RU2403041C2 - Лекарственное средство пролонгированного действия с дозированным высвобождением в органы-мишени на основе d-циклосерина для лечения резистентных форм туберкулеза - Google Patents
Лекарственное средство пролонгированного действия с дозированным высвобождением в органы-мишени на основе d-циклосерина для лечения резистентных форм туберкулеза Download PDFInfo
- Publication number
- RU2403041C2 RU2403041C2 RU2008149980/15A RU2008149980A RU2403041C2 RU 2403041 C2 RU2403041 C2 RU 2403041C2 RU 2008149980/15 A RU2008149980/15 A RU 2008149980/15A RU 2008149980 A RU2008149980 A RU 2008149980A RU 2403041 C2 RU2403041 C2 RU 2403041C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cycloserine
- cycloserin
- tuberculosis
- target organs
- action
- Prior art date
Links
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 title claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 30
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 27
- 230000009471 action Effects 0.000 title abstract description 3
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 title description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims abstract 4
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 46
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 6
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 abstract description 8
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract description 6
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 4
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 abstract description 4
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 abstract description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 abstract 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 abstract 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 14
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 13
- 229960003077 cycloserine Drugs 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Natural products OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 description 3
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 208000004209 confusion Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 235000020256 human milk Nutrition 0.000 description 2
- 210000004251 human milk Anatomy 0.000 description 2
- 210000004910 pleural fluid Anatomy 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 208000000187 Abnormal Reflex Diseases 0.000 description 1
- 241000134916 Amanita Species 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013453 Disseminated tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 206010013887 Dysarthria Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- ZJQHPWUVQPJPQT-UHFFFAOYSA-N Muscimol Natural products NCC1=CC(=O)NO1 ZJQHPWUVQPJPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001646725 Mycobacterium tuberculosis H37Rv Species 0.000 description 1
- 241000187494 Mycobacterium xenopi Species 0.000 description 1
- DEFJQIDDEAULHB-UHFFFAOYSA-N N-D-alanyl-D-alanine Natural products CC(N)C(=O)NC(C)C(O)=O DEFJQIDDEAULHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 206010029412 Nightmare Diseases 0.000 description 1
- 208000007542 Paresis Diseases 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010034719 Personality change Diseases 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 102000004879 Racemases and epimerases Human genes 0.000 description 1
- 108090001066 Racemases and epimerases Proteins 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 108010056243 alanylalanine Proteins 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 206010013395 disorientation Diseases 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 201000006674 extrapulmonary tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003400 hallucinatory effect Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 206010020745 hyperreflexia Diseases 0.000 description 1
- 230000035859 hyperreflexia Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002539 nanocarrier Substances 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 208000008128 pulmonary tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000000697 sensory organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области фармакологии и медицины, а именно к новому поколению противомикробных средств регулируемого действия на основе D-циклосерина. Раскрывается лекарственное средство противомикробного действия с пролонгированным высвобождением в органы-мишени, отличающееся тем, что представляет собой стабильные наночастицы и включает D-циклосерин, ПЛГА 50/50, D-Маннит и поливиниловый спирт, при следующем соотношении компонентов, в мас.%: D-циклосерин от 1 до 15; ПЛГА 50/50 от 20 до 40; D-Маннит от 5 до 40; поливиниловый спирт от 5 до 15. Описанное лекарственное средство обладает значительно меньшей нейротоксичностью и способно длительно оказывать бактерицидное действие в отношении Mycobacterium tuberculosis, не оказывая токсического действия и обладая высокой терапевтической эффективностью. Применение разработанного лекарственного средства позволяет достичь высокоселективного дозированного высвобождения активной субстанции в органы-клетки мишени (макрофаги). 1 табл.
Description
Изобретение относится к области фармакологии и медицины, конкретно к новому поколению противомикробных средств регулируемого действия на основе D-циклосерина.
D-Циклосерин является аналогом и конкурентным антагонистом -D-аланина и по химической структуре представляет собой D-4-амино-3-изоксазолидинон, обладает широким спектром антибактериальной активности, применяется для лечения хронических форм туберкулеза [1], в том числе туберкулеза легких (активная форма), внелегочного туберкулеза (включая заболевание почек) в составе комбинированной терапии, острых инфекций мочевыводящих путей. D-Циклосерин ингибирует активность двух ферментов, участвующих в синтезе клеточной стенки бактерий на ранних этапах: Z-аланинрацемазы (превращает Z-аланил в -D-аланин) и D-аланил-D-аланинсинтетазы (обеспечивает включение D-аланина в пентапептид, необходимый для формирования пептидогликанов). Эффективен в отношении грамположительных, грамотрицательных бактерий, Mycobacterium tuberculosis и др. Проявляет бактериостатический или бактерицидный эффект в зависимости от концентрации в очаге инфекции и чувствительности микроорганизмов. Устойчивость М. tuberculosis к циклосерину развивается медленно и редко, после 6 месяцев терапии выделяется до 20-30% устойчивых штаммов. Перекрестной резистентности с другими противотуберкулезными средствами не выявлено. Показана эффективность при хронических формах туберкулеза, вызываемых микобактериями, устойчивыми к другим противотуберкулезным средствам, и атипичных микобактериозах, вызываемых комплексом М.avium-intracellulare, М. xenopi и др.
Основной трудностью применения существующих лекарственных форм циклосерина является наличие выраженного отрицательного центрального действия на состояние центральной нервной системы (ЦНС). По механизму действия циклосерин относят к агонистам глутаматных NMDA-рецепторов, по химической структуре он напоминает психоактивное вещество мухомора - мусцимол [2]. Высокие дозы циклосерина вызывают галлюцинаторный психоз с дезориентацией, эйфорией или агрессивностью, кошмарными сновидениями, расстройством памяти. При лечении циклосерином, особенно длительном его применении, регистрируются такие нежелательные эффекты со стороны нервной системы и органов чувств, как головная боль, тремор, дизартрия, головокружение, судороги, сонливость, полубессознательное состояние, спутанность мыслей, нарушение ориентации, сопровождающееся потерей памяти, психоз с суицидальными попытками, изменение характера, повышенная раздражительность, агрессивность, парез, гиперрефлексия, парестезия, приступы клинических судорог, кома. С целью уменьшения осложнений со стороны ЦНС был создан оригинальный препарат в желатиновых капсулах, содержащий одновременно с циклосерином 2-5 мас.% глутаминой кислоты [3].
Сущность настоящего изобретения заключается в создании лекарственного средства на основе D-циклосерина, позволяющего достигать положительного фармакодинамического действия циклосерина при меньших дозах, меньшей концентрации в крови и увеличения концентрации циклосерина непосредственно в органах-клетках-мишенях патологического воздействия (в случае туберкулеза - макрофагах), и тем самым снижать риск возникновения токсических эффектов с одновременным достижением эффекта пролонгации действия, снижения кратности приема при лечении и сохранения стабильности при хранении.
Данная сущность изобретения достигается путем включения в новое лекарственное средство на основе D-циклосерина, обладающее дозированным и пролонгированным высвобождением, биодеградируемых полимеров, разрешенных к медицинскому применению {(полимер молочной кислоты (ПЛА), сополимер гликолевой и молочной кислот (ПЛГА) и сополимер гликолевой и молочной кислот со свободной концевой карбоксильной группой (ПЛГА-СООН)}, поверхностно-активных веществ {полисорбат 80, поливиниловый спирт (ПВС), полоксамер 188} и криопротектора (D-маннит) с целью получения активных наночастиц. Для получения наночастиц использовали полимеры с молекулярной массой от 10 до 300 кДа и молярным соотношением остатков молочной и гликолевой кислот от 25:75% до 50:50%.
Предлагаемое изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами.
Пример 1. Получение полимерных наночастиц с включенным в них D-циклосерином методом двойного эмульгирования на основе ПЛГА
Смесь, состоящую из 5-20% раствора полимера в органическом растворителе (хлороформ) и 1-10% водного раствора D-циклосерина (объемное соотношение органической и водной фаз от 3:1 до 3:2), гомогенизируют при 24000 об./мин на гомогенизаторе Ultra-Turrax T-25 3 раза по 1 мин с перерывами по 1 мин для получения первичной эмульсии. Первичную эмульсию смешивают с 0.5-2% водным раствором полимерного стабилизатора эмульсии (ПВС) в объемном соотношении 1:5 и гомогенизируют повторно в тех же условиях. Двойную эмульсию перемешивают 1 ч при 40°С до полного удаления органического растворителя. Полученную суспензию фильтруют, добавляют в фильтрат 1-3% (объемн.) криопротектора (D-маннит), замораживают и лиофилизируют. Средний размер частиц, определенный методом автокорреляционной спектроскопии на субмикронном лазерном спектрометре Coulter N4MD, составляет от 250 до 500 нм, что способствует эффективному всасыванию в желудочно-кишечном тракте [4]. Размер получаемых частиц зависит от вида полимера, стабилизатора эмульсии, их концентрации, а также от условий гомогенизации. Степень включения -D-циклосерина в полимерные частицы составляет от 10 до 35%.
Пример 2. Получение полимерных наночастиц с включенным в них D-циклосерином методом двойного эмульгирования на основе ПЛГА-СООН
Смесь, состоящую из 5-20% раствора ПЛГА-СООН в органическом растворителе (хлороформ) и 1-10% водного раствора D-циклосерина (объемное соотношение органической и водной фаз от 3:1 до 3:2), гомогенизируют при 24000 об./мин на гомогенизаторе Ultra-Turrax T-25 3 раза по 1 мин с перерывами по 1 мин для получения первичной эмульсии. Первичную эмульсию смешивают с 0.5-2% водным раствором полимерного стабилизатора эмульсии (ПВС) в объемном соотношении 1:5 и гомогенизируют повторно в тех же условиях. Двойную эмульсию перемешивают 1 ч при 40°С до полного удаления органического растворителя. Полученную суспензию фильтруют, добавляют в фильтрат 1-3% (объемн.) криопротектора (D-маннит), замораживают и лиофилизируют. Средний размер частиц составляет от 200 до 350 нм. Степень включения -D-циклосерина в полимерные частицы составляет от 10 до 20%.
Пример 3. Получение полимерных наночастиц с включенным в них D-циклосерином методом двойного эмульгирования на основе ПЛА
Смесь, состоящую из 5-20% раствора ПЛА в органическом растворителе (хлороформ) и 1-10% водного раствора D-циклосерина (объемное соотношение органической и водной фаз от 3:1 до 3:2), гомогенизируют при 24000 об./мин на гомогенизаторе Ultra-Turrax T-25 3 раза по 1 мин с перерывами по 1 мин для получения первичной эмульсии. Первичную эмульсию смешивают с 0.5-2% водным раствором полимерного стабилизатора эмульсии (ПВС) в объемном соотношении 1:5 и гомогенизируют повторно в тех же условиях. Двойную эмульсию перемешивают 1 ч при 40°С до полного удаления органического растворителя. Полученную суспензию фильтруют, добавляют в фильтрат 1-3% (объемн.) криопротектора (D-маннит), замораживают и лиофилизируют. Средний размер частиц составляет от 350 до 600 нм. Степень включения D-циклосерина в полимерные частицы составляет от 5 до 15%.
Ниже приведены оптимальные составы предлагаемого средства, полученного по примеру 1 в мас.%:
| D-Циклосерин | от 1 до 15% |
| ПЛГА 50/50 | от 20 до 40% |
| D-Маннит | от 5 до 40% |
| ПВС | от 5 до 15% |
При других составах и соотношениях ингредиентов, как было установлено экспериментально, происходят нежелательные изменения в размерах полимерных частиц, уменьшение степени включения -D-циклосерина и связанные с ними уменьшение антимикробной активности и увеличение токсичности. Оптимальное разбавление средства в воде соответствует соотношению от 1:20 до 1:10, что может быть использовано для регулировки дозирования препарата в зависимости от индивидуальных особенностей больного.
Пример 4. Сравнительная фармакологическая эффективность оригинального лекарственного средства пролонгированного действия с дозированным высвобождением в органы-мишени на основе D-циклосерина, обладающего значительно меньшей нейротоксичностью
Изучение влияния разработанного лекарственного средства на основе D-циклосерина на выживаемость и высеваемость М. tuberculosis в легких проведено на модели острого туберкулеза путем введения летальной дозы (М. tuberculosis штаммом H37Rv в дозе 5·106/мышь). Введение лекарственного средства на основе -D-циклосерина пролонгированного действия с дозированным высвобождением в органы-клетки-мишени (таблица 1) начинали через сутки после воспроизведения туберкулеза одновременно с введением чистой субстанции и в дозе почти в 10 раз меньшей, чем доза вводимой чистой субстанции -D-циклосерина. Лекарственное средство вводили в течение 3-х суток.
| Таблица 1 | |||||
| Сравнительная фармакологическая эффективность действия лекарственного средства пролонгированного действия с дозированным высвобождением D-циклосерина | |||||
| Препарат | Доза | Средний срок жизни по отношению к контролю, % | Высеваемость М. tuberculosis в легких, % (по отношению к содержанию в контрольной группе) | ||
| 7-е сутки | 14-е сутки | 21-е сутки | |||
| Контроль | 1,0 мл | 100 | 100 | 100 | 100 |
| D-Циклосерин субстанция | 100 мг/кг | 101,5 | 78 | 85 | 82 |
| D-циклосерин субстанция | 250 мг/кг | 100 | 63 | 60 | 70 |
| D-Циклосерин субстанция | 25 мг/кг | 99,9 | 99 | 101 | 95 |
| Лекарственное средство на основе D-циклосерина | 5 мг/кг | 107 | 60 | 55 | 49 |
| Лекарственное средство на основе -D-циклосерина | 12,5 мг/кг | 120 | 15 | 17,5 | 21 |
| Лекарственное средство на основе D-циклосерина | 25 мг/кг | 115 | 14 | 17,0 | 19 |
| Примечание: в контроле вводили физиологический раствор в объеме, равном объему вводимого препарата. | |||||
Пример 5. Фармакокинетика оригинального лекарственного средства пролонгированного действия с дозированным высвобождением в органы-мишени на основе D-циклосерина, обладающего значительно меньшей нейротоксичностью.
Показано, что после перорального приема иммобилизованного D-циклосерина в дозе 250 мг он быстро и почти полностью (70-90%) всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация (Сmах) циклосерина в крови достигается через 3-8 ч. После приема в дозе 250 мг каждые 12 ч Сmах составляет 25-30 мкг/мл. D-Циклосерин не связывается с белками крови, хорошо распределяется по тканям и жидкостям организма, включая спинномозговую жидкость, лимфоидную ткань, легкие, плевральную и асцитическую жидкости, мокроту, желчь. D-Циклосерин проходит ГЭБ, плацентарный барьер, проникает в грудное молоко (концентрация в спинномозговой, плевральной жидкости, крови плода и грудном молоке приближается к плазменному уровню). -D-Циклосерин частично (35%) биотрансформируется в печени до неидентифицированных метаболитов. Период полувыведения составляет 8-12 ч.
Применение разработанной пролонгированной формы дозированного высвобождения D-циклосерина в органы-мишени, в данной случае макрофаги, с содержанием D-циклосерина 125 мг в одной капсуле (флаконе) позволяет достигать высокой концентрации D-циклосерина (происходит захват -D-циклосерина преимущественно макрофагами) в макрофагах, тогда как в крови концентрация не превышает 10 мкг/мл. Максимальная концентрация в крови 10 мкг/мл достигается на 7-8 день после приема пролонгированной формы и поддерживается в течение 6 дней. Это позволяет существенно уменьшить кратность приема, пролонгированную форму D-циклосерина с дозированным высвобождением следует назначать по 1 таблетке 1 раз в семь дней, при этом полностью сохраняется противотуберкулезная активность препарата.
Показано, что разработанная форма D-циклосерина в предполагаемой терапевтической дозе 12,5 мг/кг массы животного не вызывает развития нарушений ориентации и сенсорно-моторных реакций, которые проявлялись при введении субстанции D-циклосерина в той же дозе 12,5 мг/кг массы и становились более выраженными при увеличении дозы до 25 и до 100 мг/кг массы животного.
Уменьшение концентрации D-циклосерина в крови лежит в основе резкого снижения развития нейротоксического действия препарата.
Таким образом, удалось получить эффект направленного дозированного бактерицидного действия и длительного поддержания уровня противотуберкулезного препарата в макрофагах при резистентных формах туберкулеза. В медицинской практике такое лекарственное средство с этой целью ранее не применялось.
Технический результат достигается исключительно путем способности наноносителей на основе биодеградируемых полимеров в сочетании с пластификаторами и криопротекторами осуществлять высокоселективное и дозированное высвобождение активной субстанции в органы-клетки-мишени (макрофаги) и затем полностью выводиться из организма.
Технический результат также достигается за счет того, что разработанное средство обладает высокой фармакологической активностью и низкой нейротоксичностью.
Использование изобретения позволит получить следующий технический результат:
- повысить эффективность лечения резистентных форм туберкулеза;
- разработать оптимальные меры профилактики развития резистентных форм туберкулеза;
- достигать быстрой положительной динамики при лечении резистентных форм туберкулеза;
- разработать рациональную тактику ведения больных резистентными формами туберкулеза, что позволит существенно повысить эффективность лечения и продолжительность жизни больного;
- уменьшить дозировки, повысить эффективность и сократить сроки и развитие нежелательных эффектов при применении химиотерапии туберкулеза.
Полученный терапевтический эффект является стойким, поскольку достигается путем стабильного длительного поддержания терапевтической дозы препарата в макрофагах больного.
Разработанное средство предлагается к выпуску в стеклянных или пластиковых флаконах или ампулах, содержащих прозрачную жидкость или лиофилизированный порошок белого цвета, или в виде кишечно-растворимых таблеток белого цвета или в капсулах.
Однократная доза лекарственного средства содержит действующее начало противотуберкулезный препарат D-циклосерин, при высвобождении которого в кровь поддерживающая доза не превышает в сутки 25 мг.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух частях. Ч.2 / 12-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 1993. - С.381-382.
2. Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э. Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов. СПб.: Невский Диалект, 2000. - 297 с.
3. Gaie E.F., Cundliffe E., Reynolds P.E. et al. The Molecular Basis of Antibiotic Action. / Wiley. - New York. - 1972. - P.61-71.
4. Вранккс А., Демустье М., Делеер М. Фармацевтический состав, содержащий нанокапсулы, и способ его получения. / Патент РФ №2145498 C1. - 1994 г.
Claims (1)
- Лекарственное средство противомикробного действия с пролонгированным высвобождением в органы-мишени, отличающееся тем, что представляет собой стабильные наночастицы и включает D-циклосерин, ПЛГА 50/50, D-Маннит и поливиниловый спирт, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
D-циклосерин 1÷15 ПЛГА 50/50 20÷40 D-Маннит 5÷40 Поливиниловый спирт 5÷15
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008149980/15A RU2403041C2 (ru) | 2008-12-18 | 2008-12-18 | Лекарственное средство пролонгированного действия с дозированным высвобождением в органы-мишени на основе d-циклосерина для лечения резистентных форм туберкулеза |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008149980/15A RU2403041C2 (ru) | 2008-12-18 | 2008-12-18 | Лекарственное средство пролонгированного действия с дозированным высвобождением в органы-мишени на основе d-циклосерина для лечения резистентных форм туберкулеза |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008149980A RU2008149980A (ru) | 2010-06-27 |
| RU2403041C2 true RU2403041C2 (ru) | 2010-11-10 |
Family
ID=42683073
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008149980/15A RU2403041C2 (ru) | 2008-12-18 | 2008-12-18 | Лекарственное средство пролонгированного действия с дозированным высвобождением в органы-мишени на основе d-циклосерина для лечения резистентных форм туберкулеза |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2403041C2 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2589823C2 (ru) * | 2009-04-09 | 2016-07-10 | Алкермес Фарма Айэленд Лимитед | Композиция для доставки лекарственных средств |
| RU2606839C1 (ru) * | 2015-10-26 | 2017-01-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр "Курчатовский институт" | Лекарственный препарат противотуберкулезного действия на основе D-циклосерина в виде лиофилизата и способ получения лекарственного препарата |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998051282A1 (en) * | 1997-05-13 | 1998-11-19 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Solid porous matrices and methods of making and using the same |
| WO2005104712A2 (en) * | 2004-04-23 | 2005-11-10 | Cydex, Inc. | Dpi formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin |
| WO2007043542A1 (en) * | 2005-10-05 | 2007-04-19 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Antituberculous composition comprising oxazole compounds |
| RU2318513C1 (ru) * | 2007-04-10 | 2008-03-10 | Автономная некоммерческая организация "Институт молекулярной диагностики" (АНО "ИнМоДи") | Лекарственное средство на основе d-циклосерина, препарат пролонгированного действия, содержащий наночастицы, способ его получения |
| WO2008062429A2 (en) * | 2006-08-11 | 2008-05-29 | Panacea Biotec Limited | Particles for delivery of active ingredients, process of making and compositions thereof |
| WO2008124814A2 (en) * | 2007-04-10 | 2008-10-16 | Mcdevitt Jason P | Sublingual formulations of d-cycloserine and methods of using same |
-
2008
- 2008-12-18 RU RU2008149980/15A patent/RU2403041C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998051282A1 (en) * | 1997-05-13 | 1998-11-19 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Solid porous matrices and methods of making and using the same |
| WO2005104712A2 (en) * | 2004-04-23 | 2005-11-10 | Cydex, Inc. | Dpi formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin |
| WO2007043542A1 (en) * | 2005-10-05 | 2007-04-19 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Antituberculous composition comprising oxazole compounds |
| WO2008062429A2 (en) * | 2006-08-11 | 2008-05-29 | Panacea Biotec Limited | Particles for delivery of active ingredients, process of making and compositions thereof |
| RU2318513C1 (ru) * | 2007-04-10 | 2008-03-10 | Автономная некоммерческая организация "Институт молекулярной диагностики" (АНО "ИнМоДи") | Лекарственное средство на основе d-циклосерина, препарат пролонгированного действия, содержащий наночастицы, способ его получения |
| WO2008124814A2 (en) * | 2007-04-10 | 2008-10-16 | Mcdevitt Jason P | Sublingual formulations of d-cycloserine and methods of using same |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2589823C2 (ru) * | 2009-04-09 | 2016-07-10 | Алкермес Фарма Айэленд Лимитед | Композиция для доставки лекарственных средств |
| RU2606839C1 (ru) * | 2015-10-26 | 2017-01-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр "Курчатовский институт" | Лекарственный препарат противотуберкулезного действия на основе D-циклосерина в виде лиофилизата и способ получения лекарственного препарата |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2008149980A (ru) | 2010-06-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Du Toit et al. | Tuberculosis chemotherapy: current drug delivery approaches | |
| PT1909759E (pt) | Libertação controlada de agentes anti-infeciosos | |
| JP7221208B2 (ja) | 抗生物質組成物 | |
| HK1252318A1 (zh) | 抗菌治疗剂和预防剂 | |
| JP6215827B2 (ja) | キサントン化合物の誘導体 | |
| RU2663289C2 (ru) | Производные фенотиазина и их применение против туберкулеза | |
| US20220031607A1 (en) | Injection composition containing fab i inhibitor, and preparation method therefor | |
| CA2781436A1 (en) | Arachidonic acid analogs and methods for analgesic treatment using same | |
| CN101272807A (zh) | 使用非离子表面活性剂促进跨膜药物输送到中耳治疗和预防中耳炎的方法 | |
| WO2006114042A1 (fr) | Application du levo-ornidazole dans la preparation d'un medicament anti-infections par des bacteries anaerobies | |
| US9920058B2 (en) | Molecules with potent DHFR binding affinity and antibacterial activity | |
| RU2403041C2 (ru) | Лекарственное средство пролонгированного действия с дозированным высвобождением в органы-мишени на основе d-циклосерина для лечения резистентных форм туберкулеза | |
| RU2337711C1 (ru) | Средство для лечения бактериальных инфекций | |
| WO2003075935A1 (en) | Drugs containing riboflavin-type compounds | |
| RU2472512C1 (ru) | Противотуберкулезная композиция и способ ее получения | |
| Jampílek et al. | Nanoweapons against tuberculosis | |
| EA013569B1 (ru) | Фармацевтическая композиция рифабутина для лечения туберкулеза и заболеваний, опосредованных helicobacter pylori, способ ее получения и способ лечения | |
| RU2418585C1 (ru) | Лекарственное средство пролонгированного действия для лечения резистентных форм туберкулеза на основе рифампицина | |
| EA021117B1 (ru) | Способ получения водорастворимой фармацевтической композиции антибиотика из группы рифамицинов и фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза и заболеваний, связанных с helicobacter pylori | |
| AU2021286284B2 (en) | Antimicrobial compositions with effervescent agents | |
| Patil et al. | Nanocarrier-based methods for effective antitubercular drug delivery. | |
| RU2318513C1 (ru) | Лекарственное средство на основе d-циклосерина, препарат пролонгированного действия, содержащий наночастицы, способ его получения | |
| JP2017506240A (ja) | 抗菌剤を含む医薬組成物 | |
| RU2308970C1 (ru) | Антибактериальное средство для лечения внутриклеточных инфекций | |
| CN102327222B (zh) | 一种盐酸托烷司琼脂质体注射剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20171219 |