RU2412166C1 - Цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона, содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью - Google Patents
Цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона, содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2412166C1 RU2412166C1 RU2009122411/04A RU2009122411A RU2412166C1 RU 2412166 C1 RU2412166 C1 RU 2412166C1 RU 2009122411/04 A RU2009122411/04 A RU 2009122411/04A RU 2009122411 A RU2009122411 A RU 2009122411A RU 2412166 C1 RU2412166 C1 RU 2412166C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- amino
- group
- methyl
- dione
- Prior art date
Links
- -1 cyclic diamines Chemical class 0.000 title claims abstract description 84
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title claims abstract description 21
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 title description 11
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 title description 9
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 title description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 17
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 13
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 10
- RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N anthracene-1,2-dione Chemical class C1=CC=C2C=C(C(C(=O)C=C3)=O)C3=CC2=C1 RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005122 aminoalkylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004427 diamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 12
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 8
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 8
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 6
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- KPJPHPFMCOKUMW-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound I[CH2] KPJPHPFMCOKUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- UPDRUKMTENLOFS-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-4,11-dihydroxy-1h-naphtho[2,3-f]indole-5,10-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1NC=C(CN(C)C)C1=C2O UPDRUKMTENLOFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 3
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 3
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 108700025694 p53 Genes Proteins 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUHSEKZTCMVQTM-UHFFFAOYSA-N 3H-naphtho[1,2-g]indole-1,2-dione Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(NC(C1=O)=O)=C1C=C2 FUHSEKZTCMVQTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRDIBYJZDQEKDM-UHFFFAOYSA-N 4,11-dihydroxy-2-methyl-5,10-dioxonaphtho[2,3-f][1]benzofuran-3-carboxylic acid Chemical compound OC1=C2C(C3=CC=CC=C3C(C2=C(C=2OC(=C(C=21)C(=O)O)C)O)=O)=O LRDIBYJZDQEKDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001017818 Homo sapiens ATP-dependent translocase ABCB1 Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 125000006627 ethoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Chemical class 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- UXAWXZDXVOYLII-YUMQZZPRSA-N tert-butyl (1s,4s)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1[C@@H]2N(C(=O)OC(C)(C)C)C[C@H]1NC2 UXAWXZDXVOYLII-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- CMIBWIAICVBURI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-aminopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(N)C1 CMIBWIAICVBURI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 0 *=CCC1CN(Cc2c[n]c(c(O)c3C(c4ccccc44)=O)c2c(O)c3C4=O)CC1 Chemical compound *=CCC1CN(Cc2c[n]c(c(O)c3C(c4ccccc44)=O)c2c(O)c3C4=O)CC1 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ZTGNDYNQTWPYKQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-4,11-dimethoxy-1H-naphtho[2,3-f]indole-5,10-dione Chemical compound COC1=C2C(=CNC2=C(C2=C1C(C=1C=CC=CC=1C2=O)=O)OC)CN(C)C ZTGNDYNQTWPYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKSTXMDSWOHKOR-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound NC1CCN(C(O)=O)C1 MKSTXMDSWOHKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 241001120493 Arene Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- VIWFVVNPTSSQSC-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)CC1NCc(c1c(c(C(c2ccccc22)=O)c3C2=O)NCCNC)c[s]c1c3OC)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CC1NCc(c1c(c(C(c2ccccc22)=O)c3C2=O)NCCNC)c[s]c1c3OC)=O VIWFVVNPTSSQSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPIWKAZDFHQXBE-UHFFFAOYSA-N CCC(C1)N=CC1NCc1c[nH]c(c(O)c2C(c3c4cccc3)=O)c1c(NCCNC)c2C4=O Chemical compound CCC(C1)N=CC1NCc1c[nH]c(c(O)c2C(c3c4cccc3)=O)c1c(NCCNC)c2C4=O HPIWKAZDFHQXBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBEBJCPIVUDRFM-UHFFFAOYSA-N CNCCNc(c(C(c1ccccc11)=O)c2C1=O)c(c(CN1C(C3)C=NC3C1)c[nH]1)c1c2O Chemical compound CNCCNc(c(C(c1ccccc11)=O)c2C1=O)c(c(CN1C(C3)C=NC3C1)c[nH]1)c1c2O QBEBJCPIVUDRFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSGIXBHSKMUNNP-UHFFFAOYSA-N NCc(c1c(c(C(c2ccccc22)=O)c3C2=O)O)c[nH]c1c3O Chemical compound NCc(c1c(c(C(c2ccccc22)=O)c3C2=O)O)c[nH]c1c3O LSGIXBHSKMUNNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXGGLHDXLPJMDZ-UHFFFAOYSA-N Oc(c(C(c1ccccc11)=O)c2C1=O)c(c(CN1C(C3)C=NC3C1)c[nH]1)c1c2O Chemical compound Oc(c(C(c1ccccc11)=O)c2C1=O)c(c(CN1C(C3)C=NC3C1)c[nH]1)c1c2O OXGGLHDXLPJMDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005076 adamantyloxycarbonyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)OC(=O)* 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVSPOLBJUVJVCV-UHFFFAOYSA-N benzene;heptane Chemical compound C1=CC=CC=C1.CCCCCCC TVSPOLBJUVJVCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- GQQQULCEHJQUJT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(N)CC1 GQQQULCEHJQUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005191 hydroxyalkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- GXDSJIXEDZEDQL-UHFFFAOYSA-N naphtho[2,3-f][1]benzothiole-5,10-dione Chemical compound C1=C2C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=CC2=C1C=CS2 GXDSJIXEDZEDQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 230000010345 p53-mediated pathway Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000004151 quinonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical group NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- CMIBWIAICVBURI-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (3s)-3-aminopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@H](N)C1 CMIBWIAICVBURI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DQQJBEAXSOOCPG-SSDOTTSWSA-N tert-butyl n-[(3r)-pyrrolidin-3-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H]1CCNC1 DQQJBEAXSOOCPG-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- DQQJBEAXSOOCPG-ZETCQYMHSA-N tert-butyl n-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]1CCNC1 DQQJBEAXSOOCPG-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DQQJBEAXSOOCPG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-pyrrolidin-3-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCNC1 DQQJBEAXSOOCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZPBKINTWROMEA-UHFFFAOYSA-N tetracene-5,12-dione Chemical class C1=CC=C2C=C3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C3=CC2=C1 LZPBKINTWROMEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YNAKLZFMOFNLRE-UHFFFAOYSA-N uce-6 Chemical compound O=C1C2=CC(O)=C(C)C(O)=C2C(=O)C2=C1C=C1C=C(O)C=C(CC(=O)CC(O)C)C1=C2O YNAKLZFMOFNLRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к производным антрацендиона, пригодным для терапии онкологических заболеваний, формулы:
где W - фрагмент пятичленного гетероцикла, содержащего от одного до двух гетероатомов, выбранных из N, О или S, необязательно замещенный алкилом, галогеном; Y - остаток моноциклического диамина, содержащего экзоциклическую аминогруппу, или полициклического диамина с мостиковыми аминогруппами, который представляет собой соединение, в котором две аминогруппы вовлечены в образование 4- и 6-членных кольцевых систем, содержащих от 2 до 6 атомов углерода и связанных между собой одним, двумя или тремя мостиковыми атомами, причем Y необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из алкила, галогеноалкила, галогена, гидроксила, гидроксиалкила, карбамоила и CO2R, где R представляет собой алкил; X - алкилен, СО или SO2; n и m независимо равны от 0 до 2; Z1 выбраны из гидрокси, алкокси, -NH2, -NHR1, -NR1R2, где R1 и R2 означают алкил, аминоалкиламино, галогено; Z2 выбраны из гидрокси, алкокси, фтора. Технический результат - получение новых противоопухолевых соединений. 3 табл.
Description
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается линейных тетрациклических гетероциклических производных антрахинона (гетероциклические аналоги 5,12-нафтаценхинона), их структуры, методов получения и медицинского использования в качестве цитотоксических агентов.
Известно, что выделенные из некоторых штаммов микроорганизмов производные 5,12-нафтаценхинона и ряд их синтетических аналогов обладают высокой биологической активностью. Антрациклиновые антибиотики, являющиеся гликозидами тетрагидронафтаценхинона, например доксорубицин, карминомицин, идарубицин (формулы 1а-в), используется в химиотерапии для лечения широкого спектра онкологических заболеваний [Гаузе Г.Ф. Противоопухолевые антибиотики. - М.: Медицина, 1987, 18-48]. Также известны тетрациклические линейные производные антрахинона с аннелированным бензольным или гетероциклическим ядром А, обладающие высокой цитотоксичностью. Так, антибиотики UCE6 и топопирон В (формулы 2а, б) превосходят по активности препарат сравнения камптотецин [Fujii N., et. al. Molecular Pharmacology, 1997, 57, 269; Khan Q.A., et. al. J. Amer. Chem. Soc., 2008, 130, 12888].
Наряду с ценными свойствами клинически значимые антрациклины имеют некоторые недостатки, основными из которых являются высокая кардиотоксичность и развитие множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) в опухолевых клетках. В связи с этим ведутся исследования по химической модификации природных антибиотиков и синтезу новых препаратов с улучшенными химиотерапевтическими свойствами. Поиски более доступных и эффективных противоопухолевых препаратов с пониженной кардиотоксичностью привели к появлению антрациклинов и их аналогов нового поколения. Однако для всех соединений этого класса, разрешенных к клиническому использованию, характерна низкая активность в отношении опухолевых клеток с МЛУ, что зачастую значительно ограничивает их терапевтический потенциал. [Hill В.Т., et al. Cancer Chemolher. Pharmacol. 1989, 23, 140]. Известно, что экспрессия трансмембранного транспортера Р-гликопротеина (Pgp) и инактивация р53-опосредованного пути программируемой гибели клеток (апоптоза) являются наиболее распространенными механизмами развития МЛУ опухолевых клеток при химиотерапии [Sarkadi В., et al. FEBS Lett. 2004, 567 (1), 116]. Поэтому для создания противоопухолевых средств нового поколения особенно интересны препараты, активные в отношении клеточных линий с генетически детерминированными механизмами МЛУ. Несмотря на обширные поиски противоопухолевых агентов в ряду антрациклиновых антибиотиков и производных антрахинонов, приведшие к открытию синтетических аналогов антрациклинов (например, препаратов митоксантрона и аметантрона (3а-б) [Zee-Cheng, R.К.Y.; Cheng С.С. Drugs Future. 1983, 8, 228]), биологическая активность линейных гетероциклических производных антрацендиона осталась малоизученной.
