[go: up one dir, main page]

RU2412169C2 - 4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидин метансульфонат:применение, способ синтеза и фармацевтические композиции - Google Patents

4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидин метансульфонат:применение, способ синтеза и фармацевтические композиции Download PDF

Info

Publication number
RU2412169C2
RU2412169C2 RU2008148941/04A RU2008148941A RU2412169C2 RU 2412169 C2 RU2412169 C2 RU 2412169C2 RU 2008148941/04 A RU2008148941/04 A RU 2008148941/04A RU 2008148941 A RU2008148941 A RU 2008148941A RU 2412169 C2 RU2412169 C2 RU 2412169C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
fluorophenoxy
phenylmethyl
piperidine
salt
methanesulfonic acid
Prior art date
Application number
RU2008148941/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2008148941A (ru
Inventor
ВЕНЕРО Аурелио ОРХАЛЕС (ES)
ВЕНЕРО Аурелио ОРХАЛЕС
ПЕСТАНЬЯ Рамон МОСКЕРА (ES)
ПЕСТАНЬЯ Рамон МОСКЕРА
ДУРАН Мария Кармен ПУМАР (ES)
ДУРАН Мария Кармен ПУМАР
АВЕЛЬО Антонио ТОЛЕДО (ES)
АВЕЛЬО Антонио ТОЛЕДО
МОРИ Гонсало КАНАЛ (ES)
МОРИ Гонсало КАНАЛ
МАРТИН Маравильяс БОРДЕЛЬ (ES)
МАРТИН Маравильяс БОРДЕЛЬ
Original Assignee
Фаес Фарма, С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фаес Фарма, С.А. filed Critical Фаес Фарма, С.А.
Publication of RU2008148941A publication Critical patent/RU2008148941A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2412169C2 publication Critical patent/RU2412169C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4465—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новой соли метансульфоновой кислоты 4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина формулы I,
Figure 00000008
к ее энантиомерам или к их смеси.
Изобретение также относится к соли метансульфоновой кислоты (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина, к соли метансульфоновой кислоты (R)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина, к способу получения соединений, которые определены в любом из п.1-4, к фармацевтической композиции, а также к применению соединений, которые определены в любом из п.п.1-4. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих активностью ингибиторов обратного захвата серотонина (5-НТ) и норэпинефрина (NE). 6 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к соли 4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина, ее применению, способу синтеза и композициям, содержащим ее.
Предпосылки создания изобретения
Несколько лет назад некоторые ингибиторы обратного захвата серотонина (5-НТ) (SSRI), такие как флуоксетин, циталопрам, сертралин или пароксетин, были использованы для лечения депрессии и других расстройств центральной нервной системы. Потенциальное терапевтическое применение этих соединений представляет собой лечение нервной булимии, алкогольной зависимости, тревоги, обсессивно-компульсивных расстройств, депрессии, паники, болей, предменструального синдрома и социальных фобий, а также для профилактики мигрени.
С другой стороны, двойные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (SNRI) были предложены как имеющие большую эффективность и/или более быстрое действие, чем какие-либо иные имевшиеся ранее лекарственные средства для лечения депрессии.
Патент US 6518284 B2 и заявка на патент EP 1002794 на имя FAES S.A. описывает 4-замещенные пиперидины, имеющие формулу
Figure 00000001
где R1 и R2 представляют собой незамещенные арильные радикалы или арильные радикалы, моно - и полизамещенные галогеном (фтор, хлор, бром, йод), алкилом, алкокси, циано, трифторметокси, трифторметилом, бензоилом, фенилом, нитро, амино, аминоалкилом, аминоарилом или карбониламином, и их фармацевтически приемлемые соли с неорганическими кислотами и органическими кислотами. Указанные соединения описаны как превосходные активные вещества для лечения заболеваний центральной нервной системы, таких как нервная булимия, обсессивно-компульсивное расстройство, алкогольная зависимость, тревога, паника, боль, предменструальный синдром, социальная фобия, профилактика мигреней, и в частности депрессия. Патент US 6518284 В2 и ЕР 1002794 также описывают синтез и применение фармацевтически приемлемых солей указанных соединений с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная, бромистоводородная, азотная, серная и фосфорная; и с органическими кислотами, такими как уксусная, фумаровая, винная, щавелевая, лимонная, п-толуолсульфоновая и метансульфоновая кислота. Ряд солей указанных соединений описан в патенте US 6518284 В2 и ЕР 1002794.
Artaiz, I.; Zazpe, A.; Innerarity, A.; del Olmo, E.; Diaz, A.; Ruiz-Ortega, J.A.; Castro, E.; Pena, R.; Labeaga, L.; Pazos, A. and Orjales, A., Psychopharmacology, 2005, 182(3), 400-413 описывают биохимические, электрофизиологические и поведенческие испытания (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина, который так же известен как F-98214-ТА.
Figure 00000002
(S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидин
(S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидин ингибирует обратный захват в 5-НТ и NE в синаптосомах мозга крысы (IC50=1,9 и 11,2 нМ соответственно) и уменьшает электрическую активность серотонинэргических нейронов дорсального шва (ED50=530,3 мкг/кг). В остром поведенческом исследовании на мышах введенный перорально (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидин усиливает синдром, вызванный 5-гидрокситриптофаном (5-НТР) [минимальная эффективная доза (MED)= 10 мг/кг], противодействует гипотермии, вызванной высокой дозой апоморфина (ED50=2 мг/кг), и уменьшает неподвижность в тесте подвешивания за хвост (MED=10 мг/кг). (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидин также уменьшает неподвижность при вынужденном плавательном тесте у мышей и крыс (30 мг/мг, п.о.). При длительном применении (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина (14 дней, 30 мг/кг/день, п.о.) у крыс ослабляется гиперактивность, вызванная обонятельной бульбектомией, что подтверждает его свойства антидепрессанта. Этот же режим дозировки значительно повышает у крыс время социального взаимодействия. Вышеупомянутый документ также подтверждает, что (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидин является более сильным, чем флуоксетин, венлафаксин и десипрамин.
В свете вышесказанного кажется, что (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидин - отличный ингибитор обратного захвата серотонина (5-HT) и норэпинефрина (NE) и таким образом его можно применять для лечения подобных заболеваний и болезненных состояний. Однако (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидин, (R)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидин и их рацемические смеси или известные производные, а именно их сульфат, непригодны для получения фармацевтических композиций. Как указывается в патенте US 6518284 B2 и EP 1002794, 4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидин - это масло, нерастворимое в воде, и не может быть получено в виде твердой композиции. Сульфат 4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина - твердое вещество с низкой точкой плавления (72-76°C). Это может быть существенным недостатком при изготовлении фармацевтической композиции, поскольку точка плавления может быть снижена благодаря присутствию добавок или эксципиентов. Было также обнаружено, что сульфат 4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина получается с разным количеством воды.
Таким образом, остается необходимость предоставить производное 4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина в стабильной и удобной для обращения форме.
Сущность изобретения
В исследованиях изобретателей, продолжающихся в настоящее время, было обнаружено, что соль метансульфоновой кислоты 4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина имеет отличные свойства для производства фармацевтических композиций. Следовательно, согласно первому аспекту данное изобретение относится к соли метансульфоновой кислоты 4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина формулы I,
Figure 00000003
ее энантиомерам или их смеси, или пролекарству, или их сольвату. Названное вещество в дальнейшем будет называться «соединение формулы I».
Согласно следующему аспекту данное изобретение относится к способу получения соединения формулы I, его энантиомеров или их смеси, пролекарства или их сольвата.
Согласно дальнейшему аспекту данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, его энантиомеры или их смеси, пролекарство или их сольваты и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель.
Согласно следующему аспекту данное изобретение относится к соединению формулы I, его энантиомерам или их смеси, пролекарству или его сольватам для применения в качестве лекарственного средства.
Согласно следующему аспекту данное изобретение относится к применению соединения формулы I, его энантиомеров или их смеси, пролекарства или их сольватов в производстве лекарственного средства для лечения и/или предотвращения заболеваний или состояний, опосредованных серотонином и/или норэпинефрином.
Подробное описание изобретения
Определения
В объем изобретения входит любое вещество, являющееся пролекарством соединения формулы I. Термин «пролекарство» применяется в его самом широком смысле и охватывает производные, которые превращаются в in vivo условиях в вещества данного изобретения. Подобные производные легко получаются специалистами в этой области и включают в зависимости от функциональных групп, присутствующих в молекуле, без ограничений, следующие производные данных веществ: карбаматы и амиды. Примеры широко известных способов получения пролекарства данного действующего вещества хорошо известны специалистам в этой области. Они описаны, например, в Krogsgaard-Larsen et al. "Textbook of Drugdesign and Discovery" Taylor & Francis (April 2002). Наилучшими следует считать те производные или пролекарства, которые повышают биодоступность соединений, представленных в данном изобретении, когда эти вещества вводятся пациенту (например, те, которые лучше всасываются в кровь при оральном введении) или те, которые усиливают доставку исходного соединения в необходимый биологический отдел (например, мозг или лимфатическую систему), соответствующий данному исходному соединению.
Соединение изобретения может существовать в кристаллической форме, как сольватированной, так нет, и обе эти формы рассматриваются в рамках данного изобретения. Способы сольватирования широко известны специалистам в данной области техники. Пригодны те сольваты, которые являются фармацевтически приемлемыми. В частичном варианте осуществления сольватом является гидрат.
