RU2490016C1 - Композиция парентерального введения, содержащая карбамазепин в виде субмикронной эмульсии, обладающей противосудорожной активностью - Google Patents
Композиция парентерального введения, содержащая карбамазепин в виде субмикронной эмульсии, обладающей противосудорожной активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2490016C1 RU2490016C1 RU2012124225/15A RU2012124225A RU2490016C1 RU 2490016 C1 RU2490016 C1 RU 2490016C1 RU 2012124225/15 A RU2012124225/15 A RU 2012124225/15A RU 2012124225 A RU2012124225 A RU 2012124225A RU 2490016 C1 RU2490016 C1 RU 2490016C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- carbamazepine
- submicron emulsion
- composition
- dose
- anticonvulsant activity
- Prior art date
Links
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 74
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 title claims abstract description 46
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 title claims abstract description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 22
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 title claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 19
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 title description 64
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims abstract description 9
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 3
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 14
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 abstract description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 abstract description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 abstract description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 abstract description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 abstract 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 abstract 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 24
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 15
- LHNKBXRFNPMIBR-UHFFFAOYSA-N Picrotoxin Natural products CC(C)(O)C1(O)C2OC(=O)C1C3(O)C4OC4C5C(=O)OC2C35C LHNKBXRFNPMIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VJKUPQSHOVKBCO-AHMKVGDJSA-N picrotoxin Chemical compound O=C([C@@]12O[C@@H]1C[C@]1(O)[C@@]32C)O[C@@H]3[C@H]2[C@@H](C(=C)C)[C@@H]1C(=O)O2.O=C([C@@]12O[C@@H]1C[C@]1(O)[C@@]32C)O[C@@H]3[C@H]2[C@@H](C(C)(O)C)[C@@H]1C(=O)O2 VJKUPQSHOVKBCO-AHMKVGDJSA-N 0.000 description 13
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 5
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 5
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 5
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 5
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 description 2
- 101001024703 Homo sapiens Nck-associated protein 5 Proteins 0.000 description 2
- 102100036946 Nck-associated protein 5 Human genes 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003483 4 aminobutyric acid A receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229940121869 GABA A receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000029808 Psychomotor disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- -1 cochleates Substances 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000000424 optical density measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины и фармацевтической промышленности, в частности к созданию фармацевтической композиции субмикронной эмульсии для парентерального введения, обладающей противосудорожной активностью. Композиция содержит 5-карбамоил-5H-дибенз-(b,f)-азепина и дополнительно она содержит соевое масло и дезоксихолат натрия при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Композиция имеет средний размер дезагломерированных микрочастиц 108-132 нм. Данная композиция обеспечивает возможность внутривенного внутрибрюшинного введения малой терапевтической дозы при высокой эффективности препарата и снижении дозозависимых побочных реакций, а также расширения арсенала таких средств. 4 пр., 3 табл.
Description
Изобретение относится к области медицины и фармации, в частности к лекарственным средствам, используемым для лечения эпилепсии, в частности к созданию субмикронной эмульсии, содержащей 5-карбамоил-5Н-дибенз-(b,f)-азепин (карбамазепин), обладающей противосудорожным действием.
Одним из основных препаратов, применяемых в терапии психомоторных расстройств, тригеминальной невралгии, а также для купирования судорог, является карбамазепин. На сегодняшний день на фармацевтическом рынке широко представлены пероральные лекарственные формы карбамазепина (таблетки, капсулы, суспензии).
Однако крайне плохая растворимость карбамазепина в воде (0.061 мг/мл) приводит к медленной и неполной абсорбции его в желудочно-кишечном тракте, что уменьшает эффективность препарата. Создание растворимой формы препарата в виде субмикронной эмульсии весьма актуально, так как должно привести к увеличению биодоступности. К тому же низкая растворимость затрудняет создание на его основе формы для парентерального введения (внутривенной, подкожной, внутрибрюшинной). Форма препарата для парентерального введения в организм, в частности для внутривенного, крайне необходима для оказания экстренной помощи больным в случае припадков, а также больным, находящимся в бессознательном состоянии, когда лекарственное вещество вводить перорально невозможно.
