RU2404798C1 - COMPOSITION CONTAINING HUMAN RECOMBINANT INTERFERON ALPHA-2b, AND MEDICINAL AGENT OF PROLONGED ACTION FOR VETERINARY SCIENCE ON ITS BASIS, HAVING ANTIVIRUS, IMMUNOMODULATORY AND ANTIBACTERIAL ACTION - Google Patents
COMPOSITION CONTAINING HUMAN RECOMBINANT INTERFERON ALPHA-2b, AND MEDICINAL AGENT OF PROLONGED ACTION FOR VETERINARY SCIENCE ON ITS BASIS, HAVING ANTIVIRUS, IMMUNOMODULATORY AND ANTIBACTERIAL ACTION Download PDFInfo
- Publication number
- RU2404798C1 RU2404798C1 RU2009109060/15A RU2009109060A RU2404798C1 RU 2404798 C1 RU2404798 C1 RU 2404798C1 RU 2009109060/15 A RU2009109060/15 A RU 2009109060/15A RU 2009109060 A RU2009109060 A RU 2009109060A RU 2404798 C1 RU2404798 C1 RU 2404798C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- interferon
- dextran
- solution
- injection
- human recombinant
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 title claims abstract description 6
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 title claims abstract description 5
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 title abstract 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 28
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims abstract description 26
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 24
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims abstract description 24
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 24
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 21
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 21
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 9
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 6
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 claims description 5
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 claims description 5
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 claims description 5
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 4
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940072172 tetracycline antibiotic Drugs 0.000 claims description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 claims description 3
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 claims description 2
- 229940041153 polymyxins Drugs 0.000 claims description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960003507 interferon alfa-2b Drugs 0.000 claims 1
- MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M sodium;diiodomethanesulfonate;n-propyl-n-[2-(2,4,6-trichlorophenoxy)ethyl]imidazole-1-carboxamide Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C(I)I.C1=CN=CN1C(=O)N(CCC)CCOC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 abstract 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 46
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 46
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 46
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 229960001127 colistin sulfate Drugs 0.000 description 6
- ZESIAEVDVPWEKB-ORCFLVBFSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O ZESIAEVDVPWEKB-ORCFLVBFSA-N 0.000 description 6
- RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(1-aminoethyl)oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol;(2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(aminomethyl)oxan-2-yl]o Chemical compound OS(O)(=O)=O.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@@H](CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@H](O2)C(C)N)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N 0.000 description 5
- 238000012371 Aseptic Filling Methods 0.000 description 5
- SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N Baytril Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 5
- -1 antiseptics Substances 0.000 description 5
- 229960000740 enrofloxacin Drugs 0.000 description 5
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 4
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 3
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 3
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 description 3
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 2
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 2
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229940126574 aminoglycoside antibiotic Drugs 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 2
- UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N disodium;3,7-dioxido-2,4,6,8,9-pentaoxa-1,3,5,7-tetraborabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound [Na+].[Na+].O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 2
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 2
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 229960004368 oxytetracycline hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 2
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 2
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229920003090 carboxymethyl hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000000249 desinfective effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 210000004086 maxillary sinus Anatomy 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 description 1
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000003306 quinoline derived antiinfective agent Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- ZZORFUFYDOWNEF-UHFFFAOYSA-N sulfadimethoxine Chemical compound COC1=NC(OC)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 ZZORFUFYDOWNEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000973 sulfadimethoxine Drugs 0.000 description 1
- ASWVTGNCAZCNNR-UHFFFAOYSA-N sulfamethazine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 ASWVTGNCAZCNNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- 229940102083 trimethoprim 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical group 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
Область техникиTechnical field
Изобретение относится к ветеринарии и представляется собой композицию, обладающую противовирусным, иммуномодулирующим и антибактериальным действием.The invention relates to veterinary medicine and is a composition having antiviral, immunomodulatory and antibacterial effects.
Предшествующий уровень техникиState of the art
Использование в медицине человеческого рекомбинантного интерферона в качестве противовирусного и иммуномодулирующего средства в последние годы получило широкое распространение. Часто для проведения подобной терапии используют свечи или растворы местного применения (например, препарат Гриппферон).The use of human recombinant interferon in medicine as an antiviral and immunomodulating agent in recent years has become widespread. Often, candles or topical solutions (for example, the preparation of Grippferon) are used to carry out such therapy.
Известен препарат в форме раствора для применения в качестве глазных капель, интраназально, интравагинально, интрауретально, для введения в гайморовы пазухи и для орошения слизистой оболочки респираторного тракта. Препарат обладает пролонгированным действием и содержит в мг на 1 мл: интерферон человеческий рекомбинантный (1-50)·103 ME, лимонную кислоту 1-3, борную кислоту 8-11, натрия тетраборат 5-10, унитол 1-5, альбумин сывороточный человеческий 1-5, натрия хлорид 1-3, натрия карбоксиметилцеллюлозу или гидроксиэтилцеллюлозу 5-50, и воду очищенную до 1 мл (патент РФ №2270692). В качестве антимикробных веществ используются борная кислота и тетраборат натрия. Данный препарат предназначен для местного применения и не рассматривается в качестве инъекционного препарата вследствие значительно меньших количеств интерферона, чем необходимо для проведения инъекционной терапии. Кроме того, указанные антимикробные вещества являются бактериостатиками жидкого препарата и не являются лекарственным антибактериальным средством.Known drug in the form of a solution for use as eye drops, intranasally, intravaginally, intrauretally, for introduction into the maxillary sinuses and for irrigation of the mucous membrane of the respiratory tract. The drug has a prolonged action and contains in mg per 1 ml: recombinant human interferon (1-50) · 103 ME, citric acid 1-3, boric acid 8-11, sodium tetraborate 5-10, unitol 1-5, human serum albumin 1-5, sodium chloride 1-3, sodium carboxymethyl cellulose or hydroxyethyl cellulose 5-50, and purified water to 1 ml (RF patent No. 2270692). As antimicrobial agents, boric acid and sodium tetraborate are used. This drug is intended for local use and is not considered as an injectable drug due to significantly lower amounts of interferon than is necessary for injection therapy. In addition, these antimicrobial substances are bacteriostats of a liquid preparation and are not a medicinal antibacterial agent.