Настоящее изобретение призвано получить новые линейные тетрациклические производные антрацендиона с гетероциклическим кольцом А, обладающие цитотоксическими свойствами и активные в отношении опухолевых клеток с активированными механизмами резистентности. Настоящее изобретение включает соединения, соответствующие формуле 4, и их фармакологически приемлемые соли, пригодные для терапии онкологических заболеваний:
где W - означает фрагмент пятичленного гетероциклического ядра (кольцо А), конденсированного с антрацендионовым ядром по связи 2-3 (кольца B-D) и являющегося гетероциклом, содержащим от одного до трех гетероатомов, выбранных из N, О, S, и не менее трех атомов углерода, два из которых общие с антрацендионовым ядром, а третий связан с функциональной группой X. Примеры гетероциклического ядра (кольцо А) включая фрагмент пиррола, фурана, тиофена, пиразола, изоксазола, изотиазола, не обязательно замещенный заместителем, выбранным из алкила, алкокси, амино, аминоалкила, ациламино, ацилокси, галогена, галогеналкила, гидрокси, гидроксиалкила, имино, оксо. Подразумевается, что кратные связи в гетероциклическом фрагменте могут принимать различные резонансные формы;
Y - означает остаток диамина, являющегося моноциклическим диамином, содержащим экзоциклическую аминогруппу, или полициклическим диамином, содержащим мостиковые аминогруппы. Примеры моноциклических диаминов с экзоциклическими аминогруппами, используемыми в настоящем изобретении в фрагменте Y формулы 4, включают аминопроизводные азетидина, пирролидина, пиперидина, гомопиперидина и т.п. Бициклические диамины, которые могут быть использованы в настоящем изобретении в фрагменте Y формулы 4, представляют собой соединения, в которых две аминогруппы вовлечены в образование 4- и 6-членных кольцевых систем, содержащих от 2 до 6 атомов углерода и связанных между собой одним, двумя или тремя мостиковыми атомами. Предпочтительные примеры диаминов Y включают соединения формул 5-8 (моноциклические диамины с экзоциклическими аминогруппами) и 9-11 (полициклические диамины с мостиковыми аминогруппами).
Диамин Y может быть необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, связанными с остатком диамина через атом азота или углерода, выбранными из алкила, алкенила, алкокси, арила, ацила, галогена, галогеналкила, гетероарила, гидрокси, гидроксиалкила, карбамоила, карбоксиалкила, циклоалкила. Очевидно, что некоторые циклические диамины могут существовать в виде стереоизомеров. Настоящее изобретение включает все возможные стереоизомеры и геометрические изомеры в виде оптически чистых соединений или смесей с различным содержанием оптических изомеров, включая их рацемические смеси.
X означает спейсерную группу, связывающую остаток указанного диамина Y с указанным гетероциклическим ядром А тетрациклического производного антрацендиона, выбранную из алкилена, СО, SO, SO2.
n и m означает число заместителей Z1 и Z2 в антрацендионовом фрагменте, независимо равное от 0 до 2.
Заместители Z1 в кольце В соединений формулы 4 означают заместители, независимо выбранные из алкила, алкокси, амино, аминоалкиламино, ациламино, галогена, галогеналкила, гидрокси, нитро, алкилсульфониламино.
Кольцо D соединений формулы 4 необязательно содержит заместители Z, независимо выбранные из группы: гидрокси, алкокси, фтор. Известно, что наличие таких групп в пери-положениях хинонового фрагмента (например, в кольце D антрациклинов la-в или в кольце С их синтетических аналогов 3а-б), не вызывающих существенных стерических затруднений при связывании с ДНК, в ряде случаев приводит к росту или к изменению спектра противоопухолевой активности антрахинонсодержащих препаратов [Lown J.W. (Ed.) Anthracycline and Anthracendione based Anticancer Agents (Bioactive molecules), Elsevier, Science Publishers B.V.: Amsterdam, 1988, 6, 738 pp; Krohn K. (Ed.) Anthracycline chemistry and biology II. Mode of action, clinical aspects and new drugs. In Topics Current Chemistry; Springer: Heidelberg, 2008, 283, 224 pp; Swenton J.S. et. al. US pat. №4663445].
Очевидно, что соединения формулы 4 могут существовать в форме таутомеров, отличающихся положением кратных связей и атомов водорода, и подразумевается, что настоящее изобретение включает все таутомерные формы соединений.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению таких соединений в качестве терапевтически активных для лечения заболеваний человека, связанных с повышенной скоростью роста клеток (т.е. гиперпролиферацией), прежде всего онкологических заболеваний различного генеза. В дополнение к настоящему изобретению относится способ лечения, заключающийся во введении указанной выше фармацевтической композиции субъекту с заболеванием.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены различными способами, некоторые из них, описанные ниже, лишь иллюстрируют методы их синтеза и модификации функциональных групп. Исходные материалы и реагенты, которые используются при получении соединений формулы 4, являются коммерческими химическими препаратами, поставляемыми фирмами, такими как Aldrich Chemical Co., или их можно получить методами, известными специалисту в данной области, по методикам, описанным в литературе, при необходимости используя защитные группы.
Если не указано иное, реакции, приведенные в описании заявки, проводят при атмосферном давлении от приблизительно -78°С до 180°С в инертном растворителе или без него.
Типичные схемы получения соединений по настоящему изобретению основаны на взаимодействии тетрациклических линейных гетероциклических производных антрахинона, содержащих в боковой цепи группу -X-LG, с циклическими диаминами, содержащими остаток Y (схема А). При этом подразумевается, что LG означает уходящую группу, например, алкилсульфонилокси, амино, арилсульфонилокси, ацилокси, галоген, триалкиламонийную группы и т.п. Кроме того, подразумевается, что диамин Y, так же как и гетероциклическое производное антрахинона, может необязательно содержать защитные или активирующие группы для повышения эффективности синтеза, удаляемые или модифицируемые на последующих стадиях синтеза.
Схема А
В других, менее предпочтительных вариантах схемы синтеза соединений формулы 4, возможно образование гетероциклического фрагмента (кольца А) циклизацией производных антрацендиона с соединениями, содержащими фрагмент диамина Y, или образование колец B-D, циклизацией ациклических или циклических полупродуктов, содержащих остаток диамина Y и один, два или три цикла конечной конденсированной тетрадиклической системы соединений формулы 4.
Если не указано иное, формы единственного числа, используемые в описании и пунктах формулы, включают также формы множественного числа.
Термины, используемые в описании заявки и пунктах формулы изобретения, имеют значения, указанные ниже.
"Алкил" означает одновалентный насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, включающий только атомы углерода и водорода и содержащий от 1 до 6 атомов углерода включительно. Примеры алкильных радикалов включают метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-буил, пентил, неопентил, гексил и т.п.
"Алкенил" означает одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, включающий, по меньшей мере, одну двойную связь, например, этенил, пропенил, аллил и т.п.
"Алкилен" означает насыщенный двухвалентный углеводородный радикал с прямой цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или насыщенный двухвалентный углеводородный радикал с разветвленной цепью, содержащий от 3 до 6 атомов углерода. Например, С2-С3 алкилен включает метилен, этилен, 2,2-диметилэтилен, пропилен, 2-метилпропилен.
"Алкокси" означает радикал -OR, где R - указанный выше алкильный радикал. Примеры алкоксирадикалов включают метокси, этокси, изопропокси и т.п.
"Алкилсульфонилокси" означает радикал -OSO2R, где R означает алкильную группу, указанную выше.
"Алкилтио" означает радикал -SR, где R - указанный выше алкил. Примеры алкилтиорадикала включают метилтио, этилтио и т.п.
"Амино" означает группы -NH2, -NHR1, -NR1R2, где R1 и R2 каждый независимо означает алкильные радикалы. Примеры аминорадикалов включают, метиламино, этиламино, диметиламино, метилэтиламино, диэтиламино и т.п.
"Аминоалкил" означает алкильный радикал, указанный выше, замещенный аминогруппой, указанной выше. Примеры аминоалкильных радикалов включают аминометил, метиламинометил, диметиламинометил и т.п.
"Аминоалкиламино" означает насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от одного до шести атомов углерода, связанный с двумя аминогруппами, указанными выше, при условии, что к одному углеродному атому присоединено не более одной аминогруппы. Примеры аминоалкиламино радикалов включают 2-аминоэтиламино, 2-(метиламино)этиламино, 2-(этиламино)этиламино, 2-[(2-гидроксиэтил)амино]этиламино, 2-(диметиламино)этиламино, 2-аминопропиламино, 3-аминопропиламино.
"Арил" означает одновалентный циклический ароматический углеводородный радикал, содержащий один или более конденсированных циклов, из которых, по меньшей мере, один цикл является ароматическим, который необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей алкил, амино, аминосульфонил, алкокси, алкилтио, галоген, галогеналкил, гидрокси, гидроксиалкил, гетероарил, нитро, карбоксиалкил, карбамоил, сульфониламино и/или циано. Примеры арильных радикалов включают, фенил, нафтил, бифенил и т.п.
"Арилсульфонилокси" означает радикал -OSO2R, где R означает арильную группу, указанную выше.
"Ацил" обозначается группу, соответствующую формуле: -COR, -CSR, где R означает, водород или алкил, алкенил, арил, гетероарил.
"Ациламино" означает -N(R1)COR2, -N(R1)CSR2, где R1 и R2 каждый независимо означает водород, алкил, алкенил или гидроксиалкил, аминоалкил.
"Ацилокси" обозначается группу, соответствующую формуле: -OCOR, -OCSR, где R означает водород или алкил, алкенил, арил, указанный выше.
"Галоген" означает радикал фтор, бром, хлор, иод.
"Галогеноалкил" означает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, замещенный в любом положении одним или более атомами галогена. Примеры галогеналкильного радикала включают 1-фторметил, 1,2-дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, хлорметил.
"Гетероарил" означает одновалентный ароматический карбоциклический радикал, содержащий один или более циклов, включающих в цикле от 1 до 4 гетероатомов (выбранных из N, О или S), и необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей алкил, алкокси, амино, аминосульфонил, галоген, галогеналкил, гидрокси, гидроксиалкил, карбоксиалкил, карбамоил, нитро, сульфониламино, тиоалкил и/или циано. Примеры гетероарильных радикалов включают имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиразинил, тиофенил, фурил, пиранил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиофенил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензопиранил, индазолил, индолил, индолинил, изоиндолил, хинолинил, изохинолинил.
"Гидроксиалкил" означает алкильный радикал, указанный выше, замещенный одной, двумя или тремя гидроксигруппами при условии, что к одному углеродному атому присоединено не более одной гидроксигруппы. Примеры гидроксиалкильных радикалов включают гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 2,3-дигидроксипропил и т.п.
"Гидроксиалкиламино" означает радикал -NR1R2, где R1 означает водород, алкил или гидроксиалкил, a R2 означает указанный выше гидроксиалкил.
