RU2412168C1 - Hydrate of n-{3,5-dioxo-4-azatetracyclo[5.3.2.02,6.08,10]dodec-11-en-4-yl}-2-hydroxybenzamide, having antiviral activity towards orthopoxviruses - Google Patents
Hydrate of n-{3,5-dioxo-4-azatetracyclo[5.3.2.02,6.08,10]dodec-11-en-4-yl}-2-hydroxybenzamide, having antiviral activity towards orthopoxviruses Download PDFInfo
- Publication number
- RU2412168C1 RU2412168C1 RU2009144828/04A RU2009144828A RU2412168C1 RU 2412168 C1 RU2412168 C1 RU 2412168C1 RU 2009144828/04 A RU2009144828/04 A RU 2009144828/04A RU 2009144828 A RU2009144828 A RU 2009144828A RU 2412168 C1 RU2412168 C1 RU 2412168C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- orthopoxviruses
- virus
- antiviral activity
- dioxo
- viruses
- Prior art date
Links
- 241000700629 Orthopoxvirus Species 0.000 title claims abstract description 26
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title claims abstract description 21
- SGCLOHFRWXCZBB-UHFFFAOYSA-N N-(3,5-dioxo-4-azatetracyclo[5.3.2.02,6.08,10]dodec-11-en-4-yl)-2-hydroxybenzamide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NN1C(=O)C(C2C3CC3C3C=C2)C3C1=O SGCLOHFRWXCZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 9
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 9
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 241000725630 Ectromelia virus Species 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 4
- 241000710886 West Nile virus Species 0.000 description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 4
- TTZUCVNWOZLIGL-UHFFFAOYSA-N chembl362994 Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(O)=C(N=NC(S)=N)C2=C1 TTZUCVNWOZLIGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 241001466953 Echovirus Species 0.000 description 3
- 241000598171 Human adenovirus sp. Species 0.000 description 3
- 241000700627 Monkeypox virus Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical class C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 3
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 3
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 229960000581 salicylamide Drugs 0.000 description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSXYESVZDBAKKT-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1O XSXYESVZDBAKKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 241000700626 Cowpox virus Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 2
- 206010069586 Orthopox virus infection Diseases 0.000 description 2
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229940052761 dopaminergic adamantane derivative Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- -1 hydroxy- Chemical class 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 208000007203 infectious ectromelia Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N neutral red Chemical compound Cl.C1=C(C)C(N)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 229940083538 smallpox vaccine Drugs 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 2
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- RXZMXJZZXNSMSB-UHFFFAOYSA-N (2-amino-1-adamantyl)-(2-aminophenyl)methanone Chemical class NC1=C(C(=O)C23C(C4CC(CC(C2)C4)C3)N)C=CC=C1 RXZMXJZZXNSMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWQPOVKKUWUEKE-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzotriazine Chemical class N1=NN=CC2=CC=CC=C21 OWQPOVKKUWUEKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LCMVWZCQKTZBFZ-UHFFFAOYSA-N 3a,4-dihydro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound C1=CCC2C(=O)OC(=O)C2=C1 LCMVWZCQKTZBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N D-glyceric acid Chemical class OC[C@@H](O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 241001492221 Echovirus E12 Species 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000700625 Poxviridae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 206010046861 Vaccination complication Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- RGWHHWWMFUXNAX-UHFFFAOYSA-N bis(1-adamantyl)methanone Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13C(=O)C1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 RGWHHWWMFUXNAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 229960000724 cidofovir Drugs 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 208000005871 monkeypox Diseases 0.000 description 1
- BAGVEXJQTGNSES-UHFFFAOYSA-N n-(1-adamantyl)-2-aminoacetamide Chemical class C1C(C2)CC3CC2CC1(NC(=O)CN)C3 BAGVEXJQTGNSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 229940032699 vistide Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к новым биологически активным химическим соединениям, обладающим высокой противовирусной активностью, может применяться в медицине и ветеринарии для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых патогенными для человека и животных вирусами, в частности ортопоксвирусами, патогенными для человека, лабораторных и домашних животных.The invention relates to new biologically active chemical compounds with high antiviral activity, can be used in medicine and veterinary medicine for the treatment and prevention of diseases caused by viruses pathogenic for humans and animals, in particular orthopoxviruses pathogenic for humans, laboratory and domestic animals.
