[go: up one dir, main page]

RU2405547C2 - Твердая фармацевтическая композиция, содержащая (r)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хроман - Google Patents

Твердая фармацевтическая композиция, содержащая (r)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хроман Download PDF

Info

Publication number
RU2405547C2
RU2405547C2 RU2008101364/15A RU2008101364A RU2405547C2 RU 2405547 C2 RU2405547 C2 RU 2405547C2 RU 2008101364/15 A RU2008101364/15 A RU 2008101364/15A RU 2008101364 A RU2008101364 A RU 2008101364A RU 2405547 C2 RU2405547 C2 RU 2405547C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
solid pharmaceutical
mannitol
fluorophenyl
composition according
Prior art date
Application number
RU2008101364/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2008101364A (ru
Inventor
Клаус КУНАТ (DE)
Клаус КУНАТ
Кирштин ХАЙЛЬ (DE)
Кирштин ХАЙЛЬ
Роланд РУПП (DE)
Роланд Рупп
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Publication of RU2008101364A publication Critical patent/RU2008101364A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2405547C2 publication Critical patent/RU2405547C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области фармацевтики и касается твердой фармацевтической композиции, содержащей (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридил-метиламинометил]хроман в качестве активного соединения и по меньшей мере один сахароспирт (например, маннит, сорбит) в качестве наполнителя, и к получению твердой фармацевтической композиции. Композиция обладает повышенной стабильностью при хранении, даже при повышенных температурах. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 5 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хроман в качестве активного соединения, и к получению твердой фармацевтической композиции.
(R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хроман является первым представителем нового класса атипических нейролептиков, которые в комбинации приводят как в селективной блокаде допаминовых D2 рецепторов (D2 антагонист), так и к селективной стимуляции серотониновых 5-HT1A рецепторов (5-HT1A агонист). Благодаря новому принципу действия (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хроман может применяться для лечения шизофрении и для лечения дискинезии/психоза при болезни Паркинсона. Задачей для (R)-(-)-2-[5-(4-фтор-фенил)-3-пиридилметиламинометил]хромана является клиническое развитие для лечения дискинезии при болезни Паркинсона.
Клинические разработки и последующее выведение на рынок этого активного соединения нуждаются в фармацевтической композиции, которая бы легко вводилась, предпочтительно твердой фармацевтической композиции, которая может вводиться перорально. Фармацевтическая композиция не должна содержать любых токсикологически неприемлемых адъювантов, должна обеспечивать хорошее высвобождение активного соединения и должна храниться с сохранением стабильности в течение длительного периода времени, даже при повышенной температуре и атмосферной влажности воздуха.
Были проведены всесторонние опыты для обеспечения твердой фармацевтической композиции, которая соответствовала бы указанным требованиям. Однако эксперименты не привели к получению твердой фармацевтической композиции, которая соответствовала бы этим требованиям, в частности, часто проявлялась плохая стабильность активного соединения (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хромана.
Объектом настоящего изобретения является обеспечение твердого лекарственного средства (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хромана, пригодного для перорального введения, которое соответствует вышеописанным требованиям. В частности, композиция должна обеспечивать высвобождение активного соединения в соответствии с требованиями, не должна содержать любых токсикологически неприемлемых адъювантов и должна храниться с сохранением стабильности в течение длительного периода времени в климатической зоне I-IV, то есть даже при повышенной температуре и атмосферной влажности воздуха.
Неожиданно стало возможным обеспечить композицию, которая соответствует этим требованиям, если она содержит один или несколько сахароспиртов в качестве наполнителя(ей) дополнительно к активному соединению. Следовательно, настоящее изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хроман в качестве активного соединения и по меньшей мере один сахароспирт в качестве наполнителя.
(R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хроман может находиться в фармацевтической композиции в виде свободного основания или в виде одной из его солей присоединения кислоты, таких как, например, в виде гидробромида, гидрохлорида, дигидрохлорида, ацетата, аспартата, бензоата, цитрата, фумарата, глутамата, малеата, метансульфоната или тартрата. (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хроман предпочтительно находится в виде соли присоединения кислоты, более предпочтительно в виде гидрохлоридной соли.
Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением содержит один или несколько сахароспиртов. Под сахароспиртами подразумевают моносахариды, реакционно-способная карбонильная группа которых восстановлена до спиртовой группы, такие как, например, гекситы или пептиты. Твердая композиция в соответствии с изобретением предпочтительно содержит гекситы, такие как, например, маннит, сорбит, дульцит, ксилит или рибит в качестве сахароспиртов. Особенно предпочительным является присутствие маннита и/или сорбита, наиболее предпочтительно маннита.
Сахароспирты могут применяться во всех своих модификациях, в которых они встречаются. Например, если используемый сахароспирт представляет собой маннит, то он может находиться в форме одной или нескольких своих полиморфных форм, например, α-, β-, γ- или δ-модификации. Маннит предпочтительно используют в форме его β- и/или δ-модификации, более предпочтительно в форме его δ-модификации, то есть в виде δ-маннита. Использование δ-маннита является особенно предпочтительным, если при приготовлении композиции к ней добавляют воду, как это происходит, например, при влажном гранулировании. В этом случае некоторая часть δ-маннита превращается в β-маннит, и вследствие такого превращения улучшаются таблетируемые свойства.
Благодаря их получению путем восстановления моносахаридов сахароспирты все еще могут содержать небольшие количества сахаров, которые могут обладать восстанавливающим действием вследствие неполного реагирования карбонильных групп. Следовательно, композиция в соответствии с изобретением предпочтительно содержит сахароспирты такого качества, чтобы они содержали наименьшее возможное количество таких непрореагировавших или не полностью прореагировавших сахаров. Таким образом, предпочтительным для композиции в соответствии с изобретением является содержание сахароспирта(ов), который(ые) содержит(ат) меньше чем 0,2 мас.%, более предпочтительно меньше чем 0,05 мас.% восстановленных сахаров.
Твердая фармацевтическая композиция может быть представлена в виде порошка, гранулы, пеллеты, капсулы или таблетки. Тогда как капсулы и таблетки обеспечивают для каждого приема количество активного соединения в виде точно определенной индивидуальной дозы, то количество активного соединения, необходимое в каждом случае при приеме порошков, пеллет и гранул, может быть адаптировано очевидным образом. Гранулы представляют собой текучие гранулированные агрегаты порошков, которые могут быть получены с помощью грануляции. Пеллеты представляют собой твердые, небольшие, сферические лекарственные формы, такие как, например, гранулярные зернышки или микротаблетки, имеющие очень узкий диапазон размера частиц. Гранулы и пеллеты представлены в виде независимой лекарственной формы, но также могут использоваться в качестве промежуточного продукта для приготовления таблеток. Если подразумевается, что заранее определенные количества активного соединения могут вводиться с помощью порошков, гранул или пеллет, то они для обеспечения адекватного правильного дозирования также могут быть представлены в виде порционных порошков/гранул или включены в капсулы. Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением предпочтительно представлена в виде гранулы, капсулы или таблетки, более предпочтительно в виде капсулы или таблетки, наиболее предпочтительно в виде таблетки.
В зависимости от формы лекарственного средства твердая композиция в соответствии с изобретением может содержать различные адъюванты, такие как, например, связующие, дополнительные наполнители, дезинтегрирующие средства, регуляторы текучести или смазывающие вещества.
Связующие применяются, в частности, в качестве адъювантов при получении гранул, и капсул, и таблеток, получаемых из гранул, и отвечают, в частности, за сцепление частичек порошка в зернышке гранулы. Связующие, которые могут применяться, представляют собой, например, полимеры, такие как, например, поливинилпирролидон или поливинилацетат, крахмальные пасты, такие как, например, кукурузная крахмальная паста, производные целлюлозы, такие как, например, гидроксипропилметилцеллюлоза или гидроксипропилцеллюлоза. Твердая композиция в соответствии с изобретением предпочтительно содержит производные целлюлозы в качестве связующего, из которых наиболее предпочтительной является гидроксипропилметилцеллюлоза. В зависимости от природы связующего оно может находиться в твердой композиции в соответствии с изобретением пропорционально от 0,1 до 80 мас.%. Твердая композиция в соответствии с изобретением предпочтительно содержит от 1 до 5 мас.%, более предпочтительно от 1,5 до 3 мас.% связующего.
Дезинтегрирующие средства могут содержаться для уменьшения времени распада таблеток, обеспечивая быстрое высвобождение активного соединения из таблеток. Примерами дезинтегрирующих средств, которые могут применяться в соответствии с изобретением, являются микрокристаллическая целлюлоза, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, такой как, например, кроссповидоны или поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза. Твердая композиция в соответствии с изобретением более предпочтительно содержит карбоксиметилцеллюлозу, наиболее предпочтительно поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу, в качестве дезинтегрирующего средства. В зависимости от природы дезинтегрирующего средства оно может находиться в твердой композиции в соответствии с изобретением пропорционально от 0,01 до 20 мас.%. Твердая композиция в соответствии с изобретением предпочтительно содержит от 0,1 до 5 мас.%, более предпочтительно от 0,2 до 2 мас.% дезинтегрирующего средства.