"Иминоалкил" обозначает группу, соответствующую формуле: -C(=NH)R, где R означает алкил или галогеноалкил.
"Карбамоил" обозначает группу, соответствующую формуле: -CONR1R2, где R1 и R2 каждый независимо означает водород, алкил, арил, гидроксиалкил, аминоалкил.
"Карбоксиалкил" обозначает группу, соответствующую формуле: -CO2R, где R означает алкил или гидроксиалкил.
"Сульфониламино" означает радикал -N(R1)SO2R2, где R1 означает водород или алкильный радикал, указанный выше, a R2 означает алкил, галогеноалкил, арил, гетероарил. Примеры алкилсульфониламино радикалов включают метилсульфониламино, трифторметилсульфониламино, фенилсульфониламино и т.п.
"Триалкиламмоний" означает положительно заряженную четвертичную аммонийную группу [-NR1R2R3]+, где R1-R3 каждый независимо означает алкильные или алкиленовые радикалы, например триметиламмоний, триэтиламоний.
"Циклоалкил" означает насыщенный одновалентный циклический углеводородный радикал, содержащий в цикле от 3 до 7 атомов углерода и необязательно замещенный заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галогенил, амино, алкиламино, арил, гетероарил и т.п. Термин циклоалкил включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.
Термин "биоизостер" используется в значении, обычно применяемом в области медицинской химии [Lipinski C.A. Bioisosterism in Drug Design. Annual Reports in Medicinal Chemistry. 1986, 21, pp.283-291]. В соответствии с этим общепринятым значением биоизостерами называют заместители или группы атомов с близким физическими или химическими свойствами, способные придавать подобные биологические свойства химическим соединениям. Биоизостерическое замещение позволяет модулировать биологические или физические свойства соединений, не делая существенных изменений в химической структуре биологически активных препаратов. В соответствии с общепринятой терминологией "классическими биоизостерами" называют атомы или группы атомов, имеющие близкие размер, форму, количество атомов и электронную плотность. "Неклассическими биоизостерами" принято считать атомы или группы атомов, не обладающие структурным подобием, характерным для классических биоизостеров, однако имеющие сходную биологическую активность. Примеры классических биоизостеров включают замещение аминогруппы на гидроксильную, замену связи -СН= в аренах или гетероаренах на фрагмент -N= и т.п. Примеры неклассических биоизостеров включают замену гидроксигруппы на ациламино или сульфониламино группы; замещение атома галогена на трифторметильную или цианогруппы; замену карбоксильной группы на сульфамидную группу или на ядро тетразола; замену -СН=СН- группировки ароматических ядер на гетероатом -S- и т.п. Указанные примеры и ряд других биоизостеров хорошо известен для различных классов биологически активных веществ и описан в соответствующей литературе [например, в Silverman R.B. The Organic Chemistry of Drug Deign and Drug Action. 2-nd Edition. Elsevier, Academic Press: Amsterdam, 2004, 29-34; Lima L.M., Barreiro E.J. Bioisosterism: A Useful Strategy for Molecular Modification and Drug Design. Current Medicinal Chemistry, 2005,12, 23-49].
Термин "изомеры" означает соединения с одинаковой молекулярной формулой, но отличающиеся природой или последовательностью химических связей или пространственным расположением атомов. Изомеры, которые различаются пространственным расположением атомов, называются "стереоизомерами". Атом углерода, связанный с четырьмя разными заместителями, называется "хиральным центром".
"Хиральное соединение" означает соединение с одним или более хиральными центрами. Это соединение имеет две энантиомерные формы с противоположной хиральностью и может существовать как в виде отдельных энантиомеров, так и в виде смеси энантиомеров. Смесь, содержащая равные количества отдельных энантиомеров, называется "рацемической смесью". Соединения, содержащие более одного хирального центра, могут существовать в виде индивидуального диастереомера или в виде смеси диастереомеров, которая называется "диастереомерной смесью". При наличии хирального центра стереизомеры можно охарактеризовать абсолютной конфигурацией (R или S), означающей пространственное расположение заместителей у хирального центра. Указанные заместители, связанные с хиральным центром, классифицируются по правилу Кана, Ингольда и Прелога [Cahn et al., Angew. Chem., 1966, 75, 413].
"Таутомеры" означает соединения, структуры которых отличаются пространственным расположением атомов, но находятся в равновесном состоянии. Соединения формулы 4 могут содержать группы, которые могут находиться в таутомерном равновесии. Подразумевается, что, если соединения формулы 4 могут существовать в таутомерных формах, то настоящее изобретение включает все таутомерные формы, а названия соединений не исключают любую таутомерную форму.
"Необязательный" или "необязательно" означает, что последующее событие или обстоятельство может произойти, но необязательно произойдет и что описание включает случаи, когда это событие или обстоятельство произойдет, и случаи, когда оно не произойдет. Например, термин "необязательно замещенный" при использовании в связи с термином "арил", "гетероарил" означает арил или гетероарил, который необязательно и независимо содержит от одного до четырех заместителей, выбранных из группы, включающей алкил, алкокси, амино, ацилокси гидрокси, галоген, галогеналкил, гидроксиалкил, карбоксиалкил, карбамоил, нитро, циано.
"Уходящая группа" означает группу, название которой обычно ассоциируется с ее использованием в синтетической органической химии, т.е. означает атом или группу, которая замещается в условиях реакции. Примеры уходящей группы включают алкилсульфонилокси или арилсульфонилокси (такие, как метансульфонилокси, трифторметансульфонилокси, этансульфонилокси, бензолсульфонилокси, тозилокси), ацилокси, галоген, амино, триалкиламонийная группы и т.п.
Термином "защитная группа" обозначается группа, подходящая для блокирования функциональной группы в условиях проведения реакций, как описано литературе [Green T.W., Wuts P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis. J.Wiley & Sons, N.-Y., 1991, 351 pp]. Пример таких групп для блокирования аминогруппы включает трет-бутоксикарбонильную (Boc), адамантилоксикарбонильную (Adoc), флуоренилметилоксикарбонильную (Fmoc) и карбонибензилокси (Cbz), этоксикарбонильную, ацетильную группы и т.п. Пример таких групп для блокирования карбоксигруппы включает трет-бутильную, метальную, этильную, бензильную группы и т.п. Пример таких групп для блокирования гидроксигруппы включает метильную, этильную, бензильную, метоксиметильную, бензилоксиметильную, триметилсилильную, ацетильную и т.п.
"Инертный органический растворитель" означает растворитель, инертный в условиях реакции описываемой в тексте, включающий, например, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, сульфолан, хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, этилацетат, ацетон, метилэтилкетон, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, трет-бутанол, диоксан, пиридин и т.п. Если не указано иное, растворители, использованные в реакциях по настоящему изобретению, являются инертными растворителями.
"Фармацевтически приемлемый" означает материал, который используют при получении фармацевтической композиции и который обычно является нетоксичным, безопасным в биологическом или ином отношении и включает материал, приемлемый как в ветеринарии, так и в фармацевтике.
"Фармацевтически приемлемые соли" соединения означают соли, которые являются фармацевтически приемлемыми и которые обладают необходимой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают: (1) кислотно-аддитивные соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и т.п., или органических кислот, таких как уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, метансульфоновая кислота, пропионовая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, винная кислота, толуолсульфоновая кислота и т.п. или (2) соли, образующиеся при замене кислотного протона (в О-Н, N-H или S-H-группах), присутствующего в исходном соединении, на ион металла, например, ион щелочного металла, ион щелочно-земельного металла или ион алюминия, или при образовании протоном координационного соединения с органическим или неорганическим основанием. Приемлемые органические основания включают диэтаноламин, этаноламин, триэтаноламин и т.п. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия и гидроксид натрия и т.п. Подразумевается, что фармацевтически приемлемые соли включают сольваты или кристаллические формы (полиморфные образования) указанной кислотно-аддитивной соли. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются соли уксусной кислоты, соляной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, малеиновой кислоты, фосфорной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, соли натрия, калия, кальция, цинка и магния.
Термин "сольваты" означает сольватированные формы, содержащие стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя. Некоторые соединения способны удерживать в кристаллической решетке фиксированное количество молекул растворителя, образуя сольват. Гидраты образуются в том случае, если в качестве растворителя используется вода, а алкоголяты образуются в том случае, если растворителем является спирт.
"Субъект" означает млекопитающих, т.е. означает любого члена класса млекопитающих, включая человека, приматов, сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы и свиньи, домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки, лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки и т.п. Термин субъект не означает конкретный возраст или пол.
"Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое при введении субъекту для лечения патологического состояния является достаточным для оказания фармакологического действия при лечении патологического состояния субъекта. Терапевтически эффективное количество варьирует в зависимости от типа соединения, патологического состояния, подлежащего лечению, тяжести болезни, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, от способа и формы введения, от мнения лечащего врача или практикующего ветеринара и других факторов.
Термин "фармакологическое действие", используемый в описании заявки, включает результаты воздействия на субъект, при которых достигается предполагаемая цель терапии. Например, фармакологическое действие означает такие результаты воздействия, которые приводят к излечению или замедлению развития, предупреждению рецидива заболевания.
Типичные соединения по изобретению и некоторые схемы их синтеза приводятся в ряде примеров, описанных ниже.
Схема Б
Пример 1
(S)-4,11-Дигидрокси-3-[(пирролидин-3-иламино)метил]-1H-нафто(2,3-f]индол-5,10-дион дигидрохлорид
Раствор 50 мг (0.1 ммоль) иодометилата 4,11-дигидрокси-3-[(диметиламино)метил]-1H-нафто[2,3-f]индол-5,10-диона (а, схема Б), полученного по ранее описанному методу [Shchekotikhin A.E. et. al., Bioorg. Med. Chem., 2005, 13, 2285] и 0.1 г (2.5 ммоль) (S)-трет-бутил 3-амино-1-пирролидинкарбоксилата в хлороформе (10 мл) кипятят 1 ч. Смесь разбавляют хлороформом, промывают водой, раствором NaHCO3, сушат и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (хлороформ - метанол, 10:1→2:1). Получают 33 мг (70%) Вос-производного b, которое растворяют в метаноле (0.5 мл) и прибавляют 0.5 мл раствора (1H) HCl в эфире. Смесь перемешивают 6 ч и отфильтровывают красный осадок дигидрохлорида с. Выход 26 мг (56%). Т.пл. 254-255°С (разл.). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, D2O), δ, м. д.: 7.72 (1Н, д, J=7.5, Н9), 7.59 (1Н, д, J=7.5, Н6), 7.45 (2Н, м, Н7,8), 7.18 (1Н, с, Н2), 4.17 (3Н, м, CH2NCH2CH), 3.83 (1Н, м, NCH2CH), 3.62 (1Н, м, NCH2CH2), 3.50 (2Н, м, NCH2CH2, СН), 2.62 (1Н, м, J=7.5, СН2СН2СН), 2.29 (1Н, м, J=7.0, СН2СН2СН). Масс-спектр, m/z (Ioтн., %): 377 (12) [М]+, 358 (12), 308 (20), 293 (100), 279 (90), 263 (14). Найдено, %: С 53.30, Н 5.17, N 8.81. C21H19N3O4·2HCl·H2O. Вычислено, %: С 53.86, Н 4.95, N 8.97, М 377.12.