Наиболее опасными для человеческой популяции из-за чрезвычайно высокой патогенности, многообразия и эпидемиологических показателей являются вирусы рода ортопоксвирусов (семейство Poxviridae, род Orthopoxvirus). В последние годы неожиданную остроту и актуальность приобрела проблема натуральной оспы, поскольку вакцинация населения с 1980 г. не проводится, появилась значительная прослойка населения без иммунитета или с ослабленным иммунитетом и отсутствуют гарантии полного исчезновения возбуждающих это заболевание вирусов, а также потенциальной возможности несанкционированной утечки вирусного материала из мест его официального хранения и, возможно, неофициального хранения. Более того, в условиях постоянного роста категорий населения с иммунодефицитными состояниями сама идея вакцинации живым вирусом осповакцины становится проблематичной, и весьма важное значение приобретает задача успешного купирования поствакцинальных осложнений, а также вспышек заболеваний, вызванных другими ортопоксвирусами, патогенными для человека, с помощью высокоэффективных химиотерапевтических препаратов. Хорошо известна высокая патогенность вирусов оспы обезьян, оспы коров, относящихся к тому же роду Orthopoxvirus и способных вызывать заболевание у людей со смертельным исходом. Так, в последнее время в Африке, особенно в районах с высоким процентом ВИЧ-инфицированных, отмечаются вспышки оспы обезьян (летальность достигает 10-20%). Широкое распространение вируса оспы обезьян по территории США в 2003 году посредством луговых собачек также показывает совершенно необычный эпидемический потенциал ортопоксвирусов. Кроме того, существует реальная возможность селекции новых вариантов ортопоксвирусов в природных условиях, а также создания новых генетических вариантов ортопоксвирусов с необычными свойствами. Возможность такого подхода была продемонстрирована в лабораторных условиях для маловирулентного штамма вируса оспы мышей, который после генетических манипуляций стал патогенным для этих животных.The most dangerous for the human population due to the extremely high pathogenicity, diversity and epidemiological indicators are viruses of the genus Orthopoxviruses (family Poxviridae, genus Orthopoxvirus). In recent years, the problem of smallpox has become unexpectedly acute and urgent, since the vaccination of the population has not been carried out since 1980, a significant layer of the population has appeared without immunity or with weakened immunity and there are no guarantees for the complete disappearance of the viruses that cause this disease, as well as the potential for unauthorized leakage of viral material from places of its official storage and, possibly, unofficial storage. Moreover, in the context of the constant growth of categories of the population with immunodeficiency conditions, the very idea of vaccination with the smallpox vaccine virus becomes problematic, and the task of successfully stopping post-vaccination complications, as well as outbreaks of diseases caused by other orthopoxviruses pathogenic to humans using highly effective chemotherapeutic drugs, is becoming very important. . The high pathogenicity of monkeypox viruses and cow pox viruses belonging to the same genus Orthopoxvirus and capable of causing disease in fatal people is well known. So, recently in Africa, especially in areas with a high percentage of HIV-infected people, there have been outbreaks of monkeypox (mortality reaches 10-20%). The widespread spread of monkeypox virus throughout the United States in 2003 through meadow dogs also shows the completely unusual epidemic potential of orthopoxviruses. In addition, there is a real possibility of selection of new variants of orthopoxviruses in natural conditions, as well as the creation of new genetic variants of orthopoxviruses with unusual properties. The possibility of this approach was demonstrated in laboratory conditions for a low-virulent strain of mouse pox virus, which, after genetic manipulation, became pathogenic for these animals.
В настоящее время фактически отсутствуют эффективные средства специфической профилактики и лечения заболеваний, вызываемых вирусами рода ортопоксвирусов, поэтому поиск и создание высокоэффективных противовирусных препаратов, обладающих высокой активностью, низкой токсичностью и продолжительным действием в отношении ортопоксвирусов является важной задачей для обеспечения безопасности здоровья и жизни людей.Currently, there are virtually no effective means of specific prophylaxis and treatment of diseases caused by viruses of the genus orthopoxviruses, therefore, the search and creation of highly effective antiviral drugs with high activity, low toxicity and long-term action against orthopoxviruses is an important task to ensure the safety of human health and life.
Предшествующий уровень техникиState of the art
Известен препарат метисазон (выпускается также под названиями Кемовиран (Kemoviran); Марборан (Mar-Воrаn); Вирузон (Viruzon)), который обладает невысокой профилактической активностью, в отношении вируса натуральной оспы.The well-known drug is methisazon (also available under the names Kemoviran (Kemoviran); Marboran (Mar-Voran); Viruzon (Viruzon)), which has a low prophylactic activity against smallpox virus.
Известен препарат цидофовир (Vistide®), который проходит в настоящее время исследования как профилактический или лечебный препарат, но пока его исследования не закончены. На фармацевтическом рынке в настоящее время практически нет препаратов, активных в отношении вирусов группы оспы, в этой связи разработка таких веществ может стать важным шагом в обеспечении фармакологической безопасности жизни людей.The known drug cidofovir (Vistide ® ), which is currently undergoing research as a preventive or therapeutic drug, but so far its studies are not completed. There are currently practically no drugs on the pharmaceutical market that are active against smallpox viruses; in this regard, the development of such substances can be an important step in ensuring the pharmacological safety of people's lives.
