовой кислоты, L-аланина, L-тирозина и L-лизина со средними молярными фракциями 0,141; 0,427; 0,095 и 0,338 соответственно. Средняя молекулярная масса ацетата глатирамера составляет 4700-11000 дальтон. Химически ацетат глатирамера определяется как ацетат (соль) полимера L-глутаминовой кислоты с L-аланином, L-лизином и L-тирозином. Его структурная формула представляет собой:
(Glu, Ala, Lys, Tyr)х·хCH3COOH
(C5H9NO4•C3H7NO2•C6H14N2O2•C9H11NO3)х·хC2H4O2
CAS - 147245-92-9
(«Copaxone», Physician's Desk Reference, (2000), Medical Economics Co., Inc., (Montvale, NJ), 3115.)
Способы получения полипептидов этого типа, включая ацетат глатирамера, описаны в патенте США № 3849550, опубликованном 19 ноября 1974, Teitelbaum et al., патенте США № 5800808, опубликованном 1 сентября 1998, Konfino et al., и PCT International Publication No. WO 00/05250, опубликованной 3 февраля 2000 г (Ahanori et al.), которые включены в данное описание в качестве ссылки. Например, полипептиды этого типа получали из N-карбоксиангидридов тирозина, аланина, γ-бензилглутамата и ε-N-трифторацетиллизина. Полимеризацию осуществляли при комнатной температуре в безводном диоксане с диэтиламином в качестве инициатора. Деблокирование γ-карбоксильной группы глутаминовой кислоты производили бромистым водородом (НВr) в ледяной уксусной кислоте и за ним следовало удаление трифторацетильных групп с лизиновых остатков с помощью 1М пиперидина (патент США № 3849550, опубликованный 19 ноября 1974 г, Teitelbaum et al.).
Для удаления защиты у γ-карбоксильной группы глутаминовой кислоты необходимо использование больших количеств НВr/уксусной кислоты. В результате получается большой объем кислотных отходов. Утилизация этих кислотных отходов является трудным и дорогостоящим процессом. Желательны другие способы получения таких полипептидов, чтобы устранить проблемы связанные с кислотными отходами.
Сущность изобретения
Объектом данного изобретения является способ получения смеси ацетатных солей полипептидов, каждый из которых состоит из глутаминовой кислоты, аланина, тирозина и лизина, причем смесь имеет требуемую максимальную молекулярную массу, включающий:
а) полимеризацию N-карбоксиангидридов тирозина, аланина, γ-бензилглутамата и трифторацетиллизина в присутствии инициатора в количестве от 0,01% до 20% по массе в течение подходящего периода времени и при подходящей температуре с образованием смеси защищенных полипептидов, причем смесь полипептидов в незащищенной форме имеет первую максимальную молекулярную массу;
b) удаление защитной бензильной группы из смеси защищенных полипептидов путем контактирования полипептидов с катализатором гидрогенолиза и водородом с получением смеси защищенных трифторацетилом полипептидов, смесь которых в незащищенной форме имеет первую максимальную молекулярную массу;
с) удаление защитной трифторацетильной группы у защищенных трифоторацетилом полипептидов путем контактирования полипептидов с раствором органического основания с образованием смеси полипептидов, причем смеси полипептидов в незащищенной форме имеют первую максимальную молекулярную массу;
d) удаление свободных трифторацетильных групп и низкомолекулярных примесей путем ультрафильтрации с получением смеси полипептидов, каждый из которых состоит из глутаминовой кислоты, аланина, тирозина и лизина; и
е) контактирование смеси полипептидов, каждый из которых состоит из глутаминовой кислоты, аланина, тирозина и лизина, с водным раствором уксусной кислоты с образованием смеси ацетатных солей полипептидов, каждый из которых состоит из глутаминовой кислоты, аланина, тирозина и лизина, имеющих требуемую максимальную молекулярную массу.
Объектом изобретения является также способ получения смеси защищенных трифторацетилом полипептидов, каждый из которых состоит из глутаминовой кислоты, аланина, тирозина и трифторацетиллизина, причем смесь полипептидов в незащищенной форме имеет максимальную молекулярную массу, включающий:
а) полимеризацию N-карбоксиангидридов тирозина, аланина, γ-бензилглутамата и трифторацетиллизина в присутствии инициатора в количестве от 0,01% до 20% по массе в течение подходящего периода времени и при подходящей температуре с получением смеси защищенных полипептидов, причем смесь полипептидов в незащищенной форме имеет первую максимальную молекулярную массу;
b) удаление защитной бензильной группы из смеси защищенных полипептидов путем контактирования полипептидов с катализатором гидрогенолиза и водородом с получением смеси защищенных трифторацетилом полипептидов, каждый из которых состоит из глутаминовой кислоты, аланина, тирозина и трифторацетиллизина, и причем эта смесь полипептидов в незащищенной форме имеет первую максимальную молекулярную массу.
Подробное описание изобретения
Объектом данного изобретения является способ получения смеси ацетатных солей полипептидов, каждый из которых состоит из глутаминовой кислоты, аланина, тирозина и лизина, причем смесь имеет требуемую максимальную молекулярную массу, включающий:
а) полимеризацию N-карбоксиангидридов тирозина, аланина, γ-бензилглутамата и трифторацетиллизина в присутствии инициатора в количестве от 0,01% до 20% по массе в течение подходящего периода времени и при подходящей температуре с образованием смеси защищенных полипептидов, причем смесь полипептидов в незащищенной форме имеет первую максимальную молекулярную массу;
b) удаление защитной бензильной группы у смеси защищенных полипептидов путем контактирования полипептидов с катализатором гидрогенолиза и водородом с получением смеси защищенных трифторацетилом полипептидов, смесь которых в незащищенной форме имеет первую максимальную молекулярную массу;
с) удаление трифторацетильной защитной группы у защищенных трифоторацетилом полипептидов путем контактирования полипептидов с раствором органического основания с образованием смеси полипептидов, причем смеси полипептидов в незащищенной форме имеют первую максимальную молекулярную массу;
d) удаление свободных трифторацетильных групп и низкомолекулярных примесей путем ультрафильтрации с получением смеси полипептидов, каждый из которых состоит из глутаминовой кислоты, аланина, тирозина и лизина; и
е) контактирование смеси полипептидов, каждый из которых состоит из глутаминовой кислоты, аланина, тирозина и лизина, с водным раствором уксусной кислоты с образованием смеси ацетатных солей полипептидов, каждый из которых состоит из глутаминовой кислоты, аланина, тирозина и лизина, имеющих требуемую максимальную молекулярную массу.