Регуляторы текучести могут находиться в порошках или гранулах, и их смешивают с ними для повышения их текучести. Подобным образом, регуляторы текучести могут находиться в таблетках, если таблетки получают путем прессования порошков или гранул. В этом случае также их смешивают с порошками/гранулами для повышения их текучести, в частности для обеспечения одинакового заполнения пресс-форм перед прессованием таблеток, и, таким образом, для обеспечения высокой точности дозирования. Регуляторы текучести, которые могут применяться, представляют собой, например, высокодисперсный диоксид кремния (Аэросил) или безводный крахмал. Твердая композиция в соответствии с изобретением предпочтительно содержит высокодисперсный диоксид кремния в качестве регулятора текучести. Регуляторы текучести предпочтительно содержатся в твердой композиции в соответствии с изобретением пропорционально от 0,1 до 3 мас.%, предпочтительно от 0,2 до 2 мас.%, более предпочтительно от 0,3 до 1 мас.%.
Если твердая композиция в соответствии с изобретением представляет собой таблетку, то она также может содержать смазывающие вещества для уменьшения трения скольжения таблетируемого вещества и утрамбовывания в пресс-форме при осуществлении таблетирования и для предотвращения слипания с трамбовальным устройством. Подходящими смазывающими веществами являются соли жирных кислот со щелочноземельными металлами, такие как, например, стеарат магния, высшие жирные спирты или тальк. Твердая композиция в соответствии с изобретением предпочтительно содержит стеарат магния в качестве смазывающего вещества. Смазывающие вещества предпочтительно содержатся в твердой композиции в соответствии с изобретением пропорционально от 0,1 до 5 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 5 мас.%, более предпочтительно от 1 до 3 мас.%.
Если твердая композиция в соответствии с изобретением представляет собой таблетку, то она может иметь покрытие. Подходящими покрытиями являются полимеры, образующие пленку, такие как, например, полимеры из группы производных целлюлозы, декстринов, крахмалов, естественных смол, такие как, например, аравийская камедь, ксантаны, альгинаты, поливиниловый спирт, полиметакрилаты и их производные, такие как, например, эвградиты, которые могут наноситься на таблетки в виде растворов или суспензий с помощью различных общепринятых методов в фармацевтике, таких как, например, нанесение покрытия в виде пленки. Обычно для этого применяют растворы/суспензии, которые кроме полимера, образующего пленочное покрытие, также содержат дополнительные адъюванты, такие как гидрофильные вещества, пластификаторы, поверхностно-активные вещества, красители и белые пигменты, такие как, например, диоксид титана.
Твердая композиция в соответствии с изобретением может быть приготовлена с помощью методов, известных специалисту в данной области техники.
Порошки могут быть получены, например, путем добавления сахароспирта и необязательных дополнительных адъювантов, таких как регуляторы текучести, к активному соединению и последующего смешивания компонентов.
Гранулы получают путем грануляции, которую обычно осуществляют с помощью влажного или сухого метода. В случае влажной грануляции, например, гранулирующую жидкость, которая предпочтительно содержит связующее, добавляют к порошковой смеси, содержащей активное соединение совместно с сахароспиртом и любыми дополнительными подходящими адъювантами, смесь превращают в агрегаты подходящего размера (гранулы) и затем высушивают. Активное соединение также может быть включено в гранулы с помощью суспензии в гранулирующей жидкости. Превращение порошковой смеси в агрегаты подходящего размера можно осуществлять, например, путем так называемого «наращивающего» гранулирования, например, в резервуарах для покрытий, с помощью способов тарельчатого гранулирования или в псевдоожиженном слое, например с помощью способа Glatt или Wurster, или путем так называемого восстановительного гранулирования, при котором порошковую смесь сначала увлажняют и превращают в пластифицируемую прессуемую массу и затем превращают в агрегаты требуемого размера, например, путем экструзии через сито, имеющие отверстия подходящего размера. В случае сухой грануляции порошковую смесь прессуют, например, путем уплотнения между двумя уплотняющими валиками, вращающимися в противоположном направлении, с получением хлопьев, которые затем измельчают с получением гранул.
Пеллеты могут быть получены путем гранулирования и последующего округления (сферонизации), например, путем тарельчатой грануляции или, альтернативно, путем прессования порошков или гранул с получением микротаблеток.