Известно, что производные адамантана являются потенциальными источниками веществ с противовирусными свойствами. В частности, ингибиторы вируса осповакцины выявлены в ряду адамантоил-1-гидразинов (Гужова С.В., Даниленко Г.И., Коробченко Л.В., Денисова Л.В., Андреева О.Т., Бореко Е.И., Даниленко В.Ф., Баклан В.Ф. Ингибиторы вируса вакцины в ряду адамантоил-1-гидразинов // Физиол. Активн. В-ва. Киев: Наукова думка. 1986. вып. 18. С.24). Изомерные 1-(аминобензоил)аминоадамантаны наряду с действием на различные типы вирусов проявляют умеренную активность в отношении вируса осповакцины (Вотяков В.И., Андреева О.Т., Кицара М.С. и др. // В сб.: Физиологически активные вещества. Киев. 1978. Вып. 10. С.88). Опубликованы данные о выраженном ингибирующем действии на размножение вирусов осповакцины замещенных аминоацетиладамантиламинов, аминоалкоксиацетиладамантиламинов и тромантадина (May G., Peteri D. // Arzneimitt.- Forsch. 1973. Bd. 23. N.5. S.718). Широкий ряд гидрокси-, азотсодержащих и серусодержащих функциональных производных адамантанового ряда проявил слабую и умеренную степень активности против вируса осповакцины (Климочкин Ю.Н., Леонова М.В., Коржев И.Р., Моисеев И.К., Владыко Г.В., Коробченко Л.В., Бореко Е.И., Николаева С.Н. // Хим.-фарм. журнал. 1992. N.7-8. С.58; Климочкин Ю.Н., Моисеев И.К., Владыко Г.В., Коробченко Л.В., Бореко Е.И. // Хим.-фарм. журнал. 1991. Т.25. N.7. С.46; Климочкин Ю.Н., Моисеев И.К., Абрамов О.В., Владыко Г.В., Коробченко Л.В., Бореко Е.И. //Хим.-фарм. ж. 1991. Т.25. N.7. С.49).Adamantane derivatives are known to be potential sources of substances with antiviral properties. In particular, vaccinia virus inhibitors were detected in the series of adamantoyl-1-hydrazines (Guzhova S.V., Danilenko G.I., Korobchenko L.V., Denisova L.V., Andreeva O.T., Boreko E.I. , Danilenko VF, Baklan VF Inhibitors of the vaccine virus in the series of adamantoyl-1-hydrazines // Fiziol. Active. V-va. Kiev: Naukova Dumka. 1986. issue 18. P.24). The isomeric 1- (aminobenzoyl) aminoadamantanes, along with the action on various types of viruses, exhibit moderate activity against the vaccinia virus (Votyakov V.I., Andreeva O.T., Kitsara M.S. et al. // Sat: Physiologically active substances. Kiev. 1978. Issue 10. P.88). Published evidence of a marked inhibitory effect on the reproduction of vaccinia viruses of substituted aminoacetyladamantylamines, aminoalkoxyacetyladamantylamines and thromantadine (May G., Peteri D. // Arzneimitt.-Forsch. 1973. Bd. 23. N.5. S.718). A wide range of hydroxy-, nitrogen-containing and sulfur-containing functional derivatives of the adamantane series showed a weak and moderate degree of activity against the vaccinia virus (Klimochkin Yu.N., Leonova M.V., Korzhev I.R., Moiseev I.K., Vladyko G.V. ., Korobchenko L.V., Boreko E.I., Nikolaeva S.N. // Chemical and Pharmaceutical Journal. 1992. N.7-8. P.58; Klimochkin Yu.N., Moiseev I.K. ., Vladyko G.V., Korobchenko L.V., Boreko E.I. // Chemical and Pharmaceutical Journal 1991. V.25. N.7. P.46; Klimochkin Yu.N., Moiseev I .K., Abramov O.V., Vladyko G.V., Korobchenko L.V., Boreko E.I. // Chem.-farm. 1991. V.25. N.7. S.49) .
Недостатком вышеперечисленных аналогов является невысокая активность соединений в отношении вируса осповакцины.The disadvantage of the above analogues is the low activity of the compounds against the vaccinia virus.
Среди производных адамантана известно биологически активное соединение 1-адамантаноилгидразон α-азидометил(1-адамантил)кетона (прототип), обладающее противовирусной активностью в отношении вируса осповакцины (Авторское свидетельство СССР №1568481, МПК C07D 253/06, опубл. 2006). Указанное соединение не изучалось на предмет противовирусной активности в отношении вируса оспы коров, вируса оспы обезьян и других. К недостаткам этого соединения следует отнести также и недостаточно высокую эффективность в отношении вируса осповакцины.Among the adamantane derivatives, the biologically active compound 1-adamantanoylhydrazone α-azidomethyl (1-adamantyl) ketone (prototype) is known to have antiviral activity against vaccinia virus (USSR Author's Certificate No. 1568481, IPC C07D 253/06, publ. 2006). The specified compound has not been studied for antiviral activity against cow pox virus, monkeypox virus and others. The disadvantages of this compound should also include insufficiently high efficiency against vaccinia virus.
Известны 3-фенил-6-R1-7-R2-1,2,4-бензотриазины (соединение СК-29 и его производные), обладающие противовирусной активностью, в частности в отношении ортопоксвирусов, патогенных для человека (патент РФ №2252218, МПК C07D 253/10, A61K 31/53, опубл. 20.05.2005) [1].Known 3-phenyl-6-R 1 -7-R 2 -1,2,4-benzotriazines (compound SK-29 and its derivatives) having antiviral activity, in particular against orthopoxviruses pathogenic for humans (RF patent No. 2252218 IPC C07D 253/10, A61K 31/53, publ. 05.20.2005) [1].
Однако и эти химические соединения обладают недостаточной противовирусной активностью и невысоким индексом селективности в отношении ортопоксвирусов.However, these chemical compounds also possess insufficient antiviral activity and a low selectivity index for orthopoxviruses.
Наиболее близким аналогом (прототипом) является химическое соединение - 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп [f]изоиндол-2(1H)-ил)бензамид (ST-246), обладающее противовирусной активностью в отношении ортопоксвирусов с высоким индексом селективности (заявка США №20060235051, МПК A61K 31/4439, C07D 403/02, опубл. 19.10.2006 г.) [2]. Указанное химическое соединение имеет достаточно сложную двухстадийную технологию получения, что повышает стоимость получения данного продукта.The closest analogue (prototype) is the chemical compound 4-trifluoromethyl-N- (3,3a, 4,4a, 5,5a, 6,6a-octahydro-1,3-dioxo-4,6-ethenocycloprop [f] isoindole -2 (1H) -yl) benzamide (ST-246), which has antiviral activity against orthopoxviruses with a high selectivity index (US application No. 20060235051, IPC A61K 31/4439, C07D 403/02, publ. 19.10.2006) [2]. The specified chemical compound has a rather complex two-stage production technology, which increases the cost of obtaining this product.