Предпочтительно, чтобы соединения формулы I, его энантиомеры или их смеси, пролекарство или их сольваты были в, по существу, чистой форме. По существу, чистой формой считается inter alia, форма, имеющая фармацевтически приемлемый уровень чистоты, за исключением обычных фармацевтических добавок, таких как носители, и не включающая материалов, признанных токсичными при нормальных уровнях дозирования. Уровень чистоты для лекарственного вещества предпочтителен выше 50%, еще более предпочтителен выше 70% и наиболее предпочтителен выше 90%. В предпочтительном варианте осуществления уровень чистоты составляет выше 95% соединения формулы I, его сольватов или пролекарств.
Соединение формулы I
Как отмечено выше, главный аспект данного изобретения представляет соль метансульфоновой кислоты и 4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина формулы I,
Figure 00000004
ее энантиомеры или их смеси, или их пролекарства, или их сольваты.
Соединение формулы I обладает неожиданно высокой точкой плавления по сравнению с другими солями 4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина. Соль метансульфоновой кислоты и смеси энантиомеров 4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина имеет точку плавления 158-161°С и соли метансульфоновой кислоты и (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина и (R)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина плавятся при 191-194°С. С другой стороны, например, точка плавления сернокислой соли (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина непостоянна и зависит от содержания воды, которое трудно контролировать. Соляно-кислый (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидин имеет точку плавления 55-60°С, что является существенным недостатком при получении стабильной фармацевтической композиции. Фумарово-кислая соль (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина имеет точку плавления 105-108°С. Несмотря на то, что соль дибензоил-L-винной кислоты и (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина имеет точку плавления 205-208°С, она нерастворима в воде, что делает ее непригодной для ряда форм фармацевтического введения, таких как жидкие вводимые формы. То же относится к соответствующим солям другого энантиомера (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина и рацемической смеси.
Кроме того, соединение формулы I показало отличные свойства стабильности. Соединение формулы I оставалось стабильным по крайней мере 6 месяцев при изучении стабильности в ускоренных условиях при 50 и 60°C, а также при 40°C и влажности 75%. Это соответствует 2 годам стабильности в нормальных условиях.
Кроме того, соединение формулы I в отличие от других солей (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина, таких как сернокислая или солянокислая соли, не гигроскопично.
Оба энантиомера соединения формулы I представляют собой селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (5-НТ) и норэпинефрина (NE) и по этой причине пригодны для данного изобретения. Соответственно, конкретный вариант осуществления данного изобретения представляет собой соль метансульфоновой кислоты и (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина или пролекарство, или его сольват.
Figure 00000005
Соль метансульфоновой кислоты (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина
В соответствии с конкретным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соли метансульфоновой кислоты и (R)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина или пролекарству или его сольвату.
Figure 00000006
Соль метансульфоновой кислоты (R)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина
Согласно дальнейшему варианту осуществления соединение формулы I представляет собой смесь соли метансульфоновой кислоты (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина и (R)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина или их пролекарства, или их сольваты. Указанная смесь может содержать любые соотношения обоих энантиомеров. Предпочтительно, соотношения R и S энантиомеров в указанной смеси лежат между 55:45 и 45:55. Более предпочтительно указанная смесь представляет собой рацемическую смесь.
Синтез соединения формулы I
Согласно следующему аспекту данное изобретение относится к способу получения соединения формулы I, его энантиомеров и их смесей, или пролекарства или его сольватов, включающему стадии взаимодействия метансульфоновой кислоты с 4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидином, его энантиомерами или их смесями. Получение 4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина описано в патенте US 6518284 B2 и EP 1002794, которые включены в данное описание посредством ссылки. См. патент US 6518284, колонка 2, 64-я строка до колонки 4, 20-я строка, колонка 5, строки 64-67 до колонки 7, строки 1-12; колонка 7 строки 13-29. См. также документы, цитируемые в патенте US 6518284.
Кроме того, соединение формулы I можно получить, используя следующие традиционные методы получения солей. См. в качестве примера "Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use". P. Heinrich Stahl, Camille G, Wermouth (Eds.), Wiley-VCH, 2002.
Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I
Согласно дальнейшему аспекту данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, его энантиомеры или их смеси, пролекарство или их сольваты и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель.