Пример 2
(R)-4,11-Дигидрокси-3-[(пирролидин-3-иламино)метил]-1H-нафто[2,3-f]индол-5,10-дион дигидрохлорид
Получают по методике, аналогичной приведенной в примере 1, из иодометилата 4,11-дигидрокси-3-[(диметиламино)метил]-1H-нафто[2,3-f]индол-5,10-диона (а, схема Б) и (R)-трет-6утил 3-амино-1-пирролидинкарбоксилата. Выход 55%. Т. пл. 255-256°С (разл.). ВЭЖХ (колонка GraseSmart RP-18, 6×250 мм, LW=260 нм; элюент: А - H3PO4 (0.01 м), Б - MeCN; градиент Б 10→40% (30 мин)): время выхода 19.3 мин, чистота 99.8%. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, D2O), δ, м. д.: 7.76 (1Н, д, J=7.5, Н9), 7.64 (1Н, д, J=7.5, Н6), 7.45 (2Н, м, Н7,8), 7.13 (1Н, с, Н2), 4.40 (3Н, м, СН2СН2СН), 3.88 (1Н, м, NCH2CH), 3.60 (2Н, м, NCH2CH2, СН), 3.50 (1Н, м, NCH2CH2), 2.64 (1Н, м, J=7.5, СН2СН2СН), 2.32 (1Н, м, J=7.0, СН2СН2СН). Масс-спектр, m/z (Ioтн., %): 377 (12) [М]+, 358 (14), 308 (23), 293 (100), 279 (92), 263 (15). Найдено, %: С 53.75, Н 5.31, N 9.18. C21H19N3O4·2HCl·H2O. Вычислено, %: С 53.86, Н 4.95 N 8.97. М 377.12.
Пример 3
(S)-3-[(3-Аминопирролидин-1-ил)метил]-4,11-дигидрокси-1H-нафто[2,3-f]индол-5,10-дион дигидрохлорид
Получают по методике, аналогичной приведенной в примере 1, из иодометилата 4,11-дигидрокси-3-[(диметиламино)метил]-1H-нафто[2,3-f]индол-5,10-диона (а, схема Б) и (S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидина. Выход 64%. Т. пл. 255-258°С (разл.). ВЭЖХ (колонка Gemini 100A С-18, 6×250 мм, LW=260 нм; элюент: А - HCO2NH4 (0.2%), Б - MeCN; градиент Б 10→50% (30 мин)): время выхода 22.6 мин, чистота 99.4%. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, D2O), δ, м. д.: 7.61 (1Н, д, J=7.5, Н9), 7.52 (1Н, д, J=7.5, Н6), 7.40 (1Н, т, J=7.5, Н5), 7.35 (1Н, т, J=7.5, Н7), 7.13 (1Н, с, Н2), 4.37 (2Н, с, CH2N), 4.16 (1Н, дд, J=7.4, NCH2CH), 3.85 (1Н, м, NCH2CH), 3.60 (1Н, м, NCH2CH2), 3.49 (2Н, м, NCH2CH2, СН), 2.59 (1Н, м, J=7.4, СН2СН2СН), 2.28 (1Н, м, J=7.0, СН2СН2СН). Масс-спектр, m/z (Ioтн., %): 377 (12) [М]+, 358 (14), 293 (100), 279 (80), 263 (15). Найдено, %: С 54.08, Н 4.78, N 9.25. C21H19N3O4·2HCl·H2O. Вычислено, %: С 53.86, Н 4.95, N 8.97. М 377.12.
Пример 4
(R)-3-[(3-Аминопирролидин-1-ил)метил]-4,11-дигидрокси-1H-нафто[2,3-f]индол-5,10-дион дигидрохлорид
Получают по методике, аналогичной приведенной в примере 1, из иодометилата 4,11-дигидрокси-3-[(диметиламино)метил]-1H-нафто[2,3-f]индол-5,10-диона (а, схема Б) и (R)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидина. Выход 65%. Т.пл. 255-256°С (разл.). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, D2O), δ, м. д.: 7.62 (1Н, д, J=7.5, Н9), 7.52 (1Н, д, J=7.5, Н6), 7.42 (1Н, т, J=7.5, Н5), 7.38 (1Н, т, J=7.5, Н7), 7.13 (1Н, с, Н2), 4.35 (2Н, с, CH2N), 4.18 (1Н, дд, J=7.4, NCH2CH), 3.82 (1Н, м, NCH2CH), 3.60 (1Н, м, NCH2CH2), 3.44 (2Н, м, NCH2CH2, СН), 2.63 (1Н, м, J=7.4, СН2СН2СН), 2.22 (1Н, м, J=7.0, CH2CH2CH). Масс-спектр, m/z (Ioтн., %): 377 (11) [М]+, 358 (16), 293 (100), 279 (89), 263 (19). Найдено, %: С 53.72, Н 5.14, N 8.82. C21H19N3O4·2HCl·H2O. Вычислено, %: С 53.86, Н 4.95, N 8.97. М 377.12.
Пример 5
3-({(1S,4S)-2,5-Диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил}метил)-4,11-дигидрокси-1H-нафто-[2,3-f]индол-5,10-дион дигидрохлорид
Получают по методике, аналогичной приведенной в примере 1, из иодометилата 4,11-дигидрокси-3-[(диметиламино)метил]-1H-нафто[2,3-f]индол-5,10-диона (а, схема Б) и (1S,4S)-N-(трет-бутоксикарбонил)-2,5-диаза-бицикло[2.2.1]гептана. Выход 61%. Т.пл. 246-247°С (разл.). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, D2O), δ, м. д., J=(Гц): 7.48 (1Н, уш. с, Н9), 7.38-7.24 (3Н, уш. м, Н6,7,8), 7.12 (1Н, с, Н2), 4.68 (1Н, с, СН), 4.57 (1Н, с, СН), 4.39 (1Н, д, J=15.2, CH2N), 4.30 (1Н, д, J=14.1, CH2N), 3.75 (2Н, т, J=12.6, NCH2CH), 3.61 (2Н, д, J=12.6, NCH2CH), 2.63 (1Н, д, J=12.3, СНСН2СН), 2.32 (1Н, д, J=12.3, СНСН2СН). Масс-спектр, m/z (Ioтн, %): 389 (8) [М]+, 370 (13), 293 (100), 279 (83), 263 (16). Найдено, %: С 55.22, Н 5.09, N 9.01. C22H19N3O4·2HCl·H2O. Вычислено, %: С 55.01, Н 4.83, N 8.75. М 389.12.
Схема В
Пример 6
3-{(1S,4S)-2,5-Диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил}метил-11-гидрокси-4-[2-(диметиламино)этил]амино-1H-нафто[2,3-f]индол-5,10-дион
Стадия 1
3-({(1S,4S)-5-(трет-Бутоксикарбонил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил}метил)-4,11-диметокси-1H-нафто[2,3-f]индол-5,10-дион
Раствор 100 мг (0.2 ммоль) иодометилата 4,11-диметокси-3-[(диметиламино)метил]-1H-нафто[2,3-f]индол-5,10-диона (а, схема В), полученного по ранее описанному методу (Shchekotikhin A.E. et. al., Bioorg. Med. Chem., 2007, 15, 2651) и 0.2 г (5 ммоль) (1S,4S)-N-(трет-бутоксикарбонил)-2,5-диаза-бицикло[2.2.1]гептана в хлороформе (10 мл) кипятят 30-40 мин. Смесь разбавляют хлороформом, промывают водой, раствором NaHCO3, сушат и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (хлороформ - метанол - конц. NH4OH, 10:2:0→10:3:1). Выход 76 мг (74%). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3), 8, м.д., J=(Гц): 9.58 (1Н, уш. 1, NH), 8.21 (2Н, м, Н6'9), 7.69 (2Н, м, Н7,8), 7.36 (1Н, уш. д. Н2), 4.39 (0.5Н, с, СН), 4.28 (0.5Н, с, СН), 4.10 (2Н, м, СН2Н), 4.06 (3Н, с, ОМе), 4.02 (3Н, с, ОМе), 3.58 (1Н, м, NCH2CH), 3.27 (1Н, м, NCH2CH), 2.89 (1Н, м, NCH2CH), 2.80 (1Н, м, NCH2CH), 1.86 (1Н, м, CHCH2CH), 1.70 (1Н, м, CHCH2CH), 1.45 (9Н, с, трет-Bu). Найдено, %: С 67.10, Н 6.23, N 8.27. C29H31N3O6. Вычислено, %: С 67.30, Н 6.04, N 8.12.
Стадия 2
3-({(1S,4S)-5-(трет-Бутоксикарбонил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил}метил)-4-[2-(диметиламино)этил]амино-11-метокси-1H-нафто[2,3-f]индол-5,10-дион
Раствор 65 мг (0.125 ммоль) 3-({(1S,4S)-5-(трет-бутоксикарбонил)-2,5-диаза-бицикло[2.2.1]гептан-2-ил}метил)-4,11-диметокси-1H-нафто[2,3-f]индол-5,10-диона (b, схема В)в 50 мл ТГФ и 0.3 мл N,N-диметилэтилендиамина нагревают при 30°С 4-5 ч. В течение этого времени цвет реакционной смеси меняется от темно-желтого до малинового. Смесь охлаждают и разбавляют водой и прибавляют уксусную кислоту до рН 8.0. Основной продукт экстрагируют хлороформом (4×20 мл), экстракт промывают водой, сушат и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (хлороформ - метанол, 10:0→2:1) и кристаллизуют продукт из смеси бензол - н-гептан (1:4). Выход 38 мг (53%) в виде малиновых кристаллов. Т.пл. 145-149°С.Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3), δ, м. д., J=(Гц): 9.42 (1Н, уш. с, NH), 9.20 (1Н, уш. с, NH), 8.24 (2Н, м, Н6,9), 7.67 (2Н, м, Н7,8), 7.22 (1Н, уш. с, Н2), 4.43 (0.5Н, с, СН), 4.28 (0.5Н, с, СН), 4.03 (3Н, с, ОМе), 3.93 (2Н, м, CH2N), 3.60 (2Н, м, СН), 3.20-2.80 (5Н, м, СН), 2.59 (2Н, м, CH2NMe2), 2.28 (3Н, с, NMe2), 2.27 (3Н, с, NMe2), 1.92 (1Н, м, СНСН2СН), 1.73 (1Н, м, СНСН2СН), 1.48 (9Н, с, t-Bu). Масс-спектр, m/z (Ioтн., %): 573 (12) [М]+, 473 (100). C32H39N5O5. Вычислено М: 573.22.