Известен препарат, содержащий в 1 г следующие компоненты: интерферон человеческий рекомбинантный (104-3·106) ME, полиэтиленгликоль 4000-6000 - 0,0001-0,5, полиглюкин 0,001-0,1, структурообразователь (мальтоза, манит, глюкоза, фруктоза) 0,01-0,8, набухающее и диспергирующее вещество (целлюлоза, метилцеллюлоза, ацетилфталилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и т.д.) 0,001-0,1 и целевая добавка - остальное. При этом препарат представляет собой смесь для формирования таблетки или содержимого капсулы. В качестве интерферона используют сухую субстанцию, сублимированную из раствора, содержащего полиглюкин, структурообразователь и рекомбинантный человеческий интерферон, адсорбированный полиэтиленгликолем (патент РФ №2292907). Однако данный препарат не является инъекционным, а указанная композиция должна была увеличить биодоступность рекомбинантного человеческого интерферона в таблетированном виде. Заявленный антимикробный эффект не подтвержден примерами и встречается только в названии патента.A known preparation containing 1 g of the following components: human recombinant interferon (10 4 -3 · 10 6 ) ME, polyethylene glycol 4000-6000 - 0.0001-0.5, polyglyukin 0.001-0.1, structure-forming agent (maltose, beckons, glucose, fructose) 0.01-0.8, swelling and dispersing substance (cellulose, methyl cellulose, acetylphthalyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, etc.) 0.001-0.1 and the target additive is the rest. In this case, the preparation is a mixture for the formation of tablets or capsule contents. As the interferon, a dry substance is used, sublimated from a solution containing polyglucin, a structurant and recombinant human interferon adsorbed by polyethylene glycol (RF patent No. 2292907). However, this drug is not injectable, and the specified composition was to increase the bioavailability of recombinant human interferon in tablet form. The claimed antimicrobial effect is not confirmed by examples and is found only in the title of the patent.
Известно лекарственное средство, обладающее противовирусным, противобактериальным и противовоспалительным действием (патент РФ №2187332). Лечебное средство представлено в виде мази, геля, суппозитория, пасты, крема, линимента, таблеток на основе интерферона и, дополнительно, иммуномодуляторов, витаминов, антибиотиков широкого спектра, антисептиков, противопаразитарных и противовоспалительных средств. В качестве антибиотиков широкого спектра приводят амоксициллин, ампициллин, оксациллин, метициллин, цефалексин, т.е. антибиотики бета-лактамной группы. В примерах антибиотики широкого спектра действия не приводятся, их декларируемое содержание в композиции - 0,025-0,05 г/г. Подобная композиция не является инъекционным раствором, хотя и может обладать пролонгированным эффектом и местным антибактериальным (обеззараживающим) эффектом.Known drug having antiviral, antibacterial and anti-inflammatory effects (RF patent No. 2187332). The therapeutic agent is presented in the form of an ointment, gel, suppository, paste, cream, liniment, tablets based on interferon and, in addition, immunomodulators, vitamins, broad-spectrum antibiotics, antiseptics, antiparasitic and anti-inflammatory drugs. Amoxicillin, ampicillin, oxacillin, methicillin, cephalexin, i.e. beta-lactam group antibiotics. In the examples, broad-spectrum antibiotics are not given; their declared content in the composition is 0.025-0.05 g / g. Such a composition is not an injectable solution, although it may have a prolonged effect and a local antibacterial (disinfecting) effect.
Известно противовирусное и антибактериальное средство «Интерлизин» (патент РФ №2188665), представляющее собой водный раствор интерферона и лизоцима, при следующем соотношении компонентов: интерферон 2500-5000 МЕ/мл и лизоцим 2,5-5,0 мг/мл. Препарат является местным средством, содержит интерферон в концентрациях на три-четыре порядка ниже, чем необходимо для проведения инъекционной терапии животных, и не обладает пролонгированным действием.Known antiviral and antibacterial agent "Interlysin" (RF patent No. 2188665), which is an aqueous solution of interferon and lysozyme, with the following ratio of components: interferon 2500-5000 IU / ml and lysozyme 2.5-5.0 mg / ml. The drug is a local remedy, contains interferon in concentrations three to four orders of magnitude lower than necessary for the injection of animals, and does not have a prolonged effect.
Подробное описание изобретенияDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
В области ветеринарной сельскохозяйственной медицины использование свечей, растворов местного применения или таблеток является трудоемким и неудобным процессом. При этом для подобных препаратов необходимо использовать более высокие концентрации интерферона, что связано с большей массой животных, по сравнению с людьми. В этой области наиболее удобной формой препарата являются инъекционные растворы. Но и использование инъекционных форм, в случае, если терапию препаратом необходимо проводить несколько раз в неделю, является затратным процессом, т.к. в случае проведения сезонной терапии необходимо обработать все поголовье. В этом случае экономически выгодным является использование препарата интерферона, обладающего пролонгированным действием, который бы позволил весь курс лечения проводить за одну-две инъекции. Часто на фоне заболеваний вирусной этиологии происходит развитие бактериальных инфекций, что требует проведения не только терапии интерфероном, но и дополнительное лечение антибактериальными препаратами. И, как следствие, возрастает количество инъекций на одно животное, что приводит к удорожанию животноводческой продукции.In the field of veterinary agricultural medicine, the use of suppositories, topical solutions or tablets is a laborious and inconvenient process. Moreover, for such drugs, it is necessary to use higher concentrations of interferon, which is associated with a larger mass of animals compared to humans. In this area, the most convenient form of the drug is injectable solutions. But the use of injectable forms, in case it is necessary to carry out drug therapy several times a week, is a costly process, as in the case of seasonal therapy, it is necessary to process the entire population. In this case, it is economically advantageous to use an interferon preparation with a prolonged action, which would allow the entire course of treatment to be carried out in one or two injections. Often, against the background of diseases of viral etiology, bacterial infections develop, which requires not only interferon therapy, but also additional treatment with antibacterial drugs. And, as a result, the number of injections per animal increases, which leads to a rise in the cost of livestock products.