Композиция в соответствии с изобретением в форме таблеток может быть получена путем прессования порошковых смесей (прямое прессование) или путем прессования гранул. В наиболее простом случае прямого прессования активное соединение сначала смешивают с сахароспиртом (в непосредственно прессующемся количестве) и необязательными дополнительными адъювантами и полученную порошковую смесь непосредственно прессуют с получением твердой композиции в соответствии с изобретением.
Если композицию в соответствии с изобретением готовят в виде таблетки путем прессования гранул, то для этого можно использовать гранулы, полученные влажной или сухой грануляцией. Гранулы благоприятно смешивают перед прессованием с так называемой наружной фазой, содержащей адъювант или смесь нескольких адъювантов, в особенности смазывающих веществ, регуляторов текучести и/или дезинтегрирующих средств.
Если композицию в соответствии с изобретением получают в виде таблетки путем прессования гранул, полученных с помощью влажной грануляции, и гранулы содержат маннит в качестве сахароспирта, то его предпочтительно используют в виде его δ-модификации, то есть в виде δ-маннита, так как δ-маннит по меньшей мере частично превращается в β-маннит в процессе влажной грануляции. Это вызывает повышение площади поверхности, что благоприятно сказывается на получении существенно более твердых таблеток, по сравнению с непосредственным использованием β-маннита.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения твердая композиция представляет собой таблетку и содержит от 0,1 до 10 мас.% (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хромана, от 50 до 99,9 мас.% маннита и от 1 до 5 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы.
В соответствии с более предпочтительным вариантом осуществления изобретения твердая композиция представляет собой таблетку и содержит от 0,2 до 2 мас.% (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хромана, от 90 до 98 мас.% маннита и от 1,5 до 3 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы.
Настоящая патентная заявка также относится к способу получения твердой фармацевтической композиции в форме таблетки, который характеризуется тем, что ее получают путем прямого прессования или путем прессования гранул, полученных с помощью влажной или сухой грануляции, и затем необязательно покрывают покрытием.
Представленные примеры поясняют изобретение, но не ограничивают его.
Пример 1
Порошковая смесь, содержащая
1,0 мг (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хромана,
199 мг D-маннита.
Порошковую смесь получали путем смешивания активного соединения с маннитом.
Пример 2
Гранулы, содержащие
1,0 мг (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хромана,
214,74 мг D-маннита,
5,06 мг гидроксипропилметилцеллюлозы.
Гранулы получали путем гранулирования активного соединения с маннитом и раствором ГПМЦ в псевдоожиженном слое. Для этого активное соединение суспендировали в растворе ГПМЦ и распыляли на манните.
Пример 3
Таблетка (партия 010708), содержащая
1,0 мг (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хромана,
214,74 мг D-маннита,
5,06 мг гидроксипропилметилцеллюлозы,
2,30 мг кроскармеллозы Na,
1,15 мг высокодисперсного диоксида кремния,
5,75 мг стеарата магния.
Таблетки получали путем гранулирования активного соединения с маннитом и раствором ГПМЦ в псевдоожиженном слое. Для этого активное соединение суспендировали в растворе ГПМЦ и распыляли на маннит. Кроскармеллозу, диоксид кремния и стеарат магния смешивали с гранулами, полученную смесь прессовали, получая таблетки.
Таблетки переносили во флаконы ПЭВП, хранили при указанных климатических условиях в течение заранее установленных периодов времени и после этого исследовали относительно содержания активного соединения и продуктов распада. Время хранения, климатические условия и количество активного соединения и продуктов распада, определенные в каждом случае, приведены в таблице 1.
Таблица 1
Недели Климат (°С/% о.в.) Упаковка Содержание (%) Сумма всех продуктов распада (%)
13 25/60 ПЭВП 99,19 0,10
26 25/60 ПЭВП 100,17 0,14
13 30/65 ПЭВП 98,71 0,14
26 30/65 ПЭВП 98,44 0,22
13 40/75 ПЭВП 97,88 0,32
26 40/75 ПЭВП 98,36 0,54
Пример 4
Таблетка (партия 9344, прямое прессование), содержащая
1,0 мг (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хромана,
116,2 мг маннита,
1 мг кроскармеллозы,
1,8 мг стеарата магния.
Компоненты таблетки смешивали друг с другом, спрессовывали для получения таблеток и переносили в стеклянные флаконы. Запечатанные флаконы хранили при указанных климатических условиях в течение заранее установленных периодов времени и после этого исследовали относительно содержания активного соединения и продуктов распада. Время хранения, климатические условия и количество активного соединения и продуктов распада, определенные в каждом случае, приведены в таблице 2.
Таблица 2
Недели Климат (°С/% о.в.) Упаковка Содержание (%) Сумма всех продуктов распада (%)
22 25/60 Стекло 94,3 0,14
22 30/60 Стекло 93,8 0,17
22 40/75 Стекло 95,3 0,22
Пример 5
Капсула (партия 9047), содержащая