Стадия 3
3-{(1S,4S)-2,5-Диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил}метил-11-гидрокси-4-[2-(диметил-амино)этил]амино-1H-нафто[2,3-f]индол-5,10-дион дигидрохлорид
К перемешиваемому раствору 30 мг (0.05 ммоль) 3-({(1S,4S)-5-(трет-бутоксикарбонил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил}метил)-4-[2-(диметиламино)этил]-амино-11-метокси-1H-нафто[2,3-f]индол-5,10-диона (c, схема В) в 20.0 мл сухого дихлорэтана прибавляют 1.5 мл (1.5 ммоль) 1M-ного раствора BBr3×SMe2 в дихлометане, кипятят 30 мин, охлаждают, прибавляют по каплям метанол (2.0 мл) и упаривают. Остаток распределяют в теплой смеси н-бутанола (50 мл) и 2%-ного водного раствора Na2CO3 (30 мл). Экстракт промывают водой, сушат и упаривают. Малиновое масло, полученное после упаривания раствора, растворяют в метаноле (3.0 мл) и прибавляют 5.0 мл раствора (1н) HCl в эфире. Смесь выдерживают в течение ночи в морозильнике и отфильтровывают темно-малиновый кристаллический осадок. Выход 15 мг (51%) тригидрохлорида d (схема В) с т.пл. 229-231°С (разл.). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, D2O), δ, м. д., J=(Гц): 7.76 (1Н, уш. с, Н9), 7.46 (1Н, с, Н2), 7.39-7.25 (3Н, уш. м, Н6,7,8), 4.50 (2Н, с, СН), 4.40 (2Н, м, СН), 3.64 (1Н, м, СН), 3.50 (5Н, м, СН), 3.24 (2Н, м, СН), 2.78 (6Н, с, NMe2), 2.45 (1Н, д, J=12.3, СНСН2СН), 2.34 (1Н, д, J=12.3, СНСН2СН). Найдено, %: С 53.46, Н 5.99, N 12.11. C26H29N5O3·3HCl·H2O. Вычислено, %: С 53.20, Н 5.84, N 11.93.
Схема Г
Пример 7
4,11-Дигидрокси-2-метил-N-(3-пирролидинил)антра[2,3-b]фуран-5,10-дион-3-карбоксамид гидрохлорид
Суспензию 100 мг (0.3 ммоль) 4,11-дигидрокси-2-метилантра[2,3-b]фуран-5,10-дион-3-карбоновой кислоты (а, схема Г), полученной по ранее описанному методу [Горелик М.В., Мишина Е.В., ЖОрХ, 1983,19, 2185] в 10 мл толуола и 0.2 мл (2.8 ммоль) SOCl2 кипятят при интенсивном перемешивании 40 мин, после чего реакционную массу упаривают. Остаток растворяют в горячем хлороформе и прибавляют 0.18 г (1 ммоль) трет-бутил 3-амино-1-пирролидинкарбоксилата. Реакционную массу кипятят 10 мин промывают раствором (1%-ным) NaHCO3, водой, разбавленным раствором HCl, водой, сушат и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (хлороформ - метанол, 10:1→5:1), полученный красный порошок растворяют в горячем хлороформе и прибавляют 3.0 мл раствора (1н) HCl в метаноле. Смесь перемешивают 6 ч и отфильтровывают красный осадок. Выход 73 мг (55%) гидрохлорида 4,11-дигидрокси-2-метил-N-(3-пирролидинил)антра[2,3-b]фуран-5,10-дион-3-карбоксамида. Т.пл. 228-231°С.Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м. д., J=(Гц): 9.29 (1Н, уш. с, NH2), 8.93 (1Н, д, J=6.0, NH), 8.16 (2H, м, Н6,9), 7.90 (2Н, м, Н7,8), 4.55 (1Н, м, СН), 3.50 (2Н, м, СН2), 3.33 (1Н, м, CH2), 3.17 (1Н, м, CH2), 2.62 (3Н, с, СН3), 2.23 (1Н, м, J=7.3, СН2СН2СН), 1.99 (1Н, м, J=8.4, CH2CH2CH). Масс-спектр, м/z (Ioтн., %): 406 (7) [M]+, 337 (38), 321 (100), 304 (71), 290 (24). Найдено, %: С 59.78, Н 4.21, N 6.20. C22H18N2O6.HCl. Вычислено, %: С 59.67, Н 4.32, N 6.33. М406.14.
Пример 8
4.11-Дигидрокси-2-метил-3-[(3-амино-1-пирролидинил)карбонил]антра[2,3-b]фуран-5,10-дион гидрохлорид
Получают по методике, аналогичной приведенной в примере 7, из 4,11-дигидрокси-2-метилантра[2,3-b]фуран-5,10-дион-3-карбоновой кислоты (а, схема Г) и 3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидина. Выход 59% гидрохлорида. Т.пл. 244-246°С.Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, D2O), 6, м. д.: 7.16 (4Н, м, Н6,9,7,8), 3.89 (1Н, м, NCH2), 3.80 (1Н, м, NCH2), 3.58 (1Н, м, NCH2), 3.49 (1Н, м, NCH2), 3.29 (1Н, м, СН), 2.35 (3Н, с, Me), 2.23 (1Н, м, J=7.1, СН2СН2СН), 1.19 (1Н, м, J=8.6, СН2СН2СН). Масс-спектр, m/z (Ioтн. %): 406 (21) [М]+, 389 (45), 321 (100), 294 (82), 265 (23). Найдено, %: С 59.38, Н 4.15, N 6.45. C22H18N2O6.HCl. Вычислено, %: С 59.67, Н 4.32, N 6.33. М 406.14.
Схема Д
Пример 9
4,11-Дигидрокси-3-[(пирролидин-3-иламино)метил]антра[2,3-b]тиофен-5,10-дион
Стадия 1
3-{[1-(трет-Бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил]амино}метил-4,11-диметокси-антра[2,3-b]тиофен-5,10-дион
Кипятят 1 ч при перемешивании раствор 0.10 г (0.24 ммоль) 3-бромметил-4,11-диметоксиантра[2,3-b]тиофен-5,10-диона (а, схема Д), полученного по ранее описанному методу [Синкевич Ю.Б. и др., ХГС, 2007, 1478], 0.085 г (0.5 ммоль), трет-бутил 3-амино-1-пирролидинкарбоксилата и 0.5 мл (0.6 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина в 20.0 мл хлороформа. Промывают раствор водой, сушат и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (хлороформ - метанол, 10:0→3:1). Выход 101 мг (80%), желтое медленно кристаллизующееся масло. Выход 62%, желтые кристаллы. Т.пл. 139-142°С. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3), δ, м. д.: 8.25 (2Н, м, Н6,9), 7.77 (2Н, м, Н7,8), 7.56 (1Н, с, Н2), 4.19 (2Н, с, CH2N), 4.13 (3Н, с, ОМе), 4.08 (3Н, с, ОМе), 3.48 (2Н, м, CH2), 3.30 (2Н, м, СН2), 3.13 (1Н, м, СН), 2.12 (1Н, уш. с, NH), 2.00 (1Н, м, СН2), 1.73 (1Н, м, СН2), 1.42 (9Н, с, t-Bu). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDCl3), δ, м. д.: 182.99 (С=О), 182.68 (С=О), 154.55, 154.48 (NCO2), 152.87, 144.25,138.29,138.15, 137.77, 134.51,134.04, 122.02, 120.84, 79.12, 133.61 (2CH), 129.42, 129.26 (СН), 126.71 (СН), 126.51 (СН), 56.62, 55.61 (СН), 51.85, 51.15 (СН2), 47.30 (СН2), 44.37, 44.03 (СН2), 32.17, 31.33 (СН2), 63.60 (СН3), 61.99 (СН3), 28.44 (t-Bu). Масс-спектр, m/z (Ioтн. %): 522 (100) [M]+. Найдено, %: С 64.11, Н 5.65, N 5.43. C28H30N2O6S. Вычислено, %: С 64.35, Н 5.79, N 5.36. М 522.18.
Стадия 2
4,11-Дигидрокси-3-[(пирролидин-3-иламино)метил]антра[2,3-b]тиофен-5,10-дион дигидрохлорид
К раствору 70 мг (0.19 ммоль) антратиофендиона 270 в 20.0 мл АсОН прибавляют 5.0 конц. раствора HBr, кипятят 4 ч при интенсивном перемешивании и упаривают. Остаток распределяют в горячей смеси н-бутанола (50 мл) и 1%-ного водного раствора NaHCO3 (20 мл). Экстракт промывают водой, сушат и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (CHCl3-МеОН-конц. NH4OH, 10:2:0→10:3:1). Остаток растворяют в теплом растворе (1н) HCl, осаждают продукт ацетоном, промывают Et2O, сушат. Выход 41 мг (68%) красных кристаллов дигидрохлорида 278. Т.пл. 252-254°С (разл.). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, D2O), δ, м. д., J=(Гц): 7.93 (1Н, с, Н2), 7.61 (2Н, м, Н6,9), 7.46 (2Н, м, Н7,8), 4.42 (2Н, м, CH2N), 4.24 (1Н, дд, J=7A, NCH2CH), 3.90 (1Н, дд, J=5.1, J=8.2, NCH2CH), 3.63 (1Н, м, NCH2CH2), 3.56 (1Н, м, СН), 3.49 (1Н, м, NCH2CH2), 2.65 (1Н, м, J=7.0, CH2CH2CH), 2.27 (1Н, м, J=7.1, CH2CH2CH). Масс-спектр, m/z (Ioтн. %): 394 (18) [М]+, 310 (100), 296 (76). Найдено, %: С 52.14, Н 4.76, N 5.95, S 6.74. C21H18N2O4S. 2HCl. H2O. Вычислено, %: С 51.96, Н 4.57, N 5.77, S 6.61. М 394.10.