В одном из вариантов осуществления данного изобретения первая максимальная молекулярная масса может составлять от 2000 дальтон до 40000 дальтон, или от 2000 дальтон до 20000 дальтон, или от 4000 дальтон до 8600 дальтон, или от 4000 дальтон до 8000 дальтон, или от 6250 дальтон до 8400 дальтон, или от 2000 дальтон до 13000 дальтон, или от 4700 дальтон до 13000 дальтон, или от 10000 дальтон до 25000 дальтон, или от 15000 дальтон до 25000 дальтон, или от 18000 дальтон до 25000 дальтон, или от 20000 дальтон до 25000 дальтон, или от 4700 дальтон до 11000 дальтон, или от 7000 дальтон или от 13000 дальтон до 18000, или 15000 дальтон, или 12500 дальтон.
В одном из вариантов осуществления данного изобретения требуемая максимальная молекулярная масса может быть от 2000 дальтон до 40000 дальтон, или от 2000 дальтон до 20000 дальтон, или от 4000 дальтон до 8600 дальтон, или от 4000 дальтон до 8000 дальтон, или от 6250 дальтон до 8400 дальтон, или от 2000 дальтон до 13000 дальтон, или от 4700 дальтон до 13000 дальтон, или от 10000 дальтон до 25000 дальтон, или от 15000 дальтон до 25000 дальтон, или от 18000 дальтон до 25000 дальтон, или от 20000 дальтон до 25000 дальтон, или от 4700 дальтон до 11000 дальтон, или от 7000 дальтон или от 13000 дальтон до 18000, или 15000 дальтон, или 12500 дальтон.
В одном из вариантов осуществления данного изобретения катализатором гидрогенолиза может быть палладий на угле, никель Ренея, Рt, Рt/С, РtО2, Рd(ОН)2, Rh/С или RhСl(РРh3)3.
В другом воплощении катализатором гидрогенолиза может быть палладий на угле.
В еще одном воплощении массовое отношение защищенного полипептида к катализатору палладий на угле может быть 10:1.
В одном из вариантов осуществления данного изобретения стадия контактирования полипептидов с катализатором гидрогенолиза может быть осуществлена в растворителе, выбранном из группы, состоящей из метанола, этанола или изопропанола.
В другом воплощении растворитель может быть метанолом.
В одном из вариантов осуществления данного изобретения инициатором может быть первичный амин, диалкиламин или метоксид натрия.
В другом воплощении инициатором может быть диэтиламин.
В еще одном воплощении количество инициатора может составлять от 0,05% до 19% по массе, или от 0,1% до 17% по массе, или от 0,5% до 15% по массе, или от 1% до 10% по массе, или от 2% до 5% по массе, или 2% по массе, или 5% по массе.
В одном из вариантов осуществления данного изобретения органическим основанием на стадии с) может быть водное органическое основание.
В другом варианте осуществления данного изобретения водным органическим основанием может быть первичный, вторичный или третичный амин, или метанольный раствор аммиака.
В еще одном варианте осуществления данного изобретения водным органическим основанием может быть пиперидин.
Рассматриваемое изобретение представляет также смесь ацетатных солей полипептидов, полученную представленными ранее способами.
Рассматриваемое изобретение, кроме того, представляет фармацевтическую композицию, содержащую представленную ранее смесь и фармацевтически приемлемый носитель.
Рассматриваемое изобретение, кроме того, еще представляет способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание представленной выше смеси с фармацевтически приемлемым носителем.
Рассматриваемое изобретение, кроме того, представляет усовершенствованную в способе получения фармацевтическую композицию, содержащую водный раствор смеси ацетатных солей полипептидов, каждый из которых состоит из глутаминовой кислоты, аланина, тирозина и лизина, причем данная смесь имеет требуемую максимальную молекулярную массу, причем усовершенствование состоит в получении смеси ацетатных солей полипептидов любым одним из представленных ранее способов.
Рассматриваемое изобретение представляет способ получения смеси защищенных трифторацетилом полипептидов, каждый из которых состоит из глутаминовой кислоты, аланина, тирозина и трифторацетиллизина, причем смесь полипептидов в незащищенной форме имеет первую максимальную молекулярную массу, включающий:
а) полимеризацию N-карбоксиангидридов тирозина, аланина, γ-бензилглутамата и трифторацетиллизина в присутствии инициатора в количестве от 0,01% до 20% по массе в течение подходящего периода времени и при подходящей температуре с получением смеси защищенных полипептидов, причем смесь полипептидов в незащищенной форме имеет первую максимальную молекулярную массу;
b) удаление защитной бензильной группы из смеси защищенных полипептидов путем контактирования полипептидов с катализатором гидрогенолиза и водородом с получением смеси защищенных трифторацетилом полипептидов, каждый из которых состоит из глутаминовой кислоты, аланина, тирозина и трифторацетиллизина, причем эта смесь полипептидов в незащищенной форме имеет первую максимальную молекулярную массу.
В одном из вариантов осуществления данного изобретения катализатором гидрогенолиза может быть палладий на угле, никель Ренея, Рt, Рt/С, РtО2, Рd(ОН)2, Rh/С или RhСl(РРh3)3.
В другом воплощении катализатором гидрогенолиза может быть палладий на угле.
В еще одном воплощении массовое отношение защищенного полипептида к катализатору, палладию/угле может быть 10:1.
В одном из вариантов осуществления данного изобретения стадия контактирования полипептидов с катализатором гидрогенолиза может осуществляться в растворителе, выбранном из группы, состоящей из метанола, этанола или изопропанола.
В другом воплощении растворитель может быть метанолом.
В еще одном другом воплощении инициатором может быть первичный амин, диалкиламин или метоксид натрия.
В одном из вариантов осуществления данного изобретения инициатором может быть диэтиламин.
В другом воплощении количество имициатора может составлять от 0,05% до 19% по массе, или от 0,1% до 17% по массе, или от 0,5% до 15% по массе, или от 1% до 10% по массе, или от 2% до 5% по массе, или 2% по массе, или 5% по массе.
В одном из вариантов осуществления данного изобретения первая максимальная молекулярная масса может составлять от 2000 дальтон до 40000 дальтон, или от 2000 дальтон до 20000 дальтон, или от 4000 дальтон до 8600 дальтон, или от 4000 дальтон до 8000 дальтон, или от 6250 дальтон до 8400 дальтон, или от 2000 дальтон до 13000 дальтон, или от 4700 дальтон до 13000 дальтон, или от 10000 дальтон до 25000 дальтон, или от 15000 дальтон до 25000 дальтон, или от 18000 дальтон до 25000 дальтон, или от 20000 дальтон до 25000 дальтон, или от 4700 дальтон до 11000 дальтон, или от 7000 дальтон или от 13000 дальтон до 18000, или 15000 дальтон, или 12500 дальтон.