Термин «носитель» означает разбавитель, адъювант, эксципиент или среду, с помощью которых активный ингредиент вводят. Подобными фармацевтическими носителями могут выступить стерильные жидкости, такие как вода и масла, включая продукты переработки нефти, масла животного, растительного или синтетического происхождения, такие как арахисовое, соевое, минеральное, кунжутное и т.д. Вода или водный раствор, соляной раствор и водные растворы декстрозы и глицерина предпочтительно применяют в качестве носителей, в особенности для инъецируемых растворов. Подходящие фармацевтические носители описаны в «Remington's Pharmaceutical Sciences» by E.W. Martin.
Кроме того, термин «фармацевтически приемлемый» относится к молекулярным веществам и композициям, которые физиологически переносимы и обычно не вызывают аллергических или иных неприятных реакций, таких как желудочные расстройства, головокружение и тому подобное, когда они вводятся человеку. Предпочтительно, как используют здесь, термин «фармацевтически приемлемый» означает одобренный соответствующими органами государственного или федерального управления США, или указанный в фармакопее США или какой-либо иной общепризнанной фармакопее, одобренный для применения на животных и людях.
Для введения субъекту, такому как млекопитающее, например человек, фармацевтическая композиция изобретения может вводиться любым подходящим путем, например орально (например, сублингвально), парэнтерально (например, подкожно, внутримышечно, внутривенно), вагинально, ректально, назально, местно, офтальмически, и т.д.
Носители и вспомогательные вещества, необходимые для получения желаемой фармацевтической формы введения фармацевтической композиции изобретения, зависят, наряду с другими факторами, от выбранной фармацевтической формы введения. Эти фармацевтические формы введения фармацевтической композиции изготавливаются в соответствии с традиционными методами, известными специалистам в данной области техники. Обзор различных способов введения активных ингредиентов, применяемых эксципиентов и способов их получения может быть найдено в "Tratado de Farmacia Galenica", C. Fauli i Trillo, Luzan 5, S.A, de Ediciones, 1993.
Применение соединения формулы I и фармацевтических композиций
Соединение формулы I, его энантиомеры и их смеси, или пролекарство или его сольваты могут быть использованы в качестве активного ингредиента лекарственных средств. Таким образом, согласно дальнейшему аспекту данное изобретение относится к соединению формулы I, его энантиомерам или их смесям, пролекарству или его сольватам для применения в качестве лекарственных средств.
Конкретно, соединение формулы I представляет собой двойной ингибитор обратного захвата серотонина (5-НТ) и норэпинефрина (NE) (SNRI). Таким образом, согласно следующему аспекту, данное изобретение относится к применению соединения формулы I, его энантиомеров или их смесей, пролекарства или его сольватов в производстве лекарственных средств для лечения и/или предотвращения заболеваний или состояний, опосредованных серотонином и/или норэпинефрином, предпочтительно расстройств центральной нервной системы.
Согласно предпочтительному варианту осуществлению такое расстройство нервной системы выбирается из группы, состоящей из нервной булимии, алкогольной зависимости, тревоги, обсессивно-компульсивного расстройства, паники, боли, предменструального синдрома, социальной фобии, депрессии и профилактики мигрени. Согласно дальнейшему варианту осуществления указанное расстройство нервной системы представляет собой депрессию.
Согласно дальнейшему аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний или состояний, опосредуемых серотонином и/или норэпинефрином, предпочтительно расстройств центральной нервной системы, более предпочтительно депрессии, человека, нуждающегося в подобном лечении, введением терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его энантиомеров или их смесей, или пролекарства, или его сольватов.
Используемое в этом описании выражение «терапевтически эффективное количество» означает количество активного ингредиента, которое согласно расчетам производит желаемый эффект и обычно будет определяться помимо других причин собственными свойствами применяемого активного ингредиента и желаемым терапевтическим эффектом. В конкретном варианте осуществления доза активного ингредиента, вводимая пациенту, нуждающемуся в лечении и/или профилактике вышеупомянутых состояний, находится в пределах 10-4 - 103 мг/кг массы тела, предпочтительно 10-1 - 102 мг/кг массы тела.
Следующие примеры могут быть использованы для иллюстрации изобретения и не должны рассматриваться ограничивающими объем изобретения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Синтез (±)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидин
Суспензию NaH (0,40 г, 60% в минеральном масле) в 6 мл ДМСО обрабатывали раствором трет-бутилового эфира (±)-4-(гидросифенилметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (2,55 г, 8,75 ммоль) в 6 мл ДМСО. Добавляли бензоат калия (1,35 г, 8,43 ммоль) и 1,3-дифторбензол (1,05 мл, 10,6 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 85°С до исчезновения исходных веществ. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором NaCl и водным раствором и экстрагировали диэтиловым эфиром. Остаток после упаривания органического слоя обрабатывали метанолом (30 мл) и 10% водным раствором HCl (30 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение часа. Обычная обработка реакции дает 2,16 г свободного основания в виде масла янтарного цвета (88% выход).