Проблема лечения смешанных вирусных и бактериальных инфекций может быть решена за счет создания лекарственных препаратов, содержащих интерферон пролонгированного действия и антибиотик.The problem of treating mixed viral and bacterial infections can be solved by creating drugs containing long-acting interferon and an antibiotic.
Целью настоящего изобретения является создание лекарственного средства для ветеринарии на основе человеческого рекомбинантного интерферона альфа-2b, обладающего противовирусным, иммуномодулирующим, а также антибактериальным действием, в виде стабильного инъекционного раствора или лиофилизата для приготовления инъекционного раствора. При этом указанное средство должно обладать пролонгированным действием.The aim of the present invention is to provide a medicine for veterinary medicine based on human recombinant interferon alpha-2b with antiviral, immunomodulatory and antibacterial effects, in the form of a stable injection solution or lyophilisate for the preparation of an injection solution. Moreover, this tool should have a prolonged effect.
Поставленная цель была достигнута путем создания лекарственного средства, в котором в качестве активного вещества используют гидрофобный комплекс интерферона и двух биологических полимеров - декстрана и метилцеллюлозы, за счет которых высвобождение интерферона в организме животного происходит постепенно и достигается пролонгация его действия. А в качестве антибактериального средства используют антибиотики тетрациклинового ряда, аминогликозиды, бета-лактамные антибиотики, полимиксины, фторхинолоны, сульфаниламиды. В качестве декстрана используется декстран с молярной массой 30000 или 60000, или смесь их. Также композиция содержит фосфатный буфер для стабилизации pH. Наиболее оптимальное соотношение компонентов следующее: человеческий рекомбинантный интерферон альфа-2b - 10-200 млн ME, декстран - 5-10 мг, метилцеллюлоза - 1-20 мг, антибиотик -1-200 мг, натрий фосфатный буфер - 50 ммоль, натрий хлористый - 8,7 мг, калий хлористый - 0,3 мг, кислота соляная или натрия гидроксид - до pH - 5,0-7,5, вода для инъекций - до 1 мл. Лекарственное средство представляет собой стабильный стерильный раствор для инъекций или стерильный лиофилизат для приготовления раствора для инъекций.The goal was achieved by creating a drug in which the hydrophobic complex of interferon and two biological polymers, dextran and methylcellulose, is used as the active substance, due to which the release of interferon in the animal’s body occurs gradually and its prolongation is achieved. And as an antibacterial agent, tetracycline antibiotics, aminoglycosides, beta-lactam antibiotics, polymyxins, fluoroquinolones, sulfonamides are used. The dextran used is dextran with a molar mass of 30,000 or 60,000, or a mixture thereof. The composition also contains phosphate buffer to stabilize the pH. The most optimal ratio of components is as follows: human recombinant interferon alpha-2b - 10-200 million ME, dextran - 5-10 mg, methyl cellulose - 1-20 mg, antibiotic -1-200 mg, sodium phosphate buffer - 50 mmol, sodium chloride - 8.7 mg, potassium chloride - 0.3 mg, hydrochloric acid or sodium hydroxide - up to pH - 5.0-7.5, water for injection - up to 1 ml. The drug is a stable sterile solution for injection or a sterile lyophilisate for the preparation of a solution for injection.
К антибиотикам тетрациклинового ряда относятся, например, тетрациклин, окситетрациклин, доксициклин.Tetracycline antibiotics include, for example, tetracycline, oxytetracycline, doxycycline.
К аминогликозидным антибиотикам относятся, например, гентамицин, канамицин, неомицин.Aminoglycoside antibiotics include, for example, gentamicin, kanamycin, neomycin.
К бета-лактамным антибиотикам относятся антибиотики пенициллинового ряда - ампициллин, амоксициллин, пенициллин, бензилпенициллин; и антибиотики цефалоспоринового ряда - цефалексин, цефиксим, цефатоксим.Beta-lactam antibiotics include penicillin-type antibiotics - ampicillin, amoxicillin, penicillin, benzylpenicillin; and cephalosporin antibiotics - cephalexin, cefixime, cefatoxime.
К антибиотикам полимиксинового ряда относятся полимиксин, колистин.Antibiotics of the polymyxin series include polymyxin, colistin.
К фторхинолонам относятся, например, энрофлоксацин, ципрофлоксацин.Fluoroquinolones include, for example, enrofloxacin, ciprofloxacin.
К сульфаниламидам относятся, например, триметоприм, сульфадиметоксин, сульфадимедин, сульфадимезин.Sulfanilamides include, for example, trimethoprim, sulfadimethoxin, sulfadimenedin, sulfadimesin.
Лекарственное средство предназначено для инъекционного введения - внутримышечно, подкожно, внутривенно.The drug is intended for injection - intramuscularly, subcutaneously, intravenously.
