RU2416600C2 - Новые производные пиррола с ингибирующей гистондеацетилазу активностью - Google Patents
Новые производные пиррола с ингибирующей гистондеацетилазу активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2416600C2 RU2416600C2 RU2008130876/04A RU2008130876A RU2416600C2 RU 2416600 C2 RU2416600 C2 RU 2416600C2 RU 2008130876/04 A RU2008130876/04 A RU 2008130876/04A RU 2008130876 A RU2008130876 A RU 2008130876A RU 2416600 C2 RU2416600 C2 RU 2416600C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pyrrole
- formula
- compounds
- carboxamide
- group
- Prior art date
Links
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 title claims abstract description 17
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 title claims abstract description 17
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 title claims abstract description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 82
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 11
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims abstract description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 63
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 43
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- -1 alkyl hydrazine Chemical compound 0.000 claims description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN1 WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 14
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 9
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N phenolphthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2C(=O)O1 KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- VEIAAVHKAYPEAF-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(3,5-dimethoxyphenyl)-1H-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound COC=1C=C(C=C(C=1)OC)C1=C(NC(=C1)C1=CC(=CC(=C1)OC)OC)C(=O)N VEIAAVHKAYPEAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- QWPLXBXRGZPYFN-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxyphenyl)-4-nitro-3-thiophen-2-yl-1H-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1=C(C(=C(N1)C(=O)N)C=1SC=CC=1)[N+](=O)[O-] QWPLXBXRGZPYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- JQLCJYVYQYROSB-UHFFFAOYSA-N n-[6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]-5-(4-methoxyphenyl)-3-phenyl-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(C=2C=CC=CC=2)=C(C(=O)NCCCCCC(=O)NO)N1 JQLCJYVYQYROSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XEUHFUCGFDCNQA-UHFFFAOYSA-N n-[6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]-3-(4-methoxyphenyl)-5-phenyl-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(=O)NCCCCCC(=O)NO)NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 XEUHFUCGFDCNQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GSJRTNIRYXKDBC-UHFFFAOYSA-N n-[6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]-5-(4-methoxyphenyl)-4-nitro-3-phenyl-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C([N+]([O-])=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C(C(=O)NCCCCCC(=O)NO)N1 GSJRTNIRYXKDBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 11
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 11
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical class ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical class ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 5
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 4
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 4
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N isocyanatosulfanylimino(oxo)methane Chemical compound O=C=NSN=C=O NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CGSPDYSYYSPDBQ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxyphenyl)-3-phenyl-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(C=2C=CC=CC=2)=C(C(O)=O)N1 CGSPDYSYYSPDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QLPPMRVNTZYRHP-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxyphenyl)-4-nitro-3-thiophen-2-yl-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C([N+]([O-])=O)C(C=2SC=CC=2)=C(C(O)=O)N1 QLPPMRVNTZYRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N trichostatin A Chemical compound ONC(=O)/C=C/C(/C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N 0.000 description 3
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZQUXNNZUQICON-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)-4-nitro-5-phenyl-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(O)=O)NC(C=2C=CC=CC=2)=C1[N+]([O-])=O OZQUXNNZUQICON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVYMEYIXIOQZIM-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxyphenyl)-3-thiophen-2-yl-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(C=2SC=CC=2)=C(C(O)=O)N1 ZVYMEYIXIOQZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFWCFVMJYJSUPN-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxyphenyl)-4-nitro-3-phenyl-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C([N+]([O-])=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C(C(O)=O)N1 RFWCFVMJYJSUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 239000002638 heterogeneous catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- YSLDOTFAFZJPOC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 6-aminohexanoate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CCCCCN YSLDOTFAFZJPOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 2
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- JKQUXSHVQGBODD-VOTSOKGWSA-N 1-(4-Methoxyphenyl)-2-nitroethylene Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\[N+]([O-])=O)C=C1 JKQUXSHVQGBODD-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- JHQJLOZKEZKHMP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutyl)-3-(methylamino)urea Chemical compound CNNC(=O)NCCCCN JHQJLOZKEZKHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHNQPLPANNDEGL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-octylphenoxy)ethanol Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(OCCO)C=C1 BHNQPLPANNDEGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSAKCCBGZSMEGV-UHFFFAOYSA-N 2-methoxycarbonyl-3-(4-methoxyphenyl)-5-phenyl-1,3-dihydropyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1(C(O)=O)NC(C=2C=CC=CC=2)=CC1C1=CC=C(OC)C=C1 QSAKCCBGZSMEGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFRAHBDONUOCKE-UHFFFAOYSA-N 3,5-diphenyl-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=CC=C1 ZFRAHBDONUOCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZYSQXIMIMBOBN-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)-5-phenyl-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(O)=O)NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 CZYSQXIMIMBOBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-3h-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidine-4-thione Chemical compound N1=CNC(=S)C2=C1SC1=C2CCC(C)C1 RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- ZIJVOZXMCOKYBV-WKBXPBOGSA-N C/C=C\C=C/C(c1c(C(NCCCCCC(NO)=O)=O)[nH]c(-c(cc2)ccc2OC)c1[N+]([O-])=O)=C Chemical compound C/C=C\C=C/C(c1c(C(NCCCCCC(NO)=O)=O)[nH]c(-c(cc2)ccc2OC)c1[N+]([O-])=O)=C ZIJVOZXMCOKYBV-WKBXPBOGSA-N 0.000 description 1
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 1
- CMWZNQXMBDRZHR-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1NC(C=2C=CC=CC=2)C([N+]([O-])=O)C1C1=CC=C(OC)C=C1 Chemical compound COC(=O)C1NC(C=2C=CC=CC=2)C([N+]([O-])=O)C1C1=CC=C(OC)C=C1 CMWZNQXMBDRZHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012901 Milli-Q water Substances 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008636 Neoplastic Processes Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000007825 activation reagent Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- YCNIBOIOWCTRCL-UHFFFAOYSA-N azane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound [NH4+].[O-]C(=O)C(F)(F)F YCNIBOIOWCTRCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- IPQKJUKUHMSERU-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diamine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound NCCCCN.OC(=O)C(F)(F)F IPQKJUKUHMSERU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphoryloxybenzene Chemical group ClP(Cl)(=O)OC1=CC=CC=C1 TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000006195 histone acetylation Effects 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- QFUVRXBMUCPEMV-UHFFFAOYSA-N hydroxythiourea Chemical compound NC(=S)NO QFUVRXBMUCPEMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M lithium perchlorate Chemical compound [Li+].[O-]Cl(=O)(=O)=O MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001486 lithium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002669 lysines Chemical class 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- YOIONBBMZSLNLR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(benzylideneamino)acetate Chemical compound COC(=O)CN=CC1=CC=CC=C1 YOIONBBMZSLNLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDTPFRKNCCBBIY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-methoxyphenyl)-4-nitro-5-phenyl-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1NC(C=2C=CC=CC=2)=C([N+]([O-])=O)C=1C1=CC=C(OC)C=C1 LDTPFRKNCCBBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEVZXJVIQGHIHY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-methoxyphenyl)-5-phenyl-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(OC)C=C1 PEVZXJVIQGHIHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000006225 natural substrate Substances 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate group Chemical group [N+](=O)([O-])[O-] NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 1
- LAOUTFRGEMMHPU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-(methylaminocarbamoylamino)butyl]carbamate Chemical compound CNNC(=O)NCCCCNC(=O)OC(C)(C)C LAOUTFRGEMMHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/42—Nitro radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым производным пиррола, формулы I:
где: R1 и R3 независимо означают Ph; моно- или дизамещенный в разных положениях кольца Ph, где заместитель означает -ОСН3; С5-гетероарил с одним гетероатомом, выбранным из О или S;
R2 означает Н, NO2, NH2, С(O)NH2; R4 означает Н, линейный или разветвленный C1-С6-алкил; n равно числу метиленовых групп между 1 и 8 включительно; Х означает О, S, NH; Y NH, -СН2-; Z означает О, S; W означает
-ОН, гидроксиамина, гидразина, алкилгидразина. Соединения обладают действием ингибировать гистондеацетилазу, что позволяет использовать их при лечении рака. Описаны способы получения соединений. 7 н. и 3 з.п. ф-лы, 7 ил.
Description
Изобретение относится к новым соединениям, полученным из пирролов, способу их получения и применению их в качестве лекарственных средств для лечения рака в составе фармацевтических композиций вследствие их ингибирующего действия на некоторые гистондеацетилазы.
Химический синтез соединений с три- и тетразамещенными кольцами пиррола можно проводить несколькими путями с применением методологий последовательного или конвергентного синтеза (Sundberg, in Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Katrizki, A. and Rees, C. W. Eds.; Pergamon: Oxford, 1984; Vol. 4, p. 313). Один достаточно общий путь получения состоит в ароматизации замещенных пирролидинов (Fejes et al. Tetrahedron 2000, 56, 8545. Gupta et al. Synth. Commun. 1998, 28, 3151). Последние гетероциклические соединения можно, в свою очередь, получить в конвергентной форме с применением реакции циклоприсоединения между алкенами и азометинилидами (Ayerbe et al. J. Org. Chem. 1998, 63, 1795. Vivanco et al. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 6078). Известно также, что реакции сочетания производных карбоновых кислот с гидроксиламином приводят к образованию гидроксамовых кислот (Reddy et al. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 6285), кроме того реакции между замещенными аминами и производными фосгена и тиофосгена приводят к получению посредством образования промежуточных изоцианатов и тиоцианатов соответствующих N-гидроксимочевин, N-гидрокситиомочевин, N-(алкил)аминомочевин и N-(алкил)аминотиомочевин (Jain et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 4223).
С другой стороны, известно, что ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC) представляют собой перспективный путь для лечения рака посредством механизмов блокирования роста некоторых опухолей (McLaughin et al. Biochem. Pharm. 2004, 68, 1139. Kramer et al. Trends Endocrin. Met. 2001, 12, 294. Archer et al. Curr. Opin. Genet. Dev. 1999, 9, 171). Хотя детализированные механизмы терапевтического действия вышеуказанных ингибиторов хорошо не известны, имеется общий консенсус в том, что ингибирование активных центров HDAC облегчает доступ некоторых генов к факторам транскрипции ацетилированием гистонов, локализованных в некоторых участках ДНК, которая кодирует белки регуляции клеточного цикла, такие как циклинзависимые киназы р21 (Archer et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95, 6791). Другим преимуществом данной терапевтической цели является тот факт, что, как установлено, только приблизительно 2% транскрипции ДНК в мРНК модулируется ингибиторами HDAC (McLaughin et al. Biochem. Pharm. 2004, 68, 1139), которые должны иметь результатом низкую токсичность этих ингибиторов, которые наблюдали при клинических исследованиях (Van Lint et al. Gen. Express 1996, 5, 245. Glaseret al. Mol. Cancer Ther. 2003, 2, 151). Таким же образом установлено, что клиническую пригодность ингибиторов HDAC можно повысить при применении синергической комбинации с другими лечениями улучшением транскрипциональных профилей гена, которые затрудняют развитие резистенций (Keen et al. Cancer Res. Treat. 2003, 81, 177. Egger et al. Nature 2004, 429, 457).