0,5 мг (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хромана,
126,5 мг маннита,
2,0 мг гидроксипропилметилцеллюлозы,
2,0 мг стеарата магния,
Твердые желатиновые капсулы, размер 4.
Активное соединение гранулировали вместе с маннитом с раствором ГПМЦ. Полученные гранулы смешивали со стеаратом магния, переносили в твердые желатиновые капсулы и переносили в стеклянные флаконы. Запечатанные флаконы хранили при указанных климатических условиях в течение заранее установленных периодов времени и после этого исследовали относительно содержания активного соединения и продуктов распада. Время хранения, климатические условия и количество активного соединения и продуктов распада, определенные в каждом случае, приведены в таблице 3.
Таблица 3
Недели Климат (°С/% о.в.) Упаковка Содержание (%) Сумма всех продуктов распада (%)
13 25/60 Стекло 97,3 0,08
26 25/60 Стекло 95,6 0,34
13 40/75 Стекло 96,7 0,20
26 40/75 Стекло 95,9 0,95
Сравнительный пример 1 - (капсула лактозы, партия 9314)
Капсула, содержащая
0,500 мг (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хромана,
126,5 мг тонкоизмельченной лактозы,
2,0 мг гидроксипропилметилцеллюлозы,
1,0 мг стеарата магния,
Твердые желатиновые капсулы, размер 4.
Активное соединение гранулировали аналогично способу, описанному в Примере 2, с лактозой с раствором ГПМЦ. Гранулы смешивали со стеаратом магния в качестве смазывающего вещества и переносили в пустые твердые желатиновые капсулы, хранили в указанных климатических условиях и после этого исследовали относительно содержания активного соединения и продуктов распада. Результаты приведены в таблице 4.
Таблица 4
Недели Климат (°С/% о.в.) Упаковка Содержание (%) Сумма всех продуктов распада (%)
13 25/60 Стекло 101,13 0,43
26 25/60 Стекло 101,04 1,29
13 30/60 Стекло 100,79 0,97
26 30/60 Стекло 99,89 1,93
13 40/75 Стекло 96,94 2,37
26 40/75 Стекло 98,20 3,60
Сравнительный пример 2 (CaHPO4, таблетка с пленочным покрытием, партия 8782)
Таблетка с пленочным покрытием, содержащая
1,0 мг (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хромана,
100,0 мг гидрофосфата кальция,
10,0 мг гидроксипропилцеллюлозы (низкая степень замещения),
6,0 мг предварительно склеенного крахмала,
1,0 мг гидроксипропилметилцеллюлозы,
49,75 мг микрокристаллической целлюлозы,
1,0 мг высокодисперсного диоксида кремния,
3,125 мг стеарата магния,
1,86 мг гидроксипропилметилцеллюлозы,
0,455 мг Macrogol 400,
1,164 мг оксида титана (IV),
0,233 мг в высшей степени тонкоизмельченного талька.
Таблетки с пленочным покрытием получали путем гранулирования активного соединения с гидрофосфатом кальция, гидроксипропилцеллюлозой, предварительно склеенным крахмалом и раствором ГПМЦ. Микрокристаллическую целлюлозу, высокодисперсный диоксид кремния и стеарат магния смешивали с гранулами, полученную смесь прессовали в таблетки, покрывали суспензией диоксида титана и талька в растворе ГПМЦ/ПЭЭГ в барабанном устройстве для нанесения покрытий и переносили в стеклянные флаконы.
После хранения в указанных климатических условиях в течение заранее установленных периодов времени таблетки с пленочным покрытием исследовали относительно содержания активного соединения и продуктов распада. Время хранения, климатические условия и количество активного соединения и продуктов распада, определенные в каждом случае, приведены в таблице 5.
Таблица 5
Недели Климат (°С/% о.в.) Упаковка Содержание (%) Сумма всех продуктов распада (%)
13 25/60 Стекло 105,6 0,43
26 25/60 Стекло 103,9 0,80
13 30/60 Стекло 105,0 0,43
26 30/60 Стекло 104,5 0,86
13 40/75 Стекло 105,7 0,55
26 40/75 Стекло 101,7 1,37
Исследования стабильности композиций
Стабильность композиций в соответствии с изобретением тестировали в испытаниях на долговечность. Для этого приготовленные твердые композиции хранили при различных температурах, удаляли из хранилищ через определенные периоды времени и исследовали с помощью подходящих аналитических методов. Выбранными климатическими условиями являлись 25°С при относительной влажности воздуха (о.в.) 60%, 30°С при о.в. 60 или 65% и 40°С при о.в. 75%. Тогда как указанные первыми условия хранения соответствовали хранению при комнатной температуре в климатической зоне I и II и указанные вторыми условия хранения соответствовали хранению при комнатной температуре в климатической зоне III и IV, то указанные последними условия хранения выбирали в качестве стрессовых условий для быстрого проявления различий в стабильности для разных составов. Возможная нестабильность очевидно проявлялась главным образом в образовании продуктов распада (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хромана.
Аналитические методы тестирования
Идентичность, чистоту и анализ твердой композиции, содержащей (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хроман, тестировали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с УФ-определением, используя градиентную систему с RP-18 колонкой с высоким давлением после получения и при исследованиях стабильности. Используемые среда экстрагирования и подвижная фаза представляли собой смеси ацетонитрила и фосфатного буфера.