Ранее авторы настоящего изобретения показали, что при использовании гидрофобного комплекса интерферона и двух биологических полимеров - декстрана и метилцеллюлозы высвобождение интерферона в организме животного происходит постепенно и этим достигается пролонгация его действия.Previously, the authors of the present invention showed that when using a hydrophobic complex of interferon and two biological polymers - dextran and methyl cellulose, the release of interferon in the animal’s body occurs gradually and this prolongs its action.
Так, например, на свиньях было определено, что максимальная концентрация интерферона в крови после введения препарата, содержащего комплекс интерферона и с декстраном и метилцеллюлозой, достигалась на (23±6) часов, в то время как при введении контроля (раствора интерферона) - (6±1) часов. В то же время период полувыведения интерферона после инъекции контроля составил (4±1) часов, а после введения препарата - (26±8) часов. Аналогичные данные были получены на телятах: максимальная концентрация интерферона в крови после введения препарата - (27±8) часов, при введении контроля - (7±1) часов; период полувыведения интерферона после инъекции контроля составил (4±1) часов, а после введения препарата - (23±8) часов.So, for example, in pigs it was determined that the maximum concentration of interferon in the blood after administration of a preparation containing an interferon complex and with dextran and methylcellulose was achieved at (23 ± 6) hours, while with the introduction of a control (interferon solution) - ( 6 ± 1) hours. At the same time, the half-life of interferon after injection of the control was (4 ± 1) hours, and after administration of the drug - (26 ± 8) hours. Similar data were obtained on calves: the maximum concentration of interferon in the blood after administration of the drug - (27 ± 8) hours, with the introduction of control - (7 ± 1) hours; the half-life of interferon after injection of the control was (4 ± 1) hours, and after administration of the drug - (23 ± 8) hours.
Данное изобретение является продолжением исследования авторов, описывающее пролонгированные инъекционные стерильные растворы или лиофилизаты для приготовления растворов на основе комплекса интерферона, декстрана и метилцеллюлозы, и направлено на расширение арсенала противовирусных лекарственных средств, одновременно обладающих антибактериальным действием, для лечения бактериальных заболеваний на фоне вирусной этиологии.This invention is a continuation of the authors' study, describing prolonged injectable sterile solutions or lyophilizates for the preparation of solutions based on a complex of interferon, dextran and methylcellulose, and is aimed at expanding the arsenal of antiviral drugs that simultaneously have antibacterial effects for the treatment of bacterial diseases against a background of viral etiology.
Сущность изобретения поясняется в следующих примерах.The invention is illustrated in the following examples.
Пример 1. Получение лекарственной формы в виде раствора для инъекций, который содержит аминогликозидный антибиотик.Example 1. Obtaining a dosage form in the form of a solution for injection, which contains an aminoglycoside antibiotic.
В емкость на 600 л заливают воду для инъекций с температурой (23±2)°С - 300 л, засыпают 4350 г хлористого натрия, 150 г хлористого кальция, Na2HPO4·12H2O - 6784 г и NaH2PO4·2H2O - 165,2 г и растворяют при постоянном перемешивании. Засыпают 40,0 кг субстанции гентамицина сульфата, с активностью не ниже 590 единиц на 1 г, и перемешивают до полного растворения. В емкость заливают раствор комплекса интерферона, декстрана и метилцеллюлозы, полученный, как описано в предыдущем исследовании. Доводят pH гидроксидом натрия или соляной кислотой до 6,5 и доводят объем до 500 л водой для инъекций. Раствор подвергают асептической фильтрации в стерильную емкость, переводят в помещение класса «А», где осуществляют асептический розлив в 10, 20 или 100 мл флаконы. Флаконы укупоривают резиновыми пробками и обкатывают алюминиевыми колпачками. Полученный препарат содержит (18-22) млн ME интерферона в мл, в виде комплекса с декстраном и метилцеллюлозой и 8% гентамицина сульфата.Water for injection is poured into a 600-liter container with a temperature of (23 ± 2) ° С - 300 l, 4350 g of sodium chloride, 150 g of calcium chloride, Na 2 HPO 4 · 12H 2 O - 6784 g and NaH 2 PO 4 · are poured 2H 2 O - 165.2 g and dissolved with constant stirring. Pour 40.0 kg of the substance of gentamicin sulfate, with an activity of at least 590 units per 1 g, and mix until completely dissolved. A solution of the complex of interferon, dextran and methylcellulose obtained as described in the previous study is poured into the container. The pH was adjusted with sodium hydroxide or hydrochloric acid to 6.5 and the volume was adjusted to 500 l with water for injection. The solution is subjected to aseptic filtration in a sterile container, transferred to a class “A” room, where aseptic filling is carried out in 10, 20 or 100 ml vials. The bottles are corked with rubber stoppers and wrapped in aluminum caps. The resulting preparation contains (18-22) million ME of interferon in ml, in the form of a complex with dextran and methyl cellulose and 8% gentamicin sulfate.
Пример 1а. Получение лекарственной формы в виде лиофилизата для приготовления раствора для инъекций, который содержит аминогликозидный антибиотик.Example 1a Obtaining a dosage form in the form of a lyophilisate for the preparation of an injection solution that contains an aminoglycoside antibiotic.
В емкость на 150 л последовательно заливают воду для инъекций по ФС 42-2620-97 - 70 л, засыпают Na2HPO4·12H2O - 1696 г и NaH2PO4·2H2O - 41,3 г и растворяют. При постоянном перемешивании в емкость засыпают 5000 г декстрана-70000 и 1500 г метилцеллюлозы. Растворяют при постоянном перемешивании. Доводят pH раствора гидроксидом натрия или соляной кислотой до 8,0 и доводят объем до 100 л водой для инъекций. Охлаждают раствор до (4±2)°С. При постоянном перемешивании добавляют концентрированный раствор человеческого рекомбинантного интерферона в количестве 22,8 мл или 1010 ME (исходная концентрация интерферона - 2 мг/мл или 4,4·108 МЕ/мл). Полученный раствор инкубируют в течение 16 часов при температуре (4±2)°С и постоянном медленном перемешивании - около 10-20 rpm. Далее при постоянном объеме и при температуре (4±2)°С проводят тангенсальную диафильтрацию с использованием 50 кДа ультрафильтрационных фильтрационных элементов с площадью поверхности не менее 3 м2, не менее 4 объемов, против 50 мМ натрий фосфатного буфера, содержащего 8,7 г/л хлорида натрия и 0,3 г/л хлорида калия, pH=5,5. Диафильтрацию прекращают по достижению pH значения 5,8-6,1. Далее раствор концентрируют до 70 л, быстро нагревают до (30±2)°С, в течение примерно 30 минут и добавляют 20 кг субстанции гентамицина сульфата, с активностью не ниже 590 единиц на 1 г, перемешивают до полного растворения, доводят объем до 100 л 50 мМ натрий фосфатным буфером, содержащим 8,7 г/л хлорида натрия и 0,3 г/л хлорида калия, pH=6,0. Раствор подвергают асептической фильтрации в стерильную емкость. Стерильный раствор переводят в помещение класса «А», где осуществляют асептический розлив в 10 мл флаконы по 2 мл при комнатной температуре. Флаконы замораживают на -40°С на 24 часа, после чего переносят в лиофильную сушилку и проводят сублимирование. По окончании процесса флаконы в асептических условиях укупоривают стерильными резиновыми пробками и обкатывают алюминиевыми колпачками. Полученный лиофилизат содержит 90-110 млн ME интерферона на флакон в виде комплекса с декстраном и метилцеллюлозой и 400 мг гентамицина сульфата.In a container of 150 l, water for injection according to FS 42-2620-97 - 70 l is sequentially poured, Na 2 HPO 4 · 12H 2 O - 1696 g and 41.3 g NaH 2 PO 4 · 2H 2 O are poured and dissolved. With constant stirring, 5000 g of dextran-70,000 and 1500 g of methyl cellulose are poured into the container. Dissolve with constant stirring. The pH of the solution was adjusted with sodium hydroxide or hydrochloric acid to 8.0 and the volume was adjusted to 100 l with water for injection. Cool the solution to (4 ± 2) ° C. With constant stirring, a concentrated solution of human recombinant interferon is added in an amount of 22.8 ml or 10 10 ME (initial concentration of interferon is 2 mg / ml or 4.4 · 10 8 IU / ml). The resulting solution was incubated for 16 hours at a temperature of (4 ± 2) ° C and constant slow stirring - about 10-20 rpm. Then, at a constant volume and at a temperature of (4 ± 2) ° С, tangential diafiltration is carried out using 50 kDa of ultrafiltration filtration elements with a surface area of at least 3 m 2 , at least 4 volumes, against 50 mM sodium phosphate buffer containing 8.7 g / l of sodium chloride and 0.3 g / l of potassium chloride, pH = 5.5. Diafiltration is stopped when the pH reaches 5.8-6.1. Then the solution is concentrated to 70 L, quickly heated to (30 ± 2) ° C, for about 30 minutes, and 20 kg of the substance gentamicin sulfate are added, with an activity of at least 590 units per 1 g, stirred until complete dissolution, the volume is adjusted to 100 l of 50 mm sodium phosphate buffer containing 8.7 g / l of sodium chloride and 0.3 g / l of potassium chloride, pH = 6.0. The solution is subjected to aseptic filtration in a sterile container. The sterile solution is transferred to a class “A” room, where aseptic filling is carried out in 10 ml vials of 2 ml at room temperature. The bottles are frozen at -40 ° C for 24 hours, after which they are transferred to a freeze dryer and sublimation is carried out. At the end of the process, the bottles are sealed under aseptic conditions with sterile rubber stoppers and wrapped in aluminum caps. The resulting lyophilisate contains 90-110 million IU of interferon per bottle in the form of a complex with dextran and methyl cellulose and 400 mg of gentamicin sulfate.
Пример 2. Получение лиофильной субстанции комплекса интерферона, декстрана и метилцеллюлозы.Example 2. Obtaining a lyophilic substance of a complex of interferon, dextran and methyl cellulose.
Раствор комплекса интерферона, декстрана и метилцеллюлозы, полученный в примере 1а, до описания нагревания и добавления гентамицина сульфата, концентрируют до 30 л, и лиофильно высушивают. В полученной лиофильно высушенной субстанции определяют активность интерферона в млн ME (1,0-1,2·106 МЕ/г субстанции). Субстанция хранится при температуре (6±4)°С в течение как минимум одного года, без потери активности.The solution of the complex of interferon, dextran and methylcellulose obtained in example 1a, before describing the heating and adding gentamicin sulfate, was concentrated to 30 L, and freeze-dried. In the obtained lyophilized dried substance, the activity of interferon is determined in ppm ME (1.0-1.2 · 106 IU / g of substance). The substance is stored at a temperature of (6 ± 4) ° C for at least one year, without loss of activity.
Пример 3. Получение лекарственных форм в виде раствора для инъекций, который содержит антибиотик тетрациклинового ряда.Example 3. Obtaining dosage forms in the form of a solution for injection, which contains an antibiotic tetracycline series.
Приготовление 10% и 20% раствора препарата антибиотика тетрациклинового ряда - окситетрациклина гидрохлорида осуществляли согласно US патенту №4,018,889, с небольшими изменениями. Доведение pH осуществляли этаноламином до значения 7,2±0,2 единицы, после чего в раствор засыпали при постоянном перемешивании субстанцию комплекса интерферона, декстрана и метилцеллюлозы и растворяли при температуре около 30°С, быстро охлаждали, после чего барботировали азотом в течение 2 часов. Полученный раствор подвергали асептической фильтрации высокого давления и стерильно разливали во флаконы по 10 мл. Полученный препарат содержит 10% или 20% окситетрациклина гидрохлорида в пересчете на основание и от 20 млн ME интерферона в 1 мл.The preparation of a 10% and 20% solution of a tetracycline antibiotic preparation, oxytetracycline hydrochloride, was carried out according to US Pat. No. 4,018,889, with slight changes. The pH was adjusted with ethanolamine to a value of 7.2 ± 0.2 units, after which the substance of the complex of interferon, dextran and methylcellulose was poured into the solution with constant stirring and dissolved at a temperature of about 30 ° C, quickly cooled, and then sparged with nitrogen for 2 hours . The resulting solution was subjected to high pressure aseptic filtration and sterilely poured into 10 ml vials. The resulting preparation contains 10% or 20% oxytetracycline hydrochloride, calculated on the basis and from 20 million ME of interferon in 1 ml.
Пример 4. Получение лекарственных форм в виде раствора для инъекций, который содержит фторхинолоновый антибиотик.Example 4. Obtaining dosage forms in the form of a solution for injection, which contains a fluoroquinolone antibiotic.
В емкость на 600 л заливают воду для инъекций с температурой (23±2)°С - 300 л, засыпают 4350 г хлористого натрия, 150 г хлористого кальция, Na2HPO4·12H2O - 6784 г и NaH2PO4·2H2O - 165,2 г и растворяют при постоянном перемешивании. Засыпают 25,0 или 50,0 кг субстанции энрофлоксацина лактата, и перемешивают до полного растворения с нагреванием до 45°С. Раствор охлаждают, доводят pH соляной кислотой до 6,0. В емкость заливают раствор комплекса интерферона, декстрана и метилцеллюлозы, полученный как описано в предыдущем исследовании. Доводят объем до 500 л водой для инъекций. Раствор подвергают асептической фильтрации в стерильную емкость, переводят в помещение класса «А», где осуществляют асептический розлив в 10, 20 или 100 мл флаконы. Флаконы укупоривают резиновыми пробками и обкатывают алюминиевыми колпачками. Полученный препарат содержит (18-22) млн ME интерферона в мл, в виде комплекса с декстраном и метилцеллюлозой и 5% или 10% энрофлоксацина лактата в 1 мл.Water for injection is poured into a 600-liter container with a temperature of (23 ± 2) ° С - 300 l, 4350 g of sodium chloride, 150 g of calcium chloride, Na 2 HPO 4 · 12H 2 O - 6784 g and NaH 2 PO 4 · are poured 2H 2 O - 165.2 g and dissolved with constant stirring. Pour 25.0 or 50.0 kg of enrofloxacin lactate substance, and mix until completely dissolved with heating to 45 ° C. The solution is cooled, the pH is adjusted with hydrochloric acid to 6.0. A solution of the complex of interferon, dextran and methylcellulose obtained as described in the previous study is poured into the container. The volume is adjusted to 500 l with water for injection. The solution is subjected to aseptic filtration in a sterile container, transferred to a class “A” room, where aseptic filling is carried out in 10, 20 or 100 ml vials. The bottles are corked with rubber stoppers and wrapped in aluminum caps. The resulting preparation contains (18-22) million ME of interferon in ml, in the form of a complex with dextran and methyl cellulose and 5% or 10% enrofloxacin lactate in 1 ml.
Пример 5. Получение лекарственных форм в виде раствора для инъекций, который содержит полимиксиновый антибиотик.Example 5. Obtaining dosage forms in the form of a solution for injection, which contains a polymyxin antibiotic.
В емкость на 600 л заливают воду для инъекций с температурой (23±2)°С - 300 л, засыпают 4350 г хлористого натрия, 150 г хлористого кальция, Na2HPO4·12H2O - 6784 г и NaH2PO4·2H2O - 165,2 г и растворяют при постоянном перемешивании. Засыпают около 12,5 или 25,0 кг субстанции колистина сульфата, в пересчете на активное вещество (субстанция с активностью 20000 ME колистина сульфата на мг) и перемешивают до полного растворения с нагреванием до 45°С. Раствор охлаждают, доводят pH соляной кислотой до 4,5. В емкость заливают раствор комплекса интерферона, декстрана и метилцеллюлозы, полученный, как описано в предыдущем исследовании. Доводят объем до 500 л водой для инъекций. Раствор подвергают асептической фильтрации в стерильную емкость, переводят в помещение класса «А», где осуществляют асептический розлив в 10, 20 или 100 мл флаконы. Флаконы укупоривают резиновыми пробками и обкатывают алюминиевыми колпачками. Полученный препарат содержит (18-22) млн ME интерферона в мл, в виде комплекса с декстраном и метилцеллюлозой и 500000 или 1000000 ME колистина сульфата в 1 мл.Water for injection is poured into a 600-liter container with a temperature of (23 ± 2) ° С - 300 l, 4350 g of sodium chloride, 150 g of calcium chloride, Na 2 HPO 4 · 12H 2 O - 6784 g and NaH 2 PO 4 · are poured 2H 2 O - 165.2 g and dissolved with constant stirring. About 12.5 or 25.0 kg of colistin sulfate substance are poured, in terms of the active substance (substance with an activity of 20,000 ME colistin sulfate per mg) and mixed until completely dissolved with heating to 45 ° C. The solution is cooled, the pH is adjusted with hydrochloric acid to 4.5. A solution of the complex of interferon, dextran and methylcellulose obtained as described in the previous study is poured into the container. The volume is adjusted to 500 l with water for injection. The solution is subjected to aseptic filtration in a sterile container, transferred to a class “A” room, where aseptic filling is carried out in 10, 20 or 100 ml vials. The bottles are corked with rubber stoppers and wrapped in aluminum caps. The resulting preparation contains (18-22) million ME of interferon in ml, in the form of a complex with dextran and methyl cellulose and 500,000 or 1,000,000 ME of colistin sulfate in 1 ml.
Пример 6. Получение лекарственных форм в виде раствора для инъекций, который содержит бета-лактамный антибиотик.Example 6. Obtaining dosage forms in the form of a solution for injection, which contains a beta-lactam antibiotic.
В качестве бета-лактамных антибиотиков используют антибиотики пенициллинового ряда - ампициллин и амоксициллин, и антибиотики цефалоспоринового ряда - цефалексин и цефиксим. Антибиотики растворяют в смеси высокомолекулярного поливинилпирролидона (Коллидон 90, BASF), полиэтиленгликоля 400 и гидрогенизированного касторового масла, получая масляную часть препарата. Далее лиофильно высушенный комплекс интерферона, декстрана и метилцеллюлозы растворяют в воде, получая водную фазу. К водной фазе при постоянном перемешивании добавляют масляную фазу, после чего суспензию пропускают через коллоидную мельницу до состояния «видимой» прозрачности.As beta-lactam antibiotics, penicillin-type antibiotics - ampicillin and amoxicillin, and cephalosporin-type antibiotics - cephalexin and cefixime are used. Antibiotics are dissolved in a mixture of high molecular weight polyvinylpyrrolidone (Kollidon 90, BASF), polyethylene glycol 400 and hydrogenated castor oil, obtaining the oil part of the drug. Next, the freeze-dried complex of interferon, dextran and methylcellulose is dissolved in water, obtaining the aqueous phase. The oil phase is added to the aqueous phase with constant stirring, after which the suspension is passed through a colloidal mill to a state of "visible" transparency.
Раствор подвергают асептической фильтрации в стерильную емкость, переводят в помещение класса «А», где осуществляют асептический розлив в 10 мл флаконы. Флаконы укупоривают резиновыми пробками и обкатывают алюминиевыми колпачками. Полученные препараты содержат в 1 мл:The solution is subjected to aseptic filtration in a sterile container, transferred to a class “A” room, where aseptic filling is carried out in 10 ml vials. The bottles are corked with rubber stoppers and wrapped in aluminum caps. The resulting preparations contain in 1 ml:
(18-22) млн ME интерферона в мл, в виде комплекса с декстраном и метилцеллюлозой.(18-22) million ME of interferon in ml, in the form of a complex with dextran and methyl cellulose.
Ампициллина - 100 или 150 мг или аммоксициллина - 150 или 200 мг, цефалексина - 50, 100, 150 или 200 мг, цефиксима - 50 или 100 мг.Ampicillin - 100 or 150 mg or ammoxicillin - 150 or 200 mg, cephalexin - 50, 100, 150 or 200 mg, cefixime - 50 or 100 mg.
Высокомолекулярного поливинилпирролидона - от 75 до 150 мг.High molecular weight polyvinylpyrrolidone - from 75 to 150 mg.
Полиэтиленгликоля 400 - от 50 до 100 мг.Polyethylene glycol 400 - from 50 to 100 mg.
Гидрогенизированного касторового масла - от 100 до 400 мг.Hydrogenated castor oil - from 100 to 400 mg.
Воды - остальное.Water is the rest.
Пример 7. Получение лекарственных форм в виде раствора для инъекций, который содержит два и более антибиотика.Example 7. Obtaining dosage forms in the form of a solution for injection, which contains two or more antibiotics.
Аналогично примерам 1, 4 и 5 получают препараты интерферона, которые содержат в 1 мл раствора:Similarly to examples 1, 4 and 5 receive preparations of interferon, which contain in 1 ml of solution:
(18-22) млн ME интерферона, в виде комплекса с декстраном и метилцеллюлозой, колистина сульфата - 1000000 ME, энрофлоксацина лактата - 100 мг, вспомогательные вещества, pH=4,5 ед., вода для инъекций - до 1 мл.(18-22) million ME of interferon, in the form of a complex with dextran and methyl cellulose, colistin sulfate - 1,000,000 ME, enrofloxacin lactate - 100 mg, excipients, pH = 4.5 units, water for injection - up to 1 ml.
(18-22) млн ME интерферона, в виде комплекса с декстраном и метилцеллюлозой, колистина сульфата - 500000 ME, энрофлоксацина лактата - 50 мг, вспомогательные вещества, pH=4,5 ед., вода для инъекций - до 1 мл.(18-22) million IU of interferon, in the form of a complex with dextran and methylcellulose, colistin sulfate - 500,000 ME, enrofloxacin lactate - 50 mg, excipients, pH = 4.5 units, water for injection - up to 1 ml.
(18-22) млн ME интерферона, в виде комплекса с декстраном и метилцеллюлозой, колистина сульфата - 600000 ME, триметоприма - 100 мг, вспомогательные вещества, pH=4,5 ед., вода для инъекций - до 1 мл.(18-22) million IU of interferon, in the form of a complex with dextran and methylcellulose, colistin sulfate - 600000 ME, trimethoprim - 100 mg, excipients, pH = 4.5 units, water for injection - up to 1 ml.
Хотя указанное изобретение описано в деталях со ссылкой на Примеры, для специалиста в указанной области техники очевидно, что могут быть совершены различные изменения и произведены эквивалентные замены, и такие изменения и замены не выходят за рамки настоящего изобретения.Although the invention has been described in detail with reference to Examples, it will be apparent to those skilled in the art that various changes can be made and equivalent replacements made, and such changes and replacements are not outside the scope of the present invention.
Claims (5)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009109060/15A RU2404798C1 (en) | 2009-03-13 | 2009-03-13 | COMPOSITION CONTAINING HUMAN RECOMBINANT INTERFERON ALPHA-2b, AND MEDICINAL AGENT OF PROLONGED ACTION FOR VETERINARY SCIENCE ON ITS BASIS, HAVING ANTIVIRUS, IMMUNOMODULATORY AND ANTIBACTERIAL ACTION |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009109060/15A RU2404798C1 (en) | 2009-03-13 | 2009-03-13 | COMPOSITION CONTAINING HUMAN RECOMBINANT INTERFERON ALPHA-2b, AND MEDICINAL AGENT OF PROLONGED ACTION FOR VETERINARY SCIENCE ON ITS BASIS, HAVING ANTIVIRUS, IMMUNOMODULATORY AND ANTIBACTERIAL ACTION |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2009109060A RU2009109060A (en) | 2010-09-20 |
| RU2404798C1 true RU2404798C1 (en) | 2010-11-27 |
Family
ID=42938817
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009109060/15A RU2404798C1 (en) | 2009-03-13 | 2009-03-13 | COMPOSITION CONTAINING HUMAN RECOMBINANT INTERFERON ALPHA-2b, AND MEDICINAL AGENT OF PROLONGED ACTION FOR VETERINARY SCIENCE ON ITS BASIS, HAVING ANTIVIRUS, IMMUNOMODULATORY AND ANTIBACTERIAL ACTION |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2404798C1 (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2095081C1 (en) * | 1991-12-13 | 1997-11-10 | Акционерное общество "Биофа" | Antiviral pharmaceutical composition |
| RU2187332C1 (en) * | 2000-12-18 | 2002-08-20 | Гапонюк Петр Яковлевич | Curative agent |
| RU2292907C1 (en) * | 2006-03-03 | 2007-02-10 | Станислав Степанович Афанасьев | Composition possessing antiviral and antibacterial effect |
-
2009
- 2009-03-13 RU RU2009109060/15A patent/RU2404798C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2095081C1 (en) * | 1991-12-13 | 1997-11-10 | Акционерное общество "Биофа" | Antiviral pharmaceutical composition |
| RU2187332C1 (en) * | 2000-12-18 | 2002-08-20 | Гапонюк Петр Яковлевич | Curative agent |
| RU2292907C1 (en) * | 2006-03-03 | 2007-02-10 | Станислав Степанович Афанасьев | Composition possessing antiviral and antibacterial effect |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2009109060A (en) | 2010-09-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1468697B1 (en) | Compositions containing piperacillin and tazobactam useful for injection | |
| US6900184B2 (en) | Compositions containing pipercillin and tazobactam useful for injection | |
| KR100215739B1 (en) | Lyophilized preparation providing reversibly thermogelling water-base medicinal composition | |
| CN101039660A (en) | Stable pegylated interferon formulation | |
| CN101623499A (en) | Medical composition of antibiotic and pidotimod as well as preparation method and medical application thereof | |
| CN101969926A (en) | Topotecan ready to use solutions | |
| RU2007152C1 (en) | Ophthalmologic agent | |
| RU2404798C1 (en) | COMPOSITION CONTAINING HUMAN RECOMBINANT INTERFERON ALPHA-2b, AND MEDICINAL AGENT OF PROLONGED ACTION FOR VETERINARY SCIENCE ON ITS BASIS, HAVING ANTIVIRUS, IMMUNOMODULATORY AND ANTIBACTERIAL ACTION | |
| KR20030016426A (en) | FREEZE-DRIED PREPARATION OF N-[o-(p-PIVALOYLOXYBENZENESULFONYLAMINO)BENZOYL]GLYCINE MONOSODIUM SALT TETRAHYDRATE AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME | |
| US4918108A (en) | Method of improving the absorption of injected antibacterial substances | |
| RU2404797C1 (en) | COMPOSITION CONTAINING HUMAN RECOMBINANT INTERFERON ALPHA-2b, AND MEDICINAL AGENT OF PROLONGED ACTION FOR VETERINARY SCIENCE ON ITS BASIS, HAVING ANTIVIRUS AND IMMUNOMODULATORY ACTION | |
| US4029782A (en) | Cefazolin suspension for parenteral administration | |
| JPH04338332A (en) | Cephalosporin injection and its preparation | |
| EP0238207B1 (en) | Bactericidal mixtures | |
| CN108066338A (en) | New antibiotic composition when prevention and treatment aerobic bacteria and anaerobic bacteria mixed infection and preparation method thereof | |
| CN102552888B (en) | Suppository for treating mammal endometritis | |
| WO1999020259A2 (en) | Compositions containing thiamphenicol and diclofenac | |
| JPH0383931A (en) | Hypoallergenic GRF nasal formulation | |
| RU2438652C1 (en) | Drug for human papilloma virus associated diseases of uterine neck, presented in form of solution for vaginal irrigations, kit and method for preparing | |
| WO2018025248A1 (en) | Edta injection and process for making the same | |
| WO2023209731A1 (en) | Injectable liquid or lyophilized powder dosage forms of selexipag and their method of preparation | |
| EP2934524B1 (en) | Penethamate veterinary injectable formulations | |
| CN105168211B (en) | A kind of omeprazole sodium medicinal composition | |
| CN103520706A (en) | Oral recombined human serum albumin fusion protein preparation formula, products of the protein preparation, and applications of the protein preparation | |
| WO2005123137A2 (en) | Lyophilized pharmaceutical composition comprising moxifloxacin hydrochloride |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20130314 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20140910 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170314 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20180205 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20210314 |