Другим важным обстоятельством является то, что опыт использования различных противовирусных средств показывает (а) необходимость использования комбинации нескольких препаратов для повышения эффективности лечения вирусной инфекции, (б) легкость появления новых вариантов вирусов, устойчивых к действию монопрепарата. Это привело к тому, что для лечения ряда вирусных заболеваний, например ВИЧ-инфекции, используются одновременно 3-5 различных препаратов. Причем рекомендуется последовательное использование нескольких таких смесей для достижения максимального терапевтического эффекта и для предупреждения появления новых лекарственно устойчивых вариантов патогенных вирусов. Исследование прототипа [2] показало, что лекарственно устойчивые к ST-246 ортопоксвирусы возникают чрезвычайно легко. Это является одним из существенных недостатков прототипа заявления. Преодолеть этот недостаток возможно только через создание новых высокоэффективных антивирусных препаратов для комплексной терапии ортопоксвирусных инфекций несколькими противовирусными препаратами.Another important circumstance is that the experience of using various antiviral agents shows (a) the need to use a combination of several drugs to increase the effectiveness of treating a viral infection, (b) the ease of the appearance of new variants of viruses that are resistant to a single drug. This led to the fact that 3-5 different drugs are used simultaneously for the treatment of a number of viral diseases, for example, HIV infection. Moreover, the consistent use of several such mixtures is recommended to achieve the maximum therapeutic effect and to prevent the emergence of new drug-resistant variants of pathogenic viruses. The study of the prototype [2] showed that drug-resistant ST-246 orthopoxviruses arise extremely easily. This is one of the significant disadvantages of the prototype application. This drawback can be overcome only through the creation of new highly effective antiviral drugs for the complex treatment of orthopoxvirus infections with several antiviral drugs.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является получение нового химического соединения, имеющего более простую (одностадийную) технологию получения, обладающего высоким индексом селективности и противовирусным действием, в отношении различных видов ортопоксвирусов, патогенных для человека, домашних и лабораторных животных.The technical result of the invention is to obtain a new chemical compound having a simpler (one-stage) production technology with a high selectivity index and antiviral effect against various types of orthopoxviruses pathogenic for humans, domestic and laboratory animals.
Технический результат достигается новым биологически активным органическим соединением - N-{3,5-диоксо-4-азатетрацикло[5.3.2.02,6.08,10]додец-11-ен-4-ил}-2-гидроксибензамидом, формула I:The technical result is achieved by a new biologically active organic compound - N- {3,5-dioxo-4-azatetracyclo [5.3.2.0 2.6 .0 8.10 ] dodec-11-en-4-yl} -2-hydroxybenzamide, the formula I:
проявляющим противовирусную активность в отношении различных видов ортопоксвирусов, которое может найти применение в медицинской практике в качестве препарата для лечения ортопоксвирусных инфекций человека, лабораторных и домашних животных.exhibiting antiviral activity against various types of orthopoxviruses, which can be used in medical practice as a drug for the treatment of orthopoxvirus infections in humans, laboratory and domestic animals.
Соединение I получают взаимодействием гидразида салициловой кислоты с 4,4а,5,5а,6,6а-гексагидро-4,6-этено-1H-циклопроп[f]изобензофуран-1,3(3аH)-дионом, взятыми в соотношении 1:1 в этаноле при кипячении в течение 10 часов по следующей схеме:Compound I is prepared by reacting salicylic acid hydrazide with 4.4a, 5.5a, 6.6a-hexahydro-4,6-etheno-1H-cycloprop [f] isobenzofuran-1,3 (3aH) -dione, taken in the ratio 1: 1 in ethanol while boiling for 10 hours according to the following scheme:
Сопоставительный анализ с аналогами показывает, что заявляемое соединение принципиально отличается тем, что, являясь полициклическим, содержит в молекуле триацилированную молекулу гидразина, один из атомов азота которого является частью гетероциклической - изоиндольной структуры, а другой связан с орто-замещенным бензоильным остатком.Comparative analysis with analogues shows that the claimed compound is fundamentally different in that, being polycyclic, it contains a triacylated hydrazine molecule in the molecule, one of the nitrogen atoms of which is part of a heterocyclic isoindole structure, and the other is associated with an ortho-substituted benzoyl residue.
