RU2491918C2 - Способ грануляции из расплава - Google Patents
Способ грануляции из расплава Download PDFInfo
- Publication number
- RU2491918C2 RU2491918C2 RU2011103651/15A RU2011103651A RU2491918C2 RU 2491918 C2 RU2491918 C2 RU 2491918C2 RU 2011103651/15 A RU2011103651/15 A RU 2011103651/15A RU 2011103651 A RU2011103651 A RU 2011103651A RU 2491918 C2 RU2491918 C2 RU 2491918C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- granulation
- mixture
- acid
- copolymers
- benzimidazol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 title description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 24
- -1 quinolone compound Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims abstract description 16
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 13
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 8
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 7
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 6
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZRHDKBOBHHFLBW-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one 2-hydroxypropanoic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O.C1CN(C)CCN1C1=CC=C(NC(=N2)C=3C(NC4=CC=CC(F)=C4C=3N)=O)C2=C1 ZRHDKBOBHHFLBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N alpha-Methyl-n-butyl acrylate Natural products CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 3
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-formylphenoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=C(C=O)C=C1 FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 claims description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004163 Spermaceti wax Substances 0.000 claims description 2
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 claims description 2
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 claims description 2
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- 229940074979 cetyl palmitate Drugs 0.000 claims description 2
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 claims description 2
- UIWXSTHGICQLQT-UHFFFAOYSA-N ethenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC=C UIWXSTHGICQLQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 2
- PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid hexadecyl ester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000010514 hydrogenated cottonseed oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000008173 hydrogenated soybean oil Substances 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 claims description 2
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 claims description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019385 spermaceti wax Nutrition 0.000 claims description 2
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims 1
- BSYNFGPFPYSTTM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropanoic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)C(O)=O BSYNFGPFPYSTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims 1
- UXELAVSYWBWGQM-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-diethyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCC(CC)(C([O-])=O)C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O UXELAVSYWBWGQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- PZBXEEXMBBGCML-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;prop-1-ene Chemical compound CC=C.OCCO PZBXEEXMBBGCML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VVVGBSBACSLYDS-UHFFFAOYSA-N ethene Chemical group C=C.C=C.C=C.C=C.C=C.C=C VVVGBSBACSLYDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 claims 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 claims 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 claims 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 14
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 8
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 4
- QDPVYZNVVQQULH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one 2-hydroxypropanoic acid hydrate Chemical compound O.CC(O)C(O)=O.C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N=C(N2)C=3C(NC4=CC=CC(F)=C4C=3N)=O)C2=C1 QDPVYZNVVQQULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- PIQCTGMSNWUMAF-UHFFFAOYSA-N chembl522892 Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(NC(=N2)C=3C(NC4=CC=CC(F)=C4C=3N)=O)C2=C1 PIQCTGMSNWUMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 2
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCVZNCWCAQBFPQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-diethoxy-1,4-dioxobutane-2-sulfonic acid;sodium Chemical compound [Na].CCOC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC BCVZNCWCAQBFPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001440269 Cutina Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004605 External Lubricant Substances 0.000 description 1
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- KVJFJCFBPWWMBE-UHFFFAOYSA-N acetic acid propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)CO KVJFJCFBPWWMBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 229920003087 methylethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920005606 polypropylene copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M sodium glycolate Chemical compound [Na+].OCC([O-])=O VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения твердых фармацевтических лекарственных форм, которые содержат соединение хинолина. Например, способ по изобретению включает применение экструдера, прежде всего двухшнекового экструдера, предназначенного для грануляции из расплава соединения хинолина в смеси с эксципиентом для грануляции. 5 з.п. ф-лы, 2 пр.
Description
Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способу получения твердых лекарственных форм для перорального введения, содержащих в качестве лекарственного средства соединение хинолина. Признаком указанного способа является применение грануляции из расплава в экструдере. Такие твердые лекарственные формы для перорального введения можно использовать для лечения и профилактики пролиферативных заболеваний, включая рак.
Предпосылки создания изобретения
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтическому способу грануляции, который позволяет превращать нежелательные полиморфные модификации или смесь различных физических форм активного фармацевтического ингредиента в требуемую форму и обеспечить присутствие только требуемой формы в лекарственном продукте. В случае лактата 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-она при получении клинически требуемой безводной формы наблюдается образование моногидрата в качестве примеси, который характеризуется более низкой растворимостью. Однако, моногидрат может полностью и необратимо превращаться в безводную форму при температуре выше 140°C. В настоящем изобретении используют грануляцию из расплава при высокой температуре, что позволяет получать гранулы в чистой безводной форме, не зависимо от состава композиции исходного материала, включающего моногидрат или смесь моногидрата и безводной формы.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтических композиций, прежде всего твердых лекарственных форм для перорального применения на основе соединения хинолина, прежде всего лактата 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-она. Признаком способа по изобретению является грануляция из расплава в экструдере.
Термин «фармацевтическая композиция», использованный в данном контексте, обозначает смесь, содержащую лекарственное соединение, предназначенное для введения млекопитающему, например, человеку, с целью профилактики, лечения и контроля конкретного заболевания или состояния у млекопитающего.
Термин «фармацевтически приемлемый», использованный в данном контексте, обозначает такие соединения, материалы и композиции и/или лекарственные формы, которые, в соответствии с мнением медицинского персонала, являются пригодными для контактирования с тканями млекопитающих, прежде всего человека, при отсутствии избыточной токсичности, раздражения, аллергической ответной реакции и других осложнений в соответствии с приемлемым соотношением польза/риск.
Термин «лекарственное соединение», использованный в данном контексте, обозначает любое соединение, вещество, лекарственное средство; препарат или активный ингредиент, обладающий терапевтическим или фармакологическим действием, таким как ингибирование рецепторных тирозинкиназ, и которое является пригодным для введения млекопитающим, например, человеку, в составе композиции, которая прежде всего пригодна для перорального введения. Термин «лекарственное соединение», использованный в данном контексте, включает соединения хинолина, описанные в US 6774237 и WO 2006/127926. Предпочтительным соединением является 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он формулы (I):
Более предпочтительным соединением является соединение формулы (I) в виде соли молочной кислоты, т.е. лактат 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-она.
В WO 2006/127926 приводится информация о полиморфных формах и сольватах 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-она.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания, которое чувствительно к ингибированию рецепторных тирозинкиназ, описанных в US 6774237 и WO 2006/127926. Указанные способы включают, но не ограничиваясь только ими, ингибирование активности VEGFR2 и FGFR3, и включают стадию введения субъекту, который нуждается в таком лечении, терапевтически эффективного количества лекарственных соединений.
Термин «эксципиент для грануляции», использованный в данном контексте, обозначает любой фармацевтически приемлемый материал или соединение, которые можно подвергать грануляции из расплава в смеси с лекарственным соединением, как описано ниже. Например, эксципиент для грануляции может представлять собой полимер или неполимерный материал.
Термин «полимер», использованный в данном контексте, обозначает полимер или смесь полимеров, температура стеклования, температура размягчения или плавления которых в отдельности или в комбинации не превышает температуру плавления (или интервал температуры плавления) лекарственного соединения. Температура стеклования («Тст») представляет собой температуру, при которой происходит изменение характеристик такого полимера, например, из массы высокой вязкости образуется масса относительно более низкой вязкости. Типы полимеров включают, но не ограничиваясь только ими, водораствримые, водонабухающие, водонерастворимые полимеры и комбинации вышеперечисленных типов.
Примеры полимеров включают, но не ограничиваясь только ими,
гомополимеры и сополимеры N-виниллактамов, например гомополимеры и сополимеры N-винилпирролидона(например, поливинилпирролидон), сополимеры N-винилпирролидона и винилцетата или винилпропионата,
сложные и простые эфиры целлюлозы (например, метилцеллюлоза и этилцеллюлоза), гидроксиалкилцеллюлозы (например, гидроксипропилцеллюлоза), гидроксиалкилалкилцеллюлозы (например, гидроксипропилметилцеллюлоза), фталаты целлюлозы (например, фталат-ацетат целлюлозы и фталат гидроксилпропилметилцеллюлозы) и сукцинаты целлюлозы (например, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы или сукцинат-ацетат гидроксипропилметилцеллюлозы),
высокомолекулярные полиалкиленоксиды, такие как полиэтиленоксид и полипропиленоксид и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида,
полиакрилаты и полиметакрилаты (например, сополимеры метакриловой кислоты и этилакрилата, сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата, сополимеры бутилметакрилата и 2-диметиламиноэтилметакрилата, поли(гидроксиалкилакрилаты), поли(гидроксиалкилметакрилаты)),
полиакриламиды,
полимеры винилацетата, такие как сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты, частично гидролизованный поливинилацетат,
поливиниловый спирт, и
олиго- и полисахариды, такие как каррагинаны, галактоманнаны и ксантановая камедь, или смеси одного или более указанных полимеров.
Термин «пластификатор», использованный в данном контексте, обозначает материал, который можно включать в фармацевтическую композицию с целью понижения температуры стеклования и вязкости расплава полимера благодаря увеличению свободного объема между цепями полимера. Пластификаторами являются, но не ограничиваясь только ими, вода, сорбит, сложные эфиры лимонной кислоты (например, триэтилцитрат, триацетин), низкомолекулярные полиалкиленоксиды (например, полиэтиленгликоли, полипропиленгликоли, полиэтилен/пропиленгликоли), глицерин, пентаэритрит, моноацетат, диацетат или триацетат глицерина, пропиленгликоль, диэтилсульфосукцинат натрия, и само лекарственное вещество. Пластификатор может присутствовать в концентрации приблизительно 0-15%, например 0,5-5% в расчете на массу фармацевтической композиции. Примеры пластификаторов описаны также в справочнике The Handbook of Pharmaceutical Additives, Ash и др., Gower Publishing (2000).
Неполимерными эксципиентами для грануляции являются, но не ограничиваясь только ими, сложные эфиры, гидрированные масла, масла, природные воски, синтетические воски, углеводороды, жирные спирты, жирные кислоты, моноглицериды, диглицериды, триглицериды и их смеси.
Примеры сложных эфиров, таких как сложные эфиры глицерина, включают, но не ограничиваясь только ими, моностеарат глицерина, например, CAPMUL GMS (фирма Abitec Corp, Columbus, ОН), падьмитостеарат глицерина, ацетилированный моностеарат глицерина, моностеарат сорбита, например, ARLACEL 60 (фирма Uniqema, New Castle, Германия), цетилпальмитат, например, CUTINA СР (фирма Cognis Corp, Дюссельдорф, Германия), стеарат магния и стеарат кальция.
Примеры гидрированных масел включают, но не ограничиваясь только ими, гидрированное касторовое масло, гидрированное хлопковое масло, гидрированное соевое масло, гидрированное пальмовое масло. Пример масла включает кунжутное масло.
Примеры восков включают, но не ограничиваясь только ими, карнаубский воск, пчелиный воск и спермацетовый воск. Примеры углеводородов включают, но не ограничиваясь только ими, микрокристаллический воск и парафин, Примеры жирных спиртов, т.е. высокомолекулярных нелетучих спиртов, содержащих от приблизительно 14 до приблизительно 31 атомов углерода, включают, но не ограничиваясь только ими, цетиловый спирт, например, CRODACOL С-70 (фирма Croda Corp, Edison, NJ), стеариловый спирт, например, CRODACOL S-95 (фирма Croda Corp), лауриловый спирт, миристиловый спирт.
Примеры жирных кислот, которые могут содержать от приблизительно 10 до приблизительно 22 атомов углерода, включают, но не ограничиваясь только ими, стеариновую кислоту, например, HYSTRENE 5016 (фирма Crompton Corp., Middlebury, СТ), декановую кислоту, пальмитиновую кислоту, лауриновую кислоту и миристиновую кислоту.
Термин «грануляция из расплава», использованный в данном контексте, относится к способу обработки, который включает следующие стадии:
(а) получение смеси лекарственного вещества по крайней мере с одним эксципиентом для грануляции,
(б) грануляция смеси с использованием экструдера при нагревании смеси до температуры, которая ниже или приблизительно равна температуре плавления (интервала температуры плавления) лекарственного соединения, и
(в) охлаждение экструдата до комнатной температуры, например, при контролируемой скорости.
Нагревание и смешивание лекарственного соединения с эксципиентом для грануляции с образованием внутренней фазы в виде гранул (т.е. из экструдата) проводят в экструдере. Например, эксципиент для грануляции может присутствовать в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 50% в расчете на массу композиции, В одном варианте эксципиент для грануляции может присутствовать в количестве от приблизительно 3 до приблизительно 25% в расчете на массу композиции. В отличие от гранул, полученных влажной грануляцией, при осуществлении способа грануляции из расплава по настоящему изобретению не требуется присутствие в ходе грануляции жидкости, например, воды, метанола, этанола, изопропанола или ацетона.
Полученные гранулы представляют собой, например, частицы лекарственного вещества, полностью или в значительной степени покрытые оболочкой из эксципиента для грануляции, или, в другом варианте, частицы лекарственного вещества, включенные полностью или в значительной мере в состав частиц эксципиента для грануляции или в смеси с ним.
В общем случае, экструдер состоит из вращающегося шнека (шнеков), установленного в неподвижном цилиндре, на одном из концов которого необязательно установлена профилирующая головка. Равномерное перемешивание материалов по всей длине шнека (например, лекарственного вещества, компонента, замедляющего скорость высвобождения, и любых других необходимых эксципиентов) обеспечивается за счет вращения шнека внутри цилиндра. Соответственно, экструдер можно разделить по крайней мере на три зоны: зона питания, зона нагрева, зона дозирования. В зоне питания исходные материалы подают в экструдер, например, из бункера. В зоне нагрева исходные материалы нагревают до температуры ниже температуры плавления лекарственного вещества. За зоной нагрева расположена зона дозирования, в которой смешанные материалы подвергают экструзии через необязательную профилирующую головку, при этом получают продукт определенной формы, например, в виде гранул или ленты. Типы экструдеров, которые прежде всего можно использовать в настоящем изобретении включают одно-, двух- и многошнековые экструдеры, которые необязательно оснащены перемешивающими лопастями.
Полученные гранулы можно перерабатывать в формы для перорального применения, например, твердые пероральные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли, пастилки, микротаблетки, капсулы или пакетики, при добавлении стандартных эксципиентов, которые представляют собой внешнюю фазу фармацевтической композиции. Внешняя фаза фармацевтической композиции может также содержать дополнительное лекарственное соединение. Указанными твердыми пероральными лекарственными формами являются, например, стандартные пероральные лекарственные формы. Примеры указанных эксципиентов включают, но не ограничиваясь только ими, замедлители высвобождения, пластификаторы, дезинтегрирующие агенты, связующие агенты, смазывающие вещества, скользящие вещества, стабилизирующие агенты, наполнители и разбавители. Специалист в данной области техники может выбрать один или более указанных эксципиентов в зависимости от конкретных требуемых свойств твердой пероральной лекарственной формы с использованием простых стандартных экспериментов без дополнительных затрат. Количество каждого эксципиента можно изменять в известном интервале. Методики и эксципиенты, которые используются при получения пероральных лекарственных форм, описаны в следующих публикациях, которые включены в описание заявки в качестве ссылок (см. The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4 изд. Ред. Rowe, American Pharmaceuticals Association (2003), Remington, the Science and Practice of Pharmacy, 20-е изд., ред. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins (2003).
Термин «замедлитель высвобождения», использованный в данном контексте, обозначает любой материал или соединение, которые замедляют высвобождение лекарственного соединения из фармацевтической композиции при пероральном введении. С использованием компонента, замедляющего высвобождение, можно получить различные системы с замедленным высвобождением, известные в данной области техники, например, диффузионную систему, систему на основе растворения и/или осмотическую систему. Замедлитель высвобождения может представлять собой полимер или неполимерное вещество. Фармацевтические композиции с замедленным высвобождением по настоящему изобретению могут содержать, например, по крайней мере 5% замедлителя высвобождения в расчете на массу композиции.
Примеры фармацевтически приемлемых дезинтегрирующих агентов включают, но не ограничиваясь только ими, крахмалы, целлюлозы, натриевую соль гликолята, сшитые полимеры, например, сшитый поливинилпирролидон или кросповидон, например, POLYPLASDONE XL (фирма International Specialty Products, Wayne, NJ), сшитая натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы или натриевая соль кроскармеллозы, например AC-DI-SOL (фирма FMC), сшитая кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы и гуаровая камедь. Дезинтегрирующий агент может присутствовать в количестве от приблизительно 0% до приблизительно 10% в расчете на массу композиции. В одном варианте дезинтегрирующий агент присутствует в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 8% в расчете на массу композиции.
Примеры фармацевтически приемлемых связующих агентов включают, но не ограничиваясь только ими, крахмалы, целлюлозы и их производные, например, микрокристаллическая целлюлоза, например AVICEL РН (фирма FMC, Philadelphia, PA), повидон, кополивидон, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксилэтилцеллюлоза и гидроксилпропилметилцеллюлоза METHOCEL (фирма Dow Chemical Corp., Midland, MI) и желатин. Связующий агент может присутствовать в количестве от приблизительно 0% до приблизительно 50% в расчете на массу композиции, например 10-40% в расчете на массу композиции.
Примеры фармацевтически приемлемых смазывающих веществ и фармацевтически приемлемых скользящих веществ включают, но не ограничиваясь только ими, крахмалы, тальк, трехзамещенный фосфат кальция, стеарат кальция, стеариновая кислота, стеарилфумарат натрия, гидрированные масла, компритол, полиэтиленгликоль. Смазывающее вещество может присутствовать в количестве от приблизительно 0% до приблизительно 10% в расчете на массу композиции. В одном варианте смазывающее вещество может присутствовать в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 1,5% в расчете на массу композиции. Скользящее вещество может присутствовать в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 10% в расчете на массу композиции.
Примеры фармацевтически приемлемых наполнителей и фармацевтически приемлемых разбавителей включают, но не ограничиваясь только ими, сахар, декстраты, декстрин, декстрозу, лактозу, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, порошковую целлюлозу, сорбит, сахарозу и тальк. Наполнитель и/или разбавитель, например, может присутствовать в количестве от приблизительно 15% до приблизительно 40% в расчете на массу композиции.
Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению лекарственное соединение и эксципиент для грануляции смешивают в соотношении в интервале от 99:1 до 1:1 (в расчете на сухую массу) до или после добавления в бункер экструдера. В одном варианте соотношение лекарственного соединения и эксципиента для грануляции находится в интервале от 97:3 до 40:60 (в расчете на сухую массу). В другом варианте соотношение компонентов может находиться в интервале от 97:3 до 75:25 (в расчете на сухую массу). Необязательно во внутреннюю фазу можно добавлять пластификатор.
Смесь нагревают до температуры ниже температуры плавления лекарственного соединения. При нагревании смеси ее перемешивают шнеком (шнеками) экструдера. Смесь выдерживают при повышенной температуре и размешивают в течение времени, достаточного для получения гранулированного продукта. После прохождения смеси вдоль всей длины цилиндра экструдера, образуется гранулированный продукт (который является экструдатом), и гранулированную смесь охлаждают.
После охлаждения экструдат можно измельчить и затем просеивать через сито. Затем гранулы (которые представляют собой внутреннюю фазу фармацевтической композиции) смешивают с эксципиентами для твердой пероральной лекарственной формы (внешняя фаза лекарственной композиции), т.е. с наполнителями, связующими веществами, дезинтегрирующими агентами, смазывающими веществами и т.п. Полученную смесь можно затем перемешивать, например, в смесителе V-blender, а затем прессовать или формировать в таблетки, например, в монолитные таблетки, или смесью заполнять капсулы.
На таблетки необязательно можно наносить функциональное или нефункциональное покрытие, известное в области техники. Примеры методик нанесения покрытий включают, но не ограничиваясь только ими, сахарное покрытие, пленочное покрытие, нанесение покрытий микроинкапсулированием или прессованием. Примеры покрытий включают, но не ограничиваясь только ими, энтеросолюбильные покрытия, покрытия для замедленного высвобождения, покрытия для контролируемого высвобождения.
Эффективность всех фармацевтических композиций по настоящему изобретению можно оценивать в ходе стандартных клинических испытаний, например, при введении известных доз лекарственного средства для известных показаний, которые обеспечивают терапевтически эффективный уровень лекарственного соединения в крови, например, при введении доз в интервале 2,5-1000 мг лекарственного соединения в сутки млекопитающему массой 75 кг, например, взрослому человеку и стандартным моделям животных.
В настоящем изобретении предлагается способ лечения субъекта, страдающего от заболевания, состояния или нарушения, которое поддается лечению лекарственным соединением, причем указанный способ заключается в том, что субъекту, который нуждается в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами, не ограничивающими его объем. Примеры приводятся для иллюстрации способа применения настоящего изобретения на практике.
| Пример 1 | ||
| % в расчете на массу композиции | Количество в таблетке (мг) | |
| Ингредиент | ||
| Внутренняя фаза | ||
| Моногидрат лактата 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-она | 40,00% | 260,0 |
| Гидроксипропилцеллюлоза EXF | 4,00% | 26,0 |
| Внешняя фаза | ||
| Микрокристаллическая целлюлоза (AVICEL PH102) | 50,5% | 328,2 |
| Натриевая соль кроскармеллозы | 5,00% | 32,5 |
| Стеарат магния | 0,50% | 3,3 |
| Всего | 100% | 650,0 |
Ингредиенты внутренней фазы, т.е. моногидрат лактата 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-она и гидроксипропилцеллюлозу Klusel EXF (фирма Aqualon) смешивали и перемешивали в бункерном смесителе в течение приблизительно 200 оборотов. Смесь направляли в зону загрузки или в бункер двухшнекового экструдера. Пригодным двухшнековым экструдером является фармацевтический двухшнековый экструдер PRISM 16 мм (фирма Thermo Electron Corp., Waltham, Massachusetts).
На одном из концов двухшнекового экструдера расположена профилирующая головка с размером отверстия приблизительно 3 мм, Двухшнековый экструдер состоит из пяти отдельных зон или секций цилиндра, в которых можно независимо устанавливать различные параметры. По направлению от бункера к профилирующей головке, зоны в указанном порядке нагревали до следующих температур: 145°C, 145°C, 120°C, 80°C и 40°C. Скорость вращения шнека устанавливали на 150 об/мин, но можно использовать и более высокие скорости до 400 об/мин.
Экструдат или гранулы, поступающие из экструдера, охлаждали до комнатной температуры, выдерживая их в течение 15-20 мин. Затем охлажденные гранулы просеивали через сито с размером ячеек 18 меш. Охлажденные гранулы содержат безводную форму лактата 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-она.
Для получения внешней фазы авицел и натриевую соль кроскармеллозы смешивали с полученными гранулами в пригодном бункерном смесителе, в течение приблизительно 200 оборотов. Стеарат магния сначала просеивали через сито с размером ячеек 30 меш. Затем стеарат магния перемешивали со смесью в течение приблизительно 60 оборотов. Конечную смесь прессовали в таблетки в стандартной ротационной машине для таблетирования (фирма Manesty Beta Press) при силе прессования в интервале от 6 кН до 40 кН или в прессе Claver, при силе прессования в интервале 5-15 кН. Получали монолитные таблетки твердость которых находится в интервале 100-400 Н, с приемлемой хрупкостью менее 1,0 мас.% после 500 падений.
Следующие таблетки получали аналогичным способом.
| Пример 2 | ||||
| Количество в таблетке (мг) | ||||
| Ингредиент | Мас.% | |||
| Внутренняя фаза | ||||
| Моногидрат лактата 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-она | 90,00% | 765,0 | ||
| Гидроксипропилцеллюлоза (HPC-EXF) | 10,0% | 85,0 | ||
| Внешняя фаза | ||||
| Стеарат магния | Следовое количество (внешнее смазывающее вещество) | Следовое количество | ||
| Всего | 100% | 850 | ||
| Сила прессования (кН) | Твердость (Н) | Хрупкость (%) | Время распадаемости (мин) | |
| Пример 1 | 7 | 300 | 0.4 | ~2.5 |
| Пример 2 | 12 | 200 | 0.3 | ~30 |
Следует понимать, что настоящее изобретение описано достаточно подробно, и настоящее описание предназначено для иллюстрации и не ограничивает объем изобретения, который определяется прилагаемыми пунктами формулы изобретения. Другие объекты, преимущества и модификации изобретения включены в объем прилагаемых пунктов формулы изобретения.
Claims (6)
1. Способ получения фармацевтической композиции, включающий стадии:
(а) смешивания лекарственного соединения лактата 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-она по меньшей мере с одним эксципиентом для грануляции с образованием смеси,
(б) перемешивания указанной смеси в экструдере при одновременном нагревании указанной смеси до температуры ниже температуры плавления указанного лекарственного соединения, и
(в) экструзии указанной смеси с получением гранул.
(а) смешивания лекарственного соединения лактата 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-она по меньшей мере с одним эксципиентом для грануляции с образованием смеси,
(б) перемешивания указанной смеси в экструдере при одновременном нагревании указанной смеси до температуры ниже температуры плавления указанного лекарственного соединения, и
(в) экструзии указанной смеси с получением гранул.
2. Способ по п.1, где указанным соединением является моногидрат лактата 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-она.
3. Способ по п.1 или 2, где указанный эксципиент для грануляции выбирают из группы, включающей:
поливинилпирролидон, винилацетат, винилпропионат, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, фталат-ацетат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат-ацетат гидроксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленоксид, полипропиленоксид, этиленоксид, пропиленоксид, сополимеры метакриловой кислоты, сополимеры этилакрилата, сополимеры метакриловой кислоты, сополимеры метилметакрилата, сополимеры бутилметакрилата, сополимеры 2-диметиламиноэтилметакрилата, полиакриламиды поли(гидроксиалкилакрилатов), полиакриламиды поли(гидроксиалкилметакрилатов), винилацетат и кротоновую кислоту, частично гидролизованный поливинилацетат, поливиниловый спирт, каррагинаны, галактоманнаны, ксантановую камедь, воду, сорбит, триэтил цитрат, триацетин, полиэтиленгликоли, полипропиленгликоли, глицерин, пентаэритрит, моноацетат, диацетат, триацетат глицерина, пропиленгликоль, диэтилсульфосукцинат натрия, моностеарат, глицерилпальмитостеарат, ацетилированный глицерилмоностеарат, моностеарат сорбита, цетилпальмитат, стеарат магния и стеарат кальция, гидрированное касторовое масло, гидрированное хлопковое масло, гидрированное соевое масло, гидрированное пальмовое масло, карнаубский воск, пчелиный воск, спермацетовый воск, микрокристаллический воск и парафин, цетиловый спирт, стеариловый спирт, лауриловый спирт, миристиловый спирт, стеариновую кислоту, декановую кислоту, пальмитиновую кислоту, лауриновую кислоту и миристиновую кислоту.
поливинилпирролидон, винилацетат, винилпропионат, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, фталат-ацетат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат-ацетат гидроксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленоксид, полипропиленоксид, этиленоксид, пропиленоксид, сополимеры метакриловой кислоты, сополимеры этилакрилата, сополимеры метакриловой кислоты, сополимеры метилметакрилата, сополимеры бутилметакрилата, сополимеры 2-диметиламиноэтилметакрилата, полиакриламиды поли(гидроксиалкилакрилатов), полиакриламиды поли(гидроксиалкилметакрилатов), винилацетат и кротоновую кислоту, частично гидролизованный поливинилацетат, поливиниловый спирт, каррагинаны, галактоманнаны, ксантановую камедь, воду, сорбит, триэтил цитрат, триацетин, полиэтиленгликоли, полипропиленгликоли, глицерин, пентаэритрит, моноацетат, диацетат, триацетат глицерина, пропиленгликоль, диэтилсульфосукцинат натрия, моностеарат, глицерилпальмитостеарат, ацетилированный глицерилмоностеарат, моностеарат сорбита, цетилпальмитат, стеарат магния и стеарат кальция, гидрированное касторовое масло, гидрированное хлопковое масло, гидрированное соевое масло, гидрированное пальмовое масло, карнаубский воск, пчелиный воск, спермацетовый воск, микрокристаллический воск и парафин, цетиловый спирт, стеариловый спирт, лауриловый спирт, миристиловый спирт, стеариновую кислоту, декановую кислоту, пальмитиновую кислоту, лауриновую кислоту и миристиновую кислоту.
4. Способ по п.1 или 2, где указанный эксципиент для грануляции выбирают из группы, включающей сорбит, гидроксипропилцеллюлозу и пропиленэтиленгликоль.
5. Способ по п.1 или 2, где температура нагревания составляет менее 140°C.
6. Способ по п.1 или 2, где указанные гранулы содержат безводный лактат 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-она.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13385108P | 2008-07-03 | 2008-07-03 | |
| US61/133,851 | 2008-07-03 | ||
| PCT/US2009/049548 WO2010003078A2 (en) | 2008-07-03 | 2009-07-02 | Melt granulation process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011103651A RU2011103651A (ru) | 2012-08-10 |
| RU2491918C2 true RU2491918C2 (ru) | 2013-09-10 |
Family
ID=41328880
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011103651/15A RU2491918C2 (ru) | 2008-07-03 | 2009-07-02 | Способ грануляции из расплава |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20110092515A1 (ru) |
| EP (1) | EP2309987B1 (ru) |
| JP (1) | JP2011526928A (ru) |
| KR (1) | KR20110031485A (ru) |
| CN (1) | CN102076329B (ru) |
| AU (1) | AU2009266833B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0913843A2 (ru) |
| CA (1) | CA2729596A1 (ru) |
| ES (1) | ES2393949T3 (ru) |
| MX (1) | MX2010014566A (ru) |
| PL (1) | PL2309987T3 (ru) |
| PT (1) | PT2309987E (ru) |
| RU (1) | RU2491918C2 (ru) |
| WO (1) | WO2010003078A2 (ru) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
| US20070048228A1 (en) | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
| DE10361596A1 (de) * | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
| DE10336400A1 (de) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
| DE102005005446A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
| DE102004032049A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
| DE102005005449A1 (de) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
| AU2009207796B2 (en) | 2008-01-25 | 2014-03-27 | Grunenthal Gmbh | Pharmaceutical dosage form |
| KR101690094B1 (ko) | 2008-05-09 | 2016-12-27 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 분무 응결 단계의 사용하에 중간 분말 제형 및 최종 고체 제형을 제조하는 방법 |
| CA2765971C (en) | 2009-07-22 | 2017-08-22 | Gruenenthal Gmbh | Hot-melt extruded controlled release dosage form |
| ES2428938T3 (es) * | 2009-07-22 | 2013-11-12 | Grünenthal GmbH | Forma de dosificación resistente a la manipulación y estabilizada frente a la oxidación |
| WO2011095314A2 (en) * | 2010-02-03 | 2011-08-11 | Grünenthal GmbH | Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder |
| RU2604676C2 (ru) | 2010-09-02 | 2016-12-10 | Грюненталь Гмбх | Устойчивая к разрушению лекарственная форма, содержащая неорганическую соль |
| PL2611425T3 (pl) | 2010-09-02 | 2014-09-30 | Gruenenthal Gmbh | Odporna na ingerencję postać dawki zawierająca polimer anionowy |
| HRP20171458T1 (hr) | 2011-07-29 | 2017-11-17 | Grünenthal GmbH | Tableta otporna na mijenjanje koja pruža neposredno oslobađanje lijeka |
| PL2736495T3 (pl) | 2011-07-29 | 2018-01-31 | Gruenenthal Gmbh | Tabletka odporna na ingerencję, zapewniająca natychmiastowe uwalnianie leku |
| WO2013127831A1 (en) | 2012-02-28 | 2013-09-06 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer |
| LT2838512T (lt) | 2012-04-18 | 2018-11-12 | GrĆ¼nenthal GmbH | Pažeidimui atspari ir dozės atpalaidavimo nuokrypiui atspari farmacinė vaisto forma |
| US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
| GB2502080A (en) * | 2012-05-15 | 2013-11-20 | Univ Bradford | Preparation of metastable polymorphs of active pharmaceutical ingredients |
| US9395468B2 (en) | 2012-08-27 | 2016-07-19 | Ocular Dynamics, Llc | Contact lens with a hydrophilic layer |
| EP3308938B1 (en) * | 2013-05-27 | 2025-03-19 | Steerlife India Private Limited | Hot melt fragmentation extruder and process |
| JP6445537B2 (ja) | 2013-05-29 | 2018-12-26 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | １個または複数の粒子を含有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形 |
| AR096438A1 (es) | 2013-05-29 | 2015-12-30 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificación resistente al uso indebido con perfil de liberación bimodal, proceso |
| US10624862B2 (en) | 2013-07-12 | 2020-04-21 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer |
| WO2015073758A1 (en) | 2013-11-15 | 2015-05-21 | Ocular Dynamics, Llc | Contact lens with a hydrophilic layer |
| JP6480936B2 (ja) | 2013-11-26 | 2019-03-13 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | クライオミリングによる粉末状医薬組成物の調製 |
| JP2017518980A (ja) | 2014-05-12 | 2017-07-13 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | タペンタドールを含む、改変防止即時放出カプセル製剤 |
| CN106456550A (zh) | 2014-05-26 | 2017-02-22 | 格吕伦塔尔有限公司 | 避免乙醇剂量倾泻的多颗粒 |
| WO2016094533A1 (en) | 2014-12-09 | 2016-06-16 | Ocular Dynamics, Llc | Medical device coating with a biocompatible layer |
| KR20170139158A (ko) | 2015-04-24 | 2017-12-18 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 즉시 방출되고 용매 추출 방지된 변조 방지된 투여 형태 |
| WO2017042325A1 (en) | 2015-09-10 | 2017-03-16 | Grünenthal GmbH | Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations |
| US10342886B2 (en) | 2016-01-26 | 2019-07-09 | S.C. Johnson & Son, Inc. | Extruded wax melt and method of producing same |
| US10010638B2 (en) | 2016-06-14 | 2018-07-03 | S. C. Johnson & Son, Inc. | Wax melt with filler |
| KR102530612B1 (ko) * | 2020-08-21 | 2023-05-09 | 한국휴텍스제약 주식회사 | 자가과립화 기법을 이용한 딜티아젬 서방정 조성물의 제조방법 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007064719A2 (en) * | 2005-11-29 | 2007-06-07 | Novartis Ag | Formulations of quinolinones |
| RU2006133536A (ru) * | 2004-02-20 | 2008-03-27 | Чирон Корпорейшн (Us) | Модуляция воспалительных и метастатических процессов |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5965161A (en) * | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
| DE19504832A1 (de) * | 1995-02-14 | 1996-08-22 | Basf Ag | Feste Wirkstoff-Zubereitungen |
| HN1998000115A (es) * | 1997-08-21 | 1999-06-02 | Warner Lambert Co | Formas de dosificación farmacéuticas sólidas |
| WO2006122021A1 (en) * | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Novartis Ag | Extrusion process for making compositions with poorly compressible therapeutic compounds |
| CN101166517B (zh) * | 2005-05-10 | 2012-01-04 | 诺瓦提斯公司 | 制备含有可压性差的治疗性化合物的组合物的挤压方法 |
| EP1904480A2 (en) * | 2005-05-23 | 2008-04-02 | Novartis Pharma AG | Crystalline and other forms of 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1h-quinolin-2-one lactic acid salts |
| CN101316593B (zh) * | 2005-11-29 | 2012-05-02 | 诺瓦提斯公司 | 喹啉酮类的制剂 |
-
2009
- 2009-07-02 RU RU2011103651/15A patent/RU2491918C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-07-02 ES ES09774527T patent/ES2393949T3/es active Active
- 2009-07-02 PT PT97745277T patent/PT2309987E/pt unknown
- 2009-07-02 BR BRPI0913843A patent/BRPI0913843A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-07-02 CA CA2729596A patent/CA2729596A1/en not_active Abandoned
- 2009-07-02 WO PCT/US2009/049548 patent/WO2010003078A2/en not_active Ceased
- 2009-07-02 PL PL09774527T patent/PL2309987T3/pl unknown
- 2009-07-02 US US13/000,044 patent/US20110092515A1/en not_active Abandoned
- 2009-07-02 JP JP2011516879A patent/JP2011526928A/ja active Pending
- 2009-07-02 KR KR1020117002593A patent/KR20110031485A/ko not_active Ceased
- 2009-07-02 AU AU2009266833A patent/AU2009266833B2/en not_active Ceased
- 2009-07-02 CN CN200980125276XA patent/CN102076329B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-07-02 EP EP09774527A patent/EP2309987B1/en not_active Not-in-force
- 2009-07-02 MX MX2010014566A patent/MX2010014566A/es active IP Right Grant
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2006133536A (ru) * | 2004-02-20 | 2008-03-27 | Чирон Корпорейшн (Us) | Модуляция воспалительных и метастатических процессов |
| WO2007064719A2 (en) * | 2005-11-29 | 2007-06-07 | Novartis Ag | Formulations of quinolinones |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2729596A1 (en) | 2010-01-07 |
| JP2011526928A (ja) | 2011-10-20 |
| PT2309987E (pt) | 2012-12-13 |
| BRPI0913843A2 (pt) | 2015-10-20 |
| RU2011103651A (ru) | 2012-08-10 |
| AU2009266833B2 (en) | 2013-01-31 |
| MX2010014566A (es) | 2011-02-15 |
| CN102076329A (zh) | 2011-05-25 |
| WO2010003078A2 (en) | 2010-01-07 |
| AU2009266833A1 (en) | 2010-01-07 |
| WO2010003078A3 (en) | 2010-05-27 |
| PL2309987T3 (pl) | 2013-01-31 |
| CN102076329B (zh) | 2013-03-06 |
| EP2309987A2 (en) | 2011-04-20 |
| US20110092515A1 (en) | 2011-04-21 |
| ES2393949T3 (es) | 2013-01-02 |
| EP2309987B1 (en) | 2012-08-29 |
| KR20110031485A (ko) | 2011-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2491918C2 (ru) | Способ грануляции из расплава | |
| RU2404775C2 (ru) | Фармацевтические композиции, содержащие иматиниб и замедлитель высвобождения | |
| JP5400377B2 (ja) | 圧縮性に乏しい治療用化合物を有する組成物の製造法 | |
| KR101462693B1 (ko) | 고도 결정질 치료용 화합물의 고체 분산체 제조 방법 | |
| US20090148522A1 (en) | Heated roller compaction process for making pharmaceutical compositions | |
| EP2701689B1 (en) | Pharmaceutical compositions of raltegravir, methods of preparation and use thereof | |
| US20090023754A1 (en) | Modified release famciclovir pharmaceutical compositions | |
| WO2021074808A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising sacubitril and valsartan and process for preparation thereof | |
| KR20090086128A (ko) | 메만틴 약학 조성물 | |
| CN101166517B (zh) | 制备含有可压性差的治疗性化合物的组合物的挤压方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160703 |