RU2496788C2 - Аналоги окситоцина - Google Patents
Аналоги окситоцина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2496788C2 RU2496788C2 RU2010139634/04A RU2010139634A RU2496788C2 RU 2496788 C2 RU2496788 C2 RU 2496788C2 RU 2010139634/04 A RU2010139634/04 A RU 2010139634/04A RU 2010139634 A RU2010139634 A RU 2010139634A RU 2496788 C2 RU2496788 C2 RU 2496788C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound according
- phenyl
- compound
- alkyl
- fmoc
- Prior art date
Links
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 title abstract description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- -1 n- butyl Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 10
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000006651 lactation Effects 0.000 claims description 7
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 7
- 208000018525 Postpartum Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010238 Uterine Inertia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010046763 Uterine atony Diseases 0.000 claims description 6
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 6
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061974 Gastrointestinal obstruction Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010035138 Placental insufficiency Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 5
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 5
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 5
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 3
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims 3
- 229940122381 Oxytocin receptor agonist Drugs 0.000 claims 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims 2
- 208000019395 Lactation disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 34
- 239000011347 resin Chemical class 0.000 description 30
- 229920005989 resin Chemical class 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 12
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 12
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 12
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 12
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 0 CC([C@](*CI)NC(CC**C#C)=O)=O Chemical compound CC([C@](*CI)NC(CC**C#C)=O)=O 0.000 description 7
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-tritylsulfanylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 4
- KJYAFJQCGPUXJY-UMSFTDKQSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-oxo-4-(tritylamino)butanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KJYAFJQCGPUXJY-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 4
- WDGICUODAOGOMO-DHUJRADRSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-oxo-5-(tritylamino)pentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)CC(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WDGICUODAOGOMO-DHUJRADRSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108700021293 carbetocin Proteins 0.000 description 4
- NSTRIRCPWQHTIA-DTRKZRJBSA-N carbetocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSCCCC(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(OC)C=C1 NSTRIRCPWQHTIA-DTRKZRJBSA-N 0.000 description 4
- 229960001118 carbetocin Drugs 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- UBLQIESZTDNNAO-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;phosphoric acid Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O.CC[NH+](CC)CC.CC[NH+](CC)CC.CC[NH+](CC)CC UBLQIESZTDNNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CBPJQFCAFFNICX-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-methylpentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 CBPJQFCAFFNICX-IBGZPJMESA-N 0.000 description 3
- NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AECGEIVNZGQBJT-UHFFFAOYSA-N 3-tritylsulfanylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(SCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 AECGEIVNZGQBJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004279 Oxytocin receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000876 Oxytocin receptors Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 2
- 102000004136 Vasopressin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000643 Vasopressin Receptors Proteins 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N fluorenylmethyloxycarbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- SWZCTMTWRHEBIN-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=C(O)C=C1 SWZCTMTWRHEBIN-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- ZEQLLMOXFVKKCN-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(OC(C)(C)C)C=C1 ZEQLLMOXFVKKCN-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C=C1 IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPGDWQNBZYOZTI-UHFFFAOYSA-N 1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1CCCN1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ZPGDWQNBZYOZTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHLQNMMWMDYKFY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethylazaniumyl)acetate Chemical compound COCCNCC(O)=O RHLQNMMWMDYKFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZTIWOBQQYPTCJ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-carboxyphenyl)phenyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C=C1 FZTIWOBQQYPTCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BULODOHSYVQOJP-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl 2,5-dioxopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N1C(=O)CCC1=O BULODOHSYVQOJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010021036 Hyponatraemia Diseases 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 101100059320 Mus musculus Ccdc85b gene Proteins 0.000 description 1
- MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000810 Separation Anxiety Diseases 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100630 metacresol Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=NC=C1 TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 208000025874 separation anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/16—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новым аналогам окситоцина, содержащим их фармацевтическим композициям, применению указанных соединений в изготовлении лекарственного средства для лечения, в том числе, нарушений лактации. Соединения представлены общей формулой (I), как дополнительно определено в описании. 5 н. и 11 з.п.ф-лы, 2 табл., 2 пр.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, содержащим их фармацевтическим композициям, применению указанных соединений для изготовления лекарственного средства для лечения, в том числе, нарушений лактации, а также к способу лечения указанных состояний, при котором вводят указанные соединения.
Предшествующий уровень техники
Пептидные агонисты рецептора окситоцина включают природный гормон окситоцин и карбетоцин.
Окситоцин представляет собой мощный агент, стимулирующий сокращение матки, который клинически используют для того, чтобы вызвать родовую деятельность, и показано, что он усиливает наступление и поддержание лактации, Gimpl, G. et al., Physiol. Rev. 81 (2001) 629-683 и Ruis H. et al., British Medical Journal 283 (1981) 340-342. Карбетоцин (1-деамино-1-карбо-2-тирозин(O-метил)окситоцин) также представляет собой мощный стимулирующий сокращение матки агент, который клинически используют для контроля атонии матки и чрезмерного кровотечения. Дополнительные исследования свидетельствуют о том, что агонисты окситоцина полезны для лечения воспаления и боли, включая боль в животе и спине, сексуальной дисфункции у мужчин и женщин, синдрома раздраженного кишечника (IBS), запора и желудочно-кишечной непроходимости, аутизма, стресса, тревоги (включая тревожное расстройство) и депрессии (Pitman R. et al., Psychiatry Research, 48:107-117; Kirsch P et al., The Journal of Neuroscience, 25 (49): 11489-11493); потери крови при операции, для контроля послеродового кровотечения, заживления ран и инфекции, мастита и отхождения плаценты, а также остеопороза. Дополнительно агонисты окситоцина можно применять для диагностики рака и плацентарной недостаточности.
Недостатком как окситоцина, так и карбетоцина является отсутствие у них селективности в отношении рецепторов вазопрессина, особенно в отношении рецептора V2. Во время введения окситоцина этот недостаток наблюдают в виде таких побочных эффектов как прекращение мочеотделения и гипонатриемия.
Для улучшения фармакологических свойств окситоцина синтезированы аналоги окситоцина. Такие аналоги описаны Grozonka Z. et al. в J. Med. Chem. 26 (1983) 555-559 и J. Med. Chem. 26 (1983) 1786-1787, а также Engstroem T. et al. в E. J. Pharmacol. 355 (1998) 203-210. Дополнительно аналоги окситоцина, обладающие антагонистической активностью в отношении рецептора окситоцина, описаны Fragiadaki М. et al. в Е. J. Med. Chem. (2007) 799-806.
В настоящем изобретении предложены селективные эффективные соединения, обеспечивающие реальные альтернативы и/или улучшения, например, в лечении нарушений лактации.