Известны различные семейства ингибиторов HDAC, общие характеристики которых можно найти в различных обзорах (Villar-Garea and Esteller Int. J. Cancer 2004, 112, 171 and Curr. Drug Metab. 2003, 4, 11. Grozinger et al. Chem. Biol. 2002, 9, 3. McLaughlin et al, Drug Discov. Today 2003, 8, 793. Monneret Eur. J. Med. Chem. 2005, 40, 1, Biel et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 3186). В общих чертах структура наиболее активных ингибиторов характеризуется циклической или полициклической частью преимущественно гидрофобной природы, связанной углеродной промежуточной цепью с звеном, способным координировать с ионом металла активного центра HDAC. В частности, описан синтез 3-(4-ароил-1-метил-1Н-2-пирролил)-N-гидрокси-2-пропенамидов в качестве ингибиторов HDAC (cf. Mai et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 1098). В этом случае промежуточная цепь является ненасыщенной и положения 3 и 5 кольца пиррола являются незамещенными, что приводит к линейной молекулярной геометрии.
Несмотря на количество ингибиторов, полученных синтетически, их терапевтическая пригодность не лишена проблем, среди них следует указать селективность ингибирования различных HDAC, некоторые из которых не являются пригодными терапевтическими мишенями в онкологии, токсичность и химическую нестабильность. В данном контексте настоящего изобретения описывается общий способ синтеза новых ингибиторов HDAC, который обеспечивает возможность образования большого числа функциональных групп, который приводит к получению химически стабильных молекул с различными полициклическими системами, размерами соединяющих цепей и звеньями координации с атомом металла ферментов, которые ингибируют.
Проблема, изложенная в настоящем изобретении, следовательно, должна быть разрешена предложением соединений и композиций с высокой селективностью при ингибировании различных HDAC, связанных с возникновением и развитием неопластических процессов, с высокой химической стабильностью и низкой токсичностью. Предложенное разрешение проблемы включает в себя применение производных пиррола формулы I. Указанные соединения имеют арильные или гетероарильные заместители в положениях 3 и 5, а также электронпритягивающие группы, такие как нитратная группа в положении 4, и гетерогенные группы в положении 2, которые состоят из соединяющих групп разной природы и групп N-гидроксимочевины, N-алкиламино(арил)мочевины, N-гидрокситиомочевины и N-(алкил)амино(арил)тиомочевины для координации иона металла HDAC. Эти производные пиррола демонстрирует высокую способность ингибировать пролиферацию клеток и рост опухоли.
Вкратце, предполагается, что настоящее изобретение разрешает проблему существующей потребности в ингибиторах гистондеацетилазы, делая доступными такие ингибиторы, обладающие такими преимуществами, как хорошие фармакологические свойства, стабильность в твердой фазе и в растворе, легкость и эффективность их химического синтеза и доступность и разнообразие исходных химических соединений.
Краткое описание графических материалов
На фигуре 1 показано действие, проявленное in vitro некоторыми из рассматриваемых соединений настоящего изобретения, на активность гистондеацетилаз клеточной линии HCТ116 (карциномы толстой кишки человека) по сравнению с TSA (акроним трикостатина А) и SAHA (акроним субероиланилида гидроксамовой кислоты), применяемыми в качестве положительного контроля.
На фигуре 2 показано влияние in vitro репрезентативных примеров рассматриваемых соединений настоящего изобретения, на активность гистондеацетилаз клеточной линии MOLT4 (фибробластный лейкоз человека) по сравнению с TSA и SAHA, применяемыми в качестве положительного контроля.
На фигуре 3 показаны количественные данные уровня ацетилирования, полученные с применением НРСЕ (высокоэффективный капиллярный электрофорез), гистонов Н3 и Н4 клеточной линии промиелоцитного лейкоза человека Jurkat, обработанной некоторыми рассматриваемыми соединениями настоящего изобретения при концентрации 10 мкМ.
На фигуре 4 показаны данные измерения процента апоптотических и некротических клеток в присутствии различных концентраций SAHA и двух рассматриваемых ингибиторов настоящего изобретения. Включены также данные, полученные с контрольным образцом и образцом, обработанным ДМСО. Показанные данные соответствуют данным модели НСТ116 карциномы толстой кишки человека.
На фигуре 5 показаны данные измерения процента апоптотических и некротических клеток в присутствии различных концентраций SAHA и двух рассматриваемых ингибиторов настоящего изобретения. Включены также данные, полученные с контрольным образцом и образцом, обработанным ДМСО. Показанные данные соответствуют данным модели HL60 острого миелоидного лейкоза человека.
На фигуре 6 показано ингибирование роста опухоли карциномы НСТ116 толстой кишки человека у «голых» мышей с отсутствием вилочковой железы, вызванное внутрибрюшинным введением некоторых рассматриваемых соединений настоящего изобретения. Ксеноимплантации осуществляли внутриселезеночным образом и ингибиторы инъецировали внутрибрюшинным образом согласно методу, детализированному в примере №18.
На фигуре 7 показана in vivo противоопухолевая активность некоторых рассматриваемых соединений настоящего изобретения, наблюдаемая у «голых» мышей с отсутствием вилочковой железы на модели МОLT4 фибробластного лейкоза человека. Ксеноимплантации осуществляли внутриселезеночным образом согласно методу, детализированному в примере №17.
Задачей настоящего изобретения являются производные пиррола общей формулы I:
Таким же образом, другой задачей настоящего изобретения являются способы получения соединений общей формулы I.
Другой дополнительной задачей изобретения является применение указанных производных для лечения разных форм рака ограничением роста опухоли посредством ингибирования действия некоторых гистондеацетилаз.
И наконец, данное изобретение имеет в качестве задачи получение фармацевтической композиции, которая может включать в себя любое производное пиррола общей формулы I и, по меньшей мере, один приемлемый фармацевтический эксципиент.
Подробное описание изобретения
Сначала настоящее изобретение предлагает некоторые соединения, являющиеся производными пиррола, которые имеют следующую формулу I:
где
R1 и R3 независимо представляют собой фенильный радикал; моно- или полизамещенный в разных положениях кольца фенил или С5-С10-гетероарильную группу, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом из О, N или S;
R2 представляет собой атом водорода или электронпритягивающую группу, такую как нитрогруппа; или амино- или амидогруппу;
R4 представляет собой атом водорода или неразветвленную, разветвленную или циклическую С1-С6-алкильную группу;
n равно числу метиленовых групп между 1 и 8 включительно;
Х представляет собой либо вторичную аминогруппу, атом кислорода либо ион серы;
Y представляет собой группу, выбранную из метилена, замещенного метилена и вторичного амина;
Z представляет собой либо атом кислорода, либо атом серы и
W представляет собой группу, выбранную из гидроксила, гидроксиамина, гидразина и алкил-, арил- или гетероарилгидразина.
В предпочтительном варианте осуществления соединениями формулы I являются
- 6-(3,5-дифенил-1Н-пиррол-2-карбоксамид)гексановая кислота следующей структурной формулы:
- 6-(4-нитро-3,5-дифенил-1Н-пиррол-2-карбоксамид)гексановая кислота следующей структурной формулы:
- N-(5-(гидроксикарбамоил)пентил)-3-фенил-5-(4-метоксифенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид следующей структурной формулы:
- N-(5-(гидроксикарбамоил)пентил)-5-фенил-3-(4-метоксифенил)-1H-пиррол-2-карбоксамид следующей структурной формулы:
- N-(5-(гидроксикарбамоил)пентил)-3-фенил-5-(4-метоксифенил)-4-нитро-1Н-пиррол-2-карбоксамид следующей структурной формулы:
- 1-(4-(3,5-бис-(3,5-диметоксифенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид)бутил)-3-гидроксимочевина следующей структурной формулы:
- 1-(4-(5-(4-метоксифенил)-4-нитро-3-(тиофен-2-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид)бутил)-3-(2-метиламино)мочевина следующей структурной формулы:
Другой аспект изобретения относится к различным способам получения соединений общей формулы I. Затем будут описаны нижеследующие способы А-Е получения соединений формул (Ia), (Ib), (Ic) и (Id). Упомянутые соединения (Ia)-(Id) являются соединениями, общие формулы которых входят в диапазон общей формулы I.
Способ А
Способ А получения соединений общей формулы (Ia):
где R1, R2, R3, R4, X и n имеют значения, указанные выше, включает в себя реакцию смеси, состоящей из
а) 1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты формулы II
b) соединения формулы III
НХ-(СН2)n-R5 (III),
где R5 представляет собой алкоксикарбонил,
с) реагента для активации карбоксильной группы и
d) третичного амина, выбранного из циклических или ациклических алифатических аминов с 3-10 атомами углерода и алканароматических аминов с 9-15 атомами углерода,
и реакцию полученного продукта со смесью гидроксида лития или натрия, диметоксиэтана и воды.
Для целей изобретения продукт реакции смеси четырех соединений пунктов от а) до d) можно получить добавлением одного из компонентов в органический растворитель при температуре от -85°С до +25°С, предпочтительно при температуре около 0°С, перед добавлением трех других компонентов. Затем указанную смесь выдерживают в течение некоторого времени для завершения реакции, в то время как температура смеси повышается до температуры окружающей среды. После завершения реакции сочетания сложный эфир, полученный после общего метода обработки, подвергают реакции со смесью гидроксида лития или натрия, диметоксиэтана и воды, таким образом получая, после соответствующей обработки, соединения общей формулы (Ia).
Способ В
Способ В получения соединений общей формулы (Ib):
где R1, R2, R3, R4, X и n имеют значения, указанные выше, включает в себя реакцию смеси, состоящей из
а) 1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты формулы II
b) соединения формулы III
НХ-(СН2)n-R5 (III),
где R5 представляет собой алкоксикарбонил,
с) реагента для активации карбоксильной группы и
d) третичного амина, выбранного из циклических или ациклических алифатических аминов с 3-10 атомами углерода и алканароматических аминов с 9-15 атомами углерода,
и добавление к образовавшемуся продукту смеси гидрохлорида гидроксиламина и фенолфталеина в присутствии избытка метоксида натрия в метаноле.
Для целей изобретения продукт реакции смеси четырех соединений пунктов от а) до d) можно получить добавлением одного из компонентов в органический растворитель при температуре от -85°С до +25°С, предпочтительно при температуре около 0°С, перед добавлением трех других компонентов. Затем указанную смесь выдерживают в течение некоторого времени для завершения реакции, в то время как температура смеси повышается до температуры окружающей среды. После завершения реакции сочетания полученный сложный эфир добавляют к смеси гидрохлорида гидроксиламина и фенолфталеина в присутствии избытка метоксида натрия в метаноле. После завершения реакции и после соответствующей обработки получают соединения общей формулы (1b).
Способ С
Способ С получения соединений общей формулы (Ic)
где R1, R2, R3, R4, X, Z и n имеют значения, указанные выше, включает в себя реакцию смеси, состоящей из
а) 1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты формулы II
b) соединения формулы III
НХ-(СН2)n-R5 (III),
где R5 представляет собой трет-бутоксикарбамоил (NHBoc) или бензилоксикарбамоил(NHCBz),
с) реагента для активации карбоксильной группы и
d) третичного амина, выбранного из циклических или ациклических алифатических аминов с 3-10 атомами углерода и алканароматических аминов с 9-15 атомами углерода,
снятие защиты у полученного продукта с применением обработки кислотой или гидролиза и реакцию продукта с фосгеном или его аналогами, такими как дифосген, трифосген или тиофосген, с получением изоцианата или тиоизоцианата, который обрабатывают гидроксиламином.
Для целей изобретения продукт реакции смеси четырех соединений пунктов от а) до d) можно получить добавлением одного из компонентов в органический растворитель при температуре от -85°С до +25°С, предпочтительно при температуре около 0°С, перед добавлением трех других компонентов. Затем указанную смесь выдерживают в течение некоторого времени для завершения реакции, в то время как температура смеси повышается до температуры окружающей среды. В зависимости от значения R5 в соединении III, то есть в зависимости от того, представляет ли собой R5 трет-бутоксикарбамоил (NHBoc) или бензилоксикарбамоил (NHCBz), последующие обработки будут разными. В случае, когда R5 представляет собой NHBoc, образовавшийся продукт следует подвергнуть кислотной обработке, предпочтительно реакцией при температуре окружающей среды с трифторуксусной кислотой в галогенированном растворителе. Когда R5 представляет собой NHCBz, образовавшийся продукт подвергают гидрогенолизу, предпочтительно реакцией с газообразным водородом или формиатом аммония в спирте с короткой цепью в качестве растворителя и в присутствии палладиевого гетерогенного катализатора. В обоих случаях после снятия защиты получают первичный амин, который обрабатывают фосгеном или одним из его производных, таких как дифосген или трифосген, или также тиофосген. Когда реакцию проводят с фосгеном, дифосгеном или трифосгеном, конечное соединение (Ic) будет иметь атом кислорода в качестве Z. Если, с другой стороны, обработку проводят тиофосгеном, Z будет атомом серы.
После реакции либо с фосгеном (дифосгеном, трифосгеном) или тиофосгеном получают соответствующие изоцианаты или тиоизоцианаты, которые обрабатывают in situ гидроксиламином для получения соединений формулы (Ic).
Способ D
Способ D получения соединений общей формулы (Id):
где R1, R2, R3, R4, X, Z и n имеют значения, указанные выше, и R6 представляет собой Н, С1-С6-алкил, арил или гетероарил с 5 или 6 членами и с 1 или несколькими гетероатомами, выбранными из О, N или S, включает в себя реакцию смеси, состоящей из
а) 1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты формулы II
b) соединения формулы III
НХ-(СН2)n-R5 (III),
где R5 представляет собой трет-бутоксикарбамоил (NHBoc) или бензилоксикарбамоил (NHCBz),
с) реагента для активации карбоксильной группы и
d) третичного амина, выбранного из циклических или ациклических алифатических аминов с 3-10 атомами углерода и алканароматических аминов с 9-15 атомами углерода,
снятие защиты у полученного продукта с применением обработки кислотой или гидролиза и реакцию продукта с фосгеном или его аналогами, такими как дифосген, трифосген или тиофосген, с получением изоцианата или тиоизоцианата, который обрабатывают гидразином или алкил-, арил- или гетероарилгидразинами.
Для целей изобретения продукт реакции смеси четырех соединений пунктов от а) до d) можно получить добавлением одного из компонентов в органический растворитель при температуре от -85°С до +25°С, предпочтительно при температуре около 0°С, перед добавлением других трех компонентов. Затем указанную смесь выдерживают в течение некоторого времени для завершения реакции, в то время как температура смеси повышается до температуры окружающей среды. В зависимости от значения R5 в соединении III, то есть в зависимости от того, представляет ли собой R5 трет-бутоксикарбамоил (NHBoc) или бензилоксикарбамоил (NHCBz), последующие обработки будут разными. В случае, когда R5 представляет собой NHBoc, образовавшийся продукт следует подвергнуть кислотной обработке, предпочтительно реакцией при температуре окружающей среды с трифторуксусной кислотой в галогенированном растворителе. Когда R5 представляет собой NHCBz, образовавшийся продукт подвергают гидрогенолизу, предпочтительно реакцией с газообразным водородом или формиатом аммония в спирте с короткой цепью в качестве растворителя и в присутствии палладиевого гетерогенного катализатора. В обоих случаях после снятия защиты получают первичный амин, который обрабатывают фосгеном или одним из его производных, таких как дифосген или трифосген, или также тиофосген. Когда реакцию проводят с фосгеном, дифосгеном или трифосгеном, конечное соединение (Ic) будет иметь атом кислорода в качестве Z. Если, с другой стороны, обработку проводят тиофосгеном, то Z будет атомом серы.
После реакции либо с фосгеном (дифосгеном, трифосгеном) или тиофосгеном получают соответствующие изоцианаты или тиоизоцианаты, которые обрабатывают in situ гидразинами или алкилгидразинами для получения соединений формулы (Id).
Способ Е
Способ Е представляет собой дополнительный способ получения соединений общей формулы (Id):
где R1, R2, R3, R4, X, Z и n имеют значения, указанные выше, и R6 представляет собой Н, С1-С6-алкил, арил или гетероарил с 5 или 6 членами и с 1 или несколькими гетероатомами, выбранными из О, N или S, который включает в себя реакцию смеси, состоящей из
а) 1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты формулы II
b) соединения формулы III
НХ-(СН2)n-R5 (III),
где R5 представляет собой 3-бензилоксиуреил или 3-алкил-, -арил- или -гетероарилуреил,
с) реагента для активации карбоксильной группы и
d) третичного амина, выбранного из циклических или ациклических алифатических аминов с 3-10 атомами углерода и алканароматических аминов с 9-15 атомами углерода.
Если описанную подробно выше реакцию сочетания проводят с N-бензилоксимочевинами или -тиомочевинами, необходимо только выделить соответствующие N-гидроксимочевины или -тиомочевины при помощи гидрогенолиза в присутствии подходящего катализатора. В случае N-алкил(арил, гетероарил)аминомочевин или -тиомочевин, если указанные радикалы уже введены в соответствующие предшественники (III), реакция сочетания дает непосредственно ожидаемые конечные соединения.
В качестве общего элемента способов А-Е реагентом активации карбоксильной группы предпочтительно является фенилдихлорфосфат, диэтилфосфоросиамидат (DEPC) или система, образованная 1-гидроксибензотриазолом и N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимидом.
Третичный амин в качестве компонента является общим реагентом для способов А и В, выбранным из циклических или ациклических алифатических аминов с 3-10 атомами углерода и алканароматических аминов с 9-15 атомами углерода. Такой третичный амин предпочтительно выбран из N-метилпирролидина или N-метилморфолина.
Предпочтительным является также проведение реакции между элементами от а) до d) каждого из способов А-Е с применением облучения микроволнами.
Получение предварительно указанных соединений формулы II проводят в органическом растворителе или в отсутствие его и при облучении микроволнами сначала реакцией смеси, включающей в себя:
а) нитроалкен с (Е)- или (Z)-конфигурацией следующей формулы IV
| O2N-CH=CH-R3 | (IV) |
где
R3 имеет значения, указанные выше;
b) имин с (Е)- или (Z)-конфигурацией следующей формулы V
| R1-CH=N-CH2-COOR6 | (V) |
где
R1 имеет значения, указанные выше, и
R6 представляет собой С1-С6-алкильную или арильную группу;
с) соль металла, предпочтительно выбранную из перхлората лития, перхлората серебра или ацетат серебра, и
d) третичное органическое основание (амин), выбранное из циклических или ациклических алифатических оснований с 3-10 атомами углерода и алканароматических оснований с 9-15 атомами углерода.
Для целей изобретения реакцию смеси, состоящей из четырех компонентов, указанных выше, можно проводить с применением облучения микроволнами или добавлением одного из компонентов в избытке относительно трех других в органическом растворителе и при температуре между -25°С и +25°С, предпочтительно при температуре около +25°С. После завершения реакции циклоприсоединения получают смесь 2-алкоксикарбонилпирролидинов, соответствующих заместителям, выбранным для каждой конкретной реакции. Эту смесь растворяют в циклическом простом эфире, таком как тетрагидрофуран, или ациклическом простом эфире с высокой точкой кипения, таком как бис-(2-метоксиэтиловый) эфир, известным также как «диглим», и добавляют окисляющий агент, такой как диоксид марганца, пероксид водорода или 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон. Спустя некоторое время при температуре между +60°С и 250°С получают смесь, состоящую из 2-алкоксикарбонил-NH-пиррола и соответствующего 2-алкоксикарбонил-4-нитро-NH-пиррола, компоненты которой можно разделить фракционной кристаллизацией или хроматографией. Кислоты общей формулы II получают посредством щелочного гидролиза ранее полученных сложных эфиров, предпочтительно обработкой их гидроксидом лития или натрия в смеси воды и диметоксиэтана.
Дополнительный аспект данного изобретения относится к применению этих соединений общей формулы I для лечения рака. Механизм действия этих соединений вследствие их антагонистических свойств в отношении гистондеацетилаз заключается в блокировании синтеза белков, ответственных за регуляцию таких процессов, как апоптоз или рост клеток и пролиферация клеток. Эти свойства предотвращают или блокируют связывание деацетилаз и родственных ферментативных комплексов с их природными субстратами, такими как остатки лизина, N-ацетилированного в ε-положении концевых лизинов гистонов, поэтому они остаются в моно- или полиацетилированном состоянии.
Последний аспект изобретения относится к композиции, которая состоит, по меньшей мере, из одного из соединений общей формулы I и одного или нескольких приемлемых фармацевтических эксципиентов. Соединения формулы I настоящего изобретения можно вводить в виде неразбавленного вещества, а также в форме фармацевтических препаратов, хотя введение соединения в комбинированной форме является предпочтительным. Комбинированную терапию предпочтительно проводят с применением препарата, который
i) содержит только соединение формулы I;
ii) содержит один или несколько эксципиентов и/или веществ-переносчиков и
iii) может содержать любое дополнительное терапевтически активное вещество.
Эксципиенты, вещества-переносчики и вспомогательные вещества должны быть фармацевтически и фармакологически толерантными таким образом, чтобы их можно было комбинировать с другими компонентами композиции или препарата и чтобы они не вызывали отрицательные действия в подвергаемом лечению организме.
Препараты включают в себя препараты, которые являются подходящими для перорального или парентерального введения (включая подкожное, внутрикожное, внутримышечное и внутривенное введение), хотя лучший путь введения будет зависеть от состояния пациента.
Препараты могут быть в форме однократной дозы, и их можно получать согласно известным методам в области фармакологии. Количества активных веществ для введения могут варьировать в зависимости от характеристик терапии, хотя они обычно варьируют между 1 мг и 500 мг в день в одной или нескольких дозах.
Для помощи лучшему пониманию вышеуказанных представлений ниже описываются некоторые рабочие примеры настоящего изобретения. Эти примеры являются только иллюстративными.
Пример 1
Получение 5-фенил-3-(4-метоксифенил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты следующей структурной формулы:
и 5-фенил-3-(4-метоксифенил)-4-нитро-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты следующей структурной формулы:
К смеси метил-N-фенилметилиденглицината (14,17 г, 80,0 ммоль) в ацетонитриле (800 мл) последовательно добавляют триэтиламин (12 мл, 80,0 ммоль), ацетат серебра (1,98 г, 11,9 ммоль) и (Е)-2-(4-метоксифенил)-1-нитроэтен (14,33 г, 80,0 ммоль). Развитие реакции контролируют тонкослойной хроматографией. После завершения реакции смесь фильтруют через подушку целита и промывают насыщенным раствором NH4Cl (2 х 150 мл) и водой (2 × 150 мл). После сушки над MgSO4 раствор упаривают при пониженном давлении, получая при этом 26,5 г смеси диастереомеров 5-фенил-3-(4-метоксифенил)-2-метоксикарбонил-4-нитропирролидина. 12,22 г (34,27 ммоль) этой смеси растворяют в бис-(2-метоксиэтиловом) простом эфире (343 мл) в атмосфере инертного газа и добавляют диоксид марганца (29,8 г, 343 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником с перемешиванием в течение 48 ч. После этого времени температуру смеси доводят до комнатной, и смесь фильтруют через подушку целита. Полученный раствор концентрируют при пониженном давлении, получая при этом 7,93 г смеси, состоящей из 5-фенил-3-(4-метоксифенил)-2-метоксикарбонил-4-нитро-1Н-пиррола и 5-фенил-3-(4-метоксифенил)-2-метоксикарбонил-1Н-пиррола. Продукты разделяют с применением колоночной флеш-хроматографии, и каждый из них по отдельности гидролизуют, как указано ниже. 10% NaOH (40 мл, водный раствор) добавляют по каплям к раствору соответствующего сложного эфира (4,0 ммоль) в этаноле (100 мл), и смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником. Развитие реакции контролируют тонкослойной хроматографией. После завершения реакции смесь охлаждают до 0°С, нейтрализуют 1 н. HCl и экстрагируют метиленхлоридом (3 × 50 мл). Объединенные органические фракции сушат над MgSO4 и упаривают при пониженном давлении, получая при этом соответствующую карбоновую кислоту.
5-Фенил-3-(4-метоксифенил)-2-метоксикарбонил-1Н-пиррол-2-карбоновая кислота: выход, 41% ; т.пл. 198°C (разл.); ИК 3467, 1643 см-1; 1H-ЯМР (δ м.д., ДМСО-d6) 11,72 (с, 1H), 7,88 (д, 2H, J = 7,7 Гц), 7,51 (д, 2H, J = 8,4 Гц), 7,38 (т, 2H, J = 7,6 Гц), 7,26 (т, 1H, J = 7,2 Гц), 6,91 (д, 2H, J = 8,4 Гц), 6,69 (с, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,34 (ушир. с, 1H); 13C-ЯМР (δ м.д., ДМСО-d6) 162,5, 157,9, 134,4, 131,3, 131,2, 130,3, 128,6, 127,9, 127,0, 125,1, 119,8, 113,0, 112,9, 109,3, 55,0, 54,9. Анал. вычисл. для С18H15NO3: C, 73,71; H, 5,15; N, 4,78. Найдено: C, 73,56; H, 5,08; N, 4,81%.
5-Фенил-3-(4-метоксифенил)-4-нитро-1Н-пиррол-2-карбоновая кислота: выход, 28%; т.пл. 190°C; ИК 3437, 1663, 1493 см-1; 1H-ЯМР (δ м.д., ДМСО-d6) 7,57-7,52 (м, 2H), 7,48-7,43 (м, 3H), 7,24 (д, 2H, J = 8,4 Гц), 6,90 (д, 2H, J = 8,4 Гц), 3,79 (с, 3H); 13C-ЯМР (δ м.д., ДМСО-d6) 161,6, 158,3, 133,5, 132,5, 131,1, 129,3, 129,0, 128,0, 124,5, 124,2, 121,1, 112,7, 54,9. Анал. вычисл для C18H14N2O5: C, 63,90; H, 4,17; N, 8,28. Найдено: C, 63,85; H, 4,20; N, 8,27%.
Пример 2
Получение 3-фенил-5-(4-метоксифенил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты следующей структурной формулы:
и 3-фенил-5-(4-метоксифенил)-4-нитро-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты следующей структурной формулы:
Указанные соединения получают с применением способа, по существу аналогичного способу примера 1, причем соединения заголовка получают в виде желтых твердых веществ.
3-Фенил-5-(4-метоксифенил)-1Н-пиррол-2-карбоновая кислота: выход, 52%; т.пл. 251°C; ИК 3457, 3316, 1618 см-1; 1H-ЯМР (δ м.д., ДМСО-d6) 10,67 (ушир. с, 1H), 7,88 (д, 2H, J = 7,5 Гц), 7,70 (д, 2H, J = 8,5 Гц), 7,23 (т, 2H, J = 7,5 Гц), 7,11 (т, 1H, J = 7,3 Гц), 6,87 (д, 2H, J = 8,5 Гц), 6,52 (с, 1H), 3,74 (с, 3H), 3,38 (ушир. с, 1H); 13C-ЯМР (δ м.д., ДМСО-d6) 166,1, 157,5, 137,1, 129,7, 128,9, 127,9, 126,9, 125,3, 125,2, 124,7, 113,9, 106,4, 54,9; Анал. вычисл. для C18H15NO3: C, 73,71; H, 5,15; N, 4,78. Найдено: C, 73,48; H, 5,11; N, 4,79%.
3-Фенил-5-(4-метоксифенил)-4-нитро-1Н-пиррол-2-карбоновая кислота: выход 35%; т.пл. 106-107°C; ИК 3407, 1668, 1507, 1351 см-1; 1H-ЯМР (δ м.д., CDCl3) 9,32 (с, 1H), 7,54 (д, 2H, J = 8,6 Гц), 7,42-7,38 (м, 5H), 7,01 (д, 2H, J = 8,6 Гц), 3,88 (с, 3H); 13C-ЯМР (δ м.д., CDCl3) 163,4, 161,1, 135,2, 133,2, 130,8, 130,3, 129,7, 128,7, 128,2, 127,8, 127,6, 120,6, 114,3, 114,2, 55,4; Анал. вычисл. для C18H14N2O5: C, 63,90; H, 4,17; N, 8,28. Найдено: C, 63,77; H, 4,19; N, 8,30%.
Пример 3
Получение 5-(4-метоксифенил)-3-(тиофен-2-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты следующей структурной формулы:
и 5-(4-метоксифенил)-4-нитро-3-(тиофен-2-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты следующей структурной формулы:
Указанные соединения получают с применением способа, по существу аналогичного способу примера 1, причем соединения заголовка получают в виде желтых твердых веществ.
5-(4-Метоксифенил)-3-(тиофен-2-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновая кислота: выход 54%; т.пл. 153-154°C; ИК 3424, 3112, 2964, 1610 см-1; 1H-ЯМР (δ м.д., CDCl3) 8,29, (ушир. с, 1H), 7,41 (д, 2H, J = 8,6 Гц), 7,10 (д, 1H, J = 5,0 Гц), 7,07 (д, 1H, J= 3,1 Гц), 7,02-6,98 (м, 2H), 6,92 (д, 2H, J= 8,6 Гц), 6,58 (с, 1H), 3,82 (с, 3H); 13C-ЯМР (δ м.д., CDCl3) 158,6, 139,2, 133,0, 127,4, 125,3, 121,8, 121,2, 120,4, 114,9, 114,4, 103,5, 71,9, 70,5, 59,0, 55,3; Анал. вычисл. для C16H13NO3S: C, 64,20; H, 4,38; N, 4,68, найдено: C, 64,11; H, 4,35; N, 4,70%.
5-(4-Метоксифенил)-4-нитро-3-(тиофен-2-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновая кислота: ВЫХОД, 28%; т.пл. 180-181°C; ИК 3408, 3120, 1610, 1511 см-1; 1H-ЯМР (5 м.д., ДМСО-d6) 7,54 (da, 1H, J = 3,4 Гц), 7,49 (д, 2H, J = 8,3 Гц), 7,03 (ушир. с, 2H), 7,00 (д, 2H, J = 8,2 Гц), 3,81 (с, 3H); 13C-ЯМР (8 м.д., ДМСО-d6) 161,1, 135,1, 133,7, 130,1, 129,3, 127,3, 126,8, 120,1, 114,3, 65,9, 55,4, 15,2; Анал. вычисл. для C16H12N2O5S: C, 55,81; H, 3,51; N, 8,14. Найдено: C, 56,09; H, 3,49; N, 8,14%.
Пример 4
Получение 6-(3,5-дифенил-1Н-пиррол-2-карбоксамид)гексановой кислоты следующей структурной формулы:
Раствор 3,5-дифенил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (0,39 г, 1,5 ммоль) и хлоргидрата метилового эфира 6-аминогексановой кислоты (0,25 г, 1,5 ммоль) в ДМФА (7,5 мл) охлаждают до 0°С. Последовательно добавляют триэтиламин (1,15 мл, 8,25 моль), 1-гидроксибензотриазол (0,22 г, 1,65 ммоль), хлоргидрат N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (0,32 г, 1,65 ммоль) и N-метилморфолин (0,165 мл, 1,5 ммоль) и смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч и в течение еще 96 ч при температуре окружающей среды. После этого времени добавляют этилацетат (300 мл) и полученный раствор промывают водой (90 мл), 1 н. Na2S2O3 (90 мл, водный раствор), водой (90 мл), NaHCO3 (90 мл, насыщенный водный раствор) и NaCl (90 мл, насыщенный водный раствор) и NaCl (90 мл, насыщенный водный раствор), сушат над MgSO4 и упаривают при пониженном давлении, получая при этом 0,47 г (1,2 ммоль) сложного эфира.
Полученный метиловый сложный эфир растворяют в диметиловом эфире этиленгликоля (6 мл) и раствор охлаждают до 0°С. Затем по каплям добавляют 1 н. раствор LiOH (3,6 мл) и образовавшуюся смесь перемешивают при 0°С. Мониторинг развития реакции проводят тонкослойной хроматографией. После завершения реакции добавляют 3,6 мл 10%-ного водного раствора лимонной кислоты (рН ≈ 6). Раствор экстрагируют метиленхлоридом (3 × 5 мл) и объединенные органические фракции сушат над MgSO4 и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт реакции растирают в диэтиловом эфире, получая при этом 0,42 г белого твердого вещества.
Выход, 74%; т.пл. 228-229°C; ИК 3427, 3246, 1608 см-1; 1H-ЯМР (δ м.д., ДМСО-d6) 13,05 (с, 1H), 8,73 (с, 1H), 7,99 (д, 2H, J = 7,7 Гц), 7,52 (д, 2H, J = 7,5 Гц), 7,36-7,29 (м, 4H), 7,21 (дд, 2H, J = 12,5 Гц, J' = 7,0 Гц), 6,65 (с, 1H), 3,21 (дд, 2H, J = 11,3 Гц, J' = 5,6 Гц), 2,05 (т, 2H, J = 6,6 Гц), 1,54-1,44 (м, 4H), 1,36-1,30 (м, 2H); 13C-ЯМР (δ м.д., ДМСО-d6) 177,5, 160,8, 136,1, 132,7, 131,8, 129,0, 128,5, 128,3, 127,6, 126,5, 125,9, 124,6, 123,3, 108,3, 37,3, 28,8, 26,6, 25,5. Анал. вычисл. для C23H24N2O3: C, 73,38; H, 6,43; N, 7,44. Найдено: C, 73,45; H, 6,41; N, 7,44 %.
Пример 5
Получение 6-(4-нитро-3,5-дифенил-1Н-пиррол-2-карбоксамид)гексановой кислоты следующей структурной формулы:
Данное соединение получают с применением способа, по существу аналогичного способу примера 4, причем соединение заголовка получают в виде желтого твердого вещества.
Выход, 71%; т.пл. 153-154°C; ИК 3417, 3155, 1638, 1492 см-1; 1H-ЯМР (δ м.д., ДМСО-d6) 7,58 (д, 2H, J = 7,2 Гц), 7,36 (т, 2H, J = 7,2 Гц), 7,32-7,23 (м, 7H), 4,87 (ушир. с, 2H), 3,07 (дд, 2H, J = 12,9 Гц, J' = 6,6 Гц), 2,09 (т, 2H, J = 7,3 Гц), 1,46-1,40 (м, 2H), 1,35-1,29 (м, 2H), 1,18-1,12 (м, 2H); 13C-ЯМР (δ м.д., ДМСО-d6) 176,0, 161,9, 136,8, 134,4, 133,4, 131,8, 130,1, 129,0, 127,5, 127,4, 127,3, 126,3, 122,8, 71,0, 64,8, 57,9, 38,2, 35,0, 28,8, 26,0, 24,7, 15,1. Анал. вычисл. для C23H23N3O5: С, 65,55; Н, 5,50; N, 9,97, найдено: С, 65,37; Н, 5,44; N, 10,01%.
Пример 6
Получение N-(5-(гидроксикарбамоил)пентил-3-фенил-5-(4-метоксифенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида следующей структурной формулы:
К раствору хлоргидрата гидроксиламина (0,26 г, 3,75 ммоль) и фенолфталеина (1 мг) в метаноле (1,25 мл) в атмосфере инертного газа по каплям добавляют аликвоту метоксида натрия в метаноле (получена из раствора 0,65 г, 12,0 ммоль метоксида натрия в 3,3 мл метанола в атмосфере инертного газа) до тех пор, пока не наблюдают постоянный розовый цвет раствора. Последовательно добавляют метил-6-(3-фенил-5-(4-метоксифенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид)гексаноат (0,53 г, 1,25 ммоль), полученный из 3-фенил-5-(4-метоксифенил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты и хлоргидрата метилового эфира 6-аминогексановой кислоты согласно способу в примере 4, и метоксид натрия в метаноле (5,0 ммоль, 1,4 мл полученного ранее раствора). Смесь перемешивают в течение 26 ч, наблюдая образование плотного осадка. После этого времени к реакционной смеси добавляют воду (3 мл). Данный раствор подкисляют ледяной уксусной кислотой и экстрагируют метиленхлоридом (3 × 10 мл). Объединенные органические фракции сушат над MgSO4 и упаривают при пониженном давлении, получая при этом 0,46 г продукта заголовка в виде белого твердого вещества.
Выход, 87%; т.пл. 157-158°C; ИК 3407, 3226, 1663, 1608 см-1; 1H-ЯМР (δ м.д., ДМСО-d6) 11,44 (с, 1H), 10,34 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 7,73 (д, 2H, J = 7,8 Гц), 7,49 (д, 2H, J = 7,7 Гц), 7,36 (т, 2H, J = 7,3 Гц), 7,30 (ta, 1H, J = 5,1 Гц), 7,26 (т, 2H, J = 7,3 Гц), 6,97 (д, 2H, J = 7,9 Гц), 6,56 (с, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,16 (дд, 2H, J =12,0 Гц, J' = 5,9 Гц), 1,93 (т, 2H, J = 7,2 Гц), 1,51-1,45 (м, 2H), 1,43-1,38 (м, 2H), 1,24-1,17 (м, 2H); 13C-ЯМР (δ м.д., ДМСО-d6) 168,9, 160,9, 158,2, 135,7, 132,8, 128,7, 127,9, 127,3, 126,2, 125,9, 124,3, 122,7, 114,0, 107,1, 55,1, 32,1, 28,7, 26,0, 24,8. Анал. вычисл. для C24H27N3O4: C, 68,39; H, 6,46; N, 9,97, найдено: C, 68,25; H, 6,42; N, 9,98%.
Пример 7
Получение N-(5-(гидроксикарбамоил)пентил-3-фенил-5-(4-метоксикарбонил)-4-нитро-1Н-пиррол-2-карбоксамида следующей структурной формулы:
Данное соединение получают с применением способа, по существу аналогичного способу примера 6, причем соединение заголовка получают в виде окрашенного в желтый цвет твердого вещества.
Выход, 84%; т.пл. 126-127°C; ИК 3397, 3185, 1668, 1628, 1507, 1356 см-1; 1H-ЯМР (δ м.д., ДМСО-d6) 12,59 (ушир. с, 1H), 10,33 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 7,53 (д, 2H, J = 8,5 Гц), 7,44-7,39 (м, 3H), 7,35 (д, 2H, J = 7,0 Гц), 7,03 (д, 2H, J = 8,5 Гц), 6,71 (ta, 1H, J = 4,4 Гц), 3,82 (с, 3H), 3,03 (дд, 2H, J = 11,9 Гц, J' = 6,0 Гц), 1,88 (т, 2H, J = 7,3 Гц), 1,40-1,34 (м, 2H), 1,24-1,18 (м, 2H), 1,03-0,96 (м, 2H); 13C-ЯМР (δ м.д., ДМСО-d6) 168,9, 159,9, 159,4, 133,3, 132,0, 131,1, 130,9, 129,9, 128,0, 127,6, 123,3, 121,4, 121,1, 113,5, 55,2, 32,0, 28,4, 25,7, 24,7. Анал. вычисл. для C24H26N4O6: C, 61,79; H, 5,62; N, 12,01, найдено: C, 61,71; H, 5,59; N, 12,04%.
С целью более легкого понимания представлений, указанных в этих последних примерах, на схеме 1, которая приведена ниже, показаны различные стадии синтеза, приводящего к получению соединений предыдущих примеров.
Пример 8
Получение N-(5-(гидроксикарбамоил)пентил-3-(4-метоксифенил)-5-фенил-1Н-пиррол-2-карбоксамида следующей структурной формулы:
Данное соединение получают с применением способа, по существу аналогичного способу примера 6, причем соединение заголовка получают в виде окрашенного в бледно-желтый цвет твердого вещества.
Выход, 80%; т.пл. 142°С; ИК 3417, 3256, 1663, 1613, 1547, 1306 см-1; 1H-ЯМР (δ м.д., ДМСО-d6) 12,59 (ушир. с, 1Н), 10,33 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 7,53 (д, 2Н, J=8,5 Гц), 7,44-7,39 (м, 3Н), 7,35 (д, 2Н, J=7,0 Гц), 7,03 (д, 2Н, J=8,5 Гц), 6,71 (ta, 1H, J=4,4 Гц), 3,82 (с, 3Н), 3,03 (дд, 2Н, J=12,43 Гц, J'=6,35 Гц), 1,94 (т, 2Н, J=7,3 Гц), 1,54-1,45 (м, 2Н), 1,45-1,37 (м, 2Н), 1,28-1,16 (м, 2Н); 13С-ЯМР (δ м.д., ДМСО-d6) 169,0, 161,0, 158,0, 132,6, 131,6, 129,9, 128,6, 127,8, 127,2, 126,6, 124,5, 123,1, 113,4, 108,1, 55,0, 32,2, 28,8, 26,1, 24,9. Анал. вычисл. для C24H27N3O4: С, 68,39; Н, 6,46; N, 9,97. Найдено: С, 68,27; Н, 6,43; N, 9,99%.
Пример 9
Получение N-(5-(гидроксикарбамоил)пентил-3-(4-метоксифенил)-5-(4-метоксифенил)-4-нитро-1Н-пиррол-2-карбоксамида следующей структурной формулы:
Данное соединение получают с применением способа, по существу аналогичного способу примера 6, причем соединение заголовка получают в виде окрашенного в бледно-желтый цвет твердого вещества.
Выход, 94%; т.пл. 155°C; ИК 3397, 3155, 1638, 1497, 1356 см-1; 1H-ЯМР (δ м.д., ДМСО-d6) 11,59 (с, 1H), 10,34 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 7,63-7,53 (м, 2H,), 7,52-7,41 (м, 3H), 7,29 (д, 2H, J = 8,5 Гц), 6,99 (д, 2H, J = 8,5 Гц), 6,72 (ta, 1H, J = 4,4 Гц), 3,80 (с, 3H), 3,05 (дд, 2H, J = 12,02 Гц, J'= 6,24 Гц), 1,89 (т, 2H, J = 7,3 Гц), 1,50-1,33 (м, 2H), 1,33-1,16 (м, 2H), 1,14-0,98 (м, 2H); 13C-ЯМР (δ м.д., ДМСО-d6) 168,9, 159,4, 158,8, 133,0, 131,6, 131,2, 129,3, 129,1, 129,0, 128,0, 123,5, 121,0, 113,5, 55,0, 32,0, 28,3, 25,7, 24,6. Анал. вычисл. для C24H26N4O6: C, 61,79; H, 5,62; N, 12,01, найдено: C, 61,40; H, 5,77; N, 11,80%.
Пример 10
Получение 4-(4-аминобутил)-1-метилсемикарбазида следующей структурной формулы:
Смесь ди-трет-бутилдикарбоната (10,9 г, 51 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляют по каплям к раствору 1,4-диаминобутана (11,12 г, 150 ммоль) в триэтиламине (30 мл, 215 ммоль) и метаноле (300 мл). Образовавшуюся смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. После этого времени триэтиламин и метанол выпаривают при пониженном давлении. Образовавшееся масло растворяют в метиленхлориде (100 мл) и промывают 10% карбонатом натрия (2 × 50 мл, водный раствор). Органическую фазу сушат над MgSO4 и упаривают при пониженном давлении. Таким образом, получают монозащищенный амин (7,8 г, 41,42 ммоль).
К раствору монозащищенного амина (6 г, 31,86 ммоль) и трифосгена (3,48 г, 11,72 ммоль) в метиленхлориде (438 мл) по каплям при температуре окружающей среды добавляют раствор бикарбоната натрия (18,23 г, 63,72 ммоль) в воде (438 мл). Образовавшуюся двухфазную систему энергично перемешивают в течение 1,5 ч. После этого времени органическую фазу декантируют, сушат над MgSO4 и упаривают при пониженном давлении. Образовавшееся масло (4,3 г, 20 ммоль) растворяют в метаноле (6,8 мл) и медленно добавляют по каплям при 0°С на другой предварительно полученный раствор метилгидразина (1,1 мл, 20,8 ммоль) и воды (4,05 мл). Смесь перемешивают в течение 45 мин при 0°С. После этого времени осадок отделяют фильтрованием и получают 3,492 г белого твердого вещества, спектроскопические свойства которого были оценены как совместимые со свойствами с 4-(4-трет-бутоксикарбониламинобутил)-1-метилсемикарбазида.
Другой раствор, трифторуксусной кислоты (4,96 мл, 44 ммоль) в метиленхлориде (22 мл), медленно на протяжении 30 мин добавляют к раствору ранее полученного осадка (0,500 г, 1,92 ммоль) в метиленхлориде (27,5 мл) при 0°С. Смесь перемешивают в течение 2 часов. После этого времени добавляют толуол (50 мл) и его выпаривают при пониженном давлении до половины объема, повторяя такой процесс несколько раз. Таким путем получают трифторацетат аммониевой соли (0,720 г, 2,63 ммоль) соединения заголовка.
Выход, 68 %; ИК 3387, 3115, 1673 см-1; 1H-ЯМР (δ м.д., ДМСО-d6) 7,88 (с, 3H), 7,42-7,15 (м, 2H), 3,78-3,64 (м, 1H), 3,58 (с, 3H), 3,16-2,97 (м, 2H), 2,95-2,73 (м, 2H), 1,80-1,38 (м, 4H); 13C-ЯМР (δ м.д., ДМСО-d6) 159,0, 158,6, 158,1, 157,7, 156,7, 51,1, 26,3, 24,3.
Пример 11
Получение 1-(4-(5-(4-метоксифенил)-4-нитро-3-(тиофен-2-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид)бутил)-3-(2-метиламин)мочевины следующей структурной формулы:
Раствор 5-(4-метоксифенил)-4-нитро-3-(тиофен-2-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (0,434 г, 1,25 ммоль) и трифторацетата аммониевой соли 4-(4-аминобутил)-1-метилсемикарбазида (0,345 г, 1,25 ммоль) в ДМФ (6,26 мл) охлаждают до 0°С. Затем последовательно добавляют триэтиламин (0,98 мл, 7,04 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (0,210 г, 1,37 ммоль), хлоргидрат N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (0,263 г, 1,37 ммоль) и N-метилморфолин (0,14 мл, 1,25 ммоль). Образовавшуюся смесь перемешивают в течение 2 ч при 0°С и в течение еще 96 ч при температуре окружающей среды. После этого времени добавляют этилацетат (250 мл) и полученный раствор промывают водой (80 мл), 1 н. Na2S2O3 (80 мл, водный раствор), водой (80 мл), NaHCO3 (80 мл, насыщенный водный раствор) и NaCl (80 мл, насыщенный водный раствор), сушат над MgSO4 и упаривают при пониженном давлении, получая при этом 0,400 г (0,82 ммоль) соединения заголовка.
Выход, 65,6% ; т.пл. 185-187°C; ИК 3408, 3161, 1639, 1511 см-1; 1H-ЯМР (δ м.д., CDCl3): 10,4 (с, 1H), 7,56 (дд, 1H, J = 5,5 Гц, J' = 0,8), 7,54 (д, 2H, J = 8,7 Гц), 7,20-7,15 (м, 3H), 6,98 (д, 2H, J = 8,7 Гц), 5,74 (т, 1H, J = 5,2 Гц), 4,66 (с, 1H), 3,86 (с, 4H), 3,67 (с, 3H), 3,13-3,04 (м, 4H), 1,31-1,24 (м, 4H); 13C-ЯМР (δ м.д., CDCl3): 160,7, 159,6, 157,0, 134,6, 132,9, 131,5, 130,9, 129,5, 128,7, 127,6, 123,2, 121,1, 113,9, 113,7, 55,4, 52,1, 40,5, 38,7, 27,0, 26,2. Вычисленный молекулярный ион для C22H26N6O5S: m/z 486,14. Найдено: 471,1 (M+-Me).
Пример 12
Получение 1-(4-аминометил)-3-(бензилокси)мочевины следующей структурной формулы:
Указанное соединение получают с применением способа, по существу аналогичного способу примера 10, с применением бензилоксиамина вместо метилгидразина. После ранее описанной последовательности добавления для снятия защиты соединение заголовка получают в виде трифторацетата соответствующей аммониевой соли.
Выход, 68%; ИК 3759, 3356, 1648 см-1; 1H-ЯМР (δ м.д., ДМСО-d6) 7,82 (с, 3Н), 7,52-7,28 (м, 7Н), 5,00 (с, 2Н), 3,09-2,92 (м, 2Н), 2,90-2,68 (м, 2Н), 1,68-1,32 (м, 4Н); 13С-ЯМР (δ м.д., ДМСО-d6) 159,6, 158,2, 157,7, 136,4, 128,5, 128,1, 127,8, 77,2, 38,0, 26,6, 24,3, 24,0. Вычисленный молекулярный ион для C13H20N3O2: m/z 237,32, найденный 238,0.
Пример 13
Получение 1-(4-(3,5-бис-(3,5-диметоксифенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид)бутил)-3-(бензилокси)мочевины следующей структурной формулы:
Данное соединение получают применением способа, по существу аналогичного способу примера 11, из 3,5-бис-(3,5-диметоксифенил)-1H-пирролкарбоновой кислоты и трифторацетата аммониевой соли 1-(4-аминобутил)-3-(бензилокси)мочевины.
Выход, 81%; ИК 3407, 3216, 1688, 1597 см-1; 1H-ЯМР (δ м.д., CDCl3) 9,87 (с, 1Н), 7,44-7,32 (м, 5Н), 7,13 (с, 1Н), 6,77 (д, 2Н, J=2,0 Гц), 6,62 (д, 2Н, J=2,2 Гц), 6,50 (д, 2Н, J=2,6 Гц), 6,43 (т, 1Н, J=2,0 Гц), 6,03 (т, 1Н, J=5,5 Гц), 5,62 (т, 1Н, J=5,3 Гц), 4,80 (с, 2Н), 3,85 (с, 6Н), 3,82 (с, 6Н), 3,28 (дд, 2Н, J=11,9 Гц, J'= 5,9 Гц), 3,15 (дд, 2H, J = 12,7 Гц, J'= 6,5 Гц), 1,41-1,29 (м, 4H); 13C-ЯМР (δ м.д., CDCl3) 161,2, 160,0, 137,6, 135,4, 134,1, 133,2, 130,8, 129,2, 128,8, 128,7, 127,7, 122,2, 110,0, 107,4, 103,0, 100,0, 99,8, 78,6, 72,3, 10,1, 68,1, 55,4, 39,1, 38,8, 27,1, 26,6. Молекулярный ион, вычисленный для C33H38N4O7; m/z 602,68, найденный: 603,2.
Пример 14
Получение 1-(4-(3,5-бис-(3,5-диметоксифенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид)бутил)-3-гидроксимочевины следующей структурной формулы
Получают раствор 1-(4-(3,5-бис-(3,5-диметоксифенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид)бутил)-3-(бензилокси)мочевины (0,200 г, 0,33 ммоль) в этилацетате (66 мл) и этаноле (16,5 мл), к которому добавляют катализатор, 10% Pd-C (0,116 г, 0,11 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в потоке водорода в течение 5 часов. После указанного времени образовавшуюся суспензию фильтруют через целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Этим путем получают продукт заголовка в виде бесцветного масла.
Выход, 71% ; ИК 3416, 3244, 2948, 1598 см-1; 1H-ЯМР (δ м.д., CDCl3) 10,3 (с, 1H), 6,78 (с, 2Н), 6,60 (д, 2H, J = 1,7 Гц), 6,53-6,44 (м, 2Н), 6,39 (с, 1H), 6,17-6,02 (м, 1H), 4,81 (с, 1H), 3,86-3,78 (м, 13H), 3,34-3,16 (м, 4H), 1,48-1,33 (м, 4Н); 13C-ЯМР (δ м.д., CDCl3) 161,2, 137,6, 134,6, 134,5, 133,3, 128,3, 122,1, 122,0, 109,7, 107,5, 103,3, 99,9, 55,6, 55,5, 39,0, 38,9, 38,7, 27,2, 27,0, 26,8. Вычисленный молекулярный ион для C26H32N4O7: m/z 512,55. Найденный: 513,2 (М+), 497,1 (М+-ОН).
С целью более легкого понимания представлений, указанных в этих последних примерах, на схеме 2, которая приведена ниже, показаны различные стадии синтеза, приводящего к получению соединений, указанных в примерах 10, 11, 12, 13 и 14.
Пример 15
Измерение in vitro ингибирующей способности в отношении активности гистондеацетилазы
С целью лучшей иллюстрации способов, применяемых в настоящем примере и в следующем примере, результаты, полученные с соединениями, указанными на схеме 3, в которую включено производное хирального пирролидина, даны с целью сравнения активности данной циклической системы с рассматриваемыми пирролами настоящего изобретения.
Для определения ингибирующей способности синтезированных соединений в отношении гистондеацетилаз исследование in vitro проводили инкубацией ядерного экстракта клеточных линий НСТ116 и MOLT4 и меченых тритием ацетилированных гистонов при разных концентрациях синтезированных соединений, после чего концентрацию выделенных ацетильных групп измеряли с применением сцинтилляционного счетчика.
Получение ядерного экстракта
Клетки (8 × 106) в суспензии центрифугировали при скорости 800 об./мин в течение 5 мин, промывают PBS и ресуспендируют в 2 мл буфера А (10 мМ Трис, рН 7,5, 15 мМ KCl, 2 мМ MgCl2, 0,1 мМ EDTA, 2 мМ 2-меркаптоэтанол, 1 таблетка ингибитора протеазы без EDTA на каждые 50 мл буфера). Добавляли 135 мкл буфера В (50 мМ Трис, 1 М KCl, 30 мМ MgCl2, 0,1 мМ EDTA, 2 мМ 2-меркатоэтанол), смесь затем центрифугировали при 2,7 × 103 об./мин при 4°С в течение 5 мин и супернатант удаляли. Осадок после центрифугирования ресуспендировали в 2 мл буфера А и перемешивали 5 раз в гомогенизаторе на 2 мл. Суспензию снова центрифугировали при 7,8 × 103 об./мин при 4°С в течение 8 мин, осадок после центрифугирования ресуспендировали в 2 мл буфера А и перемешивали 5 раз в гомогенизаторе. В гомогенизатор добавляли 200 мкл сульфата аммония и смесь затем перемешивали в течение 30 мин на роторной мешалке при 4°С. Смесь центрифугировали при 12 × 103 об./мин при 4°С в течение 10 мин и супернатант диализовали в мембране MWCO 3500 в течение 2 ч при 4°С в 200 мл буфера С (20 мМ Трис, рН 7,5, 10% глицерина, 1 мМ EDTA, 1 мМ 2-меркаптоэтанол, 1,5 мМ MgCl2, 1 таблетка ингибитора протеазы без EDTA на каждые 50 мл буфера). После указанного времени содержимое мембраны выделяли и применяли для изучения, которое описано ниже.
Измерение in vitro ингибирующей активности соединений
К 30 мкл ядерного экстракта, полученного с применением указанного метода, добавляли 55 мкл буфера С (см. выше), 5 мкл раствора соответствующего ингибитора и 10 мкл меченых тритием гиперацетилированных гистонов и образовавшуюся смесь инкубировали при 37°С в течение 1 ч.
Инкубацию останавливали добавлением 37,5 мкл раствора хлористо-водородной кислоты (конечная концентрация, 1 М) и уксусной кислоты (конечная концентрация 0,4 М). К образовавшейся смеси добавляли 700 мкл этилацетата, смесь центрифугировали при 10000 об./мин в течение 5 мин и, наконец, верхнюю фазу (которая содержала выделенную тритированную уксусную кислоту) применяли для сцинтилляционного счета. Образцы для сцинтилляционного счета получали смешиванием 500 мкл верхней фазы и 5 мл сцинтилляционной жидкости.
Наиболее репрезентативные данные, полученные вышеуказанным методом, показаны на фигурах 1 и 2. Результаты на фигуре 1 соответствуют клеточной линии НСТ116, и результаты фигуры 2 соответствуют клеточной линии MOLT4.
Пример 16
Измерение общей сцинтилляции гистонов
Количественное измерение степени ацетилирования гистонов Н3 и Н4 проводили с применением метода, который описан ниже.
Клеточную линию человека Jurkat (промиелоцитного лейкоза) обрабатывали в течение 24 ч разными концентрациями рассматриваемых соединений, ингибирующих HDAC. После этого времени ядра выделяли добавлением к клеткам RSB-буфера (10 мМ Трис, рН 7,5, 10 мМ хлорид натрия и 3 мМ хлорид магния) с 1% Nonidet-P40 и ингибитором протеазы. Для экстракции гистонов к ядрам добавляли 0,25 М хлористо-водородную кислоту и смесь перемешивали в течение 16 ч при 4°С. Затем гистоны осаждали добавлением 8 объемов ацетона. Полученную смесь гистонов разделяли с применением высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с обращенной фазой на колонке С18 с градиентом ацетонитрила (20-60%) в 0,3% трифторуксусной кислоты.
Разделение неацилированных, моно-, ди-, три- и тетраацетилированных производных каждой фракции гистонов Н3 и Н4 проводили с применением высокоэффективного капиллярного электрофореза (НРСЕ) с капилляром диоксида кремния (60,2 см × 75 мкм, эффективная длина 50 см). Применяемыми условиями элюирования были: 25°С, напряжение 12 кВ, детектор абсорбции при 214 нм и буфер элюирования 110 мМ фосфат (рН 2,0) и НРМ-целлюлоза (0,03% мас./об.).
Перед каждым вводом систему промывали в течение 3 мин 0,1 М NaOH с последующим другим промыванием 0,5 М H2SO4 в течение 2 мин и уравновешивали буфером для элюирования в течение 3 мин. Промывающие буферы и растворы получали с применением воды Milli-Q, фильтрованной через поры с размером 0,45 мкм. Образцы вводили под давлением 0,3 фунт/кв. дюйм в течение 3 сек. Все образцы анализировали в двух повторностях.
Некоторые репрезентативные данные, полученные с различными рассматриваемыми соединениями настоящего изобретения, показаны на фигуре 3.
Пример 17
Измерение индуцирования апоптоза
Определение количества апоптотических клеток проводили изучением изменения в проницаемости цитоплазматической мембраны с применением проточного цитометрического анализа и с применением коммерческого набора YoPro© в качестве окрашивающего агента. Применяемый метод описывается ниже. Клетки линий НСТ116 и HL60 человека (106 клеток на обработку) обрабатывали различными концентрациями рассматриваемых соединений-ингибиторов HDAC настоящего изобретения в течение 24 ч. После этого периода клетки промывали дважды холодным PBS 1X, ресуспендировали в 1 мл PBS 1X и 1 мкл YoPro© и добавляли 1 мкл иодида пропидия. Смесь инкубировали на льду при защите от света в течение 30 мин. Количество апоптотических клеток измеряли с применением проточной цитометрии.
Наиболее репрезентативные данные показаны на фигурах 4 и 5. Данные, соответствующие модели карциномы толстой кишки НСТ116 человека, представлены на фигуре 4. Данные, соответствующие модели острого миелоидного лейкоза НL60 человека, представлены на фигуре 5.
Пример 18
Измерение биологической активности in vivo
С целью определения действия некоторых описанных соединений на рост опухоли in vivo проводили исследования с применением самок «голых мышей» возраста 6 недель без вилочковой железы (Harlam Sprague Dawley, Indianapolis, IN, USA). Для исследования 2×106 клеток линии НСТ116 (карциномы толстой кишки человека) и 107 клеток MOLT4 (Т-клеток острого лимфобластного лейкоза человека), ресуспендированных в PBS, инокулировали подкожно при конечном объема инокуляции 200 мкл/животное. Когда опухоли достигали среднего объема 100 мм3, каждой мыши вводили суточную дозу 200 мкл 20 мкМ раствора соответствующего соединения внутрибрюшинной инъекцией (10 мг/кг массы). Контрольной группе мышей вводили 200 мкл PBS для имитации стресса инокуляции. Мышей взвешивали каждые 24 ч и объем опухоли измеряли с применением калибрированного миллиметрового устройства для измерения, предполагая сферическую геометрию для опухолей (объем = d3× π/6). Когда объем опухоли достигал 1-1,5 см3 (Ethical-Humanitarian Human End Point), мышей умерщвляли и опухоли извлекали и взвешивали.
Наиболее репрезентативные данные показаны на фигурах 7 и 8. Данные, относящиеся к модели карциномы НСТ116 толстой кишки человека, представлены на фигуре 7. На фигуре 8 представлены данные, относящиеся к модели фибробластного лейкоза MOLT4 человека.
Claims (10)
1. Производное пиррола общей формулы I
где R1 и R3 независимо представляют собой фенильный радикал; моно- или дизамещенный в разных положениях кольца фенил, где заместитель представляет собой метоксигруппу; или С5-гетероарильную группу, которая содержит один гетероатом из О или S;
R2 представляет собой атом водорода или электронпритягивающую группу, такую как нитрогруппа или амино- или амидогруппу;
R4 представляет собой атом водорода или неразветвленную или разветвленную C1-С6-алкильную группу;
n равно числу метиленовых групп между 1 и 8 включительно;
Х представляет собой либо вторичную аминогруппу, либо атом кислорода или атом серы;
Y представляет собой группу, выбранную из метилена, и вторичного амина;
Z представляет собой либо атом кислорода, либо атом серы и
W представляет собой группу, выбранную из гидроксила, гидроксиамина, гидразина и алкилгидразина.
где R1 и R3 независимо представляют собой фенильный радикал; моно- или дизамещенный в разных положениях кольца фенил, где заместитель представляет собой метоксигруппу; или С5-гетероарильную группу, которая содержит один гетероатом из О или S;
R2 представляет собой атом водорода или электронпритягивающую группу, такую как нитрогруппа или амино- или амидогруппу;
R4 представляет собой атом водорода или неразветвленную или разветвленную C1-С6-алкильную группу;
n равно числу метиленовых групп между 1 и 8 включительно;
Х представляет собой либо вторичную аминогруппу, либо атом кислорода или атом серы;
Y представляет собой группу, выбранную из метилена, и вторичного амина;
Z представляет собой либо атом кислорода, либо атом серы и
W представляет собой группу, выбранную из гидроксила, гидроксиамина, гидразина и алкилгидразина.
2. Производное пиррола общей формулы I по п.1, выбранное из
[1] 6-(3,5-дифенил-1Н-пиррол-2-карбоксамид)гексановой кислоты следующей структурной формулы:
[2] 6-(4-нитро-3,5-дифенил-1Н-пиррол-2-карбоксамид)гексановой кислоты следующей структурной формулы:
[3] N-(5-(гидроксикарбамоил)пентил)-5-фенил-3-(4-метоксифенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида следующей структурной формулы:
[4] N-(5-(гидроксикарбамоил)пентил)-3-фенил-5-(4-метоксифенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида следующей структурной формулы:
[5] N-(5-(гидроксикарбамоил)пентил)-3-фенил-5-(4-метоксифенил)-4-нитро-1Н-пиррол-2-карбоксамида следующей структурной формулы:
[6] 1-(4-(3,5-бис-(3,5-диметоксифенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид)бутил)-3-гидроксимочевины следующей структурной формулы:
[7] 1-(4-(5-(4-метоксифенил)-4-нитро-3-(тиофен-2-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид)бутил)-3-(2-метиламино)мочевины следующей структурной формулы:
[8] N-(5-гидроксикарбамоил)пентил-3,5-дифенил-4-нитро-1Н-пиррол-2-карбоксамид следующей формулы:
[1] 6-(3,5-дифенил-1Н-пиррол-2-карбоксамид)гексановой кислоты следующей структурной формулы:
[2] 6-(4-нитро-3,5-дифенил-1Н-пиррол-2-карбоксамид)гексановой кислоты следующей структурной формулы:
[3] N-(5-(гидроксикарбамоил)пентил)-5-фенил-3-(4-метоксифенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида следующей структурной формулы:
[4] N-(5-(гидроксикарбамоил)пентил)-3-фенил-5-(4-метоксифенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида следующей структурной формулы:
[5] N-(5-(гидроксикарбамоил)пентил)-3-фенил-5-(4-метоксифенил)-4-нитро-1Н-пиррол-2-карбоксамида следующей структурной формулы:
[6] 1-(4-(3,5-бис-(3,5-диметоксифенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид)бутил)-3-гидроксимочевины следующей структурной формулы:
[7] 1-(4-(5-(4-метоксифенил)-4-нитро-3-(тиофен-2-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид)бутил)-3-(2-метиламино)мочевины следующей структурной формулы:
[8] N-(5-гидроксикарбамоил)пентил-3,5-дифенил-4-нитро-1Н-пиррол-2-карбоксамид следующей формулы:
3. Способ получения соединений общей формулы (Ia):
где R1, R2, R3, R4, Х и n имеют значения, указанные выше, который включает в себя реакцию смеси, состоящей из
а) 1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты формулы II
b) соединения формулы III
где R5 представляет собой алкоксикарбонил,
c) реагента для активации карбоксильной группы и
d) третичного амина, выбранного из циклических или ациклических алифатических аминов с 3-10 атомами углерода и алканароматических аминов с 9-15 атомами углерода,
и реакцию полученного продукта со смесью гидроксида лития или натрия, диметоксиэтана и воды.
где R1, R2, R3, R4, Х и n имеют значения, указанные выше, который включает в себя реакцию смеси, состоящей из
а) 1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты формулы II
b) соединения формулы III
где R5 представляет собой алкоксикарбонил,
c) реагента для активации карбоксильной группы и
d) третичного амина, выбранного из циклических или ациклических алифатических аминов с 3-10 атомами углерода и алканароматических аминов с 9-15 атомами углерода,
и реакцию полученного продукта со смесью гидроксида лития или натрия, диметоксиэтана и воды.
4. Способ получения соединений общей формулы (Ib):
где R1, R2, R3, R4, X и n имеют значения, указанные выше, включающий в себя реакцию смеси, состоящей из
а) 1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты формулы II
b) соединения формулы III
где R5 представляет собой алкоксикарбонил,
c) реагента для активации карбоксильной группы и
d) третичного амина, выбранного из циклических или ациклических алифатических аминов с 3-10 атомами углерода и алканароматических аминов с 9-15 атомами углерода,
и добавление образовавшегося продукта на смесь хлоргидрата гидроксиламина и фенолфталеина в присутствии избытка метоксида натрия в метаноле.
где R1, R2, R3, R4, X и n имеют значения, указанные выше, включающий в себя реакцию смеси, состоящей из
а) 1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты формулы II
b) соединения формулы III
где R5 представляет собой алкоксикарбонил,
c) реагента для активации карбоксильной группы и
d) третичного амина, выбранного из циклических или ациклических алифатических аминов с 3-10 атомами углерода и алканароматических аминов с 9-15 атомами углерода,
и добавление образовавшегося продукта на смесь хлоргидрата гидроксиламина и фенолфталеина в присутствии избытка метоксида натрия в метаноле.
5. Способ получения соединений общей формулы (Ic):
где R1, R2, R3, R4, X, Z и n имеют значения, указанные выше, включающий реакцию смеси, состоящей из
а) 1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты формулы II
b) соединения формулы
c) реагента для активации карбоксильной группы и
d) третичного амина, выбранного из циклических или ациклических алифатических аминов с 3-10 атомами углерода и алканароматических аминов с 9-15 атомами углерода, и гидрогенолиз полученного на предыдущей стадии.
где R1, R2, R3, R4, X, Z и n имеют значения, указанные выше, включающий реакцию смеси, состоящей из
а) 1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты формулы II
b) соединения формулы
c) реагента для активации карбоксильной группы и
d) третичного амина, выбранного из циклических или ациклических алифатических аминов с 3-10 атомами углерода и алканароматических аминов с 9-15 атомами углерода, и гидрогенолиз полученного на предыдущей стадии.
6. Способ получения соединений общей формулы (Id):
где R1, R2, R3, R4, X, Z и n имеют значения, указанные выше, и R6 представляет собой C1-С6-алкил, включающий реакцию смеси, состоящей из
а) 1H-пиррол-2-карбоновой кислоты формулы II
b) соединения формулы III
где R5 представляет собой 1-C1-С6-алкилсемикарбазид,
c) реагента для активации карбоксильной группы и
d) третичного амина, выбранного из циклических или ациклических алифатических аминов с 3-10 атомами углерода и алканароматических аминов с 9-15 атомами углерода.
где R1, R2, R3, R4, X, Z и n имеют значения, указанные выше, и R6 представляет собой C1-С6-алкил, включающий реакцию смеси, состоящей из
а) 1H-пиррол-2-карбоновой кислоты формулы II
b) соединения формулы III
где R5 представляет собой 1-C1-С6-алкилсемикарбазид,
c) реагента для активации карбоксильной группы и
d) третичного амина, выбранного из циклических или ациклических алифатических аминов с 3-10 атомами углерода и алканароматических аминов с 9-15 атомами углерода.
7. Производное пиррола по п.1 для применения его при лечении рака.
8. Производное пиррола по п.2 для его применения при лечении рака.
9. Применение производных пиррола по п.1 или 2 для изготовления лекарственного средства для лечения рака.
10. Фармацевтическая композиция, обладающая действием ингибировать гистондеацетилазу, включающая в себя соединение по п.1 или 2 и, по меньшей мере, фармацевтически приемлемый эксципиент.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/ES2005/000708 WO2007074176A1 (es) | 2005-12-27 | 2005-12-27 | Nuevos derivados pirrólicos con actividad inhibidora de desacetilasas de histonas |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008130876A RU2008130876A (ru) | 2010-02-10 |
| RU2416600C2 true RU2416600C2 (ru) | 2011-04-20 |
Family
ID=38217700
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008130876/04A RU2416600C2 (ru) | 2005-12-27 | 2005-12-27 | Новые производные пиррола с ингибирующей гистондеацетилазу активностью |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7638550B2 (ru) |
| EP (1) | EP1975158B9 (ru) |
| JP (1) | JP4975758B2 (ru) |
| CN (1) | CN101351444B (ru) |
| AT (1) | ATE516268T1 (ru) |
| AU (1) | AU2005339535B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0520806A2 (ru) |
| CA (1) | CA2635392C (ru) |
| CY (1) | CY1111899T1 (ru) |
| DK (1) | DK1975158T3 (ru) |
| ES (1) | ES2369705T3 (ru) |
| MX (1) | MX2008008470A (ru) |
| PL (1) | PL1975158T3 (ru) |
| PT (1) | PT1975158E (ru) |
| RU (1) | RU2416600C2 (ru) |
| SI (1) | SI1975158T1 (ru) |
| WO (1) | WO2007074176A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2683022C1 (ru) * | 2015-05-22 | 2019-03-26 | Чонг Кун Данг Фармасьютикал Корп. | Производные гетероциклические алкильные соединения в качестве селективных ингибиторов гистондеацетилазы и содержащие их фармацевтические композиции |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006108864A2 (en) * | 2005-04-15 | 2006-10-19 | Dominion Pharmakine S.L. | New nitrogenated trans-stilbene analogs, method for the obtention and medical applications thereof |
| EP2305643A1 (en) * | 2009-10-02 | 2011-04-06 | Ikerchem, S.L. | New histone deacetylase inhibitors based simultaneously on trisubstituted 1h-pyrroles and aromatic and heteroaromatic spacers |
| EP2508510A1 (en) | 2011-04-06 | 2012-10-10 | Ikerchem, S.L. | Hydroxyphenyl pyrrole compounds containing an hydroxamic acid as hdac inhibitors and medicinal applications thereof |
| CN103373969B (zh) * | 2012-04-27 | 2015-09-16 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 苯基唑环取代酰胺类化合物及其制备方法和用途 |
| CN106565583A (zh) * | 2016-11-15 | 2017-04-19 | 淮阴师范学院 | 多取代吡咯衍生物的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6576612B1 (en) * | 2000-10-02 | 2003-06-10 | Pharmacia Italia S.P.A. | Antitumor therapy comprising distamycin derivatives |
| WO2005087724A2 (en) * | 2004-03-11 | 2005-09-22 | Altana Pharma Ag | Sulphonylpyrroles as hdac inhibitors |
| RU2266114C2 (ru) * | 2000-01-31 | 2005-12-20 | Исихара Сангио Кайся, Лтд. | Средство для лечения и профилактики заболеваний системы органов пищеварения, содержащее производное диаминотрифторметилпиридина |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0946507T3 (da) * | 1996-12-10 | 2004-01-26 | Searle & Co | Substituerede pyrrolylforbindelser til behandling af inflammation |
| JP4191825B2 (ja) * | 1998-09-10 | 2008-12-03 | あすか製薬株式会社 | ５−アミノイソキサゾール誘導体 |
| HUP0202707A3 (en) * | 1999-09-08 | 2003-11-28 | Univ Columbia | Novel class of cytodifferentiating agents and histone deacetylase inhibitors, and pharmaceutical compositions containing them and use thereof |
| US7569724B2 (en) * | 2000-09-29 | 2009-08-04 | Topotarget Uk Limited | Carbamic acid compounds comprising an amide linkage as HDAC inhibitors |
| WO2004103968A1 (en) * | 2003-05-26 | 2004-12-02 | Aponetics Ag | Sulfopyrroles |
| BRPI0417138A (pt) | 2003-12-05 | 2007-02-21 | Warner Lambert Co | n-alquil-pirroles como inibidores de hmg-coa-redutase |
-
2005
- 2005-12-27 WO PCT/ES2005/000708 patent/WO2007074176A1/es not_active Ceased
- 2005-12-27 EP EP05850516A patent/EP1975158B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-12-27 ES ES05850516T patent/ES2369705T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-12-27 CA CA2635392A patent/CA2635392C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-27 CN CN2005800524523A patent/CN101351444B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-27 PT PT05850516T patent/PT1975158E/pt unknown
- 2005-12-27 PL PL05850516T patent/PL1975158T3/pl unknown
- 2005-12-27 RU RU2008130876/04A patent/RU2416600C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-12-27 AT AT05850516T patent/ATE516268T1/de active
- 2005-12-27 SI SI200531342T patent/SI1975158T1/sl unknown
- 2005-12-27 DK DK05850516.5T patent/DK1975158T3/da active
- 2005-12-27 US US10/571,497 patent/US7638550B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-27 BR BRPI0520806-8A patent/BRPI0520806A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-12-27 JP JP2008547990A patent/JP4975758B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-27 AU AU2005339535A patent/AU2005339535B2/en not_active Ceased
- 2005-12-27 MX MX2008008470A patent/MX2008008470A/es active IP Right Grant
-
2011
- 2011-10-05 CY CY20111100951T patent/CY1111899T1/el unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2266114C2 (ru) * | 2000-01-31 | 2005-12-20 | Исихара Сангио Кайся, Лтд. | Средство для лечения и профилактики заболеваний системы органов пищеварения, содержащее производное диаминотрифторметилпиридина |
| US6576612B1 (en) * | 2000-10-02 | 2003-06-10 | Pharmacia Italia S.P.A. | Antitumor therapy comprising distamycin derivatives |
| WO2005087724A2 (en) * | 2004-03-11 | 2005-09-22 | Altana Pharma Ag | Sulphonylpyrroles as hdac inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| J.Med.Chem., 2004, 47, p.1098-1109. J.Med. Chem., 2005, 48, p.3343-3353. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2683022C1 (ru) * | 2015-05-22 | 2019-03-26 | Чонг Кун Данг Фармасьютикал Корп. | Производные гетероциклические алкильные соединения в качестве селективных ингибиторов гистондеацетилазы и содержащие их фармацевтические композиции |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2369705T3 (es) | 2011-12-05 |
| ATE516268T1 (de) | 2011-07-15 |
| PT1975158E (pt) | 2011-09-23 |
| BRPI0520806A2 (pt) | 2009-06-09 |
| CN101351444B (zh) | 2011-07-13 |
| EP1975158B1 (en) | 2011-07-13 |
| US7638550B2 (en) | 2009-12-29 |
| RU2008130876A (ru) | 2010-02-10 |
| MX2008008470A (es) | 2008-09-26 |
| EP1975158A4 (en) | 2009-11-11 |
| HK1125926A1 (en) | 2009-08-21 |
| DK1975158T3 (da) | 2011-10-24 |
| EP1975158A1 (en) | 2008-10-01 |
| CA2635392C (en) | 2013-07-23 |
| JP2009521519A (ja) | 2009-06-04 |
| JP4975758B2 (ja) | 2012-07-11 |
| CA2635392A1 (en) | 2007-07-05 |
| PL1975158T3 (pl) | 2011-12-30 |
| AU2005339535B2 (en) | 2012-02-23 |
| EP1975158B9 (en) | 2012-02-29 |
| WO2007074176A1 (es) | 2007-07-05 |
| CY1111899T1 (el) | 2015-11-04 |
| SI1975158T1 (sl) | 2011-10-28 |
| US20080262073A1 (en) | 2008-10-23 |
| CN101351444A (zh) | 2009-01-21 |
| AU2005339535A1 (en) | 2007-07-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Vicini et al. | Synthesis and antiproliferative activity of benzo [d] isothiazole hydrazones | |
| Suzuki et al. | Design, synthesis, and biological activity of boronic acid-based histone deacetylase inhibitors | |
| US10905665B2 (en) | Chemical modulators of signaling pathways and therapeutic use | |
| Abdullah et al. | Design, synthesis, molecular docking, anti-Proteus mirabilis and urease inhibition of new fluoroquinolone carboxylic acid derivatives | |
| JP2022523916A (ja) | アンドロゲン受容体を標的とするユビキチン化のための二官能性化合物および方法 | |
| BRPI0721290A2 (pt) | Compostos orgânicos | |
| Yang et al. | Design, synthesis and biological evaluation of novel hydroxamic acid based histone deacetylase 6 selective inhibitors bearing phenylpyrazol scaffold as surface recognition motif | |
| RU2416600C2 (ru) | Новые производные пиррола с ингибирующей гистондеацетилазу активностью | |
| Stolfa et al. | Design, Synthesis, and Biological Evaluation of 2‐Aminobenzanilide Derivatives as Potent and Selective HDAC Inhibitors | |
| CA2486872A1 (en) | Nf-kb inhibitors and uses thereof | |
| US11987579B2 (en) | Niclosamide analogues and therapeutic use thereof | |
| Skrickus et al. | Synthesis, Characterization and Antibacterial Assays of Novel N, N1‐Disubstituted 2, 2′‐Dithiodianiline Derivatives | |
| Dhanoa et al. | Non-peptide angiotensin II receptor antagonists. 2. Design, synthesis, and biological activity of N-substituted (phenylamino) phenylacetic acids and acyl sulfonamides | |
| US9108943B2 (en) | Photoreactive benzamide probes for histone deacetylase 2 | |
| HK1125926B (en) | Pyrrole derivatives with histone deacetylase inhibitor activity | |
| EP2100878A1 (en) | Novel method for the production of sulphonylpyrroles as HDAC inhibitors | |
| RU2342361C1 (ru) | Метиламид и бензиламид n-ацетил-3,5-дибромантраниловой кислоты, проявляющие противовоспалительную и анальгетическую активности | |
| KR101900574B1 (ko) | 신규한 n-히드록시벤즈아미드 및 이의 용도 | |
| US12415832B2 (en) | B-catenin/B-cell Lymphoma 9 protein-protein interaction inhibiting peptidomimetics | |
| Akol et al. | Design, Synthesis, and Antimicrobial Activity Evaluation of New Developed Compounds via Introducing of 3, 4-Dimethyl Maleimidyl Sulfonamide Moiety | |
| WO2018187414A1 (en) | Inhibitors of mtor-rictor interactions | |
| Chun et al. | Synthesis and importance of bulky aromatic cap of novel SAHA analogs for HDAC inhibition and anticancer activity | |
| KR20190063746A (ko) | p34 단백질 및 NEDD4-1 단백질의 결합 억제제로서의 신규 화합물 및 이의 용도 | |
| WO2018177863A1 (en) | Derivatives of the disodium 2,2'-{carbonylbis[imino-3,1-phenylenecarbonylimino(1-methyl-1h-pyrrole-4,2-diyl) carbonylimino]}dinaphthalene-1,5-disulfonate salt and related compounds as heparanase inhibitors for the treatment of cancer | |
| Polygalova et al. | Synthesis of 1-alkyl-3, 4-dihydroisoquinoline derivatives and study of their effect on arterial pressure |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20141228 |