Пример 1. Получение N-{3,5-диоксо-4-азатетрацикло[5.3.2.02,6.08,10]додец-11-ен-4-ил}-2-гидроксибензамида. Раствор 3.8 г (20 ммолей) 4,4а,5,5а,6,6а-гексагидро-4,6-этено-1H-циклопроп[f]изобензо-фуран-1,3(3аH)-диона и 3.04 г (20 ммолей) гидразида салициловой кислоты и 0.5 мл триэтиламина кипятили в 30 мл этанола в течение 10 часов. Растворитель отогнали в вакууме водоструйного насоса. К остатку добавили 50 мл воды. Выпавший осадок отфильтровали, промыли на фильтре водой (3 раза по 15 мл), сушили на воздухе до постоянного веса. Получили 5.81 г (85 %) вещества в виде белых кристаллов; т. пл. 202.5°C. ПМР (300 МГц, CDCl3), δ, м.д.: 10.92 (с, 1H), 8.64 (с, 1H), 7.46 (дд, J=1.5 и 8.2 Гц, 1H), 7.37 (ддд., J=1.5, J=7.7=7.7 Гц, 1H), 6.87 (дд, J=0.9, 8.2 Гц, 1H), 6.80 (ддд, J=1.0, J=7.4=7.4 Гц, 1H), 5.82 (дд, J=3.3 и 4.8 Гц, 2H), 3.44 (уш. м, 2H), 3.13 (уш. т, J=1.7 Гц, 2H), 1.13 (уш. м, 2H), 0.31 (дт, J=5.9, 7.3 Гц, 1H), 0.24 (дт, J=3.7 и 5.9 Гц, 1H). ЯМР13С (300 МГц, CDCl3), δ, м.д.: 4.80, 9.91, 33.79, 44.16, 112.14, 118.81, 119.54, 126.82, 128.16, 133.78, 135.80, 161.47. 18.01, 175.42. ИК-спектр (КВr), см-1: 732, 752, 1177, 1198, 1214, 1308, 1337, 1542, 1606, 1651, 1722, 1784, 2978, 3007, 3176, 3457, 3529. Вычислено, %: С 63.15; Н 5.30; N 8.18. C18H16N2O4·H2O. Найдено, %: C 62.55, 62.83; Н 5.14, 5.35; N 7.89,7.94.Example 1. Obtaining N- {3,5-dioxo-4-azatetracyclo [5.3.2.0 2.6 .0 8.10 ] dodec-11-en-4-yl} -2-hydroxybenzamide. Solution 3.8 g (20 mmol) of 4.4a, 5.5a, 6.6a-hexahydro-4,6-etheno-1H-cycloprop [f] isobenzo-furan-1,3 (3aH) -dione and 3.04 g (20 mmol) of salicylic acid hydrazide and 0.5 ml of triethylamine were boiled in 30 ml of ethanol for 10 hours. The solvent was distilled off in a vacuum of a water-jet pump. 50 ml of water was added to the residue. The precipitate was filtered off, washed on the filter with water (3 times 15 ml), dried in air to constant weight. Received 5.81 g (85%) of the substance in the form of white crystals; t. pl. 202.5 ° C. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ), δ, ppm: 10.92 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 1.5 and 8.2 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 1.5, J = 7.7 = 7.7 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 0.9, 8.2 Hz, 1H), 6.80 (ddd, J = 1.0, J = 7.4 = 7.4 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 3.3 and 4.8 Hz, 2H), 3.44 (br. M, 2H), 3.13 (br. T, J = 1.7 Hz, 2H), 1.13 (br. M, 2H), 0.31 (dt, J = 5.9, 7.3 Hz, 1H), 0.24 (dt, J = 3.7 and 5.9 Hz, 1H). 13 C NMR (300 MHz, CDCl 3 ), δ, ppm: 4.80, 9.91, 33.79, 44.16, 112.14, 118.81, 119.54, 126.82, 128.16, 133.78, 135.80, 161.47. 18.01, 175.42. IR spectrum (KBr), cm -1 : 732, 752, 1177, 1198, 1214, 1308, 1337, 1542, 1606, 1651, 1722, 1784, 2978, 3007, 3176, 3457, 3529. Calculated,%: С 63.15; H 5.30; N, 8.18. C 18 H 16 N 2 O 4 · H 2 O. Found,%: C 62.55, 62.83; H 5.14, 5.35; N, 7.89.7.94.
Предлагаемое соединение I отличается от описанных в прототипе [Пат. США №2006/0235051; T.R.Bailey, S.R.Rippin et al, J. Med. Chem., V 50, N 7, 1442 (2007)] тем, что, являясь полициклическим, содержит в молекуле трижды ацилированную молекулу гидразина, один из атомов азота которого входит в состав гетероциклической - изоиндольной структуры, а другой связан с орто-замещенным бензоильным остатком.The proposed compound I differs from those described in the prototype [US Pat. US2006 / 0235051; T.R. Bailey, S.R. Rippin et al, J. Med. Chem., V 50, N 7, 1442 (2007)] in that, being polycyclic, it contains a triply acylated hydrazine molecule in the molecule, one of the nitrogen atoms of which is part of the heterocyclic isoindole structure, and the other is bonded to the ortho-substituted benzoyl the remainder.
Способ получения заявляемого вещества прост в исполнении, исходные вещества доступны, выход составляет 85% от теоретически рассчитанного. Предлагаемое соединение устойчиво на воздухе, легко растворимо в хлороформе, диметилформамиде и диметилсульфоксиде, мало растворимо в алифатических спиртах, воде, практически нерастворимо в эфире, гексане.The method of obtaining the claimed substance is simple to perform, the starting materials are available, the yield is 85% of theoretically calculated. The proposed compound is stable in air, readily soluble in chloroform, dimethylformamide and dimethyl sulfoxide, slightly soluble in aliphatic alcohols, water, practically insoluble in ether, hexane.