Пример 10
3-[(3-Аминопирролидин-1-ил)метил]-4,11-дигидроксиантра[2,3-b]тиофен-5,10-дион
Стадия 1
3-{[3-(трет-Бутоксикарбониламино)пирролидин-1-ил]метил}-4,11-диметоксиантра[2,3-b]тиофен-5,10-дион
Получают по методике, аналогичной приведенной в примере 9, стадия 1, из 3-бромметил-4,11-диметоксиантра[2,3-b]тиофен-5,10-диона (а, схема Д) и 3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидина. Выход 85%, желтые кристаллы. Т.пл. 98-99°С.Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3), δ, м. д., J=(Гц): 8.25 (2Н, м, Н6,9), 7.76 (2Н, м, Н7,8), 7.62 (1Н, с, Н2), 5.22 (1Н, уш. д, J=6.4, NH), 4.22 (1H, м, CH), 4.08 (5Н, с, CH2N, ОМе), 4.04 (3Н, с, ОМе), 2.97 (1Н, м, CH2), 2.82 (1Н, м, СН2), 2.71 (1Н, д, J=7.4, CH2), 2.51 (1Н, дд, J=7.4, J=8.4, СН2), 2.33 (1Н, м, СН2), 1.68 (1Н, м, СН2), 1.43 (9Н, с, трет-Bu). Спектр ЯМР 13(С, 400 МГц, CDCl3), δ, м. д.: 182.93 (С=O), 182.71 (С=О), 155.32 (NCO2), 155.28, 152.65, 143.77, 138.02, 137.57, 134.55, 134.02, 121.88, 120.55, 79.21, 133.49 (CH), 133.43 (CH), 130.00 (CH), 126.65 (CH), 126.43 (CH), 49.81 (CH), 61.52 (СН2), 54.78 (СН2), 52.95 (СН2), 32.51 (СН2), 63.05 (СН3), 61.89 (СН3), 28.31 (трет-Bu). Найдено, %: С 64.02, Н 5.43, N 5.22. C28H30N2O6S. Вычислено, %: С 64.35, Н 5.79, N 5.36.
Стадия 2
3-[(3-Аминопирролидин-1-ил)метил]-4,11-дигидроксиантра[2,3-b]тиофен-5,10-дион дигидрохлорид
Получают по методике, аналогичной приведенной в примере 9, стадия 2, из 3-{[3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин-1-ил]метил} -4,11-диметоксиантра[2,3-b]тиофен-5,10-диона (b, схема Д). Выход 41% дигидрохлорида, красные кристаллы. Т.пл. 245-247°С (разл.). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, D2O), δ, м. д.: 8.00 (1Н, с, Н2), 7.63 (2Н, м, Н6,9), 7.48 (2Н, м, Н7,8), 4.65 (2Н, с, CH2N), 4.25 (1Н, м, NCH2CH), 3.95 (1Н, м, NCH2CH), 3.73 (1Н, м, NCH2CH2), 3.59 (2Н, м, NCH2CH2, CH), 2.69 (1Н, м, СН2СН2СН), 2.28 (1Н, м, СН2СН2СН). Масс-спектр, m/z (Ioтн. %): 394 (11) [М]+, 367 (32), 310 (100), 296 (71). Найдено, %: С 52.10, Н 4.67, N 6.03, S 6.43. C21H18N2O4S. 2HCl. H2O. Вычислено, %: С 51.96, Н 4.57, N 5.77, S 6.61. М 394.10.
Пример 11
3-{[(2S,4S)-4-Амино-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]метил}-4,11-дигид-роксиантра[2,3-b]тиофен-5,10-дион дигидрохлорид
Стадия 1
4,11-Диметокси-3-{[(2S,4S)-4-(этоксикарбониламино)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]метил}-антра[2,3-b]тиофен-5,10-дион
Получают по методике, аналогичной приведенной в примере 9, стадия 1, из 3-бромметил-4,11-диметоксиантра[2,3-b]тиофен-5,10-диона (а, схема Д) и (2S,4S)-4-(этоксикарбониламино)-2-(гидроксиметил)пирролидина. Выход 72%, желтые кристаллы. Т.пл. 144-147°С. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3), δ, м. д., J=(Гц): 8.20 (2Н, м, Н6,9), 7.73 (2Н, м, Н7,8), 7.66 (1Н, с, Н2), 5.77 (1Н, уш. д, J=8.1, NH), 4.44 (1Н, д, J=14.3, СН), 4.21 (1Н, м, СН2), 4.11 (3Н, с, ОМе), 4.03 (3Н, с, ОМе), 4.02 (2Н, м, СН2) 3.85 (2Н, т, СН2), 3.57 (1Н, д, J=11.4, СН), 3.01 (1Н, д, J=11.4, СН), 2.85 (1Н, м, СН2), 2.57 (1Н, м, СН2), 2.44 (1Н, м, СН2), 1.80 (1Н, м, СН2), 1.43 (3Н, т, J=7.1, СН3). Найдено, %: С 63.11, Н 5.64, N 5.12. C29H32N2O7S. Вычислено, %: С 63.03, Н 5.84, N 5.07.
Стадия 2
3-{[(2S,4S)-4-Амино-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]метил}-4,11-дигид-роксиантра[2,3-b]тиофен-5,10-дион дигидрохлорид
К раствору 70 мг (0.13 ммоль) 4,11-диметокси-3-{[(2S,4S)-4-(этоксикарбониламино)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]метил}-антра[2,3-b]тиофен-5,10-диона (b, схема Д), в 20.0 мл АсОН прибавляют 4.0 мл конц. раствора HBr, кипятят 8 ч при интенсивном перемешивании и упаривают. Остаток разбавляют водой (10 мл), кипятят 1 ч, нейтрализуют 1%-ным водным раствором NaHCO3 до рН7 и экстрагируют продукт горячим н-бутанолом (2×30 мл). Экстракт промывают водой, сушат и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (хлороформ - метанол - конц. NH4OH, 10:2:0→5:3:1). Остаток обрабатывают 5 мл раствора (1н) HCl в МеОН, кипятят 10 мин, охлаждают и отфильтровывают красный осадок, промывают МеОН, сушат. Выход 38 мг (65%) дигидрохлорида, красные кристаллы. Выход 44%, красные кристаллы. Т.пл. 246-249°С (разл.). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, D2O), δ, м. д.: 8.06 (1Н, с, Н2), 7.74 (2Н, м, Н6,9), 7.60 (2Н, м, Н7,8), 4.83 (1Н, д, J=7A, CH2N), 4.43 (1Н, д, J=7A, CH2N), 4.30 (1Н, м, СН), 4.09 (2Н, м, NCH2), 3.98 (1Н, м, СН), 3.81 (1Н, м, NCH2), 3.66 (1Н, м, NCH2), 2.90 (1Н, м, CH2), 2.24 (1Н, м, СН2СН2СН). Найдено, %: С 49.87, Н 4.74, N 5.44, S 6.21. C22H20N2O5S. 2HCl. 2H2O. Вычислено, %: С 49.54, Н 4.91, N 5.25, S 6.01.
Пример 12
4,11-Дигидрокси-3-[(пиперидин-4-иламино)метил]антра[2,3-b]тиофен-5,10-дион
Стадия 1
4,11-Диметокси-3-({[1-(этоксикарбонил)-4-пиперидинил]амино}метил)-антра[2,3-b]тиофен-5,10-дион
Получают по методике, аналогичной приведенной в примере 9, стадия 1, из 3-бромметил-4,11-диметоксиантра[2,3-b]тиофен-5,10-диона (а, схема Д) и этил 4-амино-1-пиперидинкарбоксилата. Выход 66%, желтые кристаллы. Т.пл. 151-152°С.Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3), δ, м. д., J=(Гц): 8.25 (2Н, м, Н6,9), 7.78 (2Н, м, Н7,8), 7.61 (1Н, с, Н2), 4.24 (2Н, с, CH2N), 4.13 (3Н, с, ОМе), 4.12 (4Н, м, ОСН2, N(CH2)2), 4.08 (3Н, с, ОМе), 2.85 (2Н, т, J=11.6, N(CH2)2), 2.72 (1Н, м, NHCH), 1.93 (2Н, д, J=10.3, СН2), 1.40 (2Н, м, СН2), 1.45 (3Н, т, J=7.1, Me). Найдено, %: С 63.43, Н 5.31, N 5.43. C29H32N2O7S. Вычислено, %: С 63.76, Н 5.55, N 5.51.
Стадия 2
4,11-Дигидрокси-3-[(пиперидин-4-иламино)метил]антра[2,3-b]тиофен-5,10-дион дигидрохлорид
Раствор 90 мг (0.18 ммоль) 4,11-диметокси-3-({[1-(этоксикарбонил)-4-пиперидинил]амино}метил)-антра[2,3-b]тиофен-5,10-диона (b, схема Д) в смеси 20.0 мл АсОН и 4.0 мл конц. раствора HBr, кипятят при интенсивном перемешивании 12 ч и упаривают. Остаток разбавляют водой 20 мл, нейтрализуют 1%-ным водным раствором NaHCO3 до рН 7 и экстрагируют продукт горячим н-бутанолом (2×30 мл). Экстракт промывают водой, сушат и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (хлороформ - метанол - конц. NH4OH, 10:2:0→10:3:1). Остаток обрабатывают 5 мл раствора HCl (1н) в МеОН, кипятят 5 мин, охлаждают и отфильтровывают красный осадок, промывают МеОН, сушат. Выход 40 мг (49%) дигидрохлорида, красные кристаллы. Т.пл. 263-265°С (разл.). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, D2O), δ, м. д. J=(Гц): 7.90 (1Н, с, Н2), 7.55 (4Н, м, Н6,7,8,9), 4.38 (2Н, с, CH2N), 3.70 (3Н, м, N(CH2)2, NH2CH), 3.23 (2Н, т, J=12.2, N(CH2)2), 2.51 (2Н, д, J=13.7, CH2), 2.05 (2Н, м, СН2). Найдено, %: С 53.15, Н 4.71, N 5.54, S 6.62. C22H20N2O4S. 2HCl. H2O. Вычислено, %: С 52.91, Н 4.84, N 5.61, S 6.42.
Схема Е
Пример 13
11-Гидрокси-4-[2-(диметиламино)этил]амино-3-[(пирролидин-3-иламино)метил]антра[2,3-b]тиофен-5,10-дион
Стадия 1
3-{[1-(трет-Бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил]амино}метил-4-[2-(диметиламино)этил]амино-11-метоксиантра[2,3-b]тиофен-5,10-дион
Получают из 3-{[1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил]амино}метил-4,11-диметоксиантра[2,3-b]тиофен-5,10-диона (пример 9, стадия 1) и N,N-диметилэтилендиамина по методике, аналогичной приведенной в примере 6, стадия 2. Основной продукт из смеси после экстракции выделяют колоночной хроматографией (хлороформ - метанол - конц. NH4OH, 10:2:0→10:3:1). Выход 72%, бордовые кристаллы. Т.пл. 165-167°С (разл.). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3), δ, м. д., J=(Гц): 9.02 (1Н, уш. с, NH), 8.24 (2Н, м. H6,9), 7.73 (2Н, м, Н7,8), 7.47 (1Н, с, Н2), 4.17 (2Н, с, CH2N), 4.07 (3Н, с, ОМе), 3.49 (2Н, м, СН2), 3.32 (2Н, м, СН2), 3.16 (3Н, м, NCH2, СН2), 2.51 (2Н, м, CH2NMe2), 2.23 (6Н, с, NMe2), 2.20 (2Н, м, NH, СН2), 1.75 (1Н, м, СН2), 1.44 (9Н, с, трет-Bu). Масс-спектр, m/z (Iотн. %): 578 (4) [М]+, 478 (45), 394 (47), 380 (33), 306 (100), 292 (23). Найдено, %: С 63.13, Н 6.60, N 10.01. C31H38N4O5S. Вычислено, %: С 64.34, Н 6.62, N 9.68. М 578.72.