Рассматриваемое изобретение представляет также смесь защищенных трифторацетилом полипептидов, каждый из которых состоит из глутаминовой кислоты, аланина, тирозина и трифторацетиллизина, полученную любым одним из непосредственно представленных выше способов.
Рассматриваемое изобретение представляет также способ получения смеси ацетатных солей полипептидов, каждый из которых состоит из глутаминовой кислоты, аланина, тирозина и лизина, причем эта смесь имеет требуемую максимальную массу, включающий:
а) обработку представленной выше смеси раствором органического основания,
b) удаление свободных трифторацетильных групп и низкомолекулярных примесей путем ультрафильтрации с получением смеси полипептидов, каждый из которых состоит из глутаминовой кислоты, аланина, тирозина и лизина,
с) контактирование смеси полипептидов с водным раствором уксусной кислоты с образованием смеси ацетатных солей полипептидов, каждый из которых состоит из глутаминовой кислоты, аланина, тирозина и лизина, имеющих требуемую максимальную молекулярную массу.
В одном из вариантов осуществления представленного выше способа органическим основанием может быть водное органическое основание.
В другом варианте осуществления представленного выше способа водным органическим основанием может быть первичный, вторичный или третичный амин, или метанольный раствор аммиака.
В еще одном варианте осуществления представленного выше способа водным органическим основанием может быть пиперидин.
Подробное описание экспериментов
ПРИМЕР 1
Синтез поли[5-бензил-l-Glu, N6-ТFА-L-Lуs, L-Аlа, L-Туr]
7,43 г N-карбоксиангидрида L-тирозина добавляли к 260 мл диоксана, смесь нагревали до 60°С в течение 20 минут и затем фильтровали. К 630 мл диоксана добавляли 34,61 г N-карбоксиангидрида N6-трифторацетил-L-лизина, раствор перемешивали при 20-25°С в течение 15 минут и затем фильтровали. 21,25 г N-карбоксиангидрида L-аланина добавляли к 395 мл диоксана, раствор перемешивали при 20-25°С в течение 15 минут и затем фильтровали. 14,83 г N-карбоксиангидрида 5-бензил-L-глутамата добавляли к 260 мл диоксана, раствор перемешивали при 20-25°С в течение 10 минут и затем фильтровали.
Растворы объединяли в 2 л колбе Эрленмейера, оборудованной механической мешалкой. Растворы перемешивали между собой в течение 5 минут. Затем к реакционной смеси добавляли 3,9 г диэтиламина. Смесь перемешивали в течение 24 часов при 23-27°С.
Реакционную смесь затем добавляли к 5 л деионизированной воды. Твердый продукт реакции отфильтровывали, промывали и сушили при 60°С под вакуумом. Получали 65,6 г белого-не совсем белого порошка твердого вещества.
ПРИМЕР 2
Удаление защиты (гидрогенолиз) поли[5-бензил-L-Glu, N6-ТFА-L-Lуs, L-Аlа, L-Туr] с образованием поли[L-Glu, N6-ТFА-L-Lуs, L-Аlа, L-Туr]
18 г твердого продукта, синтезированного, как описано в примере 1, суспендировали в 540 мл метанола. Добавляли 1,8 г влажного палладия на древесном угле (10% Рd на древесном угле типа порошка 87L, Johnson Matthey - Precious Metals Division). Гидрогенолиз осуществляли путем пропускания Н2 через смесь при давлении 2 атм в течение 7 часов. Смесь фильтровали. Реакционную смесь концентрировали до 270 мл и добавляли к 600 мл воды. Смесь перемешивали в течение одного часа, смесь фильтровали и сушили с получением 14 г белого-не совсем белого порошка.
ПРИМЕР 3
Удаление трифторацетильной группы с получением поли[L-Glu, L-Lуs, L-Аlа, L-Туr]
9 г продукта, синтезированного в примере 2, добавляли к 540 мл воды. К смеси добавляли 60 мл пиперидина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Смесь фильтровали и получали прозрачный фильтрат с желтоватым оттенком. Ультрафильтрацию выполняли, используя 5-килодальтоновую мембрану для удаления всех низкомолекулярных примесей. После 6 циклов ультрафильтрования раствор подкисляли уксусной кислотой до тех пор, когда достигался рН 4,0. Добавляли воду и раствор подвергали ультрафильтрации до тех пор, когда получали рН 5,5. Раствор концентрировали и лиофилизировали в течение 60 часов. Получали 4,7 г белого, лиофилизированного осадка поли[L-Glu, L-Lуs, L-Аlа, L-Туr].
ПРИМЕР 4
Анализ молекулярной массы
Молекулярную массу продукта из примера 3 определяли, используя колонку для ВЭЖХ Superose 12 HR Gel Permeation, оборудованную УФ детектором. В качестве подвижной фазы использовали фосфатный буфер рН 1,5.
Общее время удерживания колонки определяли, используя 200 мкл ацетона, разбавленного 1 мл воды. Колонку калибровали, используя маркеры молекулярной массы ТV, применяя расчеты Millenium, которые описаны в патенте США 6514938, зарегистрированном 4 февраля 2003 (Gad et al.) (cм., в частности, пример 2), включенном в данное описание в качестве ссылки.
После калибровки готовили раствор 5 мг/мл продукта из примера 3. Измеряли максимум пика времени удерживания и максимальную молекулярную массу, как определено, был равен 12700 дальтон.
ПРИМЕР 5
Гидролиз и определение содержания аминокислот
Образец раствора получали, используя 10 мг полипептида из примера 3, добавленные к внутреннему контрольному раствору аргинина. Образец раствора гидролизовали, используя концентрированную НСl, содержащую 1% (в/о) фенола, в атмосфере N2 при 110°С в течение 24 часов. Готовили контрольные растворы аминокислот, каждый из которых содержит одну из: глутамата, аланина, тирозина и лизина НСl, и гидролизовали. С образцом раствора и контролями получали производные с помощью орто-фтальдиальдегида.
Образцы и контроли анализировали, используя колонку Merck LiChrosorb RP18 7 мкм, оборудованную УФ детектором. Мобильная фаза была градиентом фосфатного буфера рН 2,5/ацетонитрила. Молярные фракции аминокислот в полипептидном образце определяли по площади пика.
| Аминокислота | Молярная часть |
| Глутаминовая кислота | 0,138 |
| Аланин | 0,42 |
| Тирозин | 0,099 |
| Лизин | 0,343 |
ПРИМЕР 6
Образование ацетатной соли
Продукт из любого одного из примеров 1-3 приводят в контакт с водным раствором уксусной кислоты с образованием ацетатной соли полипептида.