Пример 2. Исследование противовирусной активности заявляемого соединения. Для оценки противовирусной активности соединений использовали следующую методику. Культуру клеток Vero выращивали в лунках плоскодонных 96-луночных планшетов. В культуральную среду добавляли серийные разведения исследуемых соединений и соответствующий вирус. После инкубирования в течение 3-5 суток монослой клеток прокрашивали витальным красителем нейтральным красным, после удаления красителя и отмывки избытка красителя вносили лизирующий раствор и количество красителя, включенного в монослой клеток, учитывали на спектрофотометре при длине волны 490 нм. В качестве контролей использовали лунки планшета, в которые вирус не вносили (контроль токсичности соединений), в который вносили вирус без соединений (контроль вируса) и лунки, в которые не вносили ни вирус, ни соединения (контроль культуры клеток). Данная методика основана на способности тестируемых соединений предотвращать репродукцию вируса и его распространения от клетки к клетке, в связи с чем клетки не погибают и сохраняют способность фагоцитировать нейтральный красный. Результаты анализировали с помощью программы SoftMax (версия 4.0, Molecular Devices, Menlo Park, USA).Example 2. The study of the antiviral activity of the claimed compounds. The following methodology was used to evaluate the antiviral activity of the compounds. A Vero cell culture was grown in the wells of flat-bottomed 96-well plates. Serial dilutions of the test compounds and the corresponding virus were added to the culture medium. After incubation for 3-5 days, the cell monolayer was stained with a neutral red vital dye, after removing the dye and washing off the excess dye, a lysis solution was added and the amount of dye included in the cell monolayer was taken into account on a spectrophotometer at a wavelength of 490 nm. As controls, we used the wells of the plate into which the virus was not introduced (control of toxicity of compounds), into which the virus was added without compounds (virus control) and the wells into which neither virus nor compounds were added (control of cell culture). This technique is based on the ability of the tested compounds to prevent the reproduction of the virus and its spread from cell to cell, and therefore the cells do not die and retain the ability to phagocytize neutral red. The results were analyzed using the SoftMax program (version 4.0, Molecular Devices, Menlo Park, USA).
В качестве исследуемых вирусов использовали патогенный для человека вирус оспы коров (штамм Гришак) и вирус осповакцины, штамм ЛИВП, используемый для вакцинации населения. Помимо ортопоксвирусов, патогенных для человека, для оценки противовирусной активности использовали вирус эктромелии (оспы мышей), штамм К-1.As the studied viruses, a cow-smallpox virus (Grishak strain) and smallpox vaccine virus, a strain of LIVP used to vaccinate the population, were pathogenic for humans. In addition to the orthopoxviruses pathogenic for humans, the ectromelia virus (mouse pox) and strain K-1 were used to evaluate antiviral activity.
Анализ полученных данных наглядно показывает, что заявляемое соединение (НИОХ-32) и соединение-прототип (ST-246) обладают высоким противовирусным действием, в частности в отношении ортопоксвирусов, патогенных для человека.Analysis of the obtained data clearly shows that the claimed compound (NIOX-32) and the prototype compound (ST-246) have a high antiviral effect, in particular against orthopoxviruses pathogenic for humans.
Как видно из данных таблицы 1 исследованные соединения (заявляемое НИОХ-32 и прототип ST-246) эффективно подавляют размножение ортопоксвирусов в культуре клеток: ингибируют размножение трех видов ортопоксвирусов в концентрациях 0,006-0,054 и 0,002-0,003 мкг/мл соответственно, значения которых по величине существенно превосходят препарат-аналог [1] на основе производных бензотриазинов, активная концентрация которого составляет 0.49-2.23 мкг/мл.As can be seen from the data in table 1, the studied compounds (claimed NIOX-32 and prototype ST-246) effectively suppress the reproduction of orthopoxviruses in cell culture: they inhibit the reproduction of three types of orthopoxviruses at concentrations of 0.006-0.054 and 0.002-0.003 μg / ml, respectively, whose values are significantly superior to the analogue drug [1] based on benzotriazine derivatives, the active concentration of which is 0.49-2.23 μg / ml.
Изобретение может быть использовано в медицине, ветеринарии, лечебных учреждениях.The invention can be used in medicine, veterinary medicine, medical institutions.
Таким образом, технический результат изобретения подтверждается тем, что заявляемое соединение - N-{3,5-диоксо-4-азатетрацикло[5.3.2.02,6.08,10]додец-11-ен-4-ил}-2-гидроксибензамид, формула I проявляет высокую противовирусную активность по отношению к различным видам ортопоксвирусов и отличается от прототипа [Заявка на патент США №20060235051] тем, что являясь полициклическим, содержит в молекуле трижды ацилированную молекулу гидразина, один из атомов азота которого входит в состав гетероциклической-изоиндольной структуры, а другой связан с орто-замещенным бензоильным остатком.Thus, the technical result of the invention is confirmed by the fact that the claimed compound is N- {3,5-dioxo-4-azatetracyclo [5.3.2.0 2.6 .0 8.10 ] dodec-11-en-4-yl} -2 -hydroxybenzamide, Formula I exhibits high antiviral activity against various types of orthopoxviruses and differs from the prototype [US Patent Application No. 200660235051] in that it is polycyclic and contains a triple acylated hydrazine molecule in the molecule, one of whose nitrogen atoms is part of the heterocyclic isoindole structure, and the other is associated with ortho-substitution benzoyl residue.
Пример 3. Оценка противовирусной активности заявляемого препарата (НИОХ-32) по отношению к вирусам: аденовирус человека 5-го серотипа, эховирус 12-го типа, вирус Западного Нила и вирус простого герпеса 2 типа.Example 3. Evaluation of the antiviral activity of the claimed drug (NIOC-32) in relation to viruses: human adenovirus of the 5th serotype, echovirus of the 12th type, West Nile virus and herpes simplex virus of the 2nd type.