Существует несколько способов солюбилизации гидрофобных веществ: комплексообразование с амфифильными полимерами (чаще всего, ПЭГ, ПВП), заключение вещества в частицы (липосомы, эмульсии, твердые липидные частицы, кохлеаты, мицеллы, полимерные наносферы и др.), использование циклодекстринов и т.п.
Эмульгированные лекарственные формы типа «масло в воде» используются для введения ряда лекарственных субстанций, которые плохо растворимы в воде, но могут солюбилизироваться масляной фазой эмульсии.
В настоящее время известна парентеральная композиция, включающая 5H-дибенз(b,f) азепин-5-карбоксамид и воду или растворитель на водной основе, причем композиция не содержит никаких других солюбилизирующих добавок (RU 2000110741, 27.02.2002). Данный источник информации рассмотрен нами в качестве ближайшего аналога.
Однако указанная парентеральная композиция, содержащая карбамазепин, используется в относительно больших дозировках для лечения эпилепсии и оказывает дозозависимые побочные реакции.
Технический результат нашей разработки в виде композиции субмикронной эмульсии карбамазепина заключается в более полной его абсорбции и возможности парентерального введения малых терапевтических доз при высокой эффективности препарата, в снижении дозозависимых побочных реакций, а также расширении арсенала таких средств.
Технический результат достигается за счет того, что разработана фармацевтическая композиция субмикронной эмульсии для парентерального введения, обладающая противосудорожной активностью и содержащая 5-карбамоил-5H-дибенз-(b,f)-азепин и дополнительно соевое масло и дезоксихолат натрия при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| 5-карбамоил-5H-дибенз-(b,f)-азепин | - 18,5-23,2 |
| соевое масло | - 2,1-2,3 |
| дезоксихолат натрия | - 74,5-79,4 |
и имеет средний размер дезагломерированных микрочастиц 108-132 нм.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Приготовление субмикронной эмульсии для парентерального введения, содержащей 5-карбамоил-5H-дибенз-(b,f)-азепин и имеющей средний размер дезагломерированных микрочастиц 108-132 нм
Пример 1.
В колбе на 1 л смешивают 200 мл раствора дезоксихолата натрия (ДХН) с концентрацией 1 мг/мл в 0.04 M трис-буфере с pH 8.2, 6 мг соевого масла и 58 мг карбамазепина. Полученную дисперсию перемешивают и обрабатывают на УЗ бане в течение 5-7 мин. В результате получают опалесцирующую дисперсию со средним размером частиц 108-132 нм.
Пример 2.
В колбе на 1 л смешивают 197,2 мл раствора ДХН с концентрацией 1 мг/мл в 0.04 М трис-буфере с pH 8.2, 5,5 мг соевого масла и 61,3 мг карбамазепина. Полученную дисперсию перемешивают и обрабатывают на УЗ бане в течение 5-7 мин. В результате получают опалесцирующую дисперсию со средним размером частиц 108-132 нм.
Оптимальные соотношения компонентов и полученные размеры частиц представлены в таблице 1.
| Таблица 1. | |||
| Размер частиц в образцах, содержащих соевое масло и ДХН. | |||
| Содержание соевого масла и ДХН в дисперсии, % | Размер частиц, нм | Доля, % | Средний размер частиц, нм |
| Масло - 1, ДХН-70,0 | 155 | 97 | |
| 983.4 | 3 | 569,2 | |
| Масло -2.1, ДХН-74,5 | 132 | 100 | |
| 132 | |||
| Масло - 2,2, ДХН - 76,5 | 90 | 65 | |
| 127 | 35 | 108,5 | |
| Масло - 2,3, ДХН - 79,4 | 132 | 100 | |
| 132 | |||
| Масло - 4, ДХН - 90,0 | 136 | 98 | |
| 960 | 2 | 548 | |
Морфологию частиц в дисперсии изучали с помощью просвечивающей электронной микроскопии.
