[go: up one dir, main page]

RU2491284C2 - Адренергические соединения - Google Patents

Адренергические соединения Download PDF

Info

Publication number
RU2491284C2
RU2491284C2 RU2010108385/04A RU2010108385A RU2491284C2 RU 2491284 C2 RU2491284 C2 RU 2491284C2 RU 2010108385/04 A RU2010108385/04 A RU 2010108385/04A RU 2010108385 A RU2010108385 A RU 2010108385A RU 2491284 C2 RU2491284 C2 RU 2491284C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
compounds
compound
ring
mmol
Prior art date
Application number
RU2010108385/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2010108385A (ru
Inventor
Сантош С. СИНХА
Смита С. БХЭТ
Тод М. ХЕЙДЕЛЬБАУ
Дэниел В. ДЖИЛ
Кен ЧОУ
Майкл Е. ГАРСТ
Original Assignee
Аллерган, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Аллерган, Инк. filed Critical Аллерган, Инк.
Publication of RU2010108385A publication Critical patent/RU2010108385A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2491284C2 publication Critical patent/RU2491284C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям, представляющим собой (4,5-дигидрооксазол-2-ил)-(5,6,7,8-тетрагидрохиноксилан-5-ил)-амино и (4,5-дигидрооксазол-2-ил(-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ил)-амино, или их фармацевтически приемлемой соли. Указанные соединения используют в способах снижения внутриглазного давления и лечения боли у нуждающегося в этом млекопитающего. Технический результат - соединения, являющиеся альфа-адренергическими агонистами. 3 н.п. ф-лы, 1 табл.
Figure 00000031
и

Description

Перекрестные ссылки
[1] В настоящей заявке на изобретение испрашивается приоритет предварительной заявки на патент США 60/955960, поданной 15 августа 2007 года, включенной здесь путем ссылки.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[2] Существует постоянная необходимость в альфа-адренергических соединениях для лечения боли, глаукомы и других состояний.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[3] Предложенное здесь соединение имеет структуру
Figure 00000001
где X представляет собой О, S или NH; и
A представляет собой слитую бициклическую кольцевую систему, содержащую:
С3-5алкильную кольцевую функциональную группу, конденсированную с шестичленным гетероароматическим кольцом, имеющим в составе кольца 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из N, O или S;
где алкильная кольцевая функциональная группа образует связь, обозначенную в структуре как A-N, причем указанная алкильная кольцевая функциональная группа имеет 0 или 1 C1-4алкильный заместитель; и
где гетероароматическое кольцо имеет от 0 до 3 заместителей, независимо состоящих из: от 0 до 4 атомов углерода, от 0 до 10 атомов водорода, от 0 до 2 атомов кислорода, от 0 до 1 атома серы, от 0 до 1 атома азота, от 0 до 3 атомов фтора, от 0 до 1 атома хлора и от 0 до 1 атома брома.
[4] Эти соединения пригодны для лечения боли, глаукомы и снижения внутриглазного давления. Соединение включают в лекарственную форму или в лекарственное средство, и вводят млекопитающему, нуждающемуся в таком введении. Например, жидкую композицию можно вводить в виде глазных капель для лечения глаукомы или снижения внутриглазного давления. Твердую лекарственную форму также можно вводить перорально при любом из этих состояний. В данной области техники хорошо известны и другие типы лекарственных форм и лекарственных средств, и их также можно применять здесь.
[5] Для задач настоящего описания термины "лечить," "лечение" или "процесс лечения" относится к применению соединения, композиции, терапевтически активного ингредиента или лекарства при диагностике, терапии, уменьшении отрицательных последствий, лечении или профилактике заболевания или другого нежелательного состояния.
[6] Если не указано иное, то ссылку на соединение следует трактовать широко, так чтобы включить фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, таутомеры, альтернативные твердые формы, и также нековалентные комплексы химических соединений, обладающих приведеной структурой или химическим названием.
[7] Фармацевтически приемлемая соль представляет собой любую соль исходного соединения, которая пригодна для введения животному или человеку. Фармацевтически приемлемая соль также относится к любой соли, которая может образовываться in vivo в результате введения кислоты, другой соли или пролекарства, которое превращается в кислоту или соль. Соль содержит одну или более чем одну ионную форму соединения, такую как конъюгированная кислота или основание, связанные с одним или более чем одним соответствующим противоионом. Соли могут образовываться из или включать одну или более чем одну депротонированную кислотную группу (например, карбоновые кислоты), одну или более чем одну протонированную основную группу (например, амины), или обе (например, цвиттер-ионы).
[8] Пролекарство представляет собой соединение, которое превращается в терапевтически активное соединение после введения. Хотя это не ограничивает объем изоберетния, превращение могут быть осуществлять путем гидролиза эфирной группы или какой-либо другой биологически лабильной функциональной группы. Получение пролекарства хорошо известно в данной области техники. Например "Prodrugs and Drug Delivery Systems," которое представляет собой главу в Richard В. Silverman, Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2d Ed., Elsevier Academic Press: Amsterdam, 2004, pp.496-557, представляет дополнительную подробную информацию по теме.
[9] Таутомеры представляют собой изомеры, находящиеся в динамическом равновесии друг с другом. Например, таутомеры могут образовываться при переносе протона, атома водорода или гидридного иона. Примеры таутомеров изображены ниже.
Figure 00000002
Figure 00000003
[10] Если стереохимия не обозначена точно, то предполагается, что структура включает любой возможный стереоизомер, чистый или в составе любой возможной смеси.
[11] Альтернативные твердые формы представляют собой твердые формы, отличающиеся о тех, которые могут образовываться в результате проведения процедур, описанных здесь. Например, альтернативные твердые формы могут представлять собой полиморфы, различные виды аморфных твердых форм, стекла и т.п.
[12] Нековалентные комплексы представляют собой комплексы, которые могут образовываться между соединением и одним или более чем одним дополнительным химическим веществом, в которых не возникает ковалентное взаимодействие между соединением и дополнительными химическими соединениями. Они могут иметь или не иметь конкретное соотношение между соединением и дополнительными химическими веществами. Примеры могут включать сольваты, гидраты, комплексы с переносом заряда и т.п.
[13] X представляет собой O, S или NH. Таким образом, включены соединения в соответствии с любой из структурных формул, приведенных ниже.
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
[14] А представляет собой Сз.5алкильную кольцевую функциональную группу, конденсированную с шестичленным гетероароматическим кольцом, имеющим в составе кольца 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, O или S. Таким образом, основная кольцевая структура А приведена ниже.
Figure 00000007
[15] Алкильная кольцевая функциональная группа изображена в круге справа. Она представляет собой часть системы, которая должна формировать циклоалкильное кольцо в случае, если оба атома, которые замыкают кольцо, т.е., углеродные атомы, обозначенные "a" и "b," представляют собой -СН2-. Незамещенная алкильная кольцевая функциональная группа состоит из -(СН2)n-, где n равно от 3 до 5. Шестичленное гетероароматическое кольцо изображено в прямоугольнике слева, где один или два из числа X1, X2, X3 и X4 независимо представляют собой S, N или O, а оставшиеся представляют собой СН или C-Y, где Y представляет собой описанный здесь заместитель.
[16] Примеры пригодных гетероароматических колец включают замещенный или незамещенный пиридин, пиразин, пиримидин и т.п.
[17] Алкильная кольцевая функциональная группа образует связь, изображенную в общей структуре как A-N. Другими словами, образующий мостиковую связь азот прикрепляется непосредственно к одному из неароматических углеродов алкильной кольцевой функциональной группы.
[18] Другими словами, включены структуры, изображенные ниже.
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
[19] Алкильная кольцевая функциональная группа может быть незамещенной, но также она может иметь 1 C1-4 алкильный заместитель.
[20] Заместители на гетероароматическом кольце представляют собой стабильные функциональные группы, независимо содержащие от 0 до 4 атомов углерода, от 0 до 10 атомов водорода, от 0 до 2 атомов кислорода, от 0 до 1 атома серы, от 0 до 1 атома азота, от 0 до 3 атомов фтора, от 0 до 1 атома хлора, и от 0 до 1 атома брома.
[21] В соответствии с описанными здесь ограничениями (например, ограничениями количества атомов) примеры этих заместителей включают:
[22] Гидрокарбил, обозначающий функциональную группу, состоящую только из углерода и водорода, включая, но не ограничиваясь указанным:
а. алкил, обозначающий гидрокарбил, не имеющий двойных или тройных связей, включая:
- линейный алкил, например, метил, этил, н-пропил, н-бутил и т.д.,
- разветвленный алкил, например, изопропил, трет-бутил и другие разветвленные изомеры бутила, и т.д.,
- циклоалкил, например, циклопропил, циклобутил и т.д.,
- комбинации линейного алкила, разветвленного алкила и/или циклоалкила;
б. алкенил, например, гидрокарбил, имеющий одну или более чем одну двойную связь, включая линейный алкенил, разветвленный алкенил или циклоалкенил,
в. алкинил, например гидрокарбил, имеющий одну или более чем одну тройную связь, включая линейный алкинил, разветвленный алкинил или циклоалкинил;
г. комбинации алкила, алкенила и/или алкинила
[23] алкил-CN, такой как -CH2-CN, -(CH2)2-CN; -(CH2)3-CN, и т.п;
[24] гидроксиалкил, т.е. алкил-OH, такой как гидроксиметил, гидроксиэтил и т.п.;
[25] заместители - простые эфиры, включая -O-алкил, алкил-O-алкил и т.п.;
[26] тиоэфирные заместители, включая -S-алкил, алкил-S-алкил и т.п.;
[27] аминные заместители, включающие -NH2, -NH-алкил-N-алкил1алкил2 (т.е. алкил1 и алкил2 являются одинаковыми или разными, и оба связаны с азотом), алкил-NH2, алкил-NH-алкил, алкил-N-алкил1алкил2 и т.п.;
[28] аминоалкил, обозначающий алкиламин, такой как аминометил (-СН2-амин), аминоэтил и т.п.;
[29] заместители - сложные эфиры, включая -CO2-алкил, -CO2-фенил и т.д.;
[30] другие карбонильные заместители, включая альдегиды, кетоны, такие как ацил (т.е.
Figure 00000015
) и т.п.; в частности, включены ацетиловые, пропиониловые и бензольные заместители;
[31] фторуглероды или гидрофторуглероды, такие как -CF3; CH2CF3, и т.д.; и
[32] -CN;
[33] также возможны комбинации вышеописанных соединений, с учетом обозначенных ограничений;
[34] альтернативно, заместитель может представлять собой -F, -Cl, -Br, или -I.
[35] В частности включен алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода;
[36] Заместители на гетероароматическом кольце являются стабильными, т.е. они должны быть достаточно стабильными для того, чтобы их можно было хранить во флаконе при комнатной температуре в условиях нормальной атмосферы в течение, по меньшей мере, 12 часов, или достаточно стабильными для того, чтобы их можно было применять по любому из раскрытых здесь назначений.
[37] Если заместитель представляет собой соль, например, карбоновой кислоты или амина, то противоион указанной соли, т.е. ион, который нековалентно связан с остатком молекулы, не учитывается при подсчете количнества атомов функциональной группы. Таким образом, например соль -CC2 -Na+ состоит из одного атома углерода и двух атомов кислорода, т.е. натрий не учитывается. В другом примере, соль -NH(Me)2 +Cl- состоит из двух атомов углерода, одного атома азота и семи атомов водорода, т.е. хлор не учитывается.
[38] В другом воплощении заместители независимо представляют собой -H, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, -F, -Cl, -Br, -СН2ОН, амин, содержащий от 0 до 4 атомов углерода, -CH2CN, -CF3, или ацил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода.
[39] В другом воплощении заместители независимо представляют собой -H, -F, -Cl, -Br, -СН3, -NHCH3 или -CF3.
[40] Заместитель алкильной кольцевой функциональной группы представляет собой H или С1-4алкил, т.е. метил, этил, н-пропил, изопропил, а также изомеры бутила. Таким образом, включены соединения, имеющие любую из структур, изображенных ниже, где заместитель алкильного кольца изображен как Re.
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
[41] Некоторые гипотетические примеры применяемых соединений
изображены ниже.
Figure 00000023
Способы синтеза
[42] Способ получения (4,5-дигидро-оксазол-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиноксилан-5-ил)-амина, 772:
Figure 00000024
[43] К 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалин-5-амину (Промежуточное соединение 14) (3,0 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли хлорэтилизоцианат (3,3 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Растворители удаляли в условиях вакуума с получением неочищенного вещества, промежуточного соединения 15.
[44] Промежуточное соединение 15 кипятили с обратным холодильником в Н2О (60 мл) в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подщелачивали с помощью NaOH (рН 14), экстрагированном в этилацетате (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом и сушили над сульфатом магния, чтобы получить 772.
1Н NMR (ядерный магнитный резонанс) (CDCl3, 300 Мгц): δ=8.42 (d, J=6 Гц, 1Н), 7.42 (d, J=6 Гц, 1Н), 7.13 (dd, J=6, 9 Гц, 1Н), 4.88-4.69 (m, 3H), 3.99-3.85 (m, 2Н), 2.95-2.87 (т, 1Н), 2.80-2.71 (m, 1Н), 2.30-2.23 (m, 1Н), 2.08-2.01 (m, 2Н), 1.89-1.77 (m, 1Н).
[45] Способ получения (4,5-дигидрооксазол-2-илИ5.6.7.8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амина. 747:
Figure 00000025
[46] К 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-амину (Промежуточное соединение 17) (3,0 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли хлорэтилизоцианат (3,3 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Растворитель удаляли в условиях вакуума для получения сырьевого материала, который кипятили с обратным холодильником в H2O (60 мл) в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подщелачивали с помощью NaOH (рН 14), экстрагировали в этилацетате (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом и сушили над сульфатом магния с получением 747. (4,5-Дигидрооксазол-2-ил)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)-амин, 747 в виде твердого вещества.
1Н NMR (CDCl3, 300 МГц): δ=6.89-7.34 (m, 4Н), 5.21 (s, J=4.5 Гц, 1Н), 4.01-4.07 (m, 2Н), 3.34-3.39 (m, 2Н), 2.82-2.96 (m, 2Н), 2.59-2.67 (m, 1Н), 1.91-1.99 (m, 1Н).
Синтез аминов 14 и 17.
[47] Способ получения 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалин-5-амина, 14:
Figure 00000026
К раствору 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалина (Промежуточного соединения 19) (3,08 г, 23,0 ммоль, имеющегося в продаже) в CCl4 (200 мл) добавляли N-бромсукцинимид (4,09 г, 23,0 ммоль) и каталитическое количество (56 мг) перекисибензоила. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 17 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит, и концентрировали в вакууме с получением 5-бром-5,6,7,8-тетрагидрохиноксалина (Промежуточное соединение 20) (3,8 г, неочищенного).
5-бром-5,6,7,8-тетрагидрохиноксалин (Промежуточное соединение 20) (3,8 г, 17,92 ммоль) и азид натрия (2,3 г, 35,8 ммоль) растворяли в диметилформамиде (DMF) (50 мл) в атмосфере азота, и реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 20 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, заливали водой (200 мл), и экстрагировали CH2Cl2 (3×100 мл). Органические экстракты промывали солевым раствором (2×100 мл), сушили и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием 1:1 EtOAc/гексана с получением 5-азид-5,6,7,8-тетрагидрохиноксалина (Промежуточное соединение 21) (3,2 г, 84%).
Смесь 5-азид-5,6,7,8-тетрагидрохиноксалина, (Промежуточное соединение 21) (3,2 г, 15,09 ммоль) в МеОН (40 мл) обрабатывали 10% Pd/C (300 мг) в атмосфере Н2 (баллон) в течение 16 ч при комнатной температуре. Смесь фильтровали через целит и освобождали от растворителя при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле 10% MeOH:CH2Cl2 с получением 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалин-5-амина (Промежуточное соединение 21) (1,3 г). 1Н NMR (CD3OD, 500 МГц): δ=8.48 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 4.06 (dd, J=5.5, 9 Гц, 1H), 3.02-2.97, (m, 2H), 2.30-2.24 (т, 1H), 2.15-2.08 (m, 1 Н), 1.96-1.73 (m, 1Н).
[48] Способ получения 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-амина, 17:
Figure 00000027
К раствору 7,8-дигидрохинолин-5(6Н)-она (Промежуточного соединения 22) (1,06 г, 7,2 ммоль, имеющегося в продаже) в МеОН (20 мл) добавляли метоксиламин (1,2 г, 14,4 ммоль) с последующим добавлением триэтиламина (2 мл, 14,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в условиях вакуума. Затем остаток разводили в CH2Cl2 и гасили водой (100 мл), и экстрагировали CH2Cl2 (3×100 мл). Органические экстракты высушивали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:CH2Cl2 с получением (Z/E)-7,8-дигидрохинолин-5(6Н)-он О-метила оксима, (Промежуточное соединение 23) (1,14 г, 90%).
К смеси (Z/E)-7,8-дигидрохинолин-5(6Н)-она О-метила оксима (Промежуточное соединение 23) (1,14 г, 6,47 ммоль) в TFA (трифторуксусной кислоте) (20 мл) добавляли 10% платину на углероде (10 масс.% Pd/C; 0,15 г) в условиях атмосферы аргона в колбе Парра для шейкера. Смесь гидрировали при 50 футов/кв. дюйм в течение 16 часов. Реакционную смесь промывали азотом и фильтровали через слой Celite® и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием NH3-MeOH:CH2Cl2 с получением 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-амина (Промежуточного соединения 22), (0,74 г, 78%). 1Н NMR (CD3OD, 300 МГц): δ=8.41 (d, J=4.5 Гц, 1H), 7.43 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 4.18 (m, 1Н), 2.85-2.80, (m, 2H), 2.35-2.29 (m, 1H), 2.05-2.01 (m, 1H), 1.99-1.77 (m, 2H).
Биологические данные
[49] Анализ на основе выбора рецептора и амиплификации (RSAT)
[50] С помощью теста RSAT измеряют опосредованную рецептором утрату контактного ингибирования, что приводит к выборочной пролиферации клеток, содержащих рецепторы, в смешанной популяции конфлюэнтных клеток. Повышение числа клеток оценивают с помощью подходящего трансфицированного маркерного гена, такого как p-галактозидаза, активность которого можно легко измерить в 96-луночном планшете. Рецепторы, активирующие G белок, Gq, проявляют этот ответ. Альфа-2 рецепторы, которые в норме сливаются с Gi, активируют RSAT ответ при совместной экспрессии с гибридным Gq белком, который имеет домен распознавания Gi рецептора, названный Gq/i5.
[51] NIH-3T3 клетки высевают при плотности 2×106 клеток в 15 см чашках и поддерживают на модифицированной Дульбекко среде Игла, обогащенной 10% коровьей сывороткой. Через одни сутки клетки трансфицируют с помощью осаждения фосфатом кальция экспрессионными плазмидами млекопитающих, кодирующими p-SV-β-галактозидазу (5-10 мкг), рецептор (1-2 мкг) и G белок (1-2 мкг). В смесь для трансфекции также можно включить 40 мкг ДНК спермы лосося. На следующий день добавляют свежую среду и через 1-2 суток клетки собирают и замораживают аликвотами для 50 тестов. Клетки размораживают, и к 100 мкл аликвоты добавляют 100 мкл лекарства в разных концентрациях в трех параллелях в 96-луночных планшетах. Инкубацию осуществляют в течение 72-96 ч при 37°C. После промывания забуференным фосфатом физиологическим раствором активность фермента β-галактозидазы определяли с помощью добавления 200 мкл хромогенного субстрата (состоящего из 3,5 мМ o-нитрофенил-β-D-галактопиранозида и 0,5% Нонидета P-40 в забуференном фосфатом физиологическом растворе), инкубации в течение ночи при 30°C и измерения оптической плотности при 420 нм. Абсорбция представляла собой меру ферментативной активности, которая зависит от числа клеток и влияет на пролиферацию клеток, опосредованную рецепторами. Эффективность или внутреннюю активность рассчитывали как соотношение максимального эффекта лекарства к максимальному эффекту стандартного полного агониста для каждого подтипа рецепторов. Бримонидин, также называемый UK14304, химическая структура которого показана ниже, применяют в качестве стандартного агониста для альфа2А, альфа2B и альфа2C рецепторов. ЕС50 (средняя эффективная концентрация) представляет собой концентрацию, при которой эффективность лекарства составляет половину от его максимальной эффективности.
[52]
Figure 00000028
[53] Результаты теста RSAT с несколькими типичными соединениями по изобретению представлены в вышеупомянутой таблице 1 вместе с химическими формулами этих типичных соединений. Значения ЕС50 являются наномолярными.: Н.о. обозначает "не определимый" при концентрациях менее 10 микромолей. IA обозначает "внутреннюю активность."
Таблица 1
Структура Альфа 2B Альфа 2С Альфа 2А
Figure 00000029
 545 н.о. н.о.
(67) (22) (3)
Figure 00000030
 271 н.о. н.о.
(86) (27) (16)
[54] Способы получения этих соединений хорошо известны в данной области техники. Например патент США No. 7141597 (в частности, с абзаца 10, строка 27 до абзаца 14, строка 47) содержит информацию, которую можно применять в качестве основного руководства. Подобная информация также доступна во множестве других источников. Для получения дополнительного общего руководства по дозировке в зависимости от конкретного применения соединения можно использовать биологическую активность соединений, прведенную здесь (например, в таблице 1).
[55] Предшествующее описание подробно описывает конкретные способы и композиции, которые можно применять, осуществляя настоящее изобретение, и описывает наилучший вариант. Однако, для специалиста в данной области техники очевидно, что другие соединения, обладающие желаемыми фармакологическими свойствами, можно получать аналогичным способом, и что предложенные соединения также можно получать из различных исходных соединений путем различных химических реакций.
Аналогично, по существу с тем же самым результатом можно получать и применять различные фармакологические композиции. Таким образом, сколь детальное описание ни содержалось бы в тексте, его не следует рассматривать как ограничивающее объем изобретения; поскольку объем настоящего изобретения ограничен лишь формулой изобретения.

Claims (3)

1. Соединение, имеющее структуру, выбранную из
Figure 00000031
и
Figure 00000032
, или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Способ снижения внутриглазного давления, включающий введение соединения по п.1 нуждающемуся в этом млекопитающему.
3. Способ лечения боли, включающий введение соединения по п.1 нуждающемуся в этом млекопитающему.
RU2010108385/04A 2007-08-15 2008-08-14 Адренергические соединения RU2491284C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US95596007P 2007-08-15 2007-08-15
US60/955,960 2007-08-15
PCT/US2008/073094 WO2009023752A1 (en) 2007-08-15 2008-08-14 Adrenergic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010108385A RU2010108385A (ru) 2011-09-20
RU2491284C2 true RU2491284C2 (ru) 2013-08-27

Family

ID=39926497

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010108385/04A RU2491284C2 (ru) 2007-08-15 2008-08-14 Адренергические соединения

Country Status (11)

Country Link
US (1) US8486969B2 (ru)
EP (1) EP2190835B1 (ru)
JP (1) JP5433576B2 (ru)
KR (1) KR101642520B1 (ru)
CN (1) CN101821254B (ru)
AU (1) AU2008286818B2 (ru)
BR (1) BRPI0816157A2 (ru)
CA (1) CA2696314C (ru)
ES (1) ES2396269T3 (ru)
RU (1) RU2491284C2 (ru)
WO (1) WO2009023752A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9969980B2 (en) 2001-09-21 2018-05-15 Garnet Biotherapeutics Cell populations which co-express CD49c and CD90

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992004345A1 (en) * 1990-09-12 1992-03-19 Allergan, Inc. 6- or 7- (2-IMINO-2-IMIDAZOLIDINE)-1,4-BENZOXAZINES AS ALPHA ADRENERGIC AGENTS
WO1992013855A1 (en) * 1989-10-12 1992-08-20 Allergan, Inc. (2-imidazolin-2-ylamino) tetrahydroquinolaxines and methods for using same
WO1995019968A1 (en) * 1994-01-24 1995-07-27 Allergan Aromatic 2-amino-imidazole derivatives as alpha-2a adrenoceptor agonists
RU2232154C2 (ru) * 1999-06-10 2004-07-10 Оллерган Инк. Замещенные производные имидазола, способ введения фармацевтической композиции и способ лечения на основе этих соединений

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4256755A (en) * 1980-04-28 1981-03-17 E. I. Du Pont De Nemours & Company Method of using N-substituted dihydro-2-oxazolamines as analgesics
GB8610909D0 (en) * 1986-05-03 1986-06-11 Beecham Group Plc Compounds
US5034406A (en) * 1989-09-26 1991-07-23 Allergan, Inc. Method for reducing or maintaining intraocular pressure
US5856329A (en) * 1995-06-28 1999-01-05 Allergan Method of using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxalines in treating ocular neural injury
US5866579A (en) * 1997-04-11 1999-02-02 Synaptic Pharmaceutical Corporation Imidazole and imidazoline derivatives and uses thereof
US7091232B2 (en) * 2002-05-21 2006-08-15 Allergan, Inc. 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds
US7141597B2 (en) 2003-09-12 2006-11-28 Allergan, Inc. Nonsedating α-2 agonists
GB0516706D0 (en) * 2005-08-15 2005-09-21 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
EP2014168A1 (de) * 2007-06-19 2009-01-14 Bayer CropScience AG Insektizide heterocyclische Verbindungen

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992013855A1 (en) * 1989-10-12 1992-08-20 Allergan, Inc. (2-imidazolin-2-ylamino) tetrahydroquinolaxines and methods for using same
WO1992004345A1 (en) * 1990-09-12 1992-03-19 Allergan, Inc. 6- or 7- (2-IMINO-2-IMIDAZOLIDINE)-1,4-BENZOXAZINES AS ALPHA ADRENERGIC AGENTS
WO1995019968A1 (en) * 1994-01-24 1995-07-27 Allergan Aromatic 2-amino-imidazole derivatives as alpha-2a adrenoceptor agonists
RU2232154C2 (ru) * 1999-06-10 2004-07-10 Оллерган Инк. Замещенные производные имидазола, способ введения фармацевтической композиции и способ лечения на основе этих соединений

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Wai C. Wong et al. A convenient synthesis of 2-amino-2-oxazolines and their pharmacological evaluation at cloned human α Adrenergic receptors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1994, v.14, №19, p.2317-2322. *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20100061803A (ko) 2010-06-09
US20110039864A1 (en) 2011-02-17
AU2008286818A1 (en) 2009-02-19
EP2190835A1 (en) 2010-06-02
WO2009023752A1 (en) 2009-02-19
RU2010108385A (ru) 2011-09-20
CA2696314A1 (en) 2009-02-19
CA2696314C (en) 2016-01-19
US8486969B2 (en) 2013-07-16
ES2396269T3 (es) 2013-02-20
JP5433576B2 (ja) 2014-03-05
CN101821254A (zh) 2010-09-01
JP2010536778A (ja) 2010-12-02
CN101821254B (zh) 2013-10-09
BRPI0816157A2 (pt) 2017-06-13
AU2008286818B2 (en) 2014-03-27
KR101642520B1 (ko) 2016-07-25
EP2190835B1 (en) 2012-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69830576T2 (de) Imidazol und imidazolderivate und ihre verwendung
US20230140635A1 (en) 3-(2-(Aminoethyl)-Indol-4-ol Derivatives, Methods of Preparation Thereof, and the Use as 5-HT2 Receptor Modulators
US20100222340A1 (en) SUBSTITUTED PYRIDO [1,2-a] ISOQUINOLINE DERIVATIVES
DE69305276T2 (de) Arylglycinamidderivate, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung zur Therapie der Dysurie
EP0529462A1 (de) Benzodioxanderivate
JP2013508384A (ja) アルファアドレナリン受容体モジュレーター
EP0007399B1 (de) Indolalkylamine, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1611126B1 (de) Chromenonindole
RU2491284C2 (ru) Адренергические соединения
CN116854687A (zh) Hpk1激酶抑制剂化合物
RU2491278C2 (ru) Гетероциклические производные индана, используемые для снятия боли и лечения состояний, подобных глаукоме
DE2827874A1 (de) Indolalkylamine und verfahren zu ihrer herstellung
DE10326940A1 (de) Indol-Derivate
CN101735207B (zh) 含γ亚基丁烯内酯基团的地洛他定衍生物及其合成方法
DE60102471T2 (de) Indolderivate zur verwendung in der behandlung von zns-störungen
EP2149554A1 (de) Indolylamide als Modulatoren des EP2-Rezeptors
KR20100071990A (ko) 녹내장 및 통증과 같은 질환의 처치에 유용한 헤테로사이클 치환된 융합 카르보사이클
US9199989B2 (en) N—(imidazolidin-2-ylidene)quinoline derivatives as modulators of alpha 2 adrenergic receptors
EP2014287A1 (de) Verwendung von Zimtsäurederivaten als Modulatoren des EP2-Rezeptors
FR2807753A1 (fr) Nouveaux derives d'heterocycloalkylbenzocyclobutane et d'heteroarylbenzocyclobutane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CZ20001514A3 (cs) Derivát indolu, způsob jeho výroby, farmaceutická kompozice a způsoby léčení
JP2006316064A (ja) ３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体及びこれら化合物の使用
TW200524908A (en) 1H-imidazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
HK1111994A (en) Substituted benzoquinolizines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20150815