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, представленным общей формулой (I):
где:
n выбран из 0, 1 и 2;
p выбран из 0, 1, 2, 3, 4, 5 и 6;
R1 выбран из арила, возможно замещенного по меньшей мере одним OH, F, Cl, Br, алкильным или O-алкильным заместителем;
R2 выбран из R4, H, алкила, циклоалкила, арила и 5- и 6-членных гетероароматических кольцевых систем;
R3 выбран из H и ковалентной связи с R2, когда R2 представляет собой R4, с образованием кольцевой структуры;
R4 представляет собой C1-6алкиленовую группировку, замещенную по меньшей мере одним O-алкилом, S-алкилом или заместителем OH;
каждый из W и X независимо выбран из CH2 и S, но оба они не могут представлять собой CH2;
алкил выбран из C1-6прямоцепочечного и C4-8вразветвленного алкила, возможно имеющего по меньшей мере один гидроксильный заместитель;
арил выбран из фенила и моно- или полизамещенного фенила;
при условии, что когда R2 представляет собой H, p равен 1, R3 представляет собой H, n равен 1, а оба из W и X представляют собой S, R1 не представляет собой 4-гидроксифенил;
циклоалкил выбран из C3-5циклоалкила и возможно имеет по меньшей мере один гидроксильный заместитель;
и их сольватам и фармацевтически приемлемым солям.
Настоящее изобретение далее относится к соединениям, представленным формулой (I) выше, при дополнительном условии, что когда R2 представляет собой H, p равен 0, R3 представляет собой H, n равен 1, а оба из W и X представляют собой S, R1 не представляет собой 4-гидроксифенил. Таким образом, настоящее изобретение может относиться к соединениям формулы (I), приведенной выше, при условии, что соединение не представляет собой [1-β-Mpa,7-Sar]OT и/или {деамино[7-глицин]окситоцин}.
Для задач настоящего изобретения используют следующую терминологию.
C1-6прямоцепочечный алкил обозначает цепь, имеющую от одного до шести атомов углерода, включая любое число между этими значениями.
C4-8разветвленный алкил обозначает все разветвленные алкильные группы, содержащие от четырех до восьми атомов углерода, включая изо-, втор- и трет-конфигурации, поскольку указанное выражение не относится к сайту связывания интересуемой алкильной цепи.
C3-6циклоалкил обозначает карбоциклическую кольцевую систему, содержащую от трех до шести атомов углерода, включая любое число между этими значениями. Кольцевая система может содержать ненасыщенные связи между атомами углерода.
Пятичленная гетероароматическая кольцевая система представляет собой моноциклическую ароматическую кольцевую систему, имеющую пять кольцевых атомов, где 1, 2, 3 или 4 кольцевых атома независимо выбраны из N, O и S. Предпочтительные кольцевые системы выбраны из группы, состоящей из тиенила, фурила, имидазолила, тиазолила, тиадиазолила и тетразолила.
Шестичленная гетероароматическая кольцевая система представляет собой моноциклическую ароматическую кольцевую систему, имеющую шесть кольцевых атомов, где 1, 2, 3 или 4 кольцевых атома независимо выбраны из N, O и S. Предпочтительные кольцевые системы выбраны из группы, состоящей из пиридила.
Арил обозначает ароматическую группу, выбранную из фенила и моно- или полизамещенного фенила.
Замещенные группировки могут быть выбраны из атомов фтора (F), хлора (Cl) и брома (Br), а также алкила, гидрокси (-OH), аклкокси (-O-алкил) и алкилтио (-S-алкил).
Примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли присоединения кислоты, например, соли, образованные путем взаимодействия с галогеноводородными кислотами, такими как соляная кислота, и неорганическими кислотами, такими как серная кислота, ортофосфорная кислота и азотная кислота, а также алифатическими, алициклическими, ароматическими или гетероциклическими сульфокислотами или карбоновыми кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, янтарная кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, пировиноградная кислота, лара-гидроксибензойная кислота, эмбоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота,
гидроксиэтансульфоновая кислота, галогенобензолсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, трифторметансульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота и нафталинсульфоновая кислота.
В предпочтительных воплощениях n равен 1.
В предпочтительных воплощениях p выбран из 1, 2, 3, 4 и 5.
В предпочтительных воплощениях R1 выбран из фенила, 4-гидроксифенила, 4-метоксифенила и 4-этилфенила.
В предпочтительных воплощениях R2 выбран из этила, н-пропила, н-бутила, циклопропила, 2-гидроксиэтила, 2-метоксиэтила, 2-фенилэтила, фенила, бензила, 2-метилфенила, 3-метилфенила, 4-метилфенила, 4-метоксифенила, 4-фторфенила, 3,4-дифторфенила, 2-тиенила, 2-тетрагидрофурила, 2-фурила, 2-пиридила и 4-пиридила.
В предпочтительных воплощениях R3 представляет собой H.
В предпочтительных воплощениях указанная кольцевая структура выбрана из (R)-4-метоксипирролидинила, (R)-4-метилтиопирролидинила и (S)-4-гидроксипирролидинила.
В предпочтительных воплощениях W представляет собой CH2, и X представляет собой S.
В предпочтительных воплощениях W представляет собой S, и X представляет собой CH2.
В предпочтительных воплощениях оба W и X представляют собой S.
В наиболее предпочтительном воплощении изобретение представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:
Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению, как указано выше, для применения в качестве фармацевтического средства.
Соответственно, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, как указано выше, в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
Фармацевтическая композиция может быть адаптирована для перорального, внутривенного, местного, внутрибрюшинного, назального, трансбуккального, внутриглазного, внутриушного, подъязычного или подкожного введения или для введения через дыхательные пути, например, в форме аэрозоля или суспендированного в воздухе тонкоизмельченного порошка. Таким образом, композиция, например, может находиться в форме таблеток, капсул, порошков, микрочастиц, гранул, сиропов, суспензий, растворов, трансдермальных пластырей или суппозиториев.
Следует отметить, что композиция по настоящему изобретению может возможно включать два или более чем два вышеуказанных соединения.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может возможно содержать, например, по меньшей мере одну из дополнительных добавок, выбранных из разрыхлителя, связывающего вещества, смазывающего вещества, корригента, консерванта, красителя, а также любой их смеси. Примеры таких и других добавок можно найти в Handbook of Pharmaceutical Excipients'; Ed. A.H.Kibbe, 3rd Ed., American Pharmaceutical Association, USA and Pharmaceutical Press UK, 2000.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть адаптирована для назального введения. Она может содержать стерильный водный препарат соединений по изобретению, предпочтительно изотонический по отношению к крови реципиента. Этот водный препарат может быть изготовлен в соответствии с известными способами с использованием подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов. Назальный препарат в виде спрея SYNTOCINON® (окситоцин) представляет собой пример подходящего фармацевтического препарата, применимого также и для раскрытых здесь заявленных соединений. Вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия представляют собой примеры подходящих растворителей. Препарат может также включать эксципиенты, такие как фосфат натрия, лимонную кислоту, хлорид натрия, глицерин, раствор сорбита, метилпарабен, пропилпарабен и хлорбутанол.
Дополнительно настоящее изобретение относится к применению соединения, как указано выше, для лечения или для изготовления лекарственного средства для лечения одного или более чем одного медицинского состояния, такого как нарушения лактации, нарушение индукции родовой деятельности; состояния атонии матки, чрезмерное кровотечение, воспаление и боль, включая внутрибрюшинную и боль в спине; сексуальная дисфункция у мужчин и женщин, синдром раздраженного кишечника (IBS), запор и желудочно-кишечная непроходимость, аутизм, стресс, тревога (включая тревожное расстройство) и депрессии; потеря крови при операции, для контроля послеродового кровотечения, заживления ран и инфекции, мастит и отхождение плаценты, а также остеопороз; а также для диагностики рака и плацентарной недостаточности. Здесь термин тревога включает тревожное расстройство. Тревожное расстройство включает вторичные показания генерализованного тревожного расстройства, панического расстройства, агорафобии, фобий, социального тревожного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, посттравматического стрессового расстройства и тревожного расстройства, вызванного разлукой.
В еще одном воплощении изобретение относится к способу лечения нарушений лактации, нарушения индукции родовой деятельности; состояний атонии матки, чрезмерного кровотечения, воспаления и боли, включая внутрибрюшинную и боль в спине; сексуальной дисфункции у мужчин и женщин, синдрома раздраженного кишечника (IBS), запора и желудочно-кишечной непроходимости, аутизма, стресса, тревоги (включая тревожное расстройство) и депрессии; потери крови при операции, для контроля послеродового кровотечения, заживления ран и инфекции, мастита и отхождения плаценты, а также остеопороза; а также для диагностики рака и плацентарной недостаточности.
Типичные дозы соединений в соответствии с настоящим изобретением варьируют в широком диапазоне и будут зависеть от различных факторов, таких как индивидуальные потребности каждого пациента и способ введения. Врач или специалист в данной области техники способен оптимизировать дозу под конкретную ситуацию.
Например, если композиция по изобретению служит для усиления начала и поддержания лактации (например для интраназального введения), то обычная доза может находиться в диапазоне от 0,05 до 1,0 мкг/кг массы организма для каждой молокоотсасывающей сессии (breast pumping session). Интраназальная доза может быть разделена на, например, 1, 2 или 3 субдозы (например, впрыск), например, доставляемые в одну или обе ноздри при необходимости. Специалист в данной области техники или врач может учитывать значимые изменения для этого диапазона доз и практические обстоятельства для того, чтобы адаптироваться к конкретной ситуации.
В еще одном примере композицию по изобретению можно вводить в виде внутривенной (iv) инфузии, например, для лечения послеродового кровотечения или кровопотери при операции. В этом примере композицию можно вводить в течение более долгого периода. Например, доза для введения путем внутривенной инфузии составляет 0,5-200 мкг/кг массы организма в час.
В еще одном примере композиция по изобретению может быть предназначена для подкожного (sc), интраназального или трансбуккального введения, например для лечения тревожного расстройства или депрессии. Пример дозы для подкожного (sc), интраназального или трансбуккального введения составляет 0,5-1000 мкг/кг массы организма. Дозу можно, например, вводить столько раз в сутки, сколько необходимо, например один или два раза в сутки.
Используемые сокращения:
| AcOH | Уксусная кислота |
| Boc | Трет-бутоксикарбонил |
| BOP | Бензотриазол-1-илокситрисдиметиламинофосфоний гексафторфосфат |
| Bua | Масляная кислота |
| Bu | Бутилалкильные остатки могут дополнительно обозначаться, как н- (нормальные, т.е. неразветвленные), изо-, втор- (вторичный) и трет- (третичный)) |
| CH3CN | Ацетон итрил |
| DCC | N,N'-Дициклогексилкарбодиимид |
| DCM | Дихлорметан |
| DIC | N,N'-Диизопропилкарбодиимид |
| DIPEA | N,N-Диизопропилэтиламин |
| DMF | N,N-Диметилформамид |
| 4-FBzlGly | N-(4-Фторбензил)глицин |
| Fmoc | 9-Флуоренилметоксикарбонил |
| Fmoc-Cl | 9-Флуоренилметоксикарбонил хлорид |
| Fmoc-OSu | N-(9-Флуоренилметоксикарбонил)сукцинимид |
| h | час(ы) |
| HBTU | O-(Бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат |
| Hcy | Гомоцистеин |
| HF | Фтороводород |
| HOBt | 1-Гидроксибензотриазол |
| HPLC | Высокоэффективная жидкостная хроматография |
| IPA | Изопропиловый спирт |
| MeOH | Метанол |
| MBHA | 4-Метилбензигидриламин |
| NMM | 4-Метилморфолин |
| 4-Pic | 4-Пиколил(4-пиридилметил) |
| PyBOP | Бензотриазол-1-илокситриспирролидинфосфоний гексафторфосфат |
| tBu | трет-Бутил |
| tBuOH | трет-Бутиловый спирт |
| TEA | Триэтиламин |
| TFA | Трифторуксусная кислота |
| TIS | Триизопропилсилан |
| Trt | Тритил[трифенилметил(c6H5)3C-] |
Если не указано иное, то использовали указанные L-аминокислоты, и придерживались общепринятой терминологии по аминокислотам.
Экспериментальная часть (синтез)
Производные аминокислот и смолы приобретены у коммерческих поставщиков (Bachem, Novabiochem and Peptides International). N-Fmoc-N-(R2(CH2)p)глицин, Fmoc-Cys(трет-бутоксикарбонилпропил)-OH и Fmoc-Hcy(трет-бутоксикарбонилэтил)-OH синтезировали в соответствии с литературой [Weber et al., J. Med. Chem., 46 1918 (2003), Prochazka et al. Collect. Czech. Chem. Commun., 51, 1335 (1992) и Wisniewski et al. в WO 03/072597]. Другие реактивы и растворители получены из Sigma-Aldrich, Fluka и Acros Organics.
Соединения синтезировали в соответствии со стандартными для твердофазной пептидной химии способами с использованием и Fmoc и Boc методологии. Все сочетания Fmoc-защищенных аминокислот опосредованы DIC/HOBt/DMF, а все сочетания Boc-защищенных аминокислот опосредованы DIC или DCC в DCM. Удаление Fmoc группы осуществляли с 20% пиперидином в DMF, а удаление Вос группы осуществляли в 50% TFA/DCM с 1% мета-крезолом в течение 5 и 25 минут. Необходимые промывки смол проводили DCM, IPA, DMF и MeOH. Нейтрализацию, при необходимости, осуществляли с 2 промывками смол 10% TEA/DCM в течение 5 минут.
Если не указано иное, то все взаимодействия осуществляли при комнатной температуре. В дополнение к цитируемым выше источникам, следующая литература, на которую обычно ссылаются, предоставляет дополнительное руководство по общей постановке эксперимента, а также по доступности требуемых исходных веществ и реагентов.
Kates, S.A., Albericio, F., Eds., Solid Phase Synthesis: A Practical Guide, Marcel Dekker, New York, Basel, 2000;
Stewart, J.M., Young, J.D., Solid Phase Synthesis, Pierce Chemical Company, 1984;
Bisello, et al., J. Biol. Chem. 1998, 273, 22498-22505 и
Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 2149-2154.
Чистоту синтезированного пептида определяли с помощью аналитической обращенно-фазовой HPLC. Структурную целостность пептидов подтверждали с использованием аминокислотного анализа и масс-спектрометрии с распылением электронов.
Fmoc и Boc способы использовали для синтеза дипептида, связанного со смолой в 8 позиции (Leu) и 9 позиции (Gly).
Аминокислотное производное в 7 позиции аминокислотного остатка вводили при помощи одного из двух путей: бромуксусную кислоту сочетали с дипептидом, связанным со смолой в условиях DIC/HOBt/DMF, и атом брома замещали на (R2(CH2)p)NH2 с получением связанного со смолой N-(R2(CH2)p)глицина, или N-Fmoc-N-(R2(CH2)p)глицин, или производное Fmoc-pro-OH сочетали со связанным со смолой дипептидом в соответствии с Fmoc способом. Если не указано иное, то все последующие сочетания аминокислот проводили в соответствии с Fmoc способом.
Аминокислотное производное, введенное в 6 позицию, представляло собой одно из: Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Hcy(трет-бутоксикарбонилэтил)-OH или Fmos-Cys(трет-бутоксикарбонилпропил)-OH. Пептидные аналоги, где позиция 6 представляла собой Fmoc-Cys(Trt)-OH, требовали сочетания Mpa(Trt)-OH с N-концом остатка, состоящего из девяти аминокислот, связанного со смолой.
Пептиды, синтезированные с использованием носителя со смолой Rink Amide, отщепляли от смолы вместе с любой из кислотных лабильных защитных групп, таких как Boc, тритил и трет-бутил, с использованием раствора TFA/TIS/H2O 95/2,5/2,5 (об./об./об.). Указанные пептиды подвергали циклизации после отщепления пептида от смолы. Пептиды, синтезированные с использованием носителя на основе смолы МВНА, отщепляли со смолы при помощи раствора HF/анизол 14/1 (об./об.). Указанные пептиды подвергали циклизации перед отщеплением пептида со смолы.
Циклизацию линейного нонапептида путем образования дисульфидной (кольцевой) связи осуществляли путем окисления линейных пептидов, растворенных в 10% TFA (водн.), йодом. Циклизацию линейного нонапептида путем образования амидной связи осуществляли при помощи HBTU/DIPEA/DMF или PyBOP/DIPEA/DMF с большим разбавлением.
Пептиды очищали при помощи препаративной HPLC в триэтиламмониевых фосфатных буферах (водн.) и обессаливали при помощи буферной системы уксусная кислота (водн.)/ацетонитрил. Фракции, имеющие чистоту больше 97%, объединяли и лиофилизировали.
В Таблице 1 приведены соединения, полученные при помощи вышеприведенного способа. Звездочка '∗' обозначает наиболее предпочтительные воплощения.
Следующие подробные примеры приведены для того, чтобы дополнительно проиллюстрировать синтез:
Во всех синтезах аналитическую HPLC осуществляли на жидкостном хроматографе waters 600 с использованием колонки Vydac C18, 5 мкм, 4,6×250 мм при скорости потока 2 мл/мин. Препаративную HPLC осуществляли на жидкостном хроматографе Waters 2000 с использованием картриджа PrePak 47×300 мм при скорости потока 100 мл/мин. Окончательный анализ соединения осуществляли на жидкостном хроматографе 1100 Agilent с использованием колонки Vydac С18, 5 мкм, 2,1×250 мм при скорости потока 0,3 мл/мин. Масс-спектры регистрировали на спектрометре Finnigan МАТ.
Соединение 49; Kapбo-1-[4-FBzlGly7]dOT:
Используемые аминокислотные производные представляли собой Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmos-Cys(трет-бутоксикарбонилпропил)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-IIe-OH и Boc-Tyr(fBu)-OH (Peptides International). Fmos-Cys(трет-бутоксикарбонилпропил)-OH синтезировали, как указано выше.
Полностью защищенную пептидную смолу синтезировали вручную, начиная с 1,45 г (0,87 ммоль) смолы Rink Amide AM (200-400 меш, Novabiochem). Осуществляли опосредованные DIC/HOBt/DMF единичные сочетания с 3-кратным избытком производных аминокислот Gly и Leu. Остаток N-(4-фторбензил)глицина вводили с 4-кратным избытком BrCH2CO2H/DIC/HOBt в DMF и затем замещали бром 10-кратным избытком 4-фторбензиламина в DMF. Осуществляли опосредованное DIC/DCM сочетание с 4-кратным избытком Fmos-Cys(трет-бутоксикарбонилпропил)-OH. Осуществляли последующие опосредованные DIC/HOBt/DMF единичные сочетания с 3-кратным избытком производных аминокислот Asn, Gln, IIe и Tyr. Группы Fmoc удаляли с 20% пиперидином в DMF. После завершения твердофазного синтеза смолу обрабатывали раствором TFA/TIS/H2O 96/2,5/1,5 (об./об./об.) (50 мл) в течение 1,5 ч и отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и неочищенный линейный пептид осаждали диэтиловым эфиром. Осадок в DMF (300 мл) добавляли 3 порциями (3×100 мл) к интенсивно перемешиваемому раствору DIPEA (1 мл) в DMF (100 мл). HBTU (150 мг) в DMF (5 мл) добавляли к реакционной смеси после добавления каждой 100 мл порции пептидного раствора; pH реакционного раствора поддерживали на уровне pH 9 путем добавления, при необходимости, чистого DIPEA. Реакцию контролировали при помощи аналитической HPLC. Реакционный раствор концентрировали в вакууме, и остаток растворяли в AcOH/CH3CN/H2O. Смесь наносили на колонку HPLC и очищали с использованием триэтиламмонийфосфатного буфера с pH 5,2. Соединение элюировали градиентом ацетонитрила. Фракции, чистота которых превышала 97%, объединяли, разбавляли водой (2 объема) и наносили на колонку, предварительно уравновешенную с 2% AcOH (водн.). Желаемое соединение элюировали быстрым (3%/мин) градиентом CH3CN. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и лиофилизировали. Получали 434 мг (выход приблизительно 40% на основе загрузки исходной смолы и допуская 85% содержание пептида) белого аморфного порошка. HPLC: Rt=19,4 мин, градиент: 5% В в течение 0,5 мин, 5→30% В в течение 0,5 мин, 30→50% B в течение 20 мин и 100% B в течение 5 мин, t=40°C, растворитель A 0,01% TFA (водн.), растворитель B 70% CH3CN, 0,01% TFA (водн.); Чистота: 99,3%; MS (M+H+): ожидали 1042,4, найдено 1042,5.
Далее приведен пример крупномасштабного (т.е. в увеличенном масштабе) синтеза Соединения 49; карбо-1-[4-FBzlGly7] dOT:
Используемые аминокислотные производные представляли собой Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-4-FBzlGly-OH, Fmoc-Cys(трет-бутоксикарбонилпропил)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-lle-OH и Boc-Tyr(tBu)-OH (Peptides International). Fmoc-4-FBzlGly-OH и Fmoc-Cys(трет-бутоксикарбонилпропил)-OH синтезировали, как указано выше. Пептид синтезировали при помощи опосредованных DIC/HOBt/DMF единичных сочетаний с 3-кратным избытком аминокислотного производного. Оставшийся синтез и определение характеристик соединения 49 осуществляли в соответствии с определенным выше. Получали 434 мг (приблизительно 40% выход, на основе загрузки исходной смолы и допуская содержание пептида 85%) белого аморфного порошка.
Соединение 10; [4-PicGly7]dOT:
Используемые аминокислотные производные представляли собой Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-IIe-OH, Fmoc-Tyr(fBu)-OH и Mpa(Trt)-OH (Peptides International). Полностью защищенную пептидную смолу синтезировали вручную, начиная с 1,33 г (0,65 ммоль) смолы Rink AM (200-400 меш, Novabiochem). Осуществляли опосредованные DIC/HOBt/DMF единичные сочетания с 3-кратным избытком производных аминокислот Gly и Leu. Остаток N-(4-пиколил)глицина вводили с 4-кратным избытком BrCH2CO2H/DIC/HOBt в DMF и затем бром замещали 10-кратным избытком 4-пиколиламина в DMF. Осуществляли опосредованное DIC/DCM сочетание с 4-кратным избытком Fmoc-Cys(Trt)-OH и опосредованные DIC/HOBt/DMF единичные сочетания с 3-кратным избытком производных аминокислот Asn, Gin, IIe, Tyr и Mpa. Группы Fmoc удаляли с 20% пиперидином в DMF. После завершения твердофазного синтеза смолу обрабатывали раствором TFA/TIS/H2O 96/2/2 (об./об./об.) (50 мл) в течение 1,5 ч и отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и неочищенный линейный пептид осаждали диэтиловым эфиром. Осадок в DMF (300 мл) добавляли 3 порциями (3×100 мл) к интенсивно перемешиваемому раствору DIPEA (1 мл) в DMF (100 мл). Осадок растворяли в чистом TFA (50 мл), выливали в перемешиваемый на магнитной мешалке 5% водный раствор ацетонитрила (600 мл), и пептид окисляли путем добавления 0,1 М I2 в метаноле до появления устойчивого желтого окрашивания. Избыток йода восстанавливали при помощи твердой аскорбиновой кислоты (Sigma-Aldrich), и pH раствора доводили до приблизительно 4 путем добавления концентрированного аммиака (водн.). Смесь наносили на колонку HPLC и очищали с использованием триэтиламмонийфосфатного буфера с pH 5,2. Соединение элюировали градиентом ацетонитрила. Фракции, чистота которых превышала 97%, объединяли, разбавляли водой (2 объема) и наносили на колонку, предварительно уравновешенную с 2% AcOH (водн.). Желаемое соединение элюировали быстрым (3%/мин) градиентом ацетонитрила. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и лиофилизировали. Получали 348,7 мг (выход приблизительно 44% на основе загрузки исходной смолы и допуская 85% содержание пептида) белого аморфного порошка. HPLC: Rt=21,7 мин, градиент: 5% В в течение 0,5 мин, 5→10% В в течение 0,5 мин, 10→30% B в течение 20 мин и 100% B в течение 5 мин, t=40°C, растворитель A 0,01% TFA (водн.), растворитель В 70% CH3CN, 0,01% TFA (водн.); Чистота: 99,9%; MS (M+H+): ожидали 1043,4, найдено 1043,5.
Соединение 29; карбо-6-[Phe2,MeOEtGly7] dOT:
Используемые аминокислотные производные представляли собой Boc-Gly-OH и Boc-Leu-OH (Bachem), Fmos-Hcy(трет-бутоксикарбонилэтил)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-IIe-OH и Boc-Phe-OH (Peptides International). Fmos-Hcy(трет-бутоксикарбонилэтил)-OH синтезировали, как указано выше.
Полностью защищенную пептидную смолу синтезировали вручную, начиная с 1,33 г смолы МВНА (0,94 ммоль, Novabiochem). Смолу нейтрализовали 10% TEA в DCM. Осуществляли опосредованные DIC/DCM единичные сочетания с 1,7-кратным избытком аминокислот Boc-Gly-OH и Boc-Leu-OH. Остаток N-(2-метоксиэтил)глицина вводили с 3,6-кратным избытком BrCH2CO2H/DIC/HOBt в DMF и затем бром замещали 7-кратным избытком 2-метоксиэтиламина и 4-кратным избытком DIPEA в DMF (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч. Осуществляли опосредованное DIC/DCM единичное сочетание с 4-кратным избытком Fmoc-Hcy(трет-бутоксикарбонилэтил)-OH и опосредованные DIC/HOBt/DMF единичные сочетания с 3-кратным избытком производных аминокислот Asn и Gin. Два завершающих единичных сочетания с Fmoc-lle-OH и Boc-Phe-OH осуществляли с DIC/DCM с получением желаемого защищенного связанного со смолой линейного пептида. Группы Fmoc с 20% пиперидином в DMF. Смолу обрабатывали TFA/H2O/TIS 95/3/2 (об./об./об.) в течение 2 ч для удаления тритильной, Boc, и трет-бутильной групп. BOP (4 экв.) и DIPEA (10 экв.) добавляли к перемешиваемой суспензии смолы в DMF (10 мл); через 2 ч PyBOP (2 экв.) и DIPEA (5 экв.) удаляли. Пептид отщепляли со смолы с использованием 70 мл безводного HF, содержащего 5 мл анизола, при 0°C в течение 90 мин. HF удаляли в вакууме, и неочищенный линейный пептид промывали диэтиловым эфиром (300 мл). Пептид растворяли в AcOH/CH3CN/H2O 1/2/7 (об./об./об.) (400 мл). Получающуюся в результате смесь наносили на колонку HPLC и очищали с использованием триэтиламмонийфосфатного буфера с pH 2,3. Соединение элюировали градиентом ацетонитрила. Фракции, чистота которых превышала 97%, объединяли, разбавляли водой (2 объема) и наносили на колонку, предварительно уравновешенную с 2% уксусной кислоты (водн.). Желаемое соединение элюировали 1% градиентом AcOH/CH3CN. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и лиофилизировали.
Получали 292,7 мг (выход приблизительно 27% на основе загрузки исходной смолы и допуская 85% содержание пептида) белого аморфного порошка. HPLC: Rt=16,7 мин, градиент: 5% В в течение 0,5 мин, 5→30% B в течение 0,5 мин, 30→50% В в течение 20 мин и 100% В в течение 5 мин, t=40°C, растворитель A 0,01% TFA (водн.), растворитель В 70% CH3CN, 0,01% TFA (водн.); Чистота: 100,0%; MS (M+H+): ожидали 976,5, найдено 976,5.
Другие соединения получали путем аналогичных изменений этих процедур синтеза.
Экспериментальный пример (биологическое тестирование)
Анализы рецептора in vitro:
Агонистическую активность соединений в отношении рецептора hOT определяли в анализе транскрипции гена-репортера путем временной трансфекции ДНК, экспрессирующей рецептор hOT, в линию клеток яичника китайского хомячка (CHO) вместе с ДНК-репортером, содержащей внутриклеточные чувствительные к кальцию промотерные элементы, регулирующие экспрессию люциферазы светлячка. Смотри Boss, V., Talpade, D.J., Murphy, T.J. J. Biol. Chem. 1996, May 3; 271(18), 10429-10432 в отношении дополнительного руководства по этому анализу. Клетки подвергали серийным разведениям соединений, разведенным в 10 раз на дозу, в течение 5 ч, а затем клетки лизировали, определяли активность люциферазы и эффективности соединения и значения ЕС50 (средней эффективной концентрации) при помощи нелинейной регрессии.
Окситоцин (ОТ) использовали в качестве внутреннего контроля в каждом эксперименте, и соединения тестировали по меньшей мере в трех независимых экспериментах. Для определения селективности соединения дополнительно тестировали в основанных на люциферазе анализах транскрипции гена-репортера, экспрессирующего человеческий рецептор вазопрессина (hV2).
Для дополнительного сравнения карбетоцин также использовали в качестве референсного соединения.
Результаты анализов in vivo представлены в Таблице 2 ниже. Приведенное значение ЕС50 представляет собой среднее геометрическое, выраженное в наномоль/л (нМ). Значения селективности приведены как отношения ЕС50.
Вышеприведенные результаты свидетельствуют о том, что соединения Примеров находятся в объеме изобретения и могут, например, быть полезны для безопасного и эффективного лечения людей для того, чтобы вызвать родовую активность, контролировать маточную атонию, стимулировать и поддерживать лактацию и т.д.
Объем настоящего изобретения дополнительно определен в следующей формуле изобретения.
Claims (16)
1. Соединение, имеющее формулу (I):
где:
n выбран из 1 и 2;
р выбран из 1, 2, 3, 4, 5 и 6;
R1 выбран из фенила, возможно замещенного одним ОН, F, Cl, Вr, алкильным или O-алкильным заместителем;
R2 выбран из Н, алкила, гидроксила, фенила, 3-метилфенила, 4-метилфенила, 4-фторфенила и 2-тиенила;
каждый из W и Х независимо выбран из СН2 и S, но оба они не могут представлять собой СН2;
алкил выбран из С3-6прямоцепочечного и С4-8разветвленного алкила, возможно имеющего по меньшей мере один гидроксильный заместитель;
при условии, что когда R2 представляет собой Н, и R1 представляет собой 4-гидроксифенил, и n равно 1, тогда р равно 5 или 6;
и при условии, что когда R2 представляет собой Н, и R1 представляет собой фенил, тогда р равно 4, 5 или 6;
и при условии, что когда R2 представляет собой 4-метилфенил, тогда р больше 1;
и при условии, что когда R2 представляет собой фенил, тогда R1 выбран из фенила и 4-гидроксифенила; и если R1 и R2 оба представляют собой фенил, тогда р больше 1; и если R1 представляет собой 4-гидроксифенил, а R2 представляет собой фенил, и р меньше 3, тогда W представляет собой CH2, и если R1 представляет собой 4-гидроксифенил, и R2 представляет собой фенил, и р равно 3, тогда W и Х оба представляют собой S;
и его сольваты и фармацевтически приемлемые соли.
где:
n выбран из 1 и 2;
р выбран из 1, 2, 3, 4, 5 и 6;
R1 выбран из фенила, возможно замещенного одним ОН, F, Cl, Вr, алкильным или O-алкильным заместителем;
R2 выбран из Н, алкила, гидроксила, фенила, 3-метилфенила, 4-метилфенила, 4-фторфенила и 2-тиенила;
каждый из W и Х независимо выбран из СН2 и S, но оба они не могут представлять собой СН2;
алкил выбран из С3-6прямоцепочечного и С4-8разветвленного алкила, возможно имеющего по меньшей мере один гидроксильный заместитель;
при условии, что когда R2 представляет собой Н, и R1 представляет собой 4-гидроксифенил, и n равно 1, тогда р равно 5 или 6;
и при условии, что когда R2 представляет собой Н, и R1 представляет собой фенил, тогда р равно 4, 5 или 6;
и при условии, что когда R2 представляет собой 4-метилфенил, тогда р больше 1;
и при условии, что когда R2 представляет собой фенил, тогда R1 выбран из фенила и 4-гидроксифенила; и если R1 и R2 оба представляют собой фенил, тогда р больше 1; и если R1 представляет собой 4-гидроксифенил, а R2 представляет собой фенил, и р меньше 3, тогда W представляет собой CH2, и если R1 представляет собой 4-гидроксифенил, и R2 представляет собой фенил, и р равно 3, тогда W и Х оба представляют собой S;
и его сольваты и фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, где R1 представляет собой фенил, замещенный одним алкильным, O-алкильным заместителем, ОН, F, Cl или Вr.
3. Соединение по любому из пп.1-2, где n равен 1.
4. Соединение по п.1, где р выбран из 1, 2, 3, 4 и 5.
5. Соединение по п.1, где R1 выбран из фенила и 4-гидроксифенила.
6. Соединение по п.1, где R2 выбран из любого из н-бутила, 2-гидроксиэтила, фенила, 3-метилфенила, 4-метилфенила, 4-фторфенила и 2-тиенила.
7. Соединение по п.1, где соединение выбрано из группы, состоящей из:
8. Соединение по п.1, где соединение выбрано из группы, состоящей из:
9. Соединение по п.1, где соединение представляет собой:
10. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
11. Соединение по п.1 или 10 для применения в качестве фармацевтического средства, обладающего активностью агонистов рецептора окситоцина.
12. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью агонистов рецептора окситоцина, содержащая соединение по любому из пп.1-10 в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
13. Соединение по п.1 или 10 для применения в лечении одного или более чем одного из нарушений лактации, нарушения стимуляции родовой деятельности; состояний атонии матки, чрезмерного кровотечения, воспаления, боли, внутрибрюшинной боли, боли в спине, сексуальной дисфункции у мужчин и женщин, синдрома раздраженного кишечника (IBS), запора, желудочно-кишечной непроходимости, аутизма, стресса, тревоги, депрессии, тревожного расстройства, потери крови при операции, послеродового кровотечения, заживления ран, инфекции, мастита, нарушения отхождения плаценты или остеопороза.
14. Соединение по п.1 или 10 для применения в диагностике рака или плацентарной недостаточности.
15. Применение соединения по любому из пп.1-10 для изготовления лекарственного средства для лечения нарушений лактации, нарушения стимуляции родовой деятельности; состояний атонии матки, чрезмерного кровотечения, воспаления, боли, внутрибрюшинной боли, боли в спине, сексуальной дисфункции у мужчин и женщин, синдрома раздраженного кишечника (IBS), запора, желудочно-кишечной непроходимости, аутизма, стресса, тревоги, депрессии, тревожного расстройства, потери крови при операции, послеродового кровотечения, заживления ран, инфекции, мастита, нарушения отхождения плаценты или остеопороза.
16. Применение соединения по любому из пп.1-10 для изготовления лекарственного средства для диагностики рака или плацентарной недостаточности.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4097308P | 2008-03-31 | 2008-03-31 | |
| US61/040,973 | 2008-03-31 | ||
| EP08251739.2 | 2008-05-19 | ||
| EP08251739 | 2008-05-19 | ||
| PCT/IB2009/005351 WO2009122285A1 (en) | 2008-03-31 | 2009-03-30 | Oxitocin analogues |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010139634A RU2010139634A (ru) | 2012-05-10 |
| RU2496788C2 true RU2496788C2 (ru) | 2013-10-27 |
Family
ID=39722695
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010139634/04A RU2496788C2 (ru) | 2008-03-31 | 2009-03-30 | Аналоги окситоцина |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8673841B2 (ru) |
| EP (2) | EP2626364A1 (ru) |
| JP (1) | JP5539310B2 (ru) |
| KR (1) | KR101558404B1 (ru) |
| CN (1) | CN101983205B (ru) |
| AU (1) | AU2009233429B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0910345B1 (ru) |
| CA (1) | CA2718148C (ru) |
| DK (1) | DK2260053T3 (ru) |
| ES (1) | ES2488992T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20140716T1 (ru) |
| IL (1) | IL208039A (ru) |
| MX (1) | MX2010010743A (ru) |
| NZ (1) | NZ587817A (ru) |
| PL (1) | PL2260053T3 (ru) |
| PT (1) | PT2260053E (ru) |
| RU (1) | RU2496788C2 (ru) |
| SI (1) | SI2260053T1 (ru) |
| WO (1) | WO2009122285A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201006733B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2830121C2 (ru) * | 2017-08-11 | 2024-11-13 | Ферринг Б.В. | Способ получения фармацевтической композиции |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2595251T3 (es) | 2010-05-25 | 2016-12-28 | Inserm - Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale | Métodos y composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno alimentario con inicio temprano en un paciente |
| JO3400B1 (ar) * | 2010-09-30 | 2019-10-20 | Ferring Bv | مركب صيدلاني من كاربيتوسين |
| CN104870466B (zh) | 2012-12-21 | 2018-05-18 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为催产素激动剂的肽 |
| CA2949173A1 (en) * | 2014-06-03 | 2015-12-10 | Caterina Bissantz | Peptides as oxytocin agonists |
| CR20160562A (es) * | 2014-06-06 | 2017-01-06 | Hoffmann La Roche | Péptidos como agonistas de la oxitocina |
| US10588980B2 (en) | 2014-06-23 | 2020-03-17 | Novartis Ag | Fatty acids and their use in conjugation to biomolecules |
| US10441627B2 (en) * | 2014-09-19 | 2019-10-15 | Ferring B.V. | Method of treating prader-willi syndrome |
| CN106084015B (zh) * | 2016-08-25 | 2020-01-31 | 成都圣诺生物制药有限公司 | 一种合成卡贝缩宫素的方法 |
| US20190135859A1 (en) | 2017-08-11 | 2019-05-09 | Ferring B.V. | Method of manufacturing a pharmaceutical composition |
| KR102704660B1 (ko) * | 2017-08-11 | 2024-09-06 | 훼링 비.브이. | 약학적 조성물의 제조 방법 |
| CN107628975B (zh) * | 2017-09-17 | 2019-10-29 | 贵州医科大学 | 赖氨酸衍生物类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其合成和应用 |
| EP3852723B1 (en) | 2018-09-20 | 2025-11-05 | ACADIA Pharmaceuticals Inc. | Stable intranasal formulations of carbetocin |
| AU2019345313A1 (en) | 2018-09-20 | 2021-03-18 | Levo Therapeutics, Inc. | Carbetocin drug product and process for preparing same |
| WO2020137880A1 (ja) * | 2018-12-27 | 2020-07-02 | 国立大学法人北海道大学 | オキシトシン誘導体及びその使用 |
| JP2023500763A (ja) * | 2019-11-04 | 2023-01-11 | フェリング ベスローテン フェンノートシャップ | 泌乳の改善のためのメロトシンの鼻腔内投与 |
| WO2022026463A1 (en) * | 2020-07-27 | 2022-02-03 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Oxytocin analogues and methods for using the same |
| WO2022200568A1 (en) | 2021-03-26 | 2022-09-29 | Ot4B | Treatment of dysphagia |
| WO2024044633A2 (en) * | 2022-08-23 | 2024-02-29 | Seattle Children's Hospital (D/B/A Seattle Children's Research Institute) | Oxytocin derivatives and methods of use |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2180668C2 (ru) * | 1996-11-26 | 2002-03-20 | Ферринг Б.В. | Гептапептидные аналоги окситоцина |
| WO2003072597A1 (en) * | 2002-02-27 | 2003-09-04 | Ferring Bv | Intermediates and methods for making heptapeptide oxytocin analogues |
-
2009
- 2009-03-30 HR HRP20140716AT patent/HRP20140716T1/hr unknown
- 2009-03-30 MX MX2010010743A patent/MX2010010743A/es active IP Right Grant
- 2009-03-30 PT PT97270318T patent/PT2260053E/pt unknown
- 2009-03-30 WO PCT/IB2009/005351 patent/WO2009122285A1/en not_active Ceased
- 2009-03-30 KR KR1020107024207A patent/KR101558404B1/ko active Active
- 2009-03-30 CN CN200980111919.5A patent/CN101983205B/zh active Active
- 2009-03-30 US US12/933,858 patent/US8673841B2/en active Active
- 2009-03-30 EP EP13156710.9A patent/EP2626364A1/en not_active Withdrawn
- 2009-03-30 PL PL09727031T patent/PL2260053T3/pl unknown
- 2009-03-30 RU RU2010139634/04A patent/RU2496788C2/ru active
- 2009-03-30 EP EP09727031.8A patent/EP2260053B1/en active Active
- 2009-03-30 SI SI200930966T patent/SI2260053T1/sl unknown
- 2009-03-30 AU AU2009233429A patent/AU2009233429B2/en active Active
- 2009-03-30 BR BRPI0910345-7A patent/BRPI0910345B1/pt active IP Right Grant
- 2009-03-30 JP JP2011502454A patent/JP5539310B2/ja active Active
- 2009-03-30 ES ES09727031.8T patent/ES2488992T3/es active Active
- 2009-03-30 CA CA2718148A patent/CA2718148C/en active Active
- 2009-03-30 DK DK09727031.8T patent/DK2260053T3/da active
- 2009-03-30 NZ NZ587817A patent/NZ587817A/en unknown
-
2010
- 2010-09-07 IL IL208039A patent/IL208039A/en active IP Right Grant
- 2010-09-20 ZA ZA2010/06733A patent/ZA201006733B/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2180668C2 (ru) * | 1996-11-26 | 2002-03-20 | Ферринг Б.В. | Гептапептидные аналоги окситоцина |
| WO2003072597A1 (en) * | 2002-02-27 | 2003-09-04 | Ferring Bv | Intermediates and methods for making heptapeptide oxytocin analogues |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| GRZONKA Z. ET AL. "SYNTHESIS AND SOME PHARMACOLOGICAL PROPERTIES OF OXYTOCIN AND VASOPRESSIN ANALOGS WITH SARCOSINE OR N METHYL-L ALANINE IN POSITION 7" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 26, no. 4, 1983. * |
| MEISENBERG G. ET AL. "BEHAVIORAL EFFECTS OF INTRA CEREBRO VENTRICULARLY ADMINISTERED NEURO HYPOPHYSEAL HORMONE ANALOGS IN MICE" PHARMACOLOGY BIOCHEMISTRY AND BEHAVIOR, vol. 16, no. 5, 1982, pages 819-826. * |
| MEISENBERG G. ET AL. "BEHAVIORAL EFFECTS OF INTRA CEREBRO VENTRICULARLY ADMINISTERED NEURO HYPOPHYSEAL HORMONE ANALOGS IN MICE" PHARMACOLOGY BIOCHEMISTRY AND BEHAVIOR, vol. 16, no. 5, 1982, pages 819-826. GRZONKA Z. ET AL. "SYNTHESIS AND SOME PHARMACOLOGICAL PROPERTIES OF OXYTOCIN AND VASOPRESSIN ANALOGS WITH SARCOSINE OR N METHYL-L ALANINE IN POSITION 7" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 26, no. 4, 1983. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2830121C2 (ru) * | 2017-08-11 | 2024-11-13 | Ферринг Б.В. | Способ получения фармацевтической композиции |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX2010010743A (es) | 2010-11-04 |
| CN101983205A (zh) | 2011-03-02 |
| HK1146064A1 (en) | 2011-05-13 |
| KR20110005705A (ko) | 2011-01-18 |
| CN101983205B (zh) | 2015-08-19 |
| IL208039A (en) | 2016-03-31 |
| US20110044905A1 (en) | 2011-02-24 |
| WO2009122285A1 (en) | 2009-10-08 |
| CA2718148C (en) | 2017-11-07 |
| KR101558404B1 (ko) | 2015-10-08 |
| AU2009233429B2 (en) | 2014-02-13 |
| EP2260053A1 (en) | 2010-12-15 |
| JP5539310B2 (ja) | 2014-07-02 |
| PT2260053E (pt) | 2014-08-29 |
| ES2488992T3 (es) | 2014-09-01 |
| IL208039A0 (en) | 2010-12-30 |
| HRP20140716T1 (hr) | 2014-08-29 |
| US8673841B2 (en) | 2014-03-18 |
| ZA201006733B (en) | 2011-06-29 |
| JP2011516460A (ja) | 2011-05-26 |
| BRPI0910345B1 (pt) | 2021-08-17 |
| PL2260053T3 (pl) | 2014-11-28 |
| SI2260053T1 (sl) | 2014-08-29 |
| DK2260053T3 (da) | 2014-06-23 |
| WO2009122285A8 (en) | 2009-12-10 |
| EP2626364A1 (en) | 2013-08-14 |
| RU2010139634A (ru) | 2012-05-10 |
| CA2718148A1 (en) | 2009-10-08 |
| AU2009233429A1 (en) | 2009-10-08 |
| BRPI0910345A2 (pt) | 2015-10-06 |
| NZ587817A (en) | 2012-05-25 |
| EP2260053B1 (en) | 2014-05-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2496788C2 (ru) | Аналоги окситоцина | |
| RU2539692C2 (ru) | Агонисты окситоциновых рецепторов | |
| JP3405460B2 (ja) | ヘプタペプチドオキシトシン類似体 | |
| RU2415149C2 (ru) | Пептидные соединения | |
| HK1146064B (en) | Oxytocin analogues | |
| JPS63303999A (ja) | バソプレシン拮抗剤 | |
| WO2002000688A1 (en) | Peptide compound and pharmaceutical compositions and medicines containing the same as the active ingredient | |
| HK1116807B (en) | Vasopressin v1a receptor agonists |