Оценку противовирусной активности исследуемых соединений проводили на культурах клеток АД293 (аденовирус человека 5-го серотипа и эховирус 12-го типа) и Vero (вирус Западного Нила и вирус простого герпеса 2 типа) в 96-луночных планшетах. IС50 соединений в отношении вышеуказанных вирусов определяли посредством регистрации ингибирования вирусиндуцированного цитопатического эффекта в присутствии различных концентраций исследуемых препаратов (конечные концентрации в лунках микропланшет с клеточным монослоем 80, 40, 20, 10 и 5 мкг/мл). После добавления к клеткам исследуемых соединений в вышеуказанных концентрациях проводили инфицирование клеток различными вирусами. Для этого использовали инфицирующие дозы каждого вируса, вызывающие 90% цитопатический эффект через трое суток после инфицирования. После инкубации клеток в планшетах в течение 72 ч при 37°C в атмосфере, содержащей 5% CO2, клетки фиксировали 5% раствором глутарового альдегида. Цитопатический эффект визуализировали окрашиванием клеток 0.1% раствором кристаллического фиолетового и регистрировали спектрофотометрически при 570 нм. IC50 рассчитывали согласно G. Yang et al., 2005.Evaluation of the antiviral activity of the studied compounds was carried out on cell cultures of AD293 (human adenovirus of the 5th serotype and echovirus of the 12th type) and Vero (West Nile virus and herpes simplex virus of the 2nd type) in 96-well plates. IC 50 compounds in relation to the above viruses were determined by recording the inhibition of the virus-induced cytopathic effect in the presence of various concentrations of the studied drugs (final concentrations in the wells of the microplate with a cell monolayer of 80, 40, 20, 10 and 5 μg / ml). After the test compounds were added to the cells at the above concentrations, cells were infected with various viruses. For this, infectious doses of each virus were used, causing a 90% cytopathic effect three days after infection. After the cells were incubated in tablets for 72 hours at 37 ° C in an atmosphere containing 5% CO 2 , the cells were fixed with a 5% glutaraldehyde solution. The cytopathic effect was visualized by staining the cells with 0.1% crystal violet solution and was recorded spectrophotometrically at 570 nm. IC 50 was calculated according to G. Yang et al., 2005.
Результаты, представленные в таблице 2, показали, что соединение НИОХ-32 фактически не ингибирует репликацию эховируса 12-го типа, аденовируса человека 5-го серотипа, вируса Западного Нила и вируса простого герпеса 2 типа. Препарат использовался в субтоксических концентрациях для этого типа клеток, что также дополнительно подтверждает нетоксичность препарата для клеток АД293. Отсутствие активности препарата НИОХ-32 в отношении двух типов ДНК содержащих вирусов и двух типов РНК содержащих вирусов говорит о том, что механизм действия препарата не связан с типом нуклеиновой кислоты.The results presented in table 2 showed that the compound NIOX-32 does not actually inhibit the replication of type 12 echovirus, human serotype 5 adenovirus, West Nile virus and herpes simplex virus type 2. The drug was used in subtoxic concentrations for this type of cell, which also further confirms the drug’s non-toxicity for AD293 cells. The lack of activity of the NIOX-32 drug in relation to two types of DNA-containing viruses and two types of RNA-containing viruses suggests that the mechanism of action of the drug is not associated with the type of nucleic acid.
Для препарата НИОХ-32 IC50 в отношении вируса осповакцины составляет 0.006 мкг/мл (Таблица 1), что показывает высокую специфичность действия препарата в отношении ортопоксвирусов и свидетельствует о высокой степени селективности препарата НИОХ-32 в отношении этого рода вирусов. Индекс селективности составил не менее 13300 для всех исследованных вирусов (пример 3) и вируса осповакцины.For the NIOX-32 preparation, the IC 50 for the vaccinia virus is 0.006 μg / ml (Table 1), which shows the high specificity of the action of the drug against orthopoxviruses and indicates a high degree of selectivity of the NIOX-32 drug against this type of virus. The selectivity index was not less than 13300 for all investigated viruses (example 3) and vaccinia virus.
Таким образом, технический результат изобретения дополнительно подтверждается тем, что препарат НИОХ-32 при низкой токсичности для клеток млекопитающих еще обладает выраженной селективностью по отношению к трем видам ортопоксвирусов и не ингибирует репликацию других РНК и ДНК содержащих вирусов.Thus, the technical result of the invention is further confirmed by the fact that the NIOX-32 preparation, at low toxicity to mammalian cells, still has a pronounced selectivity for three types of orthopoxviruses and does not inhibit the replication of other RNA and DNA viruses.