Обсуждение
Авторы описанного изобретения обнаружили, что гидрогенолиз эффективен для удаления бензильных групп с глутаматных остатков защищенных полипептидов. В частности, обнаружено, что использование гидрогенолиза в присутствии катализатора палладия/угле, является эффективным для удаления бензильных групп с глутаматных остатков с образованием трифторацетилполипептида, который защищен трифторацетильными группами по лизиновым остаткам. Катализатор, например, палладий на угле может быть удален и повторно использован с исключением тем самым ненужных затрат. Трифторацетильные группы затем удаляли с лизиновых остатков с помощью пиперидина.
Для удаления бензильных групп с глутаматных остатков можно использовать также и другие катализаторы гидрогенолиза. Такими известными катализаторами являются никель Ренея, Рt, Рt/С, РtО2, Рd(ОН)2, Rh/С, RhСl(РРh3)3 и другие катализаторы из переходных металлов. Реакцию гидрогенолиза выполняли при температуре между 20°С и 100°С и давлении между 1 атм и 100 атм.
Использование гидрогенолиза вместо НВr/уксусной кислоты для удаления бензильных групп, однако, представило дополнительное осложнение. Когда используют НВr/уксусную кислоту, она имеет двойную функцию, как для удаления бензильных групп с глутаматных остатков, так и для расщепления полипептида с получением требуемой средней молекулярной массы смеси. При гидрогенолизе, однако, расщепления полипептида не происходит. Поэтому при раскрытом способе дополнительно модифицирован способ получения требуемой максимальной молекулярной массы путем использования специфических количеств инициатора реакции полимеризации.
Инициаторами, которые можно использовать, являются н-гексиламин и другие первичные амины, диэтиламин и другие диалкиламины или метоксид натрия, или любая комбинация инициаторов. В патенте США № 5800808, зарегистрированном 1 сентября 1998 (Konfino et al.) раскрыто использование 0,1-0,2% диэтиламина в качестве инициатора в процессе, проводимом при комнатной температуре в течение 24 часов, в котором также используют НВr для получения полипептидов с молекулярной массой в интервале 5000-9000 дальтон. В отличие от этого в примерах данной заявки использовано 3,9 г диэтиламина в качестве инициатора с 7,43 г N-карбоксиангидрида L-тирозина, 34,61 г N-карбоксиангидрида N6-трифторацетил-L-лизина, 21,25 г N-карбоксиангидрида L-аланина и 14,83 г N-карбоксиангидрида 5-бензил-L-глутамата при процессе, проводимом при температуре от 23ºС до 27ºС в течение 24 часов с получением смеси полипептидов со средней молекулярной массой в 12700 дальтон. На максимальную молекулярную массу смеси полипептидов влияет также температура процесса и время реакции.
В любом варианте осуществления представляемого изобретения определение максимальной молекулярной массы смеси полипептидов можно проводить после полимеризации полипептида, но перед удалением или бензильной защитной группы или трифторацетильной защитной группы. Альтернативно, в любом воплощении представляемого изобретения максимальная молекулярная масса смеси полипептидов может быть определена после удаления защитной бензильной группы, но перед удалением трифторацетильной защитной группы. Еще одной альтернативой в любом варианте осуществления рассматриваемого изобретения является определение максимальной молекулярной массы смеси полипептидов после удаления обеих защитных групп у полипептида. Регулирование максимальной молекулярной массы можно подобным же образом выполнять на упомянутых стадиях процесса известными методами, такими как хроматографическое фракционирование, фильтрование, ультрафильтрационный диализ, ферментативный гидролиз или седиментация.
Рассматриваемое изобретение представляет способ получения смеси ацетатных солей полипептидов, каждый из которых состоит из глутаминовой кислоты, аланина, тирозина и лизина, который обеспечивает пониженную продукцию водных отходов и улучшенную регуляцию максимальной молекулярной массы смеси ацетатных солей полипептидов.
Claims (25)
1. Способ получения смеси ацетатных солей полипептидов, каждый из которых состоит из глутаминовой кислоты, аланина, тирозина и лизина, причем смесь имеет требуемую максимальную молекулярную массу, включающий:
a) полимеризацию N-карбоксиангидридов тирозина, аланина, γ-бензилглутамата и трифторацетиллизина в присутствии инициатора в количестве от 0,01 до 20% по массе в течение подходящего периода времени и при подходящей температуре с образованием смеси защищенных полипептидов, смесь которых в незащищенной форме имеет первую максимальную молекулярную массу;
b) удаление защитной бензильной группы из смеси защищенных полипептидов путем контактирования полипептидов с катализатором гидрогенолиза и водородом с получением смеси защищенных трифторацетилом полипептидов, смесь которых в незащищенной форме имеет первую максимальную молекулярную массу;
c) удаление защитной трифторацетильной группы у защищенных трифторацетилом полипептидов путем контактирования полипептидов с раствором органического основания с образованием смеси полипептидов, смеси которых в незащищенной форме имеют первую максимальную молекулярную массу;
d) удаление свободных трифторацетильных групп и низкомолекулярных примесей путем ультрафильтрации с получением смеси полипептидов, каждый из которых состоит из глутаминовой кислоты, аланина, тирозина и лизина; и
e) контактирование смеси полипептидов, каждый из которых состоит из глутаминовой кислоты, аланина, тирозина и лизина, с водным раствором уксусной кислоты с образованием смеси ацетатных солей полипептидов, каждый из которых состоит из глутаминовой кислоты, аланина, тирозина и лизина, имеющих требуемую максимальную молекулярную массу.
a) полимеризацию N-карбоксиангидридов тирозина, аланина, γ-бензилглутамата и трифторацетиллизина в присутствии инициатора в количестве от 0,01 до 20% по массе в течение подходящего периода времени и при подходящей температуре с образованием смеси защищенных полипептидов, смесь которых в незащищенной форме имеет первую максимальную молекулярную массу;
b) удаление защитной бензильной группы из смеси защищенных полипептидов путем контактирования полипептидов с катализатором гидрогенолиза и водородом с получением смеси защищенных трифторацетилом полипептидов, смесь которых в незащищенной форме имеет первую максимальную молекулярную массу;
c) удаление защитной трифторацетильной группы у защищенных трифторацетилом полипептидов путем контактирования полипептидов с раствором органического основания с образованием смеси полипептидов, смеси которых в незащищенной форме имеют первую максимальную молекулярную массу;
d) удаление свободных трифторацетильных групп и низкомолекулярных примесей путем ультрафильтрации с получением смеси полипептидов, каждый из которых состоит из глутаминовой кислоты, аланина, тирозина и лизина; и
e) контактирование смеси полипептидов, каждый из которых состоит из глутаминовой кислоты, аланина, тирозина и лизина, с водным раствором уксусной кислоты с образованием смеси ацетатных солей полипептидов, каждый из которых состоит из глутаминовой кислоты, аланина, тирозина и лизина, имеющих требуемую максимальную молекулярную массу.
2. Способ по п.1, где первая максимальная молекулярная масса составляет от 2000 до 40000 Да.
3. Способ по п.2, где первая максимальная молекулярная масса составляет от 4700 до 11000 Да.
4. Способ по п.1, в котором катализатором гидрогенолиза является палладий на угле, никель Ренея, Pt, Pt/C, PtO2, Pd(OH)2, Rh/C или RhCl(PPh3)3;
стадию контактирования полипептидов с катализатором гидрогенолиза осуществляют в растворителе, выбранном из группы, состоящей из метанола, этанола или изопропанола;
инициатором является первичный амин, диалкиламин или метоксид натрия;
количество инициатора составляет от 1 до 10% по массе; или
органическое основание на стадии с) является водным органическим основанием.
стадию контактирования полипептидов с катализатором гидрогенолиза осуществляют в растворителе, выбранном из группы, состоящей из метанола, этанола или изопропанола;
инициатором является первичный амин, диалкиламин или метоксид натрия;
количество инициатора составляет от 1 до 10% по массе; или
органическое основание на стадии с) является водным органическим основанием.
5. Способ по п.4, где количество инициатора составляет от 2 до 5% по массе.
6. Способ по п.4, в котором катализатором гидрогенолиза является палладий на угле.
7. Способ по п.6, в котором массовое отношение защищенного полипептида к катализатору палладий на угле составляет 10:1.
8. Способ по п.4, в котором растворителем является метанол.
9. Способ по п.4, в котором инициатором является диэтиламин.
10. Способ по п.4, в котором водным органическим основанием является первичный, вторичный или третичный амин или метанольный раствор аммиака.
11. Способ по п.10, в котором водным органическим основанием является пиперидин.
12. Способ по любому из пп.1-11, дополнительно включающий смешивание смеси ацетатных солей полипептидов с фармацевтически приемлемым носителем.
13. Способ получения смеси защищенных трифторацетилом полипептидов, каждый из которых состоит из глутаминовой кислоты, аланина, тирозина и трифторацетиллизина, причем смесь полипептидов в незащищенной форме имеет первую максимальную молекулярную массу, включающий:
a) полимеризацию N-карбоксиангидридов тирозина, аланина, γ-бензилглутамата и трифторацетиллизина в присутствии инициатора в количестве от 0,01 до 20% по массе в течение подходящего периода времени и при подходящей температуре с получением смеси защищенных полипептидов, смесь которых в незащищенной форме имеет первую максимальную молекулярную массу; и
b) удаление защитной бензильной группы из смеси защищенных полипептидов путем контактирования полипептидов с катализатором гидрогенолиза и водородом с получением смеси защищенных трифторацетилом полипептидов, каждый из которых состоит из глутаминовой кислоты, аланина, тирозина и трифторацетиллизина, и причем смесь полипептидов в незащищенной форме имеет первую максимальную молекулярную массу.
a) полимеризацию N-карбоксиангидридов тирозина, аланина, γ-бензилглутамата и трифторацетиллизина в присутствии инициатора в количестве от 0,01 до 20% по массе в течение подходящего периода времени и при подходящей температуре с получением смеси защищенных полипептидов, смесь которых в незащищенной форме имеет первую максимальную молекулярную массу; и
b) удаление защитной бензильной группы из смеси защищенных полипептидов путем контактирования полипептидов с катализатором гидрогенолиза и водородом с получением смеси защищенных трифторацетилом полипептидов, каждый из которых состоит из глутаминовой кислоты, аланина, тирозина и трифторацетиллизина, и причем смесь полипептидов в незащищенной форме имеет первую максимальную молекулярную массу.
14. Способ по п.13, в котором катализатором гидрогенолиза является палладий на угле, никель Ренея, Pt, Pt/C, PtO2, Pd(OH)2, Rh/C или RhСl(PPh3)3;
стадию контактирования полипептидов с катализатором гидрогенолиза осуществляют в растворителе, выбранном из группы, состоящей из метанола, этанола или изопропанола;
инициатором является первичный амин, диалкиламин или метоксид натрия; или количество инициатора составляет от 1 до 10% по массе.
стадию контактирования полипептидов с катализатором гидрогенолиза осуществляют в растворителе, выбранном из группы, состоящей из метанола, этанола или изопропанола;
инициатором является первичный амин, диалкиламин или метоксид натрия; или количество инициатора составляет от 1 до 10% по массе.
15. Способ по п.14, где количество инициатора составляет от 2 до 5% по массе.
16. Способ по п.14, в котором катализатором гидрогенолиза является палладий на угле.
17. Способ по п.16, в котором массовое отношение защищенного полипептида к катализатору палладий на угле составляет 10:1.
18. Способ по п.14, в котором растворителем является метанол.
19. Способ по п.14, в котором инициатором является диэтиламин.
20. Способ по п.13, где первая максимальная молекулярная масса составляет от 2000 до 40000 Да.
21. Способ по п.13, где первая максимальная молекулярная масса составляет от 4700 до 11000 Да.
22. Способ получения смеси ацетатных солей полипептидов, каждый из которых состоит из глутаминовой кислоты, аланина, тирозина и лизина, причем смесь имеет требуемую максимальную молекулярную массу, включающий:
a) получение смеси трифторацетил защищенного полипептида в соответствии со способом по любому из пп.13-21,
b) обработку смеси, полученной на стадии а), раствором органического основания,
c) удаление свободных трифторацетильных групп и низкомолекулярных примесей путем ультрафильтрации с получением смеси полипептидов, каждый из которых состоит из глутаминовой кислоты, аланина, тирозина и лизина; и
d) контактирование смеси полипептидов с водным раствором уксусной кислоты с образованием смеси ацетатных солей полипептидов, каждый из которых состоит из глутаминовой кислоты, аланина, тирозина и лизина, имеющих требуемую максимальную молекулярную массу.
a) получение смеси трифторацетил защищенного полипептида в соответствии со способом по любому из пп.13-21,
b) обработку смеси, полученной на стадии а), раствором органического основания,
c) удаление свободных трифторацетильных групп и низкомолекулярных примесей путем ультрафильтрации с получением смеси полипептидов, каждый из которых состоит из глутаминовой кислоты, аланина, тирозина и лизина; и
d) контактирование смеси полипептидов с водным раствором уксусной кислоты с образованием смеси ацетатных солей полипептидов, каждый из которых состоит из глутаминовой кислоты, аланина, тирозина и лизина, имеющих требуемую максимальную молекулярную массу.
23. Способ по п.22, где органическим основанием является водное органическое основание.
24. Способ по п.23, в котором водным органическим основанием является первичный, вторичный или третичный амин или метанольный раствор аммиака.
25. Способ по п.24, в котором водным органическим основанием является пиперидин.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US64944205P | 2005-02-02 | 2005-02-02 | |
| US60/649,442 | 2005-02-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007132889A RU2007132889A (ru) | 2009-03-10 |
| RU2419638C2 true RU2419638C2 (ru) | 2011-05-27 |
Family
ID=36777558
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007132889/04A RU2419638C2 (ru) | 2005-02-02 | 2006-01-20 | Способ получения полипептидных смесей с использованием гидрогенолиза |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20060172942A1 (ru) |
| EP (1) | EP1838326A4 (ru) |
| JP (1) | JP2008528589A (ru) |
| KR (1) | KR20070108388A (ru) |
| CN (1) | CN101111252A (ru) |
| AU (1) | AU2006211510B8 (ru) |
| BR (1) | BRPI0606301A2 (ru) |
| CA (1) | CA2594022A1 (ru) |
| IL (1) | IL183610A0 (ru) |
| MX (1) | MX2007009296A (ru) |
| NO (1) | NO20074374L (ru) |
| NZ (1) | NZ556156A (ru) |
| RU (1) | RU2419638C2 (ru) |
| UA (1) | UA93669C2 (ru) |
| WO (1) | WO2006083608A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200705874B (ru) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2527760T3 (es) * | 1998-07-23 | 2015-01-29 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Tratamiento de enfermedad de Crohn con copolímero 1 y polipéptidos |
| US6800287B2 (en) | 1998-09-25 | 2004-10-05 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use |
| DE60237170D1 (de) * | 2001-12-04 | 2010-09-09 | Teva Pharma | Verfahren zur messung der wirkstärke von glatirameracetat |
| EP1778286A4 (en) * | 2004-03-03 | 2009-04-08 | Teva Pharma | COMBINATION THERAPY WITH ACETATE OF GLATIRAMER AND RILUZOLE |
| WO2006029411A2 (en) * | 2004-09-09 | 2006-03-16 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Mixtures of polypeptides, compositions containing and processes for preparing same, and uses thereof |
| MX2007002760A (es) * | 2004-09-09 | 2007-05-18 | Teva Pharma | Procedimiento para la preparacion de mezclas de polipeptidos y utilizando acido bromhidrico purificado. |
| US8324641B2 (en) * | 2007-06-29 | 2012-12-04 | Ledengin, Inc. | Matrix material including an embedded dispersion of beads for a light-emitting device |
| PT1848415E (pt) * | 2005-02-17 | 2013-06-27 | Teva Pharma | Terapia de combinação com acetato de glatirâmero e rasagilina para o tratamento da esclerose múltipla |
| EP1891233A4 (en) * | 2005-04-25 | 2010-03-24 | Yeda Res & Dev | MARKERS ASSOCIATED WITH THERAPY EFFECTIVENESS OF GLATIRAMERATE ACETATE |
| EP2173766A1 (en) * | 2007-07-31 | 2010-04-14 | Natco Pharma Limited | Process for the preparation glatiramer acetate (copolymer-1) |
| WO2009017775A2 (en) * | 2007-08-02 | 2009-02-05 | Scinopharm Taiwan Ltd. | Process for the preparation of a polypeptide |
| AU2008330093A1 (en) * | 2007-11-28 | 2009-06-04 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Method of delaying the onset of clinically definite multiple sclerosis |
| EP2277050B2 (en) | 2008-04-16 | 2022-09-28 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Analysis of amino acid copolymer compositions |
| KR20110059606A (ko) * | 2008-08-07 | 2011-06-02 | 시노팜 타이완 리미티드 | 글라티라머 아세테이트의 합성 |
| US9617313B2 (en) | 2008-12-24 | 2017-04-11 | Synthon Bv | Process for purifying a polymer mixture |
| US8859489B2 (en) * | 2009-04-03 | 2014-10-14 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Water-mediated control of depolymerization step of glatiramer acetate synthesis |
| UA103699C2 (ru) | 2009-08-20 | 2013-11-11 | Еда Рисёрч Энд Девелопмент Ко., Лтд. | Терапия глатирамера ацетатом с низкой частотой |
| USRE49251E1 (en) | 2010-01-04 | 2022-10-18 | Mapi Pharma Ltd. | Depot systems comprising glatiramer or pharmacologically acceptable salt thereof |
| US8759302B2 (en) | 2010-03-16 | 2014-06-24 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Methods of treating a subject afflicted with an autoimmune disease using predictive biomarkers of clinical response to glatiramer acetate therapy in multiple sclerosis |
| US9109006B2 (en) * | 2010-07-29 | 2015-08-18 | Santhanakrishnan Srinivasan | Glatiramer acetate molecular weight markers |
| EA025780B1 (ru) | 2010-10-11 | 2017-01-30 | Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. | Цитокиновые биомаркеры в качестве биомаркеров, прогнозирующих клинический ответ на глатирамер ацетат |
| CA2827275A1 (en) | 2011-02-14 | 2012-09-20 | Usv Limited | Copolymer-1, process for preparation and analytical methods thereof |
| GB2478837A (en) * | 2011-03-14 | 2011-09-21 | Cipla Ltd | Preparation of glatiramer |
| WO2013009885A2 (en) | 2011-07-11 | 2013-01-17 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Evaluation of copolymer diethylamide |
| US8575198B1 (en) | 2011-09-07 | 2013-11-05 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | In-process control for the manufacture of glatiramer acetate |
| CA2851510A1 (en) | 2011-10-10 | 2013-04-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Single nucleotide polymorphisms useful to predict clinical response for glatiramer acetate |
| TW201420111A (zh) | 2012-10-10 | 2014-06-01 | Teva Pharma | 對格拉默醋酸鹽（ｇｌａｔｉｒａｍｅｒ ａｃｅｔａｔｅ）之臨床反應具預測性之生物標記 |
| WO2014060942A2 (en) * | 2012-10-20 | 2014-04-24 | Mahesh Kandula | Compositions and methods of for the treatment of multiple sclerosis and neurodegenerative diseases |
| CN103265624B (zh) * | 2013-05-27 | 2015-04-22 | 成都圣诺生物制药有限公司 | 格拉替雷的制备方法 |
| UY35790A (es) | 2013-10-21 | 2015-05-29 | Teva Pharma | Marcadores genéticos que predicen la respuesta al acetato de glatiramer |
| US9155775B1 (en) | 2015-01-28 | 2015-10-13 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for manufacturing glatiramer acetate product |
| CN104610436A (zh) * | 2015-02-03 | 2015-05-13 | 郑州大明药物科技有限公司 | 一种醋酸格拉替雷的制备方法 |
| US12097292B2 (en) | 2016-08-28 | 2024-09-24 | Mapi Pharma Ltd. | Process for preparing microparticles containing glatiramer acetate |
| US12370233B2 (en) | 2016-08-31 | 2025-07-29 | Mapi Pharma Ltd. | Depot systems comprising glatiramer acetate |
| WO2018178973A1 (en) | 2017-03-26 | 2018-10-04 | Mapi Pharma Ltd. | Glatiramer depot systems for treating progressive forms of multiple sclerosis |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2198900C2 (ru) * | 1994-05-24 | 2003-02-20 | Еда Рисерч энд Дивелопмент Ко., Лтд. | Усовершенствованный сополимер-1 и способ его получения |
| WO2004043995A2 (en) * | 2002-11-13 | 2004-05-27 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of glatiramer acetate by polymerisation of n-carboxy anhydrides of l-alanine, l-tyrosine, benzyl l-glutamate and benzyloxycarbonyl l-lysine |
Family Cites Families (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3846550A (en) * | 1971-01-21 | 1974-11-05 | H Akrongold | Cosmetic skin powder containing urea |
| IL36670A (en) * | 1971-04-21 | 1974-09-10 | Sela M | Therapeutic basic copolymers of amino acids |
| JPS5828867B2 (ja) * | 1979-07-13 | 1983-06-18 | 財団法人 微生物化学研埋会 | 新テトラペプチド誘導体類 |
| US4935405A (en) * | 1986-10-31 | 1990-06-19 | Pfizer Inc. | Nor-statine and nor-cyclostatine polypeptides |
| MX9301789A (es) * | 1992-04-03 | 1993-10-01 | Iaf Biochem Int | Nuevos oligopeptidos lipofilicos con actividad inmunomoduladora. |
| IL113812A (en) * | 1994-05-24 | 2000-06-29 | Yeda Res & Dev | Copolymer-1 pharmaceutical compositions containing it and its use |
| JP3622187B2 (ja) * | 1995-09-26 | 2005-02-23 | Ｊｓｒ株式会社 | ポリ−α−アミノ酸粒子の製造方法 |
| US6214791B1 (en) * | 1997-01-10 | 2001-04-10 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Treatment of multiple sclerosis through ingestion or inhalation of copolymer-1 |
| ES2527760T3 (es) * | 1998-07-23 | 2015-01-29 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Tratamiento de enfermedad de Crohn con copolímero 1 y polipéptidos |
| CA2337688C (en) * | 1998-07-23 | 2016-04-05 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Treatment of autoimmune conditions with copolymer 1 and related copolymers |
| US6514938B1 (en) * | 1998-09-25 | 2003-02-04 | Yeda Research And Development Co. Ltd. At The Weizmann Institute Of Science | Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use |
| US6800287B2 (en) * | 1998-09-25 | 2004-10-05 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use |
| DE60041365D1 (de) * | 1999-06-04 | 2009-02-26 | Vereniging Voor Christelijk Wetenschappelijk Onderwijs | Verwendung von Riluzol zur Behandlung Multipler Sklerose |
| PT1248643E (pt) * | 2000-01-20 | 2005-10-31 | Yeda Res & Dev | Utilizacao de copolimero 1 e peptidos e polipeptidos congeneres e de celulas t tratadas co estes compostos para terapia neuroprotectora |
| ZA200206457B (en) * | 2000-02-18 | 2003-08-13 | Yeda Res & Dev | Oral, nasal and pulmonary dosage formulations of copolymer 1. |
| US20020077278A1 (en) * | 2000-06-05 | 2002-06-20 | Yong V. Wee | Use of glatiramer acetate (copolymer 1) in the treatment of central nervous system disorders |
| WO2002076503A1 (en) * | 2000-06-20 | 2002-10-03 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Treatment of central nervous system diseases by antibodies against glatiramer acetate |
| DE60237170D1 (de) * | 2001-12-04 | 2010-09-09 | Teva Pharma | Verfahren zur messung der wirkstärke von glatirameracetat |
| UA78854C2 (en) * | 2002-09-06 | 2007-04-25 | Kissei Pharmaceutical | Crystal for an oral solid drug and oral solid drug for dysuria treatment containing the same |
| CA2411786C (en) * | 2002-11-13 | 2009-01-27 | Brantford Chemicals Inc. | A process for the preparation of polypeptides from n-carboxyanhydrides of amino acids |
| ES2397836T3 (es) * | 2003-01-21 | 2013-03-11 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Copolímero 1 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino |
| EP1603530A1 (en) * | 2003-03-04 | 2005-12-14 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Combination therapy with glatiramer acetate and alphacalcidol for the treatment of multiple sclerosis |
| SI1638589T1 (sl) * | 2003-05-14 | 2014-07-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Kombinirana terapija z glatiramer acetatom in mitoksantronom za zdravljenje multiple skleroze |
| EA200600877A1 (ru) * | 2003-10-31 | 2006-12-29 | Тева Фармасьютикал Индастриз, Лтд. | Наночастицы для доставки лекарств |
| WO2005048435A1 (de) * | 2003-11-13 | 2005-05-26 | Sew-Eurodrive Gmbh & Co. Kg | Kompaktantrieb |
| EP1778286A4 (en) * | 2004-03-03 | 2009-04-08 | Teva Pharma | COMBINATION THERAPY WITH ACETATE OF GLATIRAMER AND RILUZOLE |
| US20070237717A1 (en) * | 2004-04-05 | 2007-10-11 | Roland Martin | Methods for Selection of Subjects for Multiple Sclerosis Therapy |
| MX2007002760A (es) * | 2004-09-09 | 2007-05-18 | Teva Pharma | Procedimiento para la preparacion de mezclas de polipeptidos y utilizando acido bromhidrico purificado. |
| WO2006029411A2 (en) * | 2004-09-09 | 2006-03-16 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Mixtures of polypeptides, compositions containing and processes for preparing same, and uses thereof |
| US20100167983A1 (en) * | 2007-10-22 | 2010-07-01 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Combination therapy with glatiramer acetate and rasagiline for the treatment of multiple sclerosis |
| CA2901244A1 (en) * | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Rasagiline formulations of improved content uniformity |
| EP1891233A4 (en) * | 2005-04-25 | 2010-03-24 | Yeda Res & Dev | MARKERS ASSOCIATED WITH THERAPY EFFECTIVENESS OF GLATIRAMERATE ACETATE |
| WO2007030573A2 (en) * | 2005-09-09 | 2007-03-15 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Polypeptides useful for molecular weight determinations |
| US7491847B2 (en) * | 2005-11-17 | 2009-02-17 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Methods for isolating propargylated aminoindans |
| WO2007081975A2 (en) * | 2006-01-11 | 2007-07-19 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Method of treating multiple sclerosis |
| AU2008330093A1 (en) * | 2007-11-28 | 2009-06-04 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Method of delaying the onset of clinically definite multiple sclerosis |
-
2006
- 2006-01-20 NZ NZ556156A patent/NZ556156A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-01-20 WO PCT/US2006/002351 patent/WO2006083608A1/en not_active Ceased
- 2006-01-20 BR BRPI0606301-2A patent/BRPI0606301A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-01-20 UA UAA200709785A patent/UA93669C2/ru unknown
- 2006-01-20 RU RU2007132889/04A patent/RU2419638C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-01-20 CN CNA2006800035220A patent/CN101111252A/zh active Pending
- 2006-01-20 MX MX2007009296A patent/MX2007009296A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-01-20 US US11/336,251 patent/US20060172942A1/en not_active Abandoned
- 2006-01-20 EP EP06719275A patent/EP1838326A4/en not_active Withdrawn
- 2006-01-20 JP JP2007553163A patent/JP2008528589A/ja active Pending
- 2006-01-20 AU AU2006211510A patent/AU2006211510B8/en not_active Ceased
- 2006-01-20 CA CA002594022A patent/CA2594022A1/en not_active Abandoned
- 2006-01-20 KR KR1020077019848A patent/KR20070108388A/ko not_active Ceased
- 2006-01-20 ZA ZA200705874A patent/ZA200705874B/xx unknown
-
2007
- 2007-05-31 IL IL183610A patent/IL183610A0/en unknown
- 2007-08-28 NO NO20074374A patent/NO20074374L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2198900C2 (ru) * | 1994-05-24 | 2003-02-20 | Еда Рисерч энд Дивелопмент Ко., Лтд. | Усовершенствованный сополимер-1 и способ его получения |
| WO2004043995A2 (en) * | 2002-11-13 | 2004-05-27 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of glatiramer acetate by polymerisation of n-carboxy anhydrides of l-alanine, l-tyrosine, benzyl l-glutamate and benzyloxycarbonyl l-lysine |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| D.C.Gowda "Heterogeneous catalytic transfer hydrogenation in peptide synthesis" Letters in Peptide Science, 2002, 9: 153-165. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20060172942A1 (en) | 2006-08-03 |
| BRPI0606301A2 (pt) | 2009-07-07 |
| MX2007009296A (es) | 2007-09-21 |
| CN101111252A (zh) | 2008-01-23 |
| ZA200705874B (en) | 2009-04-29 |
| JP2008528589A (ja) | 2008-07-31 |
| IL183610A0 (en) | 2008-04-13 |
| EP1838326A1 (en) | 2007-10-03 |
| RU2007132889A (ru) | 2009-03-10 |
| UA93669C2 (ru) | 2011-03-10 |
| AU2006211510A1 (en) | 2006-08-10 |
| NZ556156A (en) | 2010-03-26 |
| CA2594022A1 (en) | 2006-08-10 |
| AU2006211510B2 (en) | 2011-03-10 |
| WO2006083608A1 (en) | 2006-08-10 |
| NO20074374L (no) | 2007-10-24 |
| EP1838326A4 (en) | 2009-09-30 |
| KR20070108388A (ko) | 2007-11-09 |
| AU2006211510B8 (en) | 2011-04-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2419638C2 (ru) | Способ получения полипептидных смесей с использованием гидрогенолиза | |
| US20250197446A1 (en) | Control of Copolymer Compositions | |
| EP2675824B1 (en) | Copolymer-1, process for preparation and analytical methods thereof | |
| JP5297653B2 (ja) | グラチラマーの製造法 | |
| US8993722B2 (en) | Process for the preparation glatiramer acetate (copolymer-1) | |
| US7049399B2 (en) | Process for the preparation of polypeptide 1 | |
| US20100036092A1 (en) | Synthesis of Glatiramer Acetate | |
| KR101663945B1 (ko) | 아스파탐을 이용하여 rgd 펩타이드를 제조하는 방법 | |
| CN101591377A (zh) | 氨基酰苯丙氨酰色氨酸或其衍生物、其合成方法和应用 | |
| TW202304947A (zh) | 胜肽及包含胜肽之組成物 | |
| EP1997826A2 (en) | Synthetic ligands for immunoglobulins and pharmaceutical compositions containing them | |
| Gorrea et al. | Searching for new cell-penetrating agents: Hybrid cyclobutane–proline γ, γ-peptides | |
| JPS6033854B2 (ja) | 中枢神経系作用を有するトリペプチド誘導体およびその製法 | |
| EP2563804A2 (en) | Preparation of polypeptides and salts thereof | |
| CN118754931A (zh) | 一种基于棕榈酰四肽-7的环肽及其在化妆品中的应用 | |
| AU2020224470B2 (en) | Hemagglutinin-binding peptide | |
| WO2008101542A1 (en) | Synthetic polyamino acids, method of their production and use thereof | |
| Pawlak et al. | Synthesis of a novel side‐chain to side‐chain cyclized enkephalin analogue containing a carbonyl bridge | |
| GB2478837A (en) | Preparation of glatiramer | |
| CA3130694C (en) | Hemagglutinin-binding peptide | |
| WO2025131101A1 (zh) | 多肽化合物、其药物组合物及其用途 | |
| AU2012330728A1 (en) | Process for the preparation of random polypeptides and employing circular dichroism as a guidance tool for the manufacture of glatiramer acetate | |
| JPS6330499A (ja) | オピオイドペプチド・ポリペプチド複合体 | |
| JP2009073781A (ja) | 合成ポリペプチド保湿剤 | |
| CN105884866A (zh) | 格拉替雷的化学合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120121 |