RU2490267C2 - Method for preparing conjugate of (6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)acetaldehyde and 20-hydroxyecdysone and using it as antioxidant agent inhibiting lipid peroxidation process - Google Patents
Method for preparing conjugate of (6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)acetaldehyde and 20-hydroxyecdysone and using it as antioxidant agent inhibiting lipid peroxidation process Download PDFInfo
- Publication number
- RU2490267C2 RU2490267C2 RU2010121965/04A RU2010121965A RU2490267C2 RU 2490267 C2 RU2490267 C2 RU 2490267C2 RU 2010121965/04 A RU2010121965/04 A RU 2010121965/04A RU 2010121965 A RU2010121965 A RU 2010121965A RU 2490267 C2 RU2490267 C2 RU 2490267C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydroxyecdysone
- compound
- tetramethylchroman
- hydroxy
- acetaldehyde
- Prior art date
Links
- NKDFYOWSKOHCCO-YPVLXUMRSA-N 20-hydroxyecdysone Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@H](CC[C@@]3([C@@H]([C@@](C)(O)[C@H](O)CCC(C)(O)C)CC[C@]33O)C)C3=CC(=O)[C@@H]21 NKDFYOWSKOHCCO-YPVLXUMRSA-N 0.000 title claims abstract description 30
- HXWZQRICWSADMH-SEHXZECUSA-N 20-hydroxyecdysone Natural products CC(C)(C)CC[C@@H](O)[C@@](C)(O)[C@H]1CC[C@@]2(O)C3=CC(=O)[C@@H]4C[C@@H](O)[C@@H](O)C[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C HXWZQRICWSADMH-SEHXZECUSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- NKDFYOWSKOHCCO-UHFFFAOYSA-N beta-ecdysone Natural products C1C(O)C(O)CC2(C)C(CCC3(C(C(C)(O)C(O)CCC(C)(O)C)CCC33O)C)C3=CC(=O)C21 NKDFYOWSKOHCCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 title claims abstract description 11
- GWXNKPRWKXUNFK-UHFFFAOYSA-N 2-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)acetaldehyde Chemical compound O1C(C)(CC=O)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2C GWXNKPRWKXUNFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims abstract 3
- 150000002061 ecdysteroids Chemical class 0.000 claims description 10
- -1 6-hydroxy-2,5,7 , 8-tetramethylchroman-2-yl Chemical group 0.000 claims description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 12
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 150000003712 vitamin E derivatives Chemical class 0.000 abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 230000002398 geroprotective effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 abstract description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 21
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 17
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 17
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 17
- DCEFCUHVANGEOE-UHFFFAOYSA-N Ecdysterone Natural products CC(CC(C)(C)O)C(O)C(C)(O)C1CCC2(O)C3=CC(=O)C4CC(O)C(O)CC4(C)C3CCC12C DCEFCUHVANGEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 16
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 12
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 8
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 5
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 5
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 4
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 4
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 4
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 3
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 3
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- XARVANDLQOZMMJ-CHHVJCJISA-N 2-[(z)-[1-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-oxo-2-(2-oxoethylamino)ethylidene]amino]oxy-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)O\N=C(/C(=O)NCC=O)C1=CSC(N)=N1 XARVANDLQOZMMJ-CHHVJCJISA-N 0.000 description 2
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 2
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 2
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 2
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKUKXOMYGPYFJJ-UHFFFAOYSA-N 2-ethylsulfanyl-1h-benzimidazole;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=C2NC(SCC)=NC2=C1 BKUKXOMYGPYFJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- XWALNWXLMVGSFR-HLXURNFRSA-N Methandrostenolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 XWALNWXLMVGSFR-HLXURNFRSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 1
- 230000006851 antioxidant defense Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229940090568 combinations of vitamin Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009683 detection of insect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical group 0.000 description 1
- 230000000678 effect on lipid Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000000201 insect hormone Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- WSBAGDDNVWTLOM-UHFFFAOYSA-N lesterone Natural products C1C(O)C(O)CC2(C)C(C(O)CC3(C(C(C)(O)C(O)CCC(C)(O)C)CCC33O)C)C3=CC(=O)C21 WSBAGDDNVWTLOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001254 matrix assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000029052 metamorphosis Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000000079 pharmacotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 230000003244 pro-oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- WSBAGDDNVWTLOM-XHZKDPLLSA-N turkesterone Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](O)C[C@@]3([C@@H]([C@@](C)(O)[C@H](O)CCC(C)(O)C)CC[C@]33O)C)C3=CC(=O)[C@@H]21 WSBAGDDNVWTLOM-XHZKDPLLSA-N 0.000 description 1
- DXGPJKXCWRHUMH-UHFFFAOYSA-N turkesterone Natural products C1C(O)C(O)CC2(C)C(C(O)CC3(C(C(C(O)CCC(C)(C)O)C)CCC33O)C)C3=CC(=O)C21 DXGPJKXCWRHUMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к органической химии и химии природных соединений, конкретно, способу получения нового соединения, производного 20-гидроксиэкдизона, конъюгированного с короткоцепочечным аналогом витамина Е, перспективного для медицины и фармакологии.The invention relates to organic chemistry and the chemistry of natural compounds, in particular, to a method for producing a new compound derived from 20-hydroxyecdysone conjugated with a short-chain analogue of vitamin E, promising for medicine and pharmacology.
Экдистероиды - гормоны линьки и метаморфоза насекомых - составляют распространенный и разнообразный класс стероидных соединений в природе. Обнаружение гормонов насекомых во многих растениях, а в некоторых видах до 2-3% от сухой массы, позволило выделять эти соединения для изучения их свойств и проведения химических трансформаций [Ахрем А.А., Ковганко Н.В. Экдистероиды: химия и биологическая активность II Минск: Наука и техника, 1989, 327 с.].Ecdysteroids - the hormones of molting and metamorphosis of insects - make up a widespread and diverse class of steroid compounds in nature. The detection of insect hormones in many plants, and in some species up to 2–3% of dry weight, made it possible to isolate these compounds to study their properties and conduct chemical transformations [Akhrem AA, Kovganko N.V. Ecdysteroids: chemistry and biological activity II Minsk: Science and technology, 1989, 327 pp.].
Установлено, что экдистероиды обладают широким спектром биологических свойств, представляющим практический интерес для медицины, и относятся к малотоксичным соединениям [Сыров В.Н., Хушбактова З.А. Фармакотерапевтический эффект фитоэкдистероидов и неробола при токсическом поражении почек в эксперименте // Эксперим. и клин. фармакол., 2001, №4, с.56-58; Сыров В.Н., Шахмурова Г.А., Хушбактова З.А. Влияние фитоэкдистероидов и бемитила на функциональные, метаболические и иммунобиологические показатели работоспособности в эксперименте. // Эксперим. и клин. фармакол., 2008, №5, с.40-43; Шахмурова Г.А., Сыров В.Н., Хушбактова З.А. Иммуномодулирующая и стресс-протективная активность фитоэкдистероидов экдистерона и туркестерона при иммобилизационном стрессе у мышей. // Химико-фармацевтический журнал, 2010, т.44, №1, с.9-11]. В ряде модельных экспериментов показано, что 20-гидроксиэкдизон (наиболее распространенный и доступный экдистероид) и его производные проявляет выраженные антиоксидантные свойства, сопоставимые с гидрохиноном и бутилгидрокситолуолом [Кузьменко А.И., Морозова Р.П., Николаенко И.А., Донченко Г.В. // Военно-медиц. журнал., 1999, №3, с.35; Володин В.В., Ширшова Т.И., Бурцева С.А., Мельник М.В. // Раст. Ресурсы., 1999, т. 35, №2, с.76; Кузьменко А.И., Морозова Р.П., Николаенко И.А., Донченко Г.В. // Укр. биохим. журнал., 1999, т.71, №2, с.69; Коновалова Н.П., Митрохин Ю.И., Волкова Л.М., Сидоренко Л.И., Тодоров И.Н. // Изв. АН. Сер. биол., 2002, №6, с.650; Кузьменко А.И., Морозова Р.П., Николаенко И.А., Корнилец Г.В., Холодова Ю.Д. // Биохимия, 1997, т.62, №6, с.712]. Описано использование в практической медицине лекарственного средства, разработанного на основе 20-гидроксиэкдизона («экдистен») в качестве препарата коррекции нарушенных метаболических процессов в организме человека при лечении различных заболеваний [Сыров В.Н., Хушбактова ЗА., Комарин А.С. и др. Экспериментально-клиническая оценка эффективности применения экдистена при лечении гепатита // Эксперим. и клин. фармакол., 2004, №5, с.56-59; Сыров В.Н. Фитоэкдистероиды: биологические эффекты в организме высших животных и перспективы использования в медицине. // Эксперим. и клин. фармакол., 2008, №5, с.40-43].It has been established that ecdysteroids have a wide range of biological properties that are of practical interest for medicine and belong to low-toxic compounds [Syrov V.N., Khushbaktova Z.A. Pharmacotherapeutic effect of phytoecdysteroids and nerobol in toxic kidney damage in the experiment // Experiment. and wedge. pharmacol., 2001, No. 4, p. 56-58; Syrov V.N., Shakhmurova G.A., Khushbaktova Z.A. The effect of phytoecdysteroids and bemitil on functional, metabolic and immunobiological performance indicators in the experiment. // Experiment. and wedge. pharmacol., 2008, No. 5, pp. 40-43; Shakhmurova G.A., Syrov V.N., Khushbaktova Z.A. Immunomodulatory and stress-protective activity of phytoecdysteroids ecdysterone and Turkesterone with immobilization stress in mice. // Chemical and Pharmaceutical Journal, 2010, v. 44, No. 1, pp. 9-11]. In a number of model experiments, it was shown that 20-hydroxyecdysone (the most common and affordable ecdysteroid) and its derivatives exhibits pronounced antioxidant properties comparable to hydroquinone and butylhydroxytoluene [Kuzmenko AI, Morozova RP, Nikolayenko IA, Donchenko G.V. // Military Medic. Journal., 1999, No. 3, p. 35; Volodin V.V., Shirshova T.I., Burtseva S.A., Melnik M.V. // Rast. Resources., 1999, v. 35, No. 2, p. 76; Kuzmenko A.I., Morozova R.P., Nikolaenko I.A., Donchenko G.V. // Ukr. biochem. Journal., 1999, vol. 71, No. 2, p. 69; Konovalova N.P., Mitrokhin Yu.I., Volkova L.M., Sidorenko L.I., Todorov I.N. // Izv. AN Ser. Biol., 2002, No. 6, p. 650; Kuzmenko A.I., Morozova R.P., Nikolaenko I.A., Kornilets G.V., Kholodova Yu.D. // Biochemistry, 1997, v. 62, No. 6, p. 712]. The use of a medicine developed on the basis of 20-hydroxyecdysone (“ecdysten”) as a preparation for correcting metabolic disorders in the human body in the treatment of various diseases is described in practical medicine [Syrov V.N., Khushbaktova ZA., Komarin A.S. et al. Experimental and clinical evaluation of the effectiveness of ecdisten in the treatment of hepatitis // Experiment. and wedge. pharmacol., 2004, No. 5, p. 56-59; Syrov V.N. Phytoecdysteroids: biological effects in the body of higher animals and prospects for use in medicine. // Experiment. and wedge. pharmacol., 2008, No. 5, pp. 40-43].
В последнее время в медицинской химии передовым направлением в создании лекарственных средств является синтез конъюгатов путем химических комбинаций разных молекул с определенными свойствами. Полученные конъюгаты (гибридные молекулы) проявляют либо синергетический эффект, либо обладают эффектом пролонгированного действия в организме, либо строго воздействуют на орган-мишень.Recently, in medical chemistry, the forefront in the development of medicines has been the synthesis of conjugates by chemical combinations of different molecules with certain properties. The resulting conjugates (hybrid molecules) exhibit either a synergistic effect, or have a prolonged effect in the body, or strictly affect the target organ.
Наиболее близким к предлагаемому изобретению является метод молекулярной конъюгации витаминов C и аналога витамина E, признанных природных антиоксидантов, взаимодействием вицинальной диольной группы аскорбиновой кислоты с альдегидной функцией хроманильного компонента (аналога витамина E) при катализе n-TsOH. Реакция проводилась в бензоле при нагревании в течение 8 часов, при этом выход образующегося коньюгата составил 55%. Полученный таким образом синтетический конъюгат показал интересные свойства. Обладая антиоксидантной активностью, соизмеримой с природными а-токоферолом или L-аскорбиновой кислотой, он способен улавливать свободные радикалы как в гидрофильной, так и в липофильной тканях организма, повышая иммунный статус [Manfredini S., Vertuani S., Manfredi B., Rossoni G., Calviello G., Palozza P Novel antioxidant agents deriving from molecular combinations of vitamins C and E analogues.// Biorganic and Medicinal Chem., 2000, 8, p.2791-2801].Closest to the proposed invention is a method of molecular conjugation of vitamins C and a vitamin E analogue, recognized as natural antioxidants, by the interaction of the vicinal diol group of ascorbic acid with the aldehyde function of the chromanyl component (vitamin E analogue) in n-TsOH catalysis. The reaction was carried out in benzene with heating for 8 hours, while the yield of the resulting conjugate was 55%. The synthetic conjugate thus obtained showed interesting properties. Possessing antioxidant activity comparable with natural α-tocopherol or L-ascorbic acid, it is able to trap free radicals in both hydrophilic and lipophilic tissues of the body, increasing the immune status [Manfredini S., Vertuani S., Manfredi B., Rossoni G ., Calviello G., Palozza P Novel antioxidant agents deriving from molecular combinations of vitamins C and E analogues. // Biorganic and Medicinal Chem., 2000, 8, p. 2791-2801].
Конъюгаты экдистероидов с аналогами витамина E или другими фармакофорами неизвестны. Задачей изобретения явился способ получения нового гибридного антиоксиданта на основе синтетической комбинации природного экдистероида - 20-гидроксиэкдизона и C2-аналога α-токоферола.Conjugates of ecdysteroids with vitamin E analogues or other pharmacophores are unknown. The objective of the invention was a method for producing a new hybrid antioxidant based on a synthetic combination of a natural ecdysteroid - 20-hydroxyecdysone and a C 2 analog of α-tocopherol.
Решение поставленной задачи было достигнуто взаимодействием 20-гидроксиэкдизона (1) со стехиометрическим количеством (6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-ил)ацетальдегида (2) в этилацетате в присутствии каталитического количества пара-толулсульфокислоты TsOH (10% от веса экдистероида) при комнатной температуре (~20°C) течение 24 часов. При этом с выходом 62% образуется бис-конъюгированный аддукт (3). Если n-TsOH заменить на другой катализатор, например, фосфорномолибденовую кислоту (ФМК), то время реакции увеличивается.The solution of this problem was achieved by the interaction of 20-hydroxyecdysone (1) with a stoichiometric amount of (6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl) acetaldehyde (2) in ethyl acetate in the presence of a catalytic amount of para-toluenesulfonic acid TsOH (10 % by weight of ecdysteroid) at room temperature (~ 20 ° C) for 24 hours. In this case, with a yield of 62%, a bis-conjugated adduct is formed (3). If n-TsOH is replaced by another catalyst, for example phosphoromolybdenum acid (PMA), then the reaction time increases.
6-Дебензилирование конъюгата (3) гладко протекает при гидрировании в растворе этанола в присутствии катализатора Pd-C и приводит к соответствующему соединению (4) со свободными фенольными группами.6-Debenzylation of conjugate (3) proceeds smoothly upon hydrogenation in an ethanol solution in the presence of a Pd-C catalyst and leads to the corresponding compound (4) with free phenolic groups.
Соединения 3, 4 являются новыми. Их структура доказана методами ЯМР 1H и 13C. Для соединения 4 был снят масс-спектр MALDI TOF и зарегистрирован ион [M+H]+. В спектрах ЯМР 1H и 13C полученных гибридных соединений 3, 4 зарегистрированы сигналы всех атомов углерода и водорода экдистероидного и хроманильного фрагментов молекул.Compounds 3, 4 are new. Their structure was proved by 1 H and 13 C NMR. For compound 4, the MALDI TOF mass spectrum was recorded and the [M + H] + ion was detected. In the 1 H and 13 C NMR spectra of the obtained hybrid compounds 3, 4, signals of all carbon and hydrogen atoms of the ecdysteroid and chromanyl moieties were recorded.
Полученный экдистероидсодержащий конъюгат с C2-аналогом витамина E 4 перспективен для использования в качестве адаптогенного и геропротекторного препарата при заболеваниях, связанных с активацией процессов перекисного окисления в организме.The resulting ecdysteroid-containing conjugate with a C 2 analogue of vitamin E 4 is promising for use as an adaptogenic and geroprotective drug for diseases associated with activation of peroxidation processes in the body.
Сущность метода продемонстрирована на следующих примерах.The essence of the method is demonstrated in the following examples.
Пример 1. 2,3:20,22-Бис-O-[2-(6-бензилокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-ил)этилиден]-20-гидроксиэкдизон (3). К раствору 0.20 г (0.42 ммоль) соединения 1 в 3 мл EtOAc прилили раствор 0.28 г (0.83 ммоль) альдегида 2 в 3 мл EtOAc и добавили 0.02 г TsOH, реакционную смесь перемешивали 24 ч при комнатной температуре и упарили. Остаток хроматографировали на колонке (20 г SiO2, элюент - CHCl3). Получили 0.29 г (62%) соединения 3, Rf 0.56 (CHCl3-MeOH, 20:1), т.пл. 128-130°C, [α]D 20+20.7° (с 2.03, CHCl3). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д., J, Гц: 0.90 с (3Н, H3C18), 1.00 с (3Н, Н3С19), 1.17 с (3Н, Н3С21), 1.27 с (3Н, H3C26), 1.28 с (3Н, H3C27), 1.37 с (6Н, СН3-С2' и CH3-C2''), 2.11 с, 2.18 с и 2.24 с (18Н, 6 СН3-Ar), 2.63 м (4Н, H2C4' и H2C4''), 3.62 м (1Н, HC22), 4.10 м (1Н, HC2), 4.14 м (1Н, НС3), 4.71 с (4Н, OCH2Ph), 5.18 уш.с. (1Н, НС2'''', w1/2=13.0 Гц), 5.24 уш.с. (1Н, НС2''', w1/2=13.0 Гц), 5.85 с (1Н, НС7), 7.35-7.50 м (10Н, Н-Ar). Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м.д.: 11.92, 12.01 и 12.89 (6 Ме-Ar), 17.00 (С18), 20.56 (С19), 20.56 (С4' и С4''), 21.50 (C11), 23.04 (C16), 23.61 (C21), 24.80 (MeC2'), 24.97 (MeC2''), 26.68 (С23), 29.47 (С26 и С27), 30.86 (С15), 30.94 (C4), 31.74 (С3'), 31.85 (С3'') 34.00 (С12), 34.71 (С9), 37.82 (С1), 38.40 (С10), 41.41 (С24), 45.53 (С13), 47.36 (С5), 49.74 (С1''', С17), 50.83 (С1''''), 70.48 (С25), 73.36 (С2' и С2''), 74.75 (OCH2Ph), 76.75 (С3), 77.07 (C2), 83.55 (С20), 83.85 (С22), 84.86 (С14), 101.41 и 101.63 (С2''''), 102.00 (С2'''), 117.41 (C8a'), 117.49 (C8a''), 121.43 (С7), 123.04 (С8' и С8''), 126.06 (С7', С7''), 127.74, 127.76 и 128.47 (Ph), 128.055 (С5', С5''), 137.97 (ОСН2-С), 147.48 (C4a'), 147.60 (C4a''), 148.39 (С6' и С6''), 163,23 (С8), 202.62 (С6).Example 1. 2,3: 20,22-Bis-O- [2- (6-benzyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl) ethylidene] -20-hydroxyecdysone (3). To a solution of 0.20 g (0.42 mmol) of compound 1 in 3 ml of EtOAc was added a solution of 0.28 g (0.83 mmol) of aldehyde 2 in 3 ml of EtOAc and 0.02 g of TsOH was added, the reaction mixture was stirred for 24 h at room temperature and evaporated. The residue was chromatographed on a column (20 g SiO 2 , eluent — CHCl 3 ). Received 0.29 g (62%) of compound 3, R f 0.56 (CHCl 3- MeOH, 20: 1), so pl. 128-130 ° C, [α] D 20 + 20.7 ° (s 2.03, CHCl 3 ). 1 H NMR (CDCl 3), δ, ppm, J, Hz: 0.90 (3H, H 3 C 18), 1.00 s (3H, C 19 H 3), 1.17 s (3H, H 3 C 21 ), 1.27 s (3H, H 3 C 26 ), 1.28 s (3H, H 3 C 27 ), 1.37 s (6H, CH 3 -C 2 ' and CH 3 -C 2'' ), 2.11 s, 2.18 s and 2.24 s (18H, 6 CH 3 -Ar), 2.63 m (4H, H 2 C 4 ' and H 2 C 4'' ), 3.62 m (1H, HC 22 ), 4.10 m (1H, HC 2 ) , 4.14 m (1Н, НС 3 ), 4.71 s (4Н, OCH 2 Ph), 5.18 br.s. (1Н, НС 2 '''' , w 1/2 = 13.0 Hz), 5.24 br.s. (1Н, НС 2 ''' , w 1/2 = 13.0 Hz), 5.85 s (1Н, НС 7 ), 7.35-7.50 m (10Н, Н-Ar). 13 C NMR spectrum (CDCl 3 ), δ, ppm: 11.92, 12.01 and 12.89 (6 Me-Ar), 17.00 (C 18 ), 20.56 (C 19 ), 20.56 (C 4 ' and C 4'' ), 21.50 (C 11 ), 23.04 (C 16 ), 23.61 (C 21 ), 24.80 (MeC 2 ' ), 24.97 (MeC 2'' ), 26.68 (C 23 ), 29.47 (C 26 and C 27 ), 30.86 (C 15 ), 30.94 (C 4 ), 31.74 (C 3 ' ), 31.85 (C 3'' ) 34.00 (C 12 ), 34.71 (C 9 ), 37.82 (C 1 ), 38.40 (C 10 ), 41.41 (C 24 ), 45.53 (C 13 ), 47.36 (C 5 ), 49.74 (C 1`` '' , C 17 ), 50.83 (C 1 '''' ), 70.48 (C 25 ), 73.36 (C 2 ' and С 2'' ), 74.75 (OCH 2 Ph), 76.75 (С 3 ), 77.07 (C 2 ), 83.55 (С 20 ), 83.85 (С 22 ), 84.86 (С 14 ), 101.41 and 101.63 (С 2 '''' ), 102.00 (C 2 ''' ), 117.41 (C 8a' ), 117.49 (C 8a '' ), 121.43 (C 7 ), 123.04 (C 8 ' and C 8'' ), 126.06 (C 7 ', C 7''), 127.74, 127.76 and 128.47 (Ph), 128.055 (C 5', C 5 ''), 137.97 (OCH 2 C), 147.48 (C 4a ') , 147.60 (C 4a '' ), 148.39 (C 6 ' and C 6'' ), 163.23 (C 8 ), 202.62 (C 6 ).
Пример 2. К раствору 0.20 г (0.42 ммоль) соединения 1 в 3 мл EtOAc прилили раствор 0.28 г (0.83 ммоль) альдегида 2 в 3 мл EtOAc и добавили 0.02 г ФМК, реакционную смесь перемешивали 54 ч при комнатной температуре и упарили. Далее обрабатывали как описано в примере 1. Получили 0.29 г (61%) соединения 3, идентичного полученному в примере 1.Example 2. To a solution of 0.20 g (0.42 mmol) of compound 1 in 3 ml of EtOAc, a solution of 0.28 g (0.83 mmol) of aldehyde 2 in 3 ml of EtOAc was added and 0.02 g of PMA was added, the reaction mixture was stirred for 54 h at room temperature and evaporated. Then it was processed as described in example 1. Obtained 0.29 g (61%) of compound 3, identical to that obtained in example 1.
2,3:20,22-Бис-O-[2-(6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-ил)этилиден]-20-гидроксиэкдизон (4). Через суспензию 0.28 г (0.25 ммоль) соединения 3 и 0.07 г катализатора (10% Pd-C) в 5 мл абс. метанола пропускали водород (контроль ТСХ, ~3 ч). Катализатор отфильтровали, фильтрат упарили. Остаток хроматографировали на колонке (15 г SiO2, элюент - CHCl3). Получили 0.23 г (96%) соединения 4, т.пл. 130-134°С, [α]D 20+24.5° (с 1.82, CH2Cl2). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д., J, Гц: 0.81 с (3Н, H3C18), 0.97 с (3Н, H3C19), 1.15 с (3Н, Н3С21), 1.26 с (6Н, Н3С26, Н3С27), 1.33 с (3Н, СН3С2'), 1.34 с (3Н, СН3С2''), 2.11 с, 2.16 с и 2.18 с (18Н, 6 СН3-Ar), 2.62 с (4Н, CH2 4' и CH2 4''), 3.59 м (1Н, С22), 4.12 м (1Н, HC2), 4.46 м (1Н, HC3), 5.14 уш.с. (1Н, HC2''''), 5.21 уш.с. (1Н, HC2'''), 5.82 с (1Н, HC7). Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м.д.: 11.32, 11.85 и 12.26 (Me-Ar), 16.97 (С18), 20.63 (С19), 20.63 (С4' и С4''), 21.46 (С11), 23.00 (С16), 23.53 (С21), 24.37 (МеС2'), 24.64 (МеС2''), 26.65 (С23), 29.43 (С26 и С27), 30.82 (С15), 30.92 (С4), 31.65 (С3'), 31.95 (С3'') 33.16 (С12), 34.69 (С9), 37.80 (С1), 38.37 (С10.), 41.38 (С24), 45.42 (С13), 47.33 (С5), 49.71 (С17), 50.90 (С1''' и С1''''), 70.51 (С25), 73.05 (С2'), 73.32 (С2''), 76.73 (С3), 77.05 (С2), 83.59 (С20), 83.83 (С22), 84.80 (С14), 101.44 и 101.66 (1Н, С2'''') 102.01 (1Н, С2'''), 117.10 (C8a' и C8a''), 118.71(C5' и C5''), 121.38 (С8', С8'', С7), 122.64 (С7'и С7''), 144.81 (C4a' и C4a''), 145.11 (С6'), 163.21 (С8), 203.01 (С6). MALDI-TOF MS: m/z 942.360 [М+Н]+. Вычислено для (C57H80O11+H) 942.248.2,3: 20,22-Bis-O- [2- (6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl) ethylidene] -20-hydroxyecdysone (4). Through a suspension of 0.28 g (0.25 mmol) of compound 3 and 0.07 g of catalyst (10% Pd-C) in 5 ml of abs. hydrogen was passed through methanol (TLC control, ~ 3 h). The catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated. The residue was chromatographed on a column (15 g SiO 2 , eluent — CHCl 3 ). Received 0.23 g (96%) of compound 4, so pl. 130-134 ° C, [α] D 20 + 24.5 ° (c 1.82, CH 2 Cl 2 ). 1 H NMR (CDCl 3), δ, ppm, J, Hz: 0.81 s (3H, H 3 C 18), 0.97 s (3H, H 3 C 19), 1.15 s (3H, H 3 C 21 ), 1.26 s (6H, H 3 C 26 , H 3 C 27 ), 1.33 s (3H, CH 3 C 2 ' ), 1.34 s (3H, CH 3 C 2'' ), 2.11 s, 2.16 s and 2.18 s (18H, 6 CH 3 -Ar), 2.62 s (4H, CH 2 4 ', CH 2 4''), 3.59 m (1H, C 22), 4.12 m (1H, HC 2), 4.46 m ( 1H, HC 3 ), 5.14 br.s. (1H, HC 2 '''' ), 5.21 br.s. (1H, HC 2 '''), 5.82 s (1H, HC 7). 13 C NMR spectrum (CDCl 3 ), δ, ppm: 11.32, 11.85 and 12.26 (Me-Ar), 16.97 (C 18 ), 20.63 (C 19 ), 20.63 (C 4 ' and C 4'' ) 21.46 (C 11 ), 23.00 (C 16 ), 23.53 (C 21 ), 24.37 (MeC 2 ' ), 24.64 (MeC 2'' ), 26.65 (C 23 ), 29.43 (C 26 and C 27 ), 30.82 (C 15 ), 30.92 (C 4 ), 31.65 (C 3 ' ), 31.95 (C 3'' ) 33.16 (C 12 ), 34.69 (C 9 ), 37.80 (C 1 ), 38.37 (C 10. ), 41.38 (С 24 ), 45.42 (С 13 ), 47.33 (С 5 ), 49.71 (С 17 ), 50.90 (С 1 ''' and С 1'''' ), 70.51 (С 25 ), 73.05 (С 2 '), 73.32 (C 2''), 76.73 (C 3), 77.05 (C 2), 83.59 (C 20), 83.83 (C 22), 84.80 (C 14), 101.44 and 101.66 (1H, C 2'''') 102.01 (1H, C 2'''), 117.10 (C 8a ' and C 8a'), 118.71 (C 5 'and C 5''), 121.38 (C 8', C 8 '', C 7 ), 122.64 (C 7 ' and C 7'' ), 144.81 (C 4a' and C 4a '' ), 145.11 (C 6 ' ), 163.21 (C 8 ), 203.01 (C 6 ). MALDI-TOF MS: m / z 942.360 [M + H] + . Calculated for (C 57 H 80 O 11 + H) 942.248.
Для бисаддукта (4) было изучено влияние на процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) в экспериментах in vitro на гомогенате печени. В опытах т vivo на интактных животных определяли степень накопления малонового диальдегида (МДА) в печени и активность ферментов антиоксидантной системы - каталазы и супероксиддисмутазы. У животных с острым экспериментальным гепатитом в гомогенате печени определяли содержание диеновых коньюгатов (ДН), малонового диальдегида и восстановленного глютатиона.For bisadduct (4), the effect on lipid peroxidation (LPO) in in vitro experiments on liver homogenate was studied. In t vivo experiments on intact animals, the degree of accumulation of malondialdehyde (MDA) in the liver and the activity of enzymes of the antioxidant system — catalase and superoxide dismutase — were determined. In animals with acute experimental hepatitis, the content of diene conjugates (MD), malondialdehyde, and reduced glutathione were determined in the liver homogenate.
Биологическая активность препарата (4) продемонстрирована следующими примерами.The biological activity of the drug (4) is demonstrated by the following examples.
Пример 1. Опыты проводили в системе in vitro на гомогенатах печени нормальных животных (крысы-самцы - 160-180 г). Процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) активировали путем добавления сульфата железа (II) (1·10-4 М) и аскорбиновой кислоты (2·10-4 М). Один из конечных продуктов ПОЛ - малоновый диальдегид (МДА) определяли в реакции с тиобарбитуровой кислотой.Example 1. The experiments were carried out in an in vitro system on the homogenates of the liver of normal animals (male rats - 160-180 g). The processes of lipid peroxidation (LP) were activated by the addition of iron (II) sulfate (1 · 10 -4 M) and ascorbic acid (2 · 10 -4 M). One of the end products of POL - malondialdehyde (MDA) was determined in the reaction with thiobarbituric acid.
Проведенные эксперименты показали выраженное ингибирующее влияние соединения 4 на процессы ПОЛ, что проявляется подавлением реакции образования МДА на 94.2%. Соответствующий эффект витамина Е (использовали аптечный препарат токоферола в конечной концентрации 1·10-4 г/мл) и экдистерона составлял 83.3 и 27.8% соответственно (табл.1).The experiments showed a pronounced inhibitory effect of compound 4 on the LPO process, which is manifested by the inhibition of the MDA formation reaction by 94.2%. The corresponding effect of vitamin E (the pharmacy drug tocopherol was used in a final concentration of 1 · 10 -4 g / ml) and ecdysterone were 83.3 and 27.8%, respectively (Table 1).
Пример 2. Крысам самцам (160-180 г) орально в течение 7 дней вводили соединение 4 (5 мг/кг), экдистерон (5 мг/кг) и витамин Е (50 мг/кг). (Дозы предварительно определили как наиболее оптимальные). После окончания эксперимента животных забивали декапитацией (под легким эфирным наркозом). В печени животных определяли содержания МДА [Стальная И.Д., Гариашвили Т.Г. Методы определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты // Современные методы в биохимии, под ред. В.Н. Ореховича, М., 1977, с.66-68] и активность ферментов антиоксидантной системы: каталазы и супероксиддисмутазы (СОД) по методам [Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Т. и др. Метод определения активности каталазы // Лаб. дело, 1988, №1, с.16-19] и [Дубинина Е.Е., Сальникова Л.А., Ефимова Л.Ф. Активность и изоферментный спектр супероксиддисмутазы эритроцитов и плазмы крови человека // Лаб. дело, 1983, №10, с.30-33].Example 2. To rats males (160-180 g) were orally administered for 7 days, compound 4 (5 mg / kg), ecdysterone (5 mg / kg) and vitamin E (50 mg / kg). (Doses previously determined as the most optimal). After the experiment, the animals were killed by decapitation (under light ether anesthesia). The content of MDA was determined in the liver of animals [Steel I.D., Gariashvili T.G. Methods for the determination of malondialdehyde using thiobarbituric acid // Modern Methods in Biochemistry, ed. V.N. Orekhovich, M., 1977, p.66-68] and the activity of enzymes of the antioxidant system: catalase and superoxide dismutase (SOD) according to the methods [Korolyuk MA, Ivanova LI, Mayorova I.T. et al. Method for the determination of catalase activity // Lab. case, 1988, No. 1, pp. 16-19] and [Dubinina E.E., Salnikova L.A., Efimova L.F. Activity and isoenzyme spectrum of erythrocyte and human blood plasma superoxide dismutase // Lab. business, 1983, No. 10, p.30-33].
Проведенные исследования показали, что как и в опытах in vitro, введение соединения 4 в организм животных приводит к угнетению процессов ПОЛ, о чем свидетельствовало понижение содержания в печени МДА на 42% по сравнению с показателями интактной группы. При введении экдистерона и витамина Е содержание МДА в печени понижалось только на 17.9 и 30% (табл.2). При этом в случае введения соединения 4 отмечено также более выраженное повышение активности ферментов, определяющих состояние антиоксидантной защиты организма (табл.2).Studies have shown that, as in in vitro experiments, the introduction of compound 4 into animals leads to inhibition of lipid peroxidation processes, as evidenced by a decrease in the content of MDA in the liver by 42% compared with indices of the intact group. With the introduction of ecdysterone and vitamin E, the content of MDA in the liver decreased only by 17.9 and 30% (Table 2). Moreover, in the case of the introduction of compound 4, a more pronounced increase in the activity of enzymes that determine the state of the antioxidant defense of the body was also noted (Table 2).
Пример 3. Опыты проводили на крысах-самцах массой 180-200 г. Поражение печени у них вызывали путем введения ССЦ (по 0.4 мл 50% масляного раствора на 100 г массы ежедневно в течение 4-х дней) [Левшин Б.И, Экспериментальная фармакотерапия препаратами селена и тиазолидина токсического повреждения печени: Автореф. дис. д-ра мед. наук., Харьков, 1973]. Известно, что CCl4 является сильным прооксидантом. Начиная со 2-го дня введения CCl4, крысам орально при помощи специального зонда вводили внутрь экдистерон (5 мг/кг), соединение 4 (5 мг/кг) и витамин Е (50 мг/кг) (дозы подобрали как наиболее эффективные в предварительных экспериментах).Example 3. The experiments were carried out on male rats weighing 180-200 g. The liver damage was caused by the introduction of SCC (0.4 ml of a 50% oil solution per 100 g of weight daily for 4 days) [B. Levshin, Experimental Pharmacotherapy with selenium and thiazolidine toxic liver damage: Abstract. dis. Dr. med. Sciences., Kharkov, 1973]. CCl 4 is known to be a strong prooxidant. Starting from the 2nd day of CCl 4 administration, rats were orally treated with ecdysterone (5 mg / kg), compound 4 (5 mg / kg) and vitamin E (50 mg / kg) orally using a special probe (the doses were chosen as the most effective in preliminary experiments).
По истечении 3-х дней после повторного введения препаратов животным (через 2 часа после последнего введения) крыс забивали декапитацией (под легким эфирным наркозом). О выраженности процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) судили по содержанию диеновых коньюгатов (ДК), малонового диальдегида (МДА) и восстановленного глютатиона в гомогенате печени. Содержание диеновых коньюгатов и восстановленного глютатиона определяли по методу [Стальная И.Д. Метод определения диеновой конъюгации ненасыщенных высших жирных кислот // Современные методы в биохимии, под ред. В.Н. Ореховича, М., 1977, с.63-64] и [Смирнов В.В. Глютатион - зависимая антиоксидантная система головного мозга при черепно-мозговой травме // Дис. канд. мед. наук., СПб, 1995, 153 с.]. Проведенные эксперименты показали, что введение крысам CCl4 приводило к резкой активации ПОЛ, о чем свидетельствовало увеличение количества ДК, МДА (на 164.8-69.7%) и снижение восстановленного глютатиона (на 51.4%) в гомогенатах печени. Соединение 4 и в этих опытах проявило выраженное антиоксидантное действие, заметно более превосходящее действие экдистерона и витамина Е. Под действием соединения 4 содержание ДК и МДА в печени крыс с CCl4 - гепатитом было ниже на 53.5 и 36.9% и всего на 23.1 и 7.1% (p>0.05) выше, чем у интактных животных. Экдистерон понижал содержание ДК и МДА только на 29.5 и 20.9%. Витамин Е оказывал тоже выраженный эффект, но и в этом случае содержание ДК и МДА снизилось только на 41.5 и 26.8%. Соединение 4 проявило также выраженный глютатионстабилизирующий эффект. И в этом случае соединение 4 действовало более выражено, чем собственно экдистерон и витамин Е (табл.3).After 3 days after the repeated administration of the preparations to the animals (2 hours after the last administration), the rats were killed by decapitation (under light ether anesthesia). The severity of lipid peroxidation (LP) processes was judged by the content of diene conjugates (DC), malondialdehyde (MDA) and reduced glutathione in the liver homogenate. The content of diene conjugates and reduced glutathione was determined by the method of [Steel I.D. Method for the determination of diene conjugation of unsaturated higher fatty acids // Modern Methods in Biochemistry, ed. V.N. Orekhovich, M., 1977, p. 63-64] and [Smirnov V.V. Glutathione - a dependent antioxidant system of the brain in traumatic brain injury // Dis. Cand. honey. Sciences., St. Petersburg, 1995, 153 pp.]. The experiments showed that the administration of CCl 4 to rats led to a sharp activation of LP, as evidenced by an increase in the number of DCs, MDA (by 164.8-69.7%) and a decrease in reduced glutathione (by 51.4%) in liver homogenates. Compound 4 also showed a pronounced antioxidant effect in these experiments, significantly superior to the action of ecdysterone and vitamin E. Under the action of compound 4, the content of DC and MDA in the liver of rats with CCl 4 hepatitis was lower by 53.5 and 36.9% and only by 23.1 and 7.1% (p> 0.05) higher than in intact animals. Ecdysterone lowered the content of DC and MDA only by 29.5 and 20.9%. Vitamin E also had a pronounced effect, but even in this case the content of DC and MDA decreased only by 41.5 and 26.8%. Compound 4 also showed a pronounced glutathione-stabilizing effect. And in this case, compound 4 acted more pronounced than ecdysterone and vitamin E proper (Table 3).
Таким образом, соединение 4 обладает выраженным антиоксидантным действием, что открывает перспективу его использования при целом ряде заболеваний, в основе которых лежит активация процессов перекисного окисления липидов.Thus, compound 4 has a pronounced antioxidant effect, which opens up the prospect of its use in a number of diseases, which are based on the activation of lipid peroxidation processes.
В результате проведенного тестирования соединение 4 показало более высокую антиоксидантную активность в сравнении с витамином Е и 20-гидроксиэкдизоном (экдистерон).As a result of the test, compound 4 showed a higher antioxidant activity compared to vitamin E and 20-hydroxyecdysone (ecdysterone).
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010121965/04A RU2490267C2 (en) | 2010-05-28 | 2010-05-28 | Method for preparing conjugate of (6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)acetaldehyde and 20-hydroxyecdysone and using it as antioxidant agent inhibiting lipid peroxidation process |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010121965/04A RU2490267C2 (en) | 2010-05-28 | 2010-05-28 | Method for preparing conjugate of (6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)acetaldehyde and 20-hydroxyecdysone and using it as antioxidant agent inhibiting lipid peroxidation process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010121965A RU2010121965A (en) | 2011-12-10 |
| RU2490267C2 true RU2490267C2 (en) | 2013-08-20 |
Family
ID=45405067
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010121965/04A RU2490267C2 (en) | 2010-05-28 | 2010-05-28 | Method for preparing conjugate of (6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)acetaldehyde and 20-hydroxyecdysone and using it as antioxidant agent inhibiting lipid peroxidation process |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2490267C2 (en) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002030462A2 (en) * | 2000-10-13 | 2002-04-18 | Curis, Inc. | Hedgehog antagonists, methods and uses related thereto |
-
2010
- 2010-05-28 RU RU2010121965/04A patent/RU2490267C2/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002030462A2 (en) * | 2000-10-13 | 2002-04-18 | Curis, Inc. | Hedgehog antagonists, methods and uses related thereto |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Manfredini S. Et al, Bioorganic & Medical Chemistry, 2000, v.8, №12, p.2791-2801. Odinokov V.N. et al. Chemistry of Heterocyclic Compouds, 2008, v.44, №9, p.1077-1091. Odinokov V.N. et al. Akivoc, 2003, (13), p.l01-118. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2010121965A (en) | 2011-12-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU741833B2 (en) | Brain targeted low molecular weight hydrophobic antioxidant compounds | |
| Pandey et al. | Design, synthesis and evaluation of novel PEGylated curcumin analogs as potent Nrf2 activators in human bronchial epithelial cells | |
| CZ102499A3 (en) | Heterocyclic compounds and pharmaceutical composition containing thereof | |
| FI71300C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV SALTER OCH ESTRAR AV SYRAN SOM SVARAR MOT MONACOLIN-K VILKA HAR ANTIHYPERKOLESTEREMISK EFFEKT | |
| KR102160316B1 (en) | Sterol derivatives and use thereof for treating diseases involving transformed astrocyte cells or for treating malignant haemopathies | |
| RU2490267C2 (en) | Method for preparing conjugate of (6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)acetaldehyde and 20-hydroxyecdysone and using it as antioxidant agent inhibiting lipid peroxidation process | |
| TW201335177A (en) | Sterol derivatives and preparation method and use thereof | |
| JPH02311462A (en) | Anticancer drug and novel heterocyclic compound useful as anticancer drug or its salt | |
| FR2662940A1 (en) | Use of tetrahydroisoquinoline derivatives for the preparation of antitumor drugs, use of tetrahydroisoquinoline derivatives as drugs and products derived from this structure | |
| KR102169002B1 (en) | Novel flavonoid compounds and uses thereof | |
| WO2003064617A9 (en) | Pestalotiopsis microsporia isolates and compounds derived therefrom | |
| EP0233105B1 (en) | Therapeutical compositions based on 3-alkoxyflavone derivatives and derivatives of 3-alkoxyflavones | |
| FR3050455B1 (en) | POLYCAFEOYLQUINIC ACID AMIDE DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARATION AND USES | |
| JP6608605B2 (en) | Sirtuin expression enhancer | |
| RU2631238C1 (en) | Complex connection of 5-hydroxy-3,6-dimethyluracyl with succinic acid exhibiting membrane-stabilizing activity and method of its production | |
| FR2962436A1 (en) | XANTHEDEDIONES DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF PIGMENTATION AND SKIN AGING DISORDERS | |
| WO2004080379A2 (en) | Extract of pangium edule and lignanes which can be used as a cathepsin inhibitor or having an antinecrotic effect | |
| US20220024872A1 (en) | Isolation and characterization of anticancer compound from sesuvium portulacastrum (l.) l. | |
| RU2440998C1 (en) | 4-arylcumarine derivatives and based oncology drug | |
| US20040110847A1 (en) | Compounds extracted from Sap of Rhus succedanea | |
| CZ20022076A3 (en) | Benzoic acid substituted benzopyrans intended for treating atherosclerosis | |
| EP3184503A1 (en) | Perillic acid derivative, method for preparing a perillic acid derivative, pharmaceutical composition, use of a perillic acid derivative and cancer treatment method | |
| JP5510799B2 (en) | Tyrosinase inhibitor | |
| KR100324631B1 (en) | Compositions having an ability for accelerating growth of hair containing estrogen derivatives and their salts | |
| US10537545B2 (en) | Ceramide derivatives as anticancer agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20121214 |