Claims (1)
обладающий противовирусной активностью в отношении ортопоксвирусов, патогенных для человека и животных. N- {3,4-dioxo-4-azatetracyclo [5.3.2.0 2.6 .0 8.10 ] dodec-11-en-4-yl} -2-hydroxybenzamide hydrate of the formula I:
possessing antiviral activity against orthopoxviruses pathogenic for humans and animals.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009144828/04A RU2412168C1 (en) | 2009-12-02 | 2009-12-02 | Hydrate of n-{3,5-dioxo-4-azatetracyclo[5.3.2.02,6.08,10]dodec-11-en-4-yl}-2-hydroxybenzamide, having antiviral activity towards orthopoxviruses |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009144828/04A RU2412168C1 (en) | 2009-12-02 | 2009-12-02 | Hydrate of n-{3,5-dioxo-4-azatetracyclo[5.3.2.02,6.08,10]dodec-11-en-4-yl}-2-hydroxybenzamide, having antiviral activity towards orthopoxviruses |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2412168C1 true RU2412168C1 (en) | 2011-02-20 |
Family
ID=46310053
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009144828/04A RU2412168C1 (en) | 2009-12-02 | 2009-12-02 | Hydrate of n-{3,5-dioxo-4-azatetracyclo[5.3.2.02,6.08,10]dodec-11-en-4-yl}-2-hydroxybenzamide, having antiviral activity towards orthopoxviruses |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2412168C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2716709C1 (en) * | 2019-08-20 | 2020-03-16 | Федеральное бюджетное учреждение науки "Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (ФБУН ГНЦ ВБ "Вектор" Роспотребнадзора) | Oral dosage form of the preparation in capsules for treating and preventing orthopoxvirus-related diseases |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004112718A2 (en) * | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Siga Technologies, Inc. | Compounds, compositions and methods for treatment and prevention of orthopoxvirus infections and associated diseases |
| RU2252218C2 (en) * | 2003-06-16 | 2005-05-20 | Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" | 3-phenyl-6-r1-7-r2-1,2,4-benzotriaxines with antiviral activity |
| WO2008130348A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-30 | Siga Technologies, Inc. | Chemicals, compositions, and methods for treatment and prevention of orthopoxvirus infections and associated diseases |
| CN101445478A (en) * | 2008-08-22 | 2009-06-03 | 中国人民解放军军事医学科学院生物工程研究所 | Compound ST-246 containing a crystal water, crystal thereof and preparation method thereof |
-
2009
- 2009-12-02 RU RU2009144828/04A patent/RU2412168C1/en active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2252218C2 (en) * | 2003-06-16 | 2005-05-20 | Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" | 3-phenyl-6-r1-7-r2-1,2,4-benzotriaxines with antiviral activity |
| WO2004112718A2 (en) * | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Siga Technologies, Inc. | Compounds, compositions and methods for treatment and prevention of orthopoxvirus infections and associated diseases |
| WO2008130348A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-30 | Siga Technologies, Inc. | Chemicals, compositions, and methods for treatment and prevention of orthopoxvirus infections and associated diseases |
| CN101445478A (en) * | 2008-08-22 | 2009-06-03 | 中国人民解放军军事医学科学院生物工程研究所 | Compound ST-246 containing a crystal water, crystal thereof and preparation method thereof |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2716709C1 (en) * | 2019-08-20 | 2020-03-16 | Федеральное бюджетное учреждение науки "Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (ФБУН ГНЦ ВБ "Вектор" Роспотребнадзора) | Oral dosage form of the preparation in capsules for treating and preventing orthopoxvirus-related diseases |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102607599B1 (en) | How to treat influenza | |
| JP5657489B2 (en) | Compounds, compositions and methods for treating and preventing orthopoxvirus infection and related diseases | |
| RU2423359C1 (en) | Antiviral agent | |
| RU2412160C1 (en) | 7-[n'-(4-trifluoromethylbenzolyl)-hydrazinocarbonyl]-tricyclo[3.2.2.02,4]non-8-ene-6-carboxylic acid, having antiviral activity | |
| CN102625801B (en) | Methods of treating poxvirus infection | |
| KR20110137939A (en) | Novel rhodanine derivative, preparation method thereof and pharmaceutical composition for preventing or treating AIDS containing same as active ingredient | |
| CN110002987A (en) | Phenyl acrol cyclohexenone derivates and preparation method and purposes | |
| KR20110137941A (en) | Novel thiourea or urea derivative, preparation method thereof and pharmaceutical composition for preventing or treating AIDS containing the same as an active ingredient | |
| CN110237074B (en) | Application of benidipine in preparation of medicine for preventing and/or treating bunidipine virus infectious diseases | |
| RU2412168C1 (en) | Hydrate of n-{3,5-dioxo-4-azatetracyclo[5.3.2.02,6.08,10]dodec-11-en-4-yl}-2-hydroxybenzamide, having antiviral activity towards orthopoxviruses | |
| RU2424800C1 (en) | N-{3,5-dioxo-4-azatetracyclo[5.3.2.02,6.08,10]dodec-11-en-4-yl}-4-hydroxybenzamide, antiviral medication, inhibiting replication of various species of orthopoxviruses | |
| JP2005179201A (en) | Anti-HIV compounds and their use | |
| CN114748466A (en) | Application of Napyraclostrobin compound in preparation of porcine pseudorabies virus inhibitor | |
| RU2440983C1 (en) | Methyl, chloro and nitro-derivatives of n-{3, 5-dioxo-4-azatetracyclo [5.3.2.02,6.08,10]dodec-11-en-4-yl}-2-hydroxybenzamide - antiviral agents inhibiting replication of different types of orthopoxviruses | |
| RU2412167C1 (en) | {3,5-dioxo-4-azatetracyclo[5.3.2.02,6.08,10]dodec-11-en-4-yl}thiourea, having antiviral activity towards orthopoxviruses | |
| CN107468682B (en) | Application of mangiferin in preparation of antiviral drugs | |
| CN113368121A (en) | Anti-coronavirus phillyrin and phillygenin composition | |
| CN115721654B (en) | Application of veratrine in the preparation of anti-coronavirus drugs | |
| RU2543338C1 (en) | Medicated product for smallpox virus and method for producing and using it | |
| RU2791523C1 (en) | 5'-o-(3-phenylpropionyl)-n4-hydroxycytidine and its application | |
| RU2753609C1 (en) | Antiviral humic agent | |
| CN117899065B (en) | An antiviral drug and application of dehydrodiisoeugenol in the preparation of antiviral drugs | |
| CN112300094A (en) | A class of substituted benzoylpiperazine compounds and their application in the preparation of anti-chikungunya virus drugs | |
| WO2020099696A1 (en) | Use of esters derived from gallic acid as antivirals | |
| RU2791916C1 (en) | Method for obtaining 5'-o-(3-phenylpropionyl)-n4-hydroxycytidine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner |