RU2493146C2 - Способ получения йодированного контрастного агента - Google Patents
Способ получения йодированного контрастного агента Download PDFInfo
- Publication number
- RU2493146C2 RU2493146C2 RU2011124888/04A RU2011124888A RU2493146C2 RU 2493146 C2 RU2493146 C2 RU 2493146C2 RU 2011124888/04 A RU2011124888/04 A RU 2011124888/04A RU 2011124888 A RU2011124888 A RU 2011124888A RU 2493146 C2 RU2493146 C2 RU 2493146C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- amino
- reaction
- hydroxide
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 10
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 31
- XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N iopamidol Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C1I XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 24
- 229960004647 iopamidol Drugs 0.000 claims description 21
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 16
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 16
- FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910000287 alkaline earth metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 10
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 5
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims description 5
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 4
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical group [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 abstract 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 6
- 235000012255 calcium oxide Nutrition 0.000 description 6
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 aliphatic tertiary amines Chemical class 0.000 description 4
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 4
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012607 strong cation exchange resin Substances 0.000 description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 4
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 238000001728 nano-filtration Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBDAHKQJXVLAID-UHFFFAOYSA-N 5-nitroisophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 NBDAHKQJXVLAID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 229920003053 polystyrene-divinylbenzene Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012610 weak anion exchange resin Substances 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVCZMGQMFFNPPV-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I BVCZMGQMFFNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQZLQOGLMSANKA-UHFFFAOYSA-N [2-(3,5-dicarbonochloridoyl-2,4,6-triiodoanilino)-2-oxoethyl] acetate Chemical compound CC(=O)OCC(=O)NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I PQZLQOGLMSANKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMMFBEWONDCTLD-UHFFFAOYSA-N acetyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CN(C)C(C)=O XMMFBEWONDCTLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- FDQSRULYDNDXQB-UHFFFAOYSA-N benzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 FDQSRULYDNDXQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910001947 lithium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001950 potassium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к улучшенному способу получения соединения формулы (VII) по реакции конденсации соединения формулы (V) и аминоспирта формулы (VI) при проведении реакции в диметилацетамиде (ДМА) в присутствии оксида или гидроксида щелочного или щелочноземельного металла:
где R - линейная или разветвленная алкильная группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенная одним или несколькими гидроксильными заместителями, необязательно в защищенной форме, причем данная алкильная группа может прерываться одним или несколькими гетероатомами, выбранными из -О- и -NH-; R1 - атом водорода или группа R; R2 - линейная или разветвленная алкильная группа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода, замещенная по меньшей мере одной гидроксильной группой; R3 - атом водорода или группа R2. Способ позволяет получать продукт с высоким выходом и высокой степенью чистоты. 8 з.п. ф-лы, 9 пр., 1 табл.
Description
Настоящее изобретение относится в общем к способу получения новых йодированных контрастных агентов и в частности к способу получения йопамидола с высоким выходом и высокой степенью чистоты. Йопамидол, а также другие неионогенные йодированные контрастные агенты используют в методах рентгенографической диагностики.
Уровень техники
Соединение N,N'-бис[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-5-[[(2S)-2-гидрокси-1-оксопропил]-амино]-2,4,6-трийодо-1,3-бензолдикарбоксамид (см. формулу ниже), общеизвестное как йопамидол (указатель «Мерк», издание XIII, 2001 г., № 5073), широко используется в методах диагностики:
Из литературы известно несколько способов получения йопамидола, например из 5-нитроизофталевой кислоты, что предполагает использование многочисленных реагентов и систем растворителей, необязательное выделение промежуточных продуктов синтеза и очистку конечного продукта. Как возможное исходное вещество, 5-нитроизофталевую кислоту удобно восстанавливать в соответствующее аминопроизводное, например, каталитическим гидрированием, а затем йодировать в фенильное кольцо для получения соответствующего 2,4,6-трийодопроизводного.
Затем последнее превращают, например, в присутствии тионилхлорида, в соответствующий дихлорангидрид 5-амино-2,4,6-трийодоизофталевой кислоты (см., например, международные заявки WO 96/037458, WO 96/037459, WO 96/016927 и WO 96/036590).
Способ получения йопамидола на основе дихлорангидрида 5-амино-2,4,6-трийодоизофталевой кислоты, с учетом возможных вариантов, можно описать следующей схемой синтеза (см., например, международные патенты WO 96/037460, WO 97/047590, WO 98/24757, WO 98/028259 и WO 99/058494, а также патент США US 5362905):
Дихлорангидрид 5-амино-2,4,6-трийодоизофталевой кислоты (I) превращают в присутствии хлорангидрида (S)-[2-(ацетилокси)]пропионовой кислоты в соответствующее соединение (II). Полученный промежуточный продукт (II) затем превращают в ацетилйопамидол (III) в присутствии 2-амино-1,3-пропандиола.
Наконец, после гидролиза соединения (III) и последующей стадии очистки выделяют йопамидол (IV).
Из литературы известно применение соответствующих оснований в реакции конденсации 2-амино-1,3-пропандиола и соединения (II), в частности третичный амин добавляют в реакционную систему перед введением 2-амино-1,3-пропандиола (см., например, международный патент WO 98/24757).
Такая добавка очень полезна, потому что она обеспечивает нейтрализацию кислоты, образующейся в реакции соединения (II) и 2-амино-1,3-пропандиола, и предотвращает возможное и нежелательное образование соли указанной кислоты и 2-амино-1,3-пропандиола.
Из числа пригодных для использования третичных аминов, согласно сообщениям, выбирали, в частности, алифатические третичные амины, например триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин и диизопропилэтиламин.
Согласно вышеуказанным патентным заявкам применение неорганических оснований вместо третичных аминов не дает таких высоких результатов, как применение третичных аминов, потому что существенно увеличивается время реакции вследствие нерастворимости неорганических оснований в органических растворителях, например, в диметилацетамиде (ДМА).
Кроме того, соли, образующиеся в реакции при избытке хлорангидрида (S)-[2-(ацетилокси)]пропионовой кислоты в реакционной системе, вероятно, будут отфильтровываться вместе с продуктом, что привело бы к снижению общего выхода и загрязнению конечного продукта.
Насколько известно авторам, в литературе описано применение отдельных оснований в реакции конденсации аминоспирта и соответствующего дихлорангидрида изофталевой кислоты для получения и других неионогенных йодированных контрастных агентов. Обратимся к примеру способа получения йоверсола (указатель «Мерк», издание XIII, 2001 г., №5085) в реакции 3-амино-1,2-пропандиола с дихлорангидридом 5-ацетоксиацетамидо-2,4,6-трийодоизофталевой кислоты в присутствии оснований и апротонных полярных органических растворителей, например диметилацетамида (ДМА), диметилформамида (ДМФА) или диметилсульфоксида (ДМСО).
Однако единственное найденное экспериментальное свидетельство данной реакции конденсации, проводимой в присутствии неорганических оснований, как описано, например, в индийском патенте IN 187816, предполагает применение гидроксида натрия в присутствии изопропанола как возможного растворителя или, в качестве альтернативы, применение карбоната калия в ДМФА.
К своему удивлению, авторы обнаружили, что отдельные неорганические основания, например оксиды или гидроксиды щелочных или щелочноземельных металлов, в указанных условиях реакции удобно использовать в способе получения йопамидола.
Такой способ позволяет одновременно нейтрализовать кислоту, образующуюся в ходе вышеуказанной реакции конденсации, а также использовать мягкие условия в выбранном растворителе. Данный способ, кроме того, обеспечивает получение йопамидола с высоким выходом и высокой степенью чистоты. В данном отношении, как и для других контрастных агентов, которые используются для диагностики, в случае йопамидола очень важно, чтобы исходный материал можно было получать с высокой степенью чистоты, что позволяет оптимизировать, даже с замечательными результатами, стадии очистки, которые требуются для получения конечного продукта, предназначаемого для введения в организм человека, что, соответственно, требует соблюдения предусмотренных фармакопейных ограничений и условий.
Среди известных примесей в отношении йопамидола следует отметить соединение N'-[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-5-[[(2S)-2-гидроксипропаноил]амино]-2,4,6-трийодо-N,N-диметилбензол-1,3-дикарбоксамид, структурная формула которого приведена ниже:
Вышеуказанное соединение, далее именуемое «примесь F», входит в список возможных побочных продуктов, образующихся в синтезе йопамидола (см., например, Европейскую Фармакопею, издание 6.0/01, 2008 г., 1115).
Преимущество способа по настоящему изобретению заключается в том, что он позволяет получать йопамидол с весьма низким содержанием примеси F, а также других побочных продуктов при использовании неорганических оснований. Все это позволяет удалять данные побочные продукты на стадиях обычной очистки и получать конечный продукт в соответствии с установленными ограничениями, как указано выше.
Описание изобретения
Таким образом, целью настоящего изобретения является способ получения соединения (III) по реакции конденсации дихлорангидрида кислоты (II) и 2-амино-1,3-пропандиола, которая проводится в апротонном полярном растворителе в присутствии оксида или гидроксида щелочного или щелочноземельного металла:
Как подробно описано в экспериментальной части, применение указанных неорганических оснований позволяет получать продукт (III) без недостатков, известных в литературе.
Если не указано иное, термин «оксид или гидроксид щелочного или щелочноземельного металла» означает оксид или гидроксид лития, калия, магния или кальция.
В отношении оксидов предпочтение отдается оксидам кальция и магния.
Предпочтительно проводить реакцию в присутствии гидроксида натрия или кальция, но предпочтительнее в присутствии гидроксида кальция.
Гидроксид добавляют согласно методике, обычно используемой в промышленных условиях, т.е. введением соответствующего количества выбранного основания в твердой форме или в водном растворе.
Необходимое количество гидроксида добавляют единовременно или, в качестве альтернативы, порциями.
Как правило, выбранное основание добавляют в эквивалентном отношении не менее 2:1 к соединению (II) [т. е. в эквивалентном отношении 1:1 к 2-амино-1,3-пропандиолу], но предпочтительнее в избытке.
Как указано в экспериментальной части, основание можно добавлять к раствору соединения (II) до, во время или после добавления 2-амино-1,3-пропандиола.
При введении основания и 2-амино-1,3-пропандиола в реакционную систему смесь удобным образом перемешивают согласно общим методам, принятым в промышленной практики.
По предпочтительному варианту данного изобретения, 2-амино-1,3-пропандиол и основание добавляют постепенно, следя за температурой реакционной смеси, которую поддерживают не выше 30°C.
Как указано выше, реакцию проводят в присутствии апротонного полярного органического растворителя, предпочтительно диметилацетамида (ДМА).
Как реагенты, так и растворители, используемые в данной реакции, известны и широко применяются в промышленных условиях. Исходное вещество, т. е. соединение (II) также хорошо известно, и в данном случае его можно получить по приведенной выше схеме из соответствующего дихлорангидрида 5-амино-2,4,6-трийодоизофталевой кислоты (I).
В связи с этим следует отметить, что соединение (III) можно получить по способу, составляющему предмет настоящего изобретения, на основе соединения (II) или, в качестве варианта, из соответствующего соединения (I), без необходимости выделения образующегося промежуточного продукта (II). Следовательно, другой целью настоящего изобретения является способ получения соединения (III), включающий стадии:
а) реакция дихлорангидрида 5-амино-2,4,6-трийодоизофталевой кислоты (I) с хлорангидридом (S)- [2-(ацетилокси)]пропионовой кислоты в апротонном полярном органическом растворителе с получением раствора соединения (II), и
b) введение оксида или гидроксида щелочного или щелочноземельного металла и 2-амино-1,3-пропандиола в раствор соединения (II) с получением соединения (III).
Реакцию конденсации дихлорангидрида 5-амино-2,4,6-трийодоизофталевой кислоты (I) с хлорангидридом (S)-[2-(ацетилокси)]пропионовой кислоты на стадии (а) проводят известными в литературе способами, предпочтительно в ДМА как возможном апротонном полярном органическом растворителе.
Затем прямо в полученную реакционную смесь добавляют выбранный оксид или гидроксид щелочного или щелочноземельного металла, а также соответствующее количество 2-амино-1,3-пропандиола, как описано ранее.
Однако, в отличие от проведения реакции с выделением производного (II), в реакции, проводимой «в одном флаконе», используют значительно большее количество основания.
В таком случае основание используют не только для нейтрализации кислоты, образующейся в реакции амидирования дихлорангидрида 5-амино-2,4,6-трийодоизофталевой кислоты (I) и хлорангидрида (S)-[2-(ацетилокси)]пропионовой кислоты, но и для нейтрализации кислоты, которая может образоваться из возможного избытка хлорангидрида (S)-[2-(ацетилокси)]пропионовой кислоты, а также для нейтрализации кислоты, образующейся в реакции амидирования соединения (II) и 2-амино-1,3-пропандиола.
Следовательно, по предпочтительному варианту данного изобретения, когда процесс проводят без выделения промежуточного продукта (II), выбранное основание используют в эквивалентном отношении не менее 3:1 к дихлорангидриду 5-амино-2,4,6-трийодоизофталевой кислоты (I), а предпочтительнее в избытке.
Как правило, вследствие присутствия кислоты в исходном реагенте, содержащем соединение (II), основание вводят в реакционную систему перед добавлением 2-амино-1,3-пропандиола.
Кроме того, в этом случае реагенты, например гидроксид или оксид, в твердой форме или в водном растворе, а также 2-амино-1,3-пропандиол предпочтительно добавлять медленно или порциями при перемешивании и поддержании температуры приблизительно ниже 30°С.
Еще предпочтительнее добавлять основание к исходному реагенту, который содержит промежуточный продукт (II), при температуре от 5°С до 20°С.
Соединение (III), полученное из выделенного соединения (II) или соответствующего исходного соединения (I), затем превращают в йопамидол (IV) способами, известными из литературы.
Как правило, например, по описанию в экспериментальной части соединение (III) сначала отделяют от исходного реакционного материала, очищают, возможно, пропусканием через ионообменные смолы, а затем гидролизуют в щелочной среде с разрушением ацетильной группы.
В связи с этим следующая цель настоящего изобретения способ получения йопамидола (IV) гидролизом в щелочной среде соответствующего ацетилйопамидола (III), полученного, как указано выше, в реакции конденсации соединения (II) в чистом виде или в смеси реагентов, полученной в реакции дихлорангидрида 5-амино-2,4,6-трийодоизофталевой кислоты (I) и хлорангидрида (S)-[2-(ацетилокси)]пропионовой кислоты с 2-амино-1,3-пропандиолом в апротонном полярном растворителе в присутствии оксида или гидроксида щелочного или щелочноземельного металла.
Определенные условия и возможные варианты используемых условий, например, в отношении сроков добавления реагентов, возможного разведения реакционной смеси, избытка основания, концентрации выбранного гидроксида, если его добавляют в виде водного раствора, или другие возможные изменения в отношении температуры и/или времени реакции должны, насколько возможно, оптимизировать способ, который является целью данного изобретения.
Данный способ обеспечивает высокий выход и высокую степень чистоты целевого продукта. Содержание существующих примесей, в том числе примеси F, как указано выше, настолько низкое, что данные примеси можно удалить традиционными способами очистки.
Кроме того, данный способ может широко применяться в промышленности и иметь преимущества при получении других йодированных неионогенных контрастных агентов, синтез которых предусматривает реакцию конденсации соответствующего производного дихлорангидрида 5-амино-2,4,6-трийодоизофталевой кислоты и аминоспирта.
Поэтому еще одной целью настоящего изобретения является способ получения соединения (VII) в реакции конденсации дихлорангидрида кислоты (V) и аминоспирта (VI), которую проводят в апротонном полярном растворителе в присутствии оксида или гидроксида щелочного или щелочноземельного металла
где:
R - линейная или разветвленная алкильная группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенная одной или несколькими гидроксильными группами, возможно в защищенной форме, причем данная алкильная группа может прерываться одним или несколькими гетероатомами, выбранными из -О- и -NH-;
R1 - атом водорода или группа R;
R2 - линейная или разветвленная алкильная группа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода, замещенная по меньшей мере одной гидроксильной группой;
R3 - атом водорода или группа R2.
В данном описании, если не указано иное, термин «линейная или разветвленная алкильная группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода» означает такие группы, как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и т.д.
Такая алкильная группа может содержать один или несколькими гидроксильных заместителей, возможно в защищенной форме.
Термин «защищенная форма» означает, что в гидроксильной группе атом водорода замещен соответствующим образом, что обеспечивает защиту данной группы в ходе химической реакции, а затем заместитель удаляется известными способами с восстановлением исходной формы гидроксильной группы. Гидроксильную группу предпочтительно защищать ацильной группой, например, ацетильной (-СОСН3), в результате чего образуется соответствующая ацетоксигруппа (-ОСОСН3). Общую информацию об использовании защитных групп в органическом синтезе см. например, в книге Т.W. Green «Защитные группы в органическом синтезе» (Нью-Йорк, издательство Wiley, 1981 г.).
Если не указано иное, в качестве аминоспирта (VI) предпочтительно выбирать 2-амино-1,3-пропандиол или 3-амино-1,2-пропандиол, поэтому группа R2 означает -СН(СН2ОН)2 или СН2СНОНСН2ОН соответственно.
В отношении апротонного полярного органического растворителя, соответствующего оксида или гидроксида, а также основных параметров данного способа см. описание выше.
По примеру практического осуществления, к раствору дихлорангидрида 5-амино-2,4,6-трийодоизофталевой кислоты (I) в апротонном полярном растворителе, предпочтительно ДМА, добавляют необходимое количество хлорангидрида (S)-[2-(ацетилокси)]пропионовой кислоты при перемешивании и поддержании температуры предпочтительно ниже 30°С.
После окончания реакции реакционную смесь разбавляют достаточным количеством растворителя и по выбору охлаждают, до температуры около 15°С.
Затем при перемешивании и сохранении температуры под контролем добавляют соответствующее количество выбранного основания, например, порошка гидроксида кальция вместе с необходимым количеством 2-амино-1,3-пропандиола.
Смесь оставляют на ночь и перемешивают при выбранной температуре, например, около 30°С до окончания реакции. Полученный неочищенный материал упаривают в вакууме для удаления большей части растворителя, а сырой остаток разбавляют водой и очищают с помощью катионообменной смолы обычными способами.
Элюат, содержащий продукт (III), затем гидролизуют в щелочной среде, а после окончания реакции доводят среду до практически нейтральной (т.е. рН около 7).
Полученную смесь, которая содержит йопамидол (IV), окончательно очищают известными способами, в том числе, например, с помощью смол, нанофильтрации и кристаллизации в присутствии соответствующего спирта, например 2-бутанола.
На последующих стадиях фильтрации и сушки получают йопамидол (IV), который соответствует указанным выше условиям чистоты.
В целях лучшей иллюстрации настоящего изобретения, без установления каких-либо ограничений, далее приведены соответствующие примеры.
Пример 1
Получение соединения (III) из выделенного соединения (II) в присутствии гидроксида кальция
Гидроксид кальция (12,8 г, 0,17 3 моль) медленно добавляли при перемешивании и поддержании температуры ниже 25°С к раствору соединения (II) (120 г, 0,169 моль) в 305 г ДМА.
Затем к реакционной смеси по каплям добавляли раствор 2-амино-1,3-пропандиола в ДМА (133 г, 28 мас.%, 0,406 моль) в течение приблизительно 4 5 минут. Смесь выдерживали около 30°С в течение 10 часов до окончания реакции. Неочищенный продукт реакции, содержащий производное (III), можно очищать и гидролизовать по методике в приведенном ниже примере 3.
Профиль ВЭЖХ смеси после обработки образца NaOH:
йопамидол (IV): 97,9%;
примесь F: 0,2%.
Пример 2
Получение соединения (III) из выделенного соединения (II) в присутствии гидроксида натрия
При перемешивании и поддержании температуры ниже 25°С гидроксид натрия (13,9 г, 0,346 моль) медленно добавляли к раствору соединения (II) (120 г, 0,169 моль) в 305 г ДМА.
Затем раствор 2-амино-1,3-пропандиола в ДМА (133 г, 28 мас.%, 0,406 моль) по каплям добавляли к реакционной смеси в течение около 4 5 минут. Смесь выдерживали при температуре около 30°С в течение 10 часов до окончания реакции.
Неочищенный продукт реакции, содержащий производное (III), можно очистить и гидролизовать по методике следующего примера 3.
Профиль ВЭЖХ смеси после обработки образца NaOH:
йопамидол (IV): 97,4%;
примесь F: 0,3%.
Пример 3
Получение йопамидола (IV) из выделенного соединения (II), в присутствии гидроксида кальция.
Раствор 2-амино-1,3-пропандиола в ДМА (610 г, 28 мас.%, 1,87 моль) добавляли к раствору соединения (II) (600 г, 0,845 моль) в ДМА (1510 г) при перемешивании в течение около 4 5 минут.
Затем гидроксид кальция (70,0 г, 0,945 моль) медленно добавляли к реакционной смеси при поддержании температуры ниже 30°С. После этого смесь выдерживали при температуре около 30°С в течение 10 часов до окончания реакции.
Затем неочищенный продукт реакции упаривали в вакууме (95°С, 10 мбар или 7,5 мм рт. ст.) для удаления большей части растворителя с получением вязкого остатка. Полученный горячий остаток далее обрабатывали деионизированной водой (1455 г) и доводили рН до 1,7 добавлением соляной кислоты (33 г, 34 мас.%).
Полученный раствор элюировали через 1500 мл сильной катионообменной смолы (Dowex С350™ от фирмы Dow) в форме Na+ для удаления ионов Са2+ вместе с избытком 2-амино-1,3-пропандиола. Затем элюат обрабатывали раствором гидроксида натрия (250 г, 30%) и выдерживали при температуре около 35°С в течение 7 часов для гидролиза эфира уксусной кислоты. После этого рН доводили приблизительно до 7 добавлением соляной кислоты, а полученный раствор обрабатывали сульфитом натрия (0,25 г), очищали на смоле ПС-ДВБ (1300 мл, Amberlite XAD100™ от фирмы Rohm and Haas), а затем удаляли соли нанофильтрацией.
Стадию заключительного обессоливания проводили на двух последовательных пластинах из смолы, содержащих 425 мл сильной катионообменной смолы в форме Н+ (Dowex С350™) и 500 мл слабой анионообменной смолы (Relite MG1® от фирмы Mitsubishi).
Полученный раствор затем концентрировали в вакууме до содержания воды 30 мас.%, а остаток перекристаллизовали из 2-бутанола (1250 г). Кристаллизацию завершали добавлением достаточного количества 2-бутанола с одновременной отгонкой азеотропной смеси при атмосферном давлении до содержания воды в суспензии около 3 мас.%. После охлаждения системы при температуры около 25°С продукт отфильтровывали и высушивали в вакууме при температуре около 50°С, получая йопамидол (591 г, выход 90,0% в расчете на соединение (II). Полученный йопамидол соответствовал требуемым параметрам чистоты.
Пример 4
Получение соединения (II)
Дихлорангидрид 5-амино-2,4,6-трийодоизофталевой кислоты (I) (506 г, 0,85 моль) и гидрохлорид диметилацетамида (37 г) растворяли в ДМА (690 г) при 25°С. Затем к полученному раствору добавляли хлорангидрид (S)-[2-(ацетокси)]пропионовой кислоты в течение 4 часов, поддерживая температуру от 10° до 15°С. После этого температуру раствора доводили до 20°С и перемешивали в течение 30 часов. Продукт использовали в неочищенном виде, как указано в примерах 5-9.
Профиль ВЭЖХ:
соединение (II): 94%;
дихлорангидрид 5-амино-2,4,6-трийодоизофталевой кислоты (I): <0,1%.
Пример 5
Получение соединения (III) из неочищенного продукта реакции, содержащего соединение (II)
Раствор 423 г неочищенного продукта реакции в ДМА по примеру 4, содержащий теоретически 0,25 моль соединения (II), разбавляли ДМА (199 г), и реакционную смесь охлаждали при температуре около -5°С. Затем гидроксид кальция (42 г, 0,567 моль) медленно добавляли к реакционной смеси при перемешивании и поддержании температуры ниже 5°С.
После этого в течение 1 часа добавляли раствор 2-амино-1,3-пропандиола в ДМА (231 г, 24 мас.%, 0,608 моль). Затем смесь нагревали до 70°С и выдерживали в таких условиях 3 часа до окончания реакции.
Профиль ВЭЖХ смеси после обработки образца NaOH:
йопамидол (IV): 89,6%;
примесь F: 0,4%.
Пример 6
Получение соединения (III) из неочищенного продукта реакции, содержащего соединение (II)
Методику по примеру 5 изменяли так, чтобы работать при более низкой температуре, как описано ниже.
Раствор 423 г неочищенного продукта реакции в ДМА по примеру 4, содержащий теоретически 0,25 моль соединения (II), разбавляли ДМА (200 г) и смесь охлаждали при температуре около -5°С. Затем гидроксид кальция (46,3 г, 0,625 моль) медленно добавляли к реакционной смеси при перемешивании и поддержании температуры ниже 5°С.
После этого в течение 1 часа добавляли раствор 2-амино-1,3-пропандиола в ДМА (231 г, 24 мас.%, 0,61 моль) . Затем смесь нагревали примерно до 30°С и выдерживали в таких условиях 20 часов до окончания реакции.
Профиль ВЭЖХ смеси после обработки образца NaOH:
йопамидол (IV): 93,9%;
примесь F: 0,3%.
Пример 7
Получение йопамидола (IV)
Раствор 1440 г неочищенного продукта реакции в ДМА по примеру 4, содержащий теоретически 0,8 5 моль соединения (II), разбавляли ДМА (677 г) и охлаждали реакционную смесь до температуры около 15°С. Затем гидроксид кальция (157 г, 2,12 моль) добавляли к реакционной смеси пятью порциями при перемешивании и поддержании температуры ниже 20°С. После этого в течение 1 часа добавляли раствор 2-амино-1,3-пропандиола в ДМА (785 г, 24 мас.%, 2,06 моль). Затем смесь слегка нагревали до 30°С и выдерживали в таких условиях 20 часов до окончания реакции. Неочищенный продукт реакции упаривали в вакууме (95°С, 10 мбар или 7,5 мм рт.ст.) для удаления большей части растворителя с получением вязкого остатка. Полученный горячий остаток обрабатывали деионизованной водой (14 60 г) и доводили рН до 2 добавлением соляной кислоты (108 г, 34 мас.%).
Полученный раствор затем элюировали через 2500 мл сильной катионообменной смолы (Dowex С350™ от фирмы Dow) в форме Na+ для удаления ионов Са++ вместе с избытком 2-амино-1,3-пропандиола.
После этого элюат обрабатывали раствором гидроксида натрия (260 г, 30%) и выдерживали при 35°С в течение 7 часов для гидролиза эфира уксусной кислоты. Уровень рН доводили до 7 добавлением соляной кислоты, а полученный раствор обрабатывали сульфитом натрия (0,25 г), очищали на смоле ПС-ДВБ (1300 мл, Amberlite XAD1600™ от фирмы Rohm and Haas), а затем обессоливали нанофильтрацией. Стадию заключительного обессоливания проводили на двух последовательных пластинах из смолы, содержащих 425 мл сильной катионообменной смолы в форме Н+ (Dowex С350™) и 500 мл слабой анионообменной смолы (Relite MG1S от фирмы Mitsubishi). Полученный раствор затем концентрировали в вакууме до содержания воды 30 мас.%, а остаток перекристаллизовали из 2-бутанола (1250 г) . Кристаллизацию завершали добавлением достаточного количества 2-бутанола с одновременной отгонкой азеотропной смеси при атмосферном давлении до содержания воды в суспензии около 3 мас.%. После охлаждения системы до 25°С продукт отфильтровывали и высушивали в вакууме при температуре около 50°С, получая йопамидол (57 6 г, выход 87,3% в расчете на соединение (II) . Полученный йопамидол соответствовал требуемым параметрам чистоты.
Сравнительные примеры
Пример 3а
Получение йопамидола (IV) из выделенного соединение (II), в присутствии оксида кальция или магния
Выполняли такие же операции, как в предыдущем примере 3, за исключением того, что гидроксид кальция заменяли таким же молярным количеством оксида кальция или оксида магния. Результаты приведены ниже:
| Анализ ВЭЖХ (содержание в %) | |||
| Реакция | Основание | Йопамидол | Примесь F |
| 1. | СаО | 98,6 | 0,14 |
| 2. | Са(ОН)2 | 98,5 | 0,14 |
| 3. | МgО | 37,7 | 0,25 |
Пример 7а
Получение йопамидола (IV) в присутствии оксида кальция Выполняли такие же операции, как в предыдущем примере 7 за исключением того, что гидроксид кальция заменяли таким же молярным количеством оксида кальция. Йопамидол, полученный с выходом 83,0% в расчете на исходное соединение II, соответствовал требуемым параметрам чистоты. Пример 8
Получение соединения (III) в присутствии карбоната натрия Методику, приведенную в предыдущем примере 5, изменили, используя карбонат натрия вместо гидроксида кальция следующим образом.
Раствор 423 г неочищенного продукта реакции по примеру 4, содержащий теоретически 0,25 моль соединения II) разбавляли ДМА (200 г) и охлаждали смесь до -5°С. Затем карбонат натрия (119 г, 1,13 моль) медленно добавляли к реакционной смеси при перемешивании и поддержании температуры ниже 5°С. После этого раствор 2-амино-1,3-пропандиола в ДМА (231 г, 24 мас.%, 0,61 моль) добавляли в течение 1 часа. Полученную смесь нагревали до 70°С и выдерживали в таких условиях в течение 3 часов до окончания реакции.
Профиль ВЭЖХ:
йопамидол (IV): 92,0%;
примесь F: 0,2%;
всего примесей: 8%.
После отфильтровывания солей, согласно примеру 3, получали йопамидол (IV) (выход 78,0%) путем очистки и гидролиза соединения (III). Продукт не соответствовал параметрам чистоты.
Пример 9
Сравнительный пример получения соединения (III) в присутствии триэтиламина
Методику, приведенную в предыдущем примере 5, изменили, используя триэтиламин вместо гидроксида кальция следующим образом.
Раствор 423 г неочищенного продукта реакции в ДМА по примеру 4, содержащий теоретически 0,25 моль соединения II, разбавляли ДМА (199 г) и смесь охлаждали при температуре около -5°С. Затем триэтиламин (114 г, 1,13 моль) медленно добавляли к реакционной смеси при перемешивании и поддержании температуры ниже 5°С. После этого раствор 2-амино-1,3-пропандиола в ДМА (231 г, 24 мас.%, 0,61 моль) добавляли в течение 1 часа. Полученную смесь нагревали до 70°С и выдерживали в таких условиях в течение 3 часов до окончания реакции.
При выполнении операций, аналогичных примеру 3, йопамидол (IV) получали путем очистки и гидролиза соединения (III).
Профиль ВЭЖХ:
йопамидол (IV): 89,1%;
примесь F: не обнаружена;
всего примесей: 10,9%.
Claims (9)
1. Способ получения соединения формулы (VII) по реакции конденсации соединения формулы (V) и аминоспирта формулы (VI), причем данную реакцию проводят в диметилацетамиде (ДМА) в присутствии оксида или гидроксида щелочного или щелочноземельного металла
где R - линейная или разветвленная алкильная группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенная одним или несколькими гидроксильными заместителями, необязательно в защищенной форме, причем данная алкильная группа может прерываться одним или несколькими гетероатомами, выбранными из -О- и -NH-;
R1 - атом водорода или группа R;
R2 - линейная или разветвленная алкильная группа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода, замещенная по меньшей мере одной гидроксильной группой;
R3 - атом водорода или группа R2.
где R - линейная или разветвленная алкильная группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенная одним или несколькими гидроксильными заместителями, необязательно в защищенной форме, причем данная алкильная группа может прерываться одним или несколькими гетероатомами, выбранными из -О- и -NH-;
R1 - атом водорода или группа R;
R2 - линейная или разветвленная алкильная группа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода, замещенная по меньшей мере одной гидроксильной группой;
R3 - атом водорода или группа R2.
2. Способ по п.1, в котором гидроксид щелочного или щелочноземельного металла выбирают из гидроксида натрия или кальция.
3. Способ по п.2, в котором гидроксидом является гидроксид кальция.
4. Способ по п.1, в котором оксид щелочного или щелочноземельного металла выбирают из оксида магния или кальция.
5. Способ по п.1, в котором:
R - -СН3;
R1 - -ОСОСН3; и
R2, R3 - -СН(СН2ОН)2.
R - -СН3;
R1 - -ОСОСН3; и
R2, R3 - -СН(СН2ОН)2.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (V) получают взаимодействием дихлорангидрида 5-амино-2,4,6-трийодоизофталевой кислоты (I) с хлорангидридом (S)-[2-(ацетилокси)]пропионовой кислоты.
7. Способ по п.1, в котором:
R - -СН3;
R1 - -ОСОСН3;
R2 - -СН(СН2ОН)2; и
R3 - Н,
который дополнительно включает стадию гидролиза соединения (VII) в щелочной среде с получением йопамидола (IV)
R - -СН3;
R1 - -ОСОСН3;
R2 - -СН(СН2ОН)2; и
R3 - Н,
который дополнительно включает стадию гидролиза соединения (VII) в щелочной среде с получением йопамидола (IV)
8. Способ по п.7, в котором соединение формулы (V) получают взаимодействием дихлорангидрида 5-амино-2,4,6-трийодоизофталевой кислоты (I) с хлорангидридом (S)-[2-(ацетилокси)]пропионовой кислоты.
9. Способ по п.8, который дополнительно включает стадию гидролиза соединения (VII) в щелочной среде с получением йопамидола (IV)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI2008A002042 | 2008-11-18 | ||
| ITMI20082042 | 2008-11-18 | ||
| PCT/EP2009/064413 WO2010057765A1 (en) | 2008-11-18 | 2009-11-02 | Process for the preparation of iodinated contrast agent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011124888A RU2011124888A (ru) | 2012-12-27 |
| RU2493146C2 true RU2493146C2 (ru) | 2013-09-20 |
Family
ID=40940416
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011124888/04A RU2493146C2 (ru) | 2008-11-18 | 2009-11-02 | Способ получения йодированного контрастного агента |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8624061B2 (ru) |
| EP (1) | EP2365963B1 (ru) |
| JP (1) | JP5536087B2 (ru) |
| KR (1) | KR101668042B1 (ru) |
| CN (1) | CN102216259B (ru) |
| AU (1) | AU2009317450B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0921464B8 (ru) |
| CA (1) | CA2743079C (ru) |
| DK (1) | DK2365963T3 (ru) |
| ES (1) | ES2637010T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20171443T1 (ru) |
| HU (1) | HUE034436T2 (ru) |
| IL (1) | IL212907A (ru) |
| MX (1) | MX2011005236A (ru) |
| PL (1) | PL2365963T3 (ru) |
| PT (1) | PT2365963T (ru) |
| RU (1) | RU2493146C2 (ru) |
| SI (1) | SI2365963T1 (ru) |
| WO (1) | WO2010057765A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9950991B2 (en) | 2013-11-05 | 2018-04-24 | Bracco Imaging S.P.A. | Process for the preparation of iopamidol |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100976097B1 (ko) * | 2008-12-05 | 2010-08-16 | 주식회사 대웅제약 | 이오프로마이드의 ｚ 이성체를 선택적으로 결정화하는 방법 |
| GB2496971A (en) * | 2011-11-25 | 2013-05-29 | Ge Healthcare As | Preparation of X-ray contrast agents |
| PT108524B (pt) * | 2015-06-02 | 2017-12-15 | Hovione Farmaciência S A | Processo para a preparação de intermediários úteis na preparação de agentes de contraste não-iónicos |
| CN106831480B (zh) * | 2015-12-07 | 2019-01-15 | 北京大学 | 基于碘帕醇脂质衍生物的造影剂及其制备方法与用途 |
| EP3548461B1 (en) * | 2016-12-05 | 2021-02-03 | Bracco Imaging SpA | Mechanochemical synthesis of radiographic agents intermediates |
| CN116063195A (zh) * | 2023-01-07 | 2023-05-05 | 安庆朗坤药业有限公司 | 一种碘帕醇中间体碘化物的制备方法 |
| WO2024256322A1 (en) | 2023-06-13 | 2024-12-19 | Bracco Imaging Spa | Synthesis of non-ionic radiographic contrast agents by means of reactive extrusion |
| CN119528755A (zh) * | 2024-11-21 | 2025-02-28 | 江西司太立制药有限公司 | 一种碘佛醇杂质及其制备方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1472050A (en) * | 1974-12-13 | 1977-04-27 | Savac Ag | Non-ionic x-ray contrast agents |
| US4364921A (en) * | 1979-03-08 | 1982-12-21 | Schering, Aktiengesellschaft | Novel triiodinated isophthalic acid diamides as nonionic X-ray contrast media |
| WO1998024757A1 (en) * | 1996-12-04 | 1998-06-11 | Dibra S.P.A. | A process for the preparation of 5-amino-2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxylic acid derivatives |
| WO1998054124A1 (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Bracco S.P.A. | A process for the preparation of 5-[acetyl (2,3-dihydroxypropyl)amino]-n,n'-bis (2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6- triiodo-1,3-benzenedicarboxamide |
| WO1999058494A2 (en) * | 1998-05-08 | 1999-11-18 | Dibra S.P.A. | Process for the preparation of s- n,n'- bis[2- hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl]-5- [(2- hydroxy-1- oxopropyl)- amino]- 2,4,6- triiodo- 1,3- benzenedicarboxamide |
| EA005922B1 (ru) * | 2000-12-01 | 2005-08-25 | БРАККО ИМЕДЖИНГ С.п.А. | Способ получения иопамидола и новые промежуточные соединения, получаемые в этом способе |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3835121A (en) * | 1972-07-18 | 1974-09-10 | Essex International Inc | Theic-hydantoin-ester resins for wire coatings |
| US4396598A (en) * | 1982-01-11 | 1983-08-02 | Mallinckrodt, Inc. | Triiodoisophthalamide X-ray contrast agent |
| US4822890A (en) * | 1983-05-20 | 1989-04-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method for the production of amino terminus protected naturally occurring amino acids |
| DE3937118A1 (de) | 1989-11-03 | 1991-05-08 | Schering Ag | Nichtionische roentgenkontrastmittel mit hohem jodgehalt |
| IT1283319B1 (it) * | 1996-03-29 | 1998-04-16 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di mezzi di contrasto iodurati |
| US6420604B1 (en) * | 1998-05-14 | 2002-07-16 | Cosmoferm B.V. | Process for the acylation of amino alcohols |
| JP4402497B2 (ja) * | 2004-03-30 | 2010-01-20 | 大日本印刷株式会社 | イオパミドールの製造方法 |
-
2009
- 2009-11-02 ES ES09744402.0T patent/ES2637010T3/es active Active
- 2009-11-02 AU AU2009317450A patent/AU2009317450B2/en active Active
- 2009-11-02 JP JP2011536812A patent/JP5536087B2/ja active Active
- 2009-11-02 RU RU2011124888/04A patent/RU2493146C2/ru active
- 2009-11-02 BR BRPI0921464A patent/BRPI0921464B8/pt active IP Right Grant
- 2009-11-02 KR KR1020117011238A patent/KR101668042B1/ko active Active
- 2009-11-02 HR HRP20171443TT patent/HRP20171443T1/hr unknown
- 2009-11-02 SI SI200931735T patent/SI2365963T1/sl unknown
- 2009-11-02 MX MX2011005236A patent/MX2011005236A/es active IP Right Grant
- 2009-11-02 CA CA2743079A patent/CA2743079C/en active Active
- 2009-11-02 US US13/127,804 patent/US8624061B2/en active Active
- 2009-11-02 CN CN200980145584.9A patent/CN102216259B/zh active Active
- 2009-11-02 PT PT97444020T patent/PT2365963T/pt unknown
- 2009-11-02 PL PL09744402T patent/PL2365963T3/pl unknown
- 2009-11-02 DK DK09744402.0T patent/DK2365963T3/en active
- 2009-11-02 HU HUE09744402A patent/HUE034436T2/en unknown
- 2009-11-02 EP EP09744402.0A patent/EP2365963B1/en active Active
- 2009-11-02 WO PCT/EP2009/064413 patent/WO2010057765A1/en not_active Ceased
-
2011
- 2011-05-16 IL IL212907A patent/IL212907A/en active IP Right Grant
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1472050A (en) * | 1974-12-13 | 1977-04-27 | Savac Ag | Non-ionic x-ray contrast agents |
| US4364921A (en) * | 1979-03-08 | 1982-12-21 | Schering, Aktiengesellschaft | Novel triiodinated isophthalic acid diamides as nonionic X-ray contrast media |
| WO1998024757A1 (en) * | 1996-12-04 | 1998-06-11 | Dibra S.P.A. | A process for the preparation of 5-amino-2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxylic acid derivatives |
| WO1998054124A1 (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Bracco S.P.A. | A process for the preparation of 5-[acetyl (2,3-dihydroxypropyl)amino]-n,n'-bis (2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6- triiodo-1,3-benzenedicarboxamide |
| WO1999058494A2 (en) * | 1998-05-08 | 1999-11-18 | Dibra S.P.A. | Process for the preparation of s- n,n'- bis[2- hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl]-5- [(2- hydroxy-1- oxopropyl)- amino]- 2,4,6- triiodo- 1,3- benzenedicarboxamide |
| EA005922B1 (ru) * | 2000-12-01 | 2005-08-25 | БРАККО ИМЕДЖИНГ С.п.А. | Способ получения иопамидола и новые промежуточные соединения, получаемые в этом способе |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| J. HAAVALDSEN et al. "X-ray contrast agents.I.Synthesis of some derivatives of 5-amino-2,4,6-triiodoisophthalamide", Acta Pharmaceutica Seuecica, vol.20(3), 1983, pp.219-232. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9950991B2 (en) | 2013-11-05 | 2018-04-24 | Bracco Imaging S.P.A. | Process for the preparation of iopamidol |
| RU2657238C2 (ru) * | 2013-11-05 | 2018-06-09 | Бракко Имэджинг Спа | Способ получения йопамидола |
| US10377700B2 (en) | 2013-11-05 | 2019-08-13 | Bracco Imaging S.P.A. | Process for the recovery of a boronic acid |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2009317450A1 (en) | 2010-05-27 |
| IL212907A (en) | 2015-03-31 |
| CN102216259B (zh) | 2016-01-20 |
| BRPI0921464B8 (pt) | 2021-05-25 |
| CA2743079A1 (en) | 2010-05-27 |
| KR20110093805A (ko) | 2011-08-18 |
| WO2010057765A1 (en) | 2010-05-27 |
| DK2365963T3 (en) | 2017-10-09 |
| CN102216259A (zh) | 2011-10-12 |
| US8624061B2 (en) | 2014-01-07 |
| PL2365963T3 (pl) | 2017-12-29 |
| CA2743079C (en) | 2014-03-25 |
| EP2365963B1 (en) | 2017-06-28 |
| SI2365963T1 (sl) | 2017-11-30 |
| KR101668042B1 (ko) | 2016-10-20 |
| HUE034436T2 (en) | 2018-02-28 |
| IL212907A0 (en) | 2011-07-31 |
| BRPI0921464B1 (pt) | 2020-10-06 |
| BRPI0921464A2 (pt) | 2016-01-12 |
| JP2012509290A (ja) | 2012-04-19 |
| US20110207960A1 (en) | 2011-08-25 |
| EP2365963A1 (en) | 2011-09-21 |
| AU2009317450B2 (en) | 2015-05-07 |
| RU2011124888A (ru) | 2012-12-27 |
| JP5536087B2 (ja) | 2014-07-02 |
| ES2637010T3 (es) | 2017-10-10 |
| PT2365963T (pt) | 2017-08-22 |
| MX2011005236A (es) | 2011-06-16 |
| HRP20171443T1 (hr) | 2017-11-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2493146C2 (ru) | Способ получения йодированного контрастного агента | |
| RU2451667C1 (ru) | Новый способ получения иопромида | |
| JP4219409B2 (ja) | ５―アミノ―２，４，６―トリヨード―１，３―ベンゼンジカルボン酸誘導体を製造する方法 | |
| KR101083147B1 (ko) | 요오헥솔의 제조 방법 | |
| EA005922B1 (ru) | Способ получения иопамидола и новые промежуточные соединения, получаемые в этом способе | |
| CN115734962B (zh) | 碘帕醇的制备方法 | |
| HU228047B1 (en) | A process for the preparation of n,n'-substituted 5-amino-1,3-benzenedicarboxamides | |
| PL193698B1 (pl) | Sposób wytwarzania kwasu N-alkiloacyloaminotrijodofenylokarboksylowego albo pochodnej tego kwasu karboksylowego | |
| JP4190032B2 (ja) | アミノアルコールを精製する方法 | |
| ES2386079T3 (es) | Procedimiento para la preparación de tricianometanuros de metal alcalino o alcalintérreo | |
| JP2003096039A (ja) | 高純度ｎ−長鎖アシルアミノ酸塩の製造法 | |
| JPH07278079A (ja) | Ｎ−長鎖アシルアミノ酸又はその塩の製造法 | |
| JP2009040752A (ja) | アミノ酸の製造方法 | |
| JPH069526A (ja) | ２，４，６−トリヨード−イソフタル酸アミド類の製造方法 | |
| JP2004002226A (ja) | 粉末ｎ−長鎖アシルイミノ二塩基酸塩の製造方法 | |
| JPH0977728A (ja) | Ｎ−長鎖アシルイミノ二塩基酸又はその塩の製造法及び精製法 |