Claims (13)

1. Твердая фармацевтическая композиция, содержащая (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хроман в качестве активного соединения и по меньшей мере один сахароспирт в качестве наполнителя.
2. Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с п.1, отличающаяся тем, что (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хроман находится в виде гидрохлоридной соли.
3. Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с п.1, отличающаяся тем, что содержащийся сахароспирт представляет собой сорбит и/или маннит.
4. Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с п.3, отличающаяся тем, что содержит маннит.
5. Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с п.4, отличающаяся тем, что маннит находится в форме δ-маннита.
6. Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с п.1, отличающаяся тем, что сахароспирт содержит меньше чем 0,2 мас.% восстанавливающих сахаров.
7. Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с п.6, отличающаяся тем, что сахароспирт содержит меньше чем 0,05 мас.% восстанавливающих сахаров.
8. Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с п.1, отличающаяся тем, что она представлена в виде гранулы, капсулы или таблетки.
9. Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с п.8, отличающаяся тем, что она представляет собой таблетку.
10. Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с п.8, отличающаяся тем, что содержащееся связующее представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу.
11. Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с одним или более пп.1-10, отличающаяся тем, что она содержит от 0,1 до 10 мас.% (R)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хромана, от 50 до 99,9 мас.% маннита и от 1 до 5 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы.
12. Способ получения твердой фармацевтической композиции в соответствии с одним или более пп.1-10, характеризующийся тем, что ее получают путем прямого прессования или путем прессования гранул, полученных с помощью влажной или сухой грануляции, и после этого необязательно покрывают покрытием.
13. Способ в соответствии с п.12, отличающийся тем, что композицию получают путем прессования гранул, полученных с помощью влажной грануляции.
RU2008101364/15A 2005-06-21 2006-06-09 Твердая фармацевтическая композиция, содержащая (r)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хроман RU2405547C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05013293.5 2005-06-21
EP05013293 2005-06-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008101364A RU2008101364A (ru) 2009-07-27
RU2405547C2 true RU2405547C2 (ru) 2010-12-10