Определение степени включения карбамазепина в субмикронные частицы по примеру 1 и 2 осуществляли следующим образом.
Нагруженные субмикронные частицы отделяли от невключившегося карбамазепина гель-фильтрацией на колонке с сефадексом G-25 (NAP5), с объемом хроматографического слоя 10 мл. Объем наносимой дисперсии субмикронных частиц на колонку NAP5 - 0.5 мл (исходный образец). В качестве элюента использовали трис-буфер (0.04 М, pH 8.2). Выходящую с колонки фракцию субмикронных частиц с карбамазепином отбирали в объеме 1 мл (фракция 1). Параллельно исходный образец в количестве 0.5 мл без нанесения на колонку разбавляли двухкратно, добавляя 1 мл трис-буфера. При этом получали фракцию, содержащую невключившийся карбамазепин (фракция 2). Концентрацию карбамазепина в субмикронной дисперсии и степень включения в них вещества рассчитывали по данным измерения оптической плотности при 286 нм после добавления к 100 мкл дисперсии фракции 1 и фракции 2 по 2 мл тетрагидрофурана (ТГФ).
Расчетная формула:
% включения карбамазепина в частицы = фракция 1/фракция 2*100%,
где фракция 1 - оптическое поглощение фракции частиц с карбамазепином после добавления ТГФ, фракция 2 - оптическое поглощение двукратно разбавленной исходной дисперсии после добавления ТГФ.
Степень включения карбамазепина в субмикронную эмульсию масло/ДХН 2,1-2,3 составила 91%, соотношение карбамазепин/носитель (соевое масло и ДХН) - 0.24-0,28.
Лиофилизацию субмикронной эмульсии проводили следующим образом.
К полученной субмикронной эмульсии добавляли в качестве криопротектора сахарозу из расчета 10 весовых частей сахарозы на 1 весовую часть суммарного веса карбамазепина и эксипиентов. Затем образцы разливали во флаконы по 1 мл, замораживали, лиофилизировали и закупоривали. Субмикронная эмульсия готова к применению. Регидратация субмикронной эмульсии перед применением осуществлялась путем добавления дистиллированной воды или раствора хлорида натрия с таким расчетом, чтобы получить эмульсию с нужной концентрацией карбамазепина для парентерального введения.
Противосудорожная активность субмикронной эмульсии 5-карбамоил-5H-дибенз-(b,f)-азепина представлена в примерах, изложенных ниже.
С лабораторными животными работали в соответствии с действующими "Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных" и "Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных" [Международные рекомендации по проведению медико-биологических исследований с использованием животных. // Хроника ВОЗ. - 1985. - Т.39, №3. - С.3-9]. Все животные содержались в виварии в одинаковых условиях обитания и кормления (стандартный брикетированный корм). Разработанная нами субмикронная эмульсионная лекарственная композиция типа «масло в воде» использовалась для парентерального введения карбамазепина. Карбамазепин хорошо растворяется в масляной фазе эмульсий, представленной длинноцепочечными триглицеридами - соевым маслом. Это позволяет солюбилизировать данный лекарственный препарат без использования органических растворителей, а также без применения синтетических солюбилизаторов, которые потенциально могут вызывать побочные эффекты. Для стабилизации субмикронной эмульсии используется поверхностноактивное вещество (ПАВ), представленное дезоксихолатом натрия. Стероидное мицеллообразующее ПАВ-ДХН входит в состав желчи и участвует в процессе ассимиляции жиров в желудочно-кишечном тракте.
Пример 3.