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3): δ = 7,37-7,03 (м, 6Н), 6,65-6,46 (м, 3Н), 4,78 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 3,08 (м, 2Н), 2,55 (м, 2Н), 1,98-1,81 (м, 2Н), 1,43-1,22 (м, 3Н). 1С-ЯМР (50 МГц, CDCl3): δ = 163,3 (д, J=233,1 Гц), 159,7 (д, J=10,7 Гц), 139,4, 129,5 (д, J=9,8 Гц), 128,3, 127,6, 126,6, 111,5 (д, J=3,0 Гц), 107,3 (д, J=21,0 Гц), 103,5 (д, J=23,4 Гц), 84,6, 46,4, 46,4, 43,4, 29,5, 29,2.
Пример 2
Синтез соли (±)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина и метансульфоновой кислоты
К 1,06 г (3,71 ммоль) (±)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина, растворенного в 10 мл 2-бутанона, добавляли по каплям 0,22 мл (3,34 ммоль) метансульфоновой кислоты. Растворитель упаривали в вакууме и белое твердое вещество перекристаллизовывали из 5,2 мл н-бутанола, получая 0,75 г (т.пл. 159,0-160,6°С).
Пример 3
Разделение (±)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина
4,45 г (-)-О,О'-дибензоил-L-винной кислоты добавляли к 7,1 г (25 ммоль) (±)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина, растворенному в 175 мл этанола (96%). Получали белое твердое вещество (т.пл. 212°С), которое обрабатывали 5% водным раствором NaOH и экстрагировали хлороформом, получая (S)-энантиомер (96% е.е., т. пл. 59-62°С,[α]546= -11,4, с= 0,576, СHCl3).
Отфильтрованные жидкости обрабатывали водным раствором NaOH (5%) и хлороформом. Органический слой отделяли, сушили и концентрировали. Полученный продукт, растворенный в этаноле, обрабатывали (+)-2,3-дибензоил-D-винной кислотой, используя предыдущие процедуры. Получали белое твердое вещество (т. пл. 208°С), которое обрабатывали водным раствором NaOH (5%) и экстрагировали хлороформом, получая (R)-энантиомер (98% е.е., т. пл. 59-62°С, [α]546= +11,4, с= 0,618, СHCl3).
Пример 4
Синтез соли (S)-фенил(пиперидин-4-ил)метанола с (1S)-(+)10-камфорсульфоновой кислотой
К раствору (-)DIPCI (315 мл, 0,57 мл, 63,6% в гептане) в безводном ТГФ (1 л) добавляли трет-бутиловый эфир 4-(бензоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (75,0 г, 0,26 моль) при комнатной температуре. Спустя 21 час добавляли ацетальдегид (55 мл), перемешивание продолжали в течение 3 часов при комнатной температуре и затем добавляли 25% водный NaOH и смесь перемешивали в течение 45 мин. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток обрабатывали дихлорметаном. Водный слой обрабатывали 30% водным NaOH, экстрагировали дихлорметаном, сушили, фильтровали и концентрировали, получая коричневое масло (56 г), которое растворяли в ТГФ (300 мл), обрабатывали (1S)-(+)-камфорсульфоновой кислотой (51,9 г) и нагревали до 85°С. Спустя 20 часов при комнатной температуре отфильтровывали белое твердое вещество (т. пл. 148,1-150,9°С, выход 55,3%, 99,9% е.е.)
Пример 5
Асимметрический синтез (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина
К раствору (S)-фенил(пиперидин-4-ил)метанола добавляли соль (1S)-(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (15 г, 35,4 ммоль), полученной в примере 4, в ДМСО (100 мл), 10,04 г трет-бутоксида калия, при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 2 часов и затем прикапывали 1,3-дифторбензол (4,2 мл), поддерживая температуру ниже 25°С. Спустя 16 часов добавляли воду (500 мл), насыщенный раствор NaCl (100 мл) и дихлорметан (500 мл) и слои встряхивали. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили и растворитель упаривали. Получали прозрачное масло 7,85 г (99,66% е.е.).
Пример 6
Асимметрический синтез (R)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина
Раствор (R)-фенил(пиперидин-4-ил)метанола (1,5 г, 7,84 ммоль) в ДМСО (18 мл) добавляли по каплям к суспензии NaH (0,52 г, 10,9 ммоль) в ДМСО (18,5 мл) при комнатной температуре. К смеси добавляли бензоат калия (1,3 г, 8,05 ммоль) и 1,3-дифторбензол (1,14 г, 10,04 ммоль) и смесь перемешивали в течение 20 ч при 40°С. Затем смесь выливали в воду (29 мл) и водный насыщенный раствор NaCl (37 мл) и трижды экстрагировали этиловым эфиром. Объединенные органические слои сушили и растворитель упаривали. Остаток обрабатывали гексаном и 10% водным HCl и водный слой экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали 10% водным NaOH, сушили (безводный Na2SO4), отфильтровывали и концентрировали, получая масло, которое растворяли в этаноле (120 мл) и обрабатывали дибензоил-D-винной кислотой (1,4 г, 3,92 ммоль, 0,5 экв). Получали осадок, перемешивали в течение 15 минут и отфильтровывали. Твердое вещество обрабатывали 10% водным NaOH (30 мл), экстрагировали CH2Cl2 и органический слой сушили над безводным Na2SO4, отфильтровывали и растворитель удаляли, получая светло-желтое масло (0,6 г, выход 25%, 97,6% е.е.).
Пример 7
Синтез соли метансульфоновой кислоты и (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина
Метансульфоновую кислоту (1,3 мл, 20,45 ммоль) добавляли к раствору (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина (6,14 г, 21,53 ммоль) в 4-метил-2-пентаноне (50 мл) при 95°С. Белые кристаллы отфильтровывали и сушили (6,47 г, выход 82,8%, 99,80% энантиомерный избыток).
Пример 8
Синтез соли метансульфоновой кислоты и (R)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина
(R)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидин (5,5 г, 18,22 ммоль) растворяли в изопропаноле (18,2 мл) при 65°С и добавляли метансульфоновую кислоту (1,12 мл, 17,31 ммоль). Белые кристаллы отфильтровывали (5,7 г, выход 77,5%, 99,76% энантиомерный избыток).
Пример 9
Ингибирующая активность в отношении обратного захвата серотонина (5-НТ) соли метансульфоновой кислоты и (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина
Использовали взрослых самцов крыс Wistar весом 220-280 г. Животных умерщвляли обезглавливанием гильотиной и весь мозг быстро извлекали. Ткань лобной коры помещали в охлаждаемый льдом 0,32 М раствор сахарозы (1:10 м/о) и гомогенизировали гомогенизатором с тефлоновым пестиком с электроприводом Potter-S (12 ударов, 800 об/мин). Гомогенаты центрифугировали при 1500 g в течение 10 мин при 4°С. Осадок после центрифугирования (Р1) отбрасывали и надосадочную жидкость центрифугировали при 18000 g в течение 10 минут при 4°С. Конечный осадок после центрифугирования (Р2) суспендировали в бикарбонатном физиологическом буфере Кребса (состав: 120,8 мМ NaCl, 5,9 мМ KCl, 2,2 мМ CaCl2, 1,2 мМ MgCl2·6H2O, 1,2 мМ NaH2PO4, 15,5 мМ NaHCO3 и 11,5 мМ раствор α-D-глюкозы) (рН 7,4), насыщали газом: 95% О2 и 5% СО2 в течение 10 мин при комнатной температуре.
Суспензию синаптосом инкубировали на встряхиваемой водяной бане при 37°С в течение 15 минут. Затем аликвоты (150 мкл) добавляли в пробирки, содержащие 275 мкл физиологического буфера Кребса и 50 мкл буфера (полный захват) или 50 мкл раствора лекарственного препарата (при концентрациях в диапазоне от 10-10 до 10-4 М) или 50 мкл 10 мкМ флуоксетина (неспецифический захват). Захват инициировали добавлением 25 мкл[3H]-5-НТ (20 нМ), затем инкубировали в течение 2 мин при 37°С на встряхиваемой водяной бане. Процесс останавливали и мембраны отфильтровывали через фильтры Whatman GF/B, предварительно пропитанные захватывающим буфером, содержащим 0,05-0,1% полиэтиленимина, используя фильтры коллектора клеток Brandel M-24R, сразу же промывали трижды 4 мл охлажденного льдом раствора, сушили и погружали в полиэтиленовые флаконы, содержащие 5 мл сцинтилляционного коктейля Ecoscint-H. Радиоактивность, удержанную фильтром, определяли при помощи сцинтилляционного измерения. Данные анализировали при помощи моделей нелинейной регрессии и строили кривую зависимости концентрация - эффект (GraphPad Prism, версия 2.0) для того, чтобы определить значения IC50. Для каждого анализируемого лекарственного средства среднее значение IC50 было получено исходя из, как минимум, трех независимых экспериментов, используя 6-8 концентраций лекарственного вещества.
Значение IC50 вычисляли для соли метансульфоновой кислоты и (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина (F-98214-TA3) и соединения использовали в качестве ссылочных. Значения показаны в Таблице I:
Таблица I
Лекарственное средство IC50 (нМ)
среднее ± SEM
F-98214-TA3 1,91±0,37
флуоксетин 59,9±14,9
венлафаксин 116,7±19,0
десипрамин ›1000
Пример 10
Ингибирующая активность обратного захвата норэпинефрина (5-HT) соли метансульфоновой кислоты и (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина
Использовали взрослых самцов крыс Wistar весом 220-280 г. Животных умерщвляли обезглавливанием гильотиной и весь мозг быстро извлекали. Ткань лобной коры помещали в охлаждаемый льдом 0,32 М раствор сахарозы (1:10 м/о) и гомогенизировали гомогенизатором с тефлоновым пестиком с электроприводом Potter-S (12 ударов, 800 об/мин). Гомогенаты центрифугировали при 1500 g в течение 10 мин при 4°С. Осадок после центрифугирования (Р1) отбрасывали и надосадочную жидкость центрифугировали при 18000 g в течение 10 минут при 4°С. Конечный осадок после центрифугирования (Р2) суспендировали в бикарбонатном физиологическом буфере Кребса (состав: 120,8 мМ NaCl, 5,9 мМ KCl, 2,2 мМ CaCl2, 1,2 мМ MgCl2·6H2O, 1,2 мМ NaH2PO4, 15,5 мМ NaHCO3 и 11,5 мМ раствор α-D-глюкозы) (рН 7,4), насыщали газом 95% О2 и 5% СО2 в течение 10 мин при комнатной температуре.
Суспензию синаптосом инкубировали на встряхиваемой водяной бане при 37°С в течение 15 минут. Затем аликвоты (150 мкл, эквивалентные 2,5 мг сырой массы ткани) добавляли в пробирки, содержащие 275 мкл физиологического буфера Кребса и 50 мкл буфера (полный захват) или 50 мкл раствора лекарственного препарата (при концентрациях в диапазоне от 10-10 до 10-4 М) или 50 мкл 10 мкМ низоксетина (неспецифический захват). Захват инициировали добавлением 25 мкл[3H]-NА (10 нМ), затем инкубировали в течение 5 мин при 37°С на встряхиваемой водяной бане. Процесс останавливали и мембраны отфильтровывали через фильтры Whatman GF/B, предварительно пропитанные захватывающим буфером, содержащим 0,05-0,1% полиэтиленимина, используя фильтры коллектора клеток Brandel M-24R, сразу же промывали трижды 4 мл охлажденного льдом раствора, сушили и погружали в полиэтиленовые флаконы, содержащие 5 мл сцинтилляционного коктейля Ecoscint-H. Радиоактивность, удержанную фильтром, определяли при помощи сцинтилляционного измерения. Данные анализировали при помощи моделей нелинейной регрессии и стоили кривую зависимости концентрация - эффект (GraphPad Prism, версия 2.0) для того, чтобы определить значение IC50. Для каждого анализируемого лекарственного средства среднее значение IC50 было получено исходя из, как минимум, трех независимых экспериментов, используя 6-8 концентраций лекарственного вещества.
Соль метансульфоновой кислоты и (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина показала наномолярную активность (IC50=11,15±4,88 нМ) в качестве ингибитора захвата норадреналина. Эта активность подобна той активности, которую проявили дулоксетин и ребоксетин.

Claims (11)

1. Соль метансульфоновой кислоты 4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина формулы I
Figure 00000007

ее энантиомеры или их смеси.
2. Соль метансульфоновой кислоты (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина.
3. Соль метансульфоновой кислоты (R)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина.
4. Соединение по п.1 в виде смеси соли метансульфоновой кислоты (S)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина и соли метансульфоновой кислоты (R)-4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина.
5. Способ получения соединения, которое определено в любом из пп.1-4, включающий стадии взаимодействия метансульфоновой кислоты и 4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидина, его энантиомеров или их смесей.
6. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибиторов обратного захвата серотонина (5-НТ) и норэпинефрина (NE), содержащая соединение, которое определено в любом из пп.1-4, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
7. Соединение, которое определено в любом из пп.1-4, в качестве лекарственного средства, обладающего активностью ингибиторов обратного захвата серотонина (5-НТ) и норэпинефрина (NE).
8. Применение соединения, которое определено в любом из пп.1-4, в производстве лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболевания и/или состояния, опосредуемого серотонином и/или норэпинефрином.
9. Применение по п.8, где указанное заболевание и/или состояние, опосредуемое серотонином и/или норэпинефрином, представляет собой заболевание центральной нервной системы.
10. Применение по п.9, где указанное заболевание центральной нервной системы выбрано из ряда, включающего: нервную булимию, алкогольную зависимость, тревогу, обсессивно-компульсивное расстройство, панику, боль, предменструальный синдром, социальную фобию, депрессию и профилактику мигрени.
11. Применение по п.10, где указанное заболевание центральной нервной системы представляет собой депрессию.
RU2008148941/04A 2006-05-12 2007-04-12 4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидин метансульфонат:применение, способ синтеза и фармацевтические композиции RU2412169C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06380112A EP1854785A1 (en) 2006-05-12 2006-05-12 4-[(3-fluorophenoxy)phenylmethyl]piperidine methanesulfonate: uses, process of synthesis and pharmaceutical compositions
EP06380112.0 2006-05-12
US11/486,350 US20070265306A1 (en) 2006-05-12 2006-07-13 4-[(3-fluorophenoxy)phenylmethyl]piperidine methanesulfonate: uses, process of synthesis and pharmaceutical compositions
US11/486,350 2006-07-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008148941A RU2008148941A (ru) 2010-06-20
RU2412169C2 true RU2412169C2 (ru) 2011-02-20

Family

ID=37061190

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008148941/04A RU2412169C2 (ru) 2006-05-12 2007-04-12 4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидин метансульфонат:применение, способ синтеза и фармацевтические композиции

Country Status (23)

Country Link
US (2) US20070265306A1 (ru)
EP (2) EP1854785A1 (ru)
JP (1) JP2009536962A (ru)
KR (1) KR20090009971A (ru)
CN (1) CN101443312B (ru)
AT (1) ATE501121T1 (ru)
AU (1) AU2007251663B2 (ru)
BR (1) BRPI0710856A2 (ru)
CA (1) CA2651933A1 (ru)
CY (1) CY1111460T1 (ru)
DE (1) DE602007013040D1 (ru)
DK (1) DK2032534T3 (ru)
ES (1) ES2362683T3 (ru)
HR (1) HRP20110333T1 (ru)
MX (1) MX2008014439A (ru)
MY (1) MY148406A (ru)
NO (1) NO20085052L (ru)
NZ (1) NZ572714A (ru)
PL (1) PL2032534T3 (ru)
RS (1) RS51858B (ru)
RU (1) RU2412169C2 (ru)
SI (1) SI2032534T1 (ru)
WO (1) WO2007131846A1 (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1854785A1 (en) * 2006-05-12 2007-11-14 Faes Farma, S.A. 4-[(3-fluorophenoxy)phenylmethyl]piperidine methanesulfonate: uses, process of synthesis and pharmaceutical compositions
JP5405571B2 (ja) * 2008-07-24 2014-02-05 セラヴァンス， インコーポレーテッド ３−（フェノキシフェニルメチル）ピロリジン化合物
WO2010120910A1 (en) * 2009-04-15 2010-10-21 Theravance, Inc. 3-(phenoxypyrrolidin-3-yl-methyl)heteroaryl, 3-(phenylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl, and 3-(heteroarylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl compounds
RU2535669C2 (ru) * 2009-07-13 2014-12-20 Тереванс, Инк. 3-феноксиметилпирролидиновые соединения
JP5714580B2 (ja) 2009-07-21 2015-05-07 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ３−フェノキシメチルピロリジン化合物
WO2012051103A1 (en) 2010-10-11 2012-04-19 Theravance, Inc. Serotonin reuptake inhibitors
WO2012075239A1 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Theravance, Inc. Serotonin reuptake inhibitors
US9002322B2 (en) * 2011-09-29 2015-04-07 Apple Inc. Authentication with secondary approver
CN104887675B (zh) * 2014-03-05 2018-08-07 江苏恩华药业股份有限公司 [(芳氧基)(杂芳基)]甲基哌啶衍生物在制备治疗抑郁症的药物中的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6518284B2 (en) * 1998-11-18 2003-02-11 Faes, Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos S.A. 4-substituted piperidines
RU2232753C2 (ru) * 1998-11-18 2004-07-20 Фаес, Фабрика Эспаньола Де Продуктос Кимикос И Фармасеутикос, С.А. 4-замещенные пиперидины, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения заболеваний центральной нервной системы

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1203149A (en) * 1968-06-10 1970-08-26 Ici Ltd Piperidine derivatives
EA200601798A1 (ru) * 2004-04-30 2007-04-27 Уорнер-Ламберт Компани Ллс Замещенные соединения морфолина для лечения расстройств центральной нервной системы
EP1854785A1 (en) * 2006-05-12 2007-11-14 Faes Farma, S.A. 4-[(3-fluorophenoxy)phenylmethyl]piperidine methanesulfonate: uses, process of synthesis and pharmaceutical compositions

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6518284B2 (en) * 1998-11-18 2003-02-11 Faes, Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos S.A. 4-substituted piperidines
RU2232753C2 (ru) * 1998-11-18 2004-07-20 Фаес, Фабрика Эспаньола Де Продуктос Кимикос И Фармасеутикос, С.А. 4-замещенные пиперидины, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения заболеваний центральной нервной системы

Also Published As

Publication number Publication date
US20100004283A1 (en) 2010-01-07
HRP20110333T1 (hr) 2011-06-30
CN101443312A (zh) 2009-05-27
DK2032534T3 (da) 2011-04-26
BRPI0710856A2 (pt) 2011-05-17
CA2651933A1 (en) 2007-11-22
AU2007251663B2 (en) 2012-04-05
PL2032534T3 (pl) 2011-08-31
NZ572714A (en) 2010-08-27
CN101443312B (zh) 2011-07-06
SI2032534T1 (sl) 2011-06-30
MY148406A (en) 2013-04-30
MX2008014439A (es) 2009-01-21
RU2008148941A (ru) 2010-06-20
US20070265306A1 (en) 2007-11-15
NO20085052L (no) 2008-12-04
WO2007131846A1 (en) 2007-11-22
HK1130053A1 (en) 2009-12-18
AU2007251663A1 (en) 2007-11-22
EP1854785A1 (en) 2007-11-14
DE602007013040D1 (de) 2011-04-21
ES2362683T3 (es) 2011-07-11
JP2009536962A (ja) 2009-10-22
RS51858B (sr) 2012-02-29
CY1111460T1 (el) 2015-08-05
ATE501121T1 (de) 2011-03-15
KR20090009971A (ko) 2009-01-23
EP2032534B1 (en) 2011-03-09
EP2032534A1 (en) 2009-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2412169C2 (ru) 4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидин метансульфонат:применение, способ синтеза и фармацевтические композиции
US5874447A (en) 4-Phenylpiperidine compounds for treating depression
KR20050057356A (ko) 2,4-치환된 인돌 및 그의 5-ｈｔ6 조절제로서 용도
JP2010535174A (ja) Ｎ−ピペリジン−４−イルメチルアミド誘導体及びモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬としてのその使用
JPH08501285A (ja) Ｎ−シクロアルキルピペラジン誘導体、それらを取得する方法およびそれらを含有する薬学的組成物
KR20110049866A (ko) 피페리딘-4-아세트아미드 유도체 및 모노아민 신경전달물질 재흡수 억제제로서의 이의 용도
CN1337956A (zh) 新的吗啉代苯甲酰胺盐
JP5657649B2 (ja) アリール‐｛４‐ハロゲノ‐４‐［アミノメチル］‐ピペリジン‐１‐イル｝‐メタノンの新規な誘導体、その製造方法、および医薬品としてのその使用
HK1130053B (en) 4-[(3-fluorophenoxy)phenylmethyl]piperidine methanesulfonate: uses, process of synthesis and pharmaceutical compositions
JP4173363B2 (ja) 新規なニューロキニンアンタゴニストとしての（４−アシルアミノピペリジン−１−イル）アセトアミド
DE60313143T2 (de) Verbindungen mit affinität zu rezeptoren des 5ht-1-typs und deren verwendung in der therapie von erkrankungen des zns
CN101489553A (zh) 单胺再摄取抑制剂和钾通道激活剂的组合
JP2000191661A (ja) 環状アミド化合物
CN1092654C (zh) 4－苯基哌啶类化合物
MX2011001847A (es) Nuevos derivados de piperidina-propionamida y su uso como inhibidores de la reabsorcion del neurotransmisor de monoamina.
JP2009541454A (ja) モノアミン再摂取阻害剤及びカリウムチャネル活性剤の併用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20130413