Family

ID=36809668

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008101364/15A RU2405547C2 (ru) 2005-06-21 2006-06-09 Твердая фармацевтическая композиция, содержащая (r)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хроман

Country Status (17)

Country Link
US (1) US8093270B2 (ru)
EP (1) EP1896021B1 (ru)
JP (1) JP5139275B2 (ru)
KR (1) KR101306088B1 (ru)
CN (1) CN101198328B (ru)
AR (1) AR054487A1 (ru)
AT (1) ATE428416T1 (ru)
AU (1) AU2006261314B2 (ru)
BR (1) BRPI0612752B8 (ru)
CA (1) CA2612738C (ru)
DE (1) DE502006003465D1 (ru)
ES (1) ES2322777T3 (ru)
MX (1) MX2007015359A (ru)
PT (1) PT1896021E (ru)
RU (1) RU2405547C2 (ru)
WO (1) WO2006136302A1 (ru)
ZA (1) ZA200800553B (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101978953A (zh) * 2010-10-11 2011-02-23 上海交通大学 基于易吸湿性辅料的固体制剂

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001068063A2 (en) * 2000-03-10 2001-09-20 Merck Patent Gmbh Novel use of (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane and its physiologically acceptable salts
EP1192942A2 (en) * 2000-09-27 2002-04-03 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Base material for dry direct tableting comprising low-substituted hydroxypropyl cellulose
RU2004112190A (ru) * 2001-09-19 2005-05-10 Мерк Патент ГмбХ (DE) Новое применение замещенных аминометилхроманов

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4327077A (en) * 1981-05-29 1982-04-27 Life Savers, Inc. Compressed chewable antacid tablet and method for forming same
DE4200821A1 (de) * 1992-01-15 1993-07-22 Bayer Ag Geschmacksmaskierte pharmazeutische mittel
DE19508192A1 (de) * 1995-03-09 1996-09-12 Behringwerke Ag Stabile Transglutaminasepräparate und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH1053529A (ja) * 1996-06-07 1998-02-24 Takeda Chem Ind Ltd 固形製剤
JPH10203971A (ja) * 1996-11-19 1998-08-04 Takeda Chem Ind Ltd 水性経口液剤
JPH11189547A (ja) * 1997-12-26 1999-07-13 Taisho Pharmaceut Co Ltd 安定化されたニコランジル製剤及びその製造方法
FR2775188B1 (fr) * 1998-02-23 2001-03-09 Lipha Forme galenique a liberation immediate ou liberation prolongee administrable par voie orale comprenant un agent promoteur d'absorption et utilisation de cet agent promoteur d'absorption
JP4063390B2 (ja) * 1998-03-06 2008-03-19 三菱商事フードテック株式会社 錠剤の製造方法
PL209928B1 (pl) * 2000-11-07 2011-11-30 Novartis Vaccines & Diagnostic Kompozycja farmaceutyczna zawierająca biologicznie aktywny IFN-β i mannitol, wstępnie napełniona strzykawka zawierająca tę kompozycję oraz sposób wytwarzania preparatu IFN-β
DE10120619A1 (de) * 2001-04-26 2002-10-31 Merck Patent Gmbh 2-(5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl-chroman

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001068063A2 (en) * 2000-03-10 2001-09-20 Merck Patent Gmbh Novel use of (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane and its physiologically acceptable salts
EP1192942A2 (en) * 2000-09-27 2002-04-03 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Base material for dry direct tableting comprising low-substituted hydroxypropyl cellulose
RU2004112190A (ru) * 2001-09-19 2005-05-10 Мерк Патент ГмбХ (DE) Новое применение замещенных аминометилхроманов

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0612752A2 (pt) 2010-11-30
CN101198328A (zh) 2008-06-11
CA2612738A1 (en) 2006-12-28
US20100105648A1 (en) 2010-04-29
AU2006261314A1 (en) 2006-12-28
JP5139275B2 (ja) 2013-02-06
WO2006136302A1 (de) 2006-12-28
CA2612738C (en) 2013-11-26
BRPI0612752B1 (pt) 2019-08-20
CN101198328B (zh) 2011-04-06
MX2007015359A (es) 2008-02-15
ZA200800553B (en) 2008-12-31
DE502006003465D1 (de) 2009-05-28
KR20080030029A (ko) 2008-04-03
RU2008101364A (ru) 2009-07-27
EP1896021A1 (de) 2008-03-12
AU2006261314B2 (en) 2012-03-22
JP2008543894A (ja) 2008-12-04
PT1896021E (pt) 2009-07-20
EP1896021B1 (de) 2009-04-15
ATE428416T1 (de) 2009-05-15
ES2322777T3 (es) 2009-06-26
AR054487A1 (es) 2007-06-27
BRPI0612752B8 (pt) 2021-05-25
US8093270B2 (en) 2012-01-10
KR101306088B1 (ko) 2013-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7943172B2 (en) Film-coated tablet or granules containing as active ingredient a pyridylpyrimidine compound or a pharmaceutically acceptable salt of this compound
EP2246051B1 (en) Method for production of orally rapidly disintegrating tablet comprising imidafenacin as active ingredient
BRPI0714915A2 (pt) composiÇço farmacÊuticas; formas de dosagem farmacÊutica; e processo para o preparo de uma composiÇço farmacÊutica
EP3620156A1 (en) Composition having improved water solubility and bioavailability
CN103127025B (zh) 消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐片的制备方法
TW201717937A (zh) 含有芳基烷基胺化合物之醫藥組合物
US10583087B2 (en) Pharmaceutical composition for oral administration
SK50442006A3 (sk) Pelety obsahujúce hydrochlorid venlafaxínu
RU2405547C2 (ru) Твердая фармацевтическая композиция, содержащая (r)-(-)-2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хроман
CN109908104B (zh) 一种阿莫西林胶囊及其制备方法
CN103181905A (zh) 一种制备盐酸普拉克索片剂的工艺
WO2020111089A1 (ja) 医薬組成物
CN106860408B (zh) 一种格列美脲片
JP4870402B2 (ja) プランルカスト水和物含有錠の製造方法
US20250064798A1 (en) Vilazodone composition, pharmaceutical preparation thereof, preparation therefor, and use thereof
US20190282569A1 (en) Stable pharmaceutical composition
CN105560209B (zh) 一种治疗心血管疾病的复方制剂及其制备方法
JP6018420B2 (ja) アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗薬およびサイアザイド系利尿薬を含む医薬組成物
CN104173305B (zh) 一种瑞舒伐他汀钙片剂及其制备工艺
CN119564629A (zh) 一种美阿沙坦钾片及其制备方法
CN102846566A (zh) 一种度洛西汀肠溶片剂及其制备方法
CN104173305A (zh) 一种瑞舒伐他汀钙片剂及其制备工艺
JP2015212244A (ja) ロピニロール塩酸塩を含有する口腔内崩壊錠