Стадия 2
11-Гидрокси-4-[2-(диметиламино)этил]амино-3-[(пирролидин-3-иламино)метил]-антра[2,3-b]тиофен-5,10-дион тригидробромид
К раствору 75 мг (0.13 ммоль) 3-{[1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил]амино}метил-4-[2-(диметиламино)этил]амино-11-метоксиантра[2,3-b]тиофен-5,10-диона в 20.0 мл АсОН прибавляют 3.0 конц. раствора HBr, кипятят 3 ч при перемешивании и упаривают. Остаток растворяют в горячей воде и экстрагируют примеси теплым н-бутанолом. Водную фазу упаривают до объема 3-4 мл и осаждают продукт избытком ацетона. Отфильтровывают осадок, промывают ацетоном и сушат. Выход 42 мг (45%) тригидробромида, бардовые кристаллы. Т.пл. 225-228°С (разл.). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, D2O), δ, м. д., J=(Гц): 8.26 (1Н, с, Н2), 8.10 (1Н, д, Н9), 7.79 (1Н, д, Н6), 7.73 (1Н, т, Н8), 7.63 (1Н, т, Н7), 4.76 (2Н, с, CH2N), 4.24 (1Н, дд, J=7.4, NCH2CH), 3.85 (1Н, дд, J=5.1, J=8.2, NCH2CH), 3.68 (2Н, м, НСН2СН2, СН), 3.58 (2Н, м, HNCH2CH2), 3.49 (1Н, м, NCH2CH2), 3.42 (2Н, м, CH2NMe2), 2.96 (6Н, с, NMe2), 2.65 (1Н, м, СН2СН2СН), 2.33 (1Н, м, СН2СН2СН). Найдено, %: С 40.74, Н 4.66, N 7.78, S 4.54. C25H28N4O3S. 3HBr. 2H2O. Вычислено, %: С 40.39, Н 4.75, N 7.54, S 4.31.
Примеры, подтверждающие наличие биологической активности
Пример А
Изучение антипролиферативной активности заявленных соединений проводилось в тестах in vitro на культурах опухолевых клеток мышиного лейкоза L 1210/0 и злокачественных Т-лимфоцитов человека линий Molt4/C8, СЕМ/0. Данные об антипролиферативной активности (IC50 - концентрация, ингибирующая рост клеток на 50%) заявленных по изобретению соединений приводятся в таблице 1, где для каждого соединения указана структура и номера примеров (описанных выше), а также приводятся данные антипролиферативной активности препарата сравнения адриамицин (ADR). Определение IC50 проводилось с помощью МТТ-теста по методике, описанной в литературе [Mossman, Т.J.Immunol. Methods, 1983, 65, 55].
Как видно из представленных данных, соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения и описанные в примерах, обладают антипролиферативным действием в микромолярных и субмикромолярных концентрация, превосходя в некоторых случаях препарат сравнения адриамицин.
| Таблица 1. | ||||
| Антипролиферативная активность (IC50, µМ) гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона для клеток лейкоза L 1210/0 и Т-лимфоцитов Molt 4/C8 и СЕМ/0. | ||||
| # Примера | Структура | IC50(µМ) | ||
| L 1210/0 | Molt 4/C8 | СЕМ/0 | ||
| 1 |
|
0.08±0.04 | 0.42±0.01 | 0.94±0.26 |
| 2 |
|
0.07±0.05 | 0.36±0.01 | 0.76±0.26 |
| 3 |
|
0.7±0.22 | 1.2±0.1 | 1.3±0.4 |
| 4 |
|
0.7±0.22 | 1.5±0.1 | 1.6±0.24 |
| 5 |
|
1.5±0.1 | 1.7±0.1 | 3.1±0.5 |
| 6 |
|
2.1±0.2 | 2.0±0.1 | 1.7±0.4 |
| 7 |
|
0.1±0.04 | 0.31±0.05 | 0.58±0.32 |
| 8 |
|
34±21 | 17±6 | 40±28 |
| 9 |
|
1.5±0.3 | 0.84±0.26 | 1.1±0.3 |
| 10 |
|
2.0±0.7 | 1.4±0.1 | 2.1±0.4 |
| 12 |
|
0.8±0.2 | 0.4±0.1 | 1.1±0.4 |
| 11 |
|
1.1±0.5 | 0.2±0.1 | 1.2±0.4 |
| 13 |
|
1.2±0.1 | 1.8±0.3 | 2.1±0.6 |
| ADR |
|
0.37±0.07 | 0.20±0.02 | 0.056±0.01 |
Пример Б
Изучение антипролиферативной активности соединений по настоящему изобретению проводилось также на культуре опухолевых клеток линий лейкоза К562 и ее сублинии К562/4 с экспрессией Р-гликопротеина. Экспрессия подобных транспортеров на поверхности клеток является одним из наиболее распространенных механизмов возникновения множественной лекарственной устойчивости опухолей [Shtil A.A., Grinchuk T.M., et. al. Int. J. Oncol. 2000, 17, 387-392]. Данные этих экспериментов, включая IC50 (µM) для соединений заявленных по изобретению и препарата сравнения адриамицина (ADR), а также значение индекса резистентности (IR - отношение IC50 для сублинии К562/4 к IC50 для линии К562) приводятся в таблице 2.
Как видно из представленных данных, соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения и описанные в примерах по активности в отношении клеток с множественной лекарственной устойчивостью, обусловленной экспрессией P-gp транспортера, превосходят препарат сравнения адриамицин и/или имеют меньший индекс резистентности.
Пример В
Изучение антипролиферативной активности соединений по настоящему изобретению проводилось также на культуре опухолевых клеток рака толстой кишки НСТ116 и ее сублинии НСТ116р53КО ее изогенной сублинии с делецией гена р53. Хорошо известно, что мутации, приводящие к инактивации р53, часто встречаются в опухолевых клетках и могут приводить к развитию МЛУ к ряду химиотерапевтических агентов, включая ADR [Wang Q., Beck W.T. Cancer Res., 1998, 58, 5762]. Данные этих экспериментов, включая IC50 для соединений, заявленных по изобретению и препарата сравнения адриамицина (ADR), а также значение индекса резистентности (IR - отношение IC50 для сублинии НСТ116р53КО к IC50 для линии НСТ116) приводятся в таблице 3.
Как видно из представленных данных, соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения и описанные в примерах по активности в отношении клеток с множественной лекарственной устойчивостью, обусловленной делецией гена р53, превосходят препарат сравнения адриамицин и имеют меньший индекс резистентности.
| Таблица 2. | ||||
| Антипролиферативная активность (IC50, µМ) гетероциклических аналогов 5,12-нафтаценхинона и индекс резистентности (IR) для клеток лейкоза К562 и сублинии K562i/4 с МЛУ, обусловленной экспрессией P-gp. | ||||
| # Примера | Структура | IC50 (µM) | IR | |
| К562 | К562/4 | |||
| 1 |
|
0.5±0.1 | 1.7±0.1 | 3.4 |
| 2 |
|
0.5±0.1 | 0.3±0.06 | 0.6 |
| 3 |
|
0.8±0.1 | 0.4±0.1 | 0.5 |
| 4 |
|
0.6±0.1 | 0.9±0.2 | 1.5 |
| 5 |
|
4.7±0.5 | 9.0±1.1 | 1.9 |
| 6 |
|
6.6±1.5 | 20.4±3.6 | 3.1 |
| 7 |
|
7.4±0.2 | 25.3±4.5 | 3.4 |
| 8 |
|
4.1±0.6 | 15.9±1.1 | 3.9 |
| 9 |
|
1.1±0.2 | 4.5±0.6 | 4.1 |
| 10 |
|
2.1±0.1 | 3.7±0.8 | 1.7 |
| 12 |
|
1.4±0.1 | 4.8±0.7 | 3.4 |
| 11 |
|
2.1±0.3 | 2.7±0.6 | 1.3 |
| 13 |
|
2.1±0.1 | 2.6±1.3 | 1.2 |
| ADR |
|
0.8±0.2 | 7.0±0.3 | 8.8 |
| Таблица 3. | ||||
| Антипролиферативная активность (IC50, мкМ) гетаренантрахинонов и индекс резистентности (IR) для клеток карциномы кишечника НСТ116 и ее сублинии НСТ116р53КО с МЛУ, обусловленной делецией гена р53. | ||||
| # Примера | Структура | IC50 (µМ) | IR | |
| НСТ116 | НСТ116р53КО | |||
| 1 |
|
0.4±0.1 | 0.6±0.2 | 1.5 |
| 2 |
|
0.5±0.1 | 0.3±0.12 | 0.6 |
| 3 |
|
0.3±0.2 | 0.8±0.1 | 2.7 |
| 4 |
|
0.7±0.3 | 0.8±0.2 | 1.1 |
| ADR |
|
1.4±0.1 | 4.4±0.4 | 3.1 |
Пример Г
Противоопухолевая активность дигидрохлорида (R)-4,11-дигидрокси-3-[(пирролидин-3-иламино)метил]-1H-нафто[2,3-f]индол-5,10-дион при однократном применении
Противоопухолевая активность дигидрохлорида (R)-4,11-дигидрокси-3-[(пирролидин-3-иламино)метил]-1H-нафто[2,3-f]индол-5,10-диона (описанный в примере 2) исследовалась при однократном введении на мышах с лимфомой Р388. Самцы мышей BDF1 привиты внутрибрюшинно по 106 клеток асцитной лимфомы Р388 в день 0. Препарат растворяли в физиологическом растворе 0.1-0.2% концентрации и вводили однократно внутрибрюшинно через сутки после трансплантации.
При применении нафтоиндолдиона, описанного в примере 2, в диапазоне доз от 10 до 90 мг/кг получено дозозависимое достоверное увеличение продолжительности жизни мышей. Средняя продолжительность жизни при этом достигла 11.3-14.2 дня, соответственно, что соответствует Т/С=124-140% (р<0,05) при отсутствии признаков токсичности. В дозе 80 мг/кг (R)-4,11-дигидрокси-3-[(пирролидин-3-иламино)метил]-1H-нафто[2,3-f]индол-5,10-дион равноэффективен доксорубицину, примененному в однократной дозе 8 мг/кг по уровню эффекта и контролю за генерализацией процесса.
Пример Д
Противоопухолевая активность дигидрохлорида (R)-4,11-дигидрокси-3-[(пирролидин-3-иламино)метил]-1H-нафто[2,3-f]индол-5,10-дион при многократном применении
Противоопухолевая активность дигидрохлорида (R)-4,11-дигидрокси-3-[(пирролидин-3-иламино)метил]-1H-нафто[2,3-f]индол-5,10-диона (описанный в примере 2) исследовалась при пятикратном введении на мышах с лимфомой Р388. Самцы мышей BDF1 привиты внутрибрюшинно по 106 клеток асцитной лимфомы Р388 в день 0. Препарат растворяли в физиологическом растворе 0.1-0.2% концентрации и вводили внутрибрюшинно через сутки после трансплантации пятикратно, через каждые сутки.
При пятикратном применении нафтоиндолдиона, описанного в примере 2, в дозе 25 мг/кг (суммарная доза 125 мг/кг) получено достоверное увеличение продолжительности жизни мышей. Средняя продолжительность жизни при этом достигла 13.3-16.2 дней соответственно, что соответствует Т/С=145-150% (р<0,05) при отсутствии признаков токсичности.
Claims (1)
- Линейные гетероциклические производные антрацендиона, содержащие в боковой цепи циклические диамины, а также их фармакологически приемлемые соли, пригодные для терапии онкологических заболеваний и соответствующие формуле:
где W - означает фрагмент пятичленного гетероцикла, конденсированного с антрацендионовым ядром по связи 2-3 и являющегося гетероциклом, содержащим от одного до двух гетероатомов, выбранных из N, О, S, и не менее трех атомов углерода, два из которых общие с антрахиноновым ядром, а третий связан с функциональной группой X, включая фрагмент пиррола, фурана, тиофена, пиразола, изоксазола, изотиазола, не обязательно замещенный алкилом, галогеном;
Y - означает остаток моноциклического диамина, содержащего экзоциклическую аминогруппу, или полициклического диамина с мостиковыми аминогруппами, который представляет собой соединение, в котором две аминогруппы вовлечены в образование 4-6-членных кольцевых систем, содержащих от 2 до 6 атомов углерода и связанных между собой одним, двумя или тремя мостиковыми атомами, включая диамины формул
,
где Y может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, связанными с остатком диамина через атом азота или углерода, выбранными из алкила, галогеноалкила, галогена, гидроксила, гидроксиалкила, карбамоила и карбоксиалкила;
X - означает группу, связывающую остаток указанного диамина с указанным гетероциклическим производным антрацендиона, выбранную из алкилена и СО, SO2;
n и m означает число заместителей Z1 и Z2, независимо равное от 0 до 2; заместители Z1 независимо выбраны из гидрокси, алкокси, амино и аминоалкиламино, галогено;
заместители Z2 независимо выбраны из гидрокси и алкокси, фтор;
где карбоксиалкил означает группу -CO2R, где R представляет собой алкил;
где амино означает группы -NH2, -NHR1, -NR1R2, где R1 и R2 каждый независимо означает алкильные радикалы;
где аминоалкиламино означает насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от одного до шести атомов углерода, связанный с двумя аминогруппами, указанными выше, при условии, что к одному углеродному атому присоединено не более одной аминогруппы.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009122411/04A RU2412166C1 (ru) | 2009-06-15 | 2009-06-15 | Цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона, содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009122411/04A RU2412166C1 (ru) | 2009-06-15 | 2009-06-15 | Цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона, содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2009122411A RU2009122411A (ru) | 2010-12-20 |
| RU2412166C1 true RU2412166C1 (ru) | 2011-02-20 |
Family
ID=44056302
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009122411/04A RU2412166C1 (ru) | 2009-06-15 | 2009-06-15 | Цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона, содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2412166C1 (ru) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2527273C1 (ru) * | 2013-02-27 | 2014-08-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе", Российской академии медицинских наук (ФГБУ "НИИНА" РАМН) | Мультитаргетные ингибиторы опухолевого роста на основе линейных гетероаренантрацендионов |
| RU2527459C1 (ru) * | 2013-03-27 | 2014-08-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе" Российской академии медицинских наук (ФГБУ "НИИНА" РАМН) | Новые лиганды g-квадруплексов на основе гетероаренантрацендионов, ингибирующие рост опухолевых клеток |
| RU2581022C1 (ru) * | 2015-02-18 | 2016-04-10 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков имени Г.Ф. Гаузе" | Противоопухолевые фармацевтические композиции и способ лечения рака молочной железы |
| RU2631100C1 (ru) * | 2016-11-24 | 2017-09-18 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков имени Г.Ф. Гаузе" | Новые производные гетероаренантрацен-2-карбоксамидов, ингибирующие опухолевый рост |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2535926C1 (ru) * | 2013-09-30 | 2014-12-20 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Новосибирский национальный исследовательский государственный университет" (Новосибирский государственный университет, НГУ) | 4-изопропил-7-метокси-2а1-метил-2,2а,2а1,3,5а,9b-гексагидрофлуорено[9,1-bc]фуран-8-ол, обладающий противоопухолевой активностью |
| RU2554939C1 (ru) * | 2014-04-16 | 2015-07-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе" Российской академии медицинских наук (ФГБУ "НИИНА" РАМН) | Противоопухолевый антрафурандион и фармацевтические композиции на его основе |
-
2009
- 2009-06-15 RU RU2009122411/04A patent/RU2412166C1/ru not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| DEZHENKOVA L.G. ET AL. Bulletin of experimental biology and medicine, 2008, 145(3), 334-337. SHCHEKHOTIKHIN A.E. ET AL. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2005, 13(6), 2285-2291. ЩЕКОТИХИН A.E. И ДР. Журнал органической химии, 2007, 43, 11, 1687-1695. SHCHEKHOTIKHIN A.E. ET AL. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2007, 15(7), 2651-2659. SHCHEKHOTIKHIN A.E. ET AL. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2006, 14(15), 5241-5251. ЩЕКОТИХИН А.Е. И ДР. Химия гетероциклических соединений, 2001, 8, 1030-1034. ВОРОБЬЕВА С.Л. И ДР. Химия гетероциклических соединений, 1989, 6, 813-815. ВОРОБЬЕВА С.Л. И ДР. Журнал всесоюзного химического общества им. Д.И.Менделеева, 1989, 34, 1, 129-130. * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2527273C1 (ru) * | 2013-02-27 | 2014-08-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе", Российской академии медицинских наук (ФГБУ "НИИНА" РАМН) | Мультитаргетные ингибиторы опухолевого роста на основе линейных гетероаренантрацендионов |
| RU2527459C1 (ru) * | 2013-03-27 | 2014-08-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе" Российской академии медицинских наук (ФГБУ "НИИНА" РАМН) | Новые лиганды g-квадруплексов на основе гетероаренантрацендионов, ингибирующие рост опухолевых клеток |
| RU2581022C1 (ru) * | 2015-02-18 | 2016-04-10 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков имени Г.Ф. Гаузе" | Противоопухолевые фармацевтические композиции и способ лечения рака молочной железы |
| RU2631100C1 (ru) * | 2016-11-24 | 2017-09-18 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков имени Г.Ф. Гаузе" | Новые производные гетероаренантрацен-2-карбоксамидов, ингибирующие опухолевый рост |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2009122411A (ru) | 2010-12-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN114430740B (zh) | Egfr抑制剂、组合物及其制备方法 | |
| CN112513036B (zh) | 用作泛素特异性肽酶30抑制剂的稠合双环化合物 | |
| RU2412166C1 (ru) | Цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона, содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью | |
| EA023350B1 (ru) | Противомикробные соединения, способы их получения и применение | |
| JP5892620B2 (ja) | ピラゾール誘導体 | |
| AU2023251449A1 (en) | Amine-substituted heterocyclic compounds as EHMT2 inhibitors and derivatives thereof | |
| KR102106765B1 (ko) | 폴리엔 마크로라이드 유도체 | |
| WO2016021629A1 (ja) | ＴｒｋＡ阻害活性を有する複素環および炭素環誘導体 | |
| KR20190038485A (ko) | Fgfr4 저해제인 헤테로 고리 화합물 | |
| TW202345836A (zh) | 可用作ＮＬＲＰ３衍生物之吡啶并－〔３，４－ｄ〕噠嗪胺衍生物 | |
| CA3149891A1 (en) | 3,5-disubstituted pyrazole compounds as kinase inhibitors and uses thereof | |
| RU2129546C1 (ru) | 6,9-бис(аминозамещенные)-бензо(g)изохинолин-5,10-дионы, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ингибирования опухолей у млекопитающих | |
| BR112014020212B1 (pt) | Aminopirazina, formulação farmacêutica, método para prevenir ou tratar malária em um paciente, processo para a preparação de um derivado de aminopirazina, e, intermediário | |
| ES2339676T3 (es) | Heterociclicos condensados con 1,4-dihidropiridina, procedimiento par a prepararlos, uso y composiciones que los contienen. | |
| US20090111776A1 (en) | Novel tetracycline derivatives as antibacterial agents | |
| US20060079677A1 (en) | Novel tricyclic azepine derivatives, method for production thereof and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| CN110028508B (zh) | 一种抗肿瘤的重氮双环类细胞凋亡蛋白抑制剂 | |
| RU2640304C1 (ru) | Производные 1,4-диоксида хиноксалин-2-карбонитрила, ингибирующие рост опухолевых клеток | |
| CN117229263A (zh) | 一种抑制或降解Bcl6的化合物及其在医药中的应用 | |
| US20130184280A1 (en) | Substituted thiazoles as vegfr2 kinase inhibitors | |
| KR20230104614A (ko) | 아세트아미도-페닐벤즈아미드 유도체 및 그의 사용 방법 | |
| RU2631100C1 (ru) | Новые производные гетероаренантрацен-2-карбоксамидов, ингибирующие опухолевый рост | |
| CN115109040A (zh) | 抗真菌化合物，包含其的药物组合物和制剂，及其应用 | |
| CN113840605A (zh) | N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2h-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺及其盐的结晶和无定形形式，及其制备方法和治疗用途 | |
| RU2644780C2 (ru) | Полусинтетические производные гелиомицина, ингибирующие опухолевый рост |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120616 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20130910 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180616 |