Изучение противосудорожной активности субмикронной эмульсии карбамазепина в сравнении с карбамазепином в субстанции на генерализованные судороги, вызванные максимальным электрошоком. Эксперименты проводили на самцах белых аутбредных мышей. Генерализованные судороги вызывали по методике максимального электрошока с использованием сертифицированной установки Rodent Shockers (Harvard Apparatus, USA). Электрический стимул (500 V, 145-147 mA, длительность - 0,6 с) подавался через предварительно смоченные в физиологическом растворе специальные глазные электроды. Регистрировали наличие первично-генерализованных судорог - тонической экстензии передних и задних конечностей, последующих за этой фазой клонических судорог всего тела и гибель животных [Воронина Т.А., Неробкова Л.Н. Методические указания по изучению противосудорожной активности фармакологических веществ. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, издание 2-е, под ред. Р.У. Хабриева, Москва, 2005, с.277-294].
Субмикронную эмульсию карбамазепина, полученную по примеру 1, вводили внутрибрюшинно (внб) в трех дозах: 3,3; 5,0 и 8,3 мг/кг. В качестве препарата сравнения применяли карбамазепин в субстанции (5-карбамоил-5H-дибенз (b,f) азепин; Акрихин) в дозах 5, 10 и 20 мг/кг внутрибрюшинно в объеме, аналогичном объему субмикронной эмульсии карбамазепина. Контрольным животным вводили дистиллированную воду в эквивалентном объеме. Максимальный электрошок проводили через 40 минут после введения веществ.
Установлено, что максимальный электрошок вызывал наступление первично-генерализованных судорог - тоническая экстензия передних и задних конечностей, и последующих за ними клонических судорог всего тела у всех животных исследованных групп. Под действием максимального электрошока гибель животных контрольной группы составила 85,7%.
Субмикронная эмульсия карбамазепина в дозе 8,3 мг/кг полностью предотвратила гибель животных. В дозе 5 мг/кг субмикронная эмульсия карбамазепина предотвратила гибель в 66,7% случаев, а в малой дозе 3,3 мг/кг субмикронная эмульсия карбамазепина устранила гибель у 57% животных. Таким образом, противосудорожный эффект субмикронной эмульсии карбамазепина имеет четко выраженный дозозависимый характер - с увеличением дозы вещества в линейной зависимости увеличивается его противосудорожный эффект. Активность субмикронной эмульсии карбамазепина при использовании малых доз в условиях модели первично-генерализованных судорог, вызванных максимальным электрошоком, значительно превосходила активность стандартного карбамазепина в субстанции (см. таблица 2).
| Таблица 2. | |
| Противосудорожная активность субмикронной эмульсии карбамазепина в сравнении с карбамазепином в субстанции на модели судорог, вызванных максимальным электрошоком (500 В, 145 мА, 0,6 с) | |
| Группа, доза | % выживших животных (число выживших/общее число животных в группе) |
| Контроль, дистиллированная вода | 15,4 (2/13) |
| Карбамазепин субстанция, 5 мг/кг | 20 (2/10) |
| Карбамазепин субстанция, 10 мг/кг | 62,5 (5/8) * |
| Карбамазепин субстанция, 20 мг/кг | 91,7 (11/12)* |
| Карбамазепин субмикронная эмульсия, 3,3 мг/кг, внб | 57,2 (4/7) * |
| Карбамазепин субмикронная эмульсия, 5 мг/кг, внб | 64,3 (9/14) * |
| Карбамазепин субмикронная эмульсия, 8,3 мг/кг, внб | 91,7 (11/12)* |
| * - р<0.05 достоверность различий по критерию Пирсена относительно контроля. | |
Пример 4.
Изучение противосудорожной активности субмикронной эмульсии карбамазепина, полученной по примеру 2, в сравнении с карбамазепином в субстанции на генерализованные судороги, вызванные введением пикротоксина.
Эксперименты проводили на самцах белых аутбредных мышей. Генерализованные судороги вызывали по методике антагонизма с агонистом ГАМК-А рецептора - пикротоксином в соответствии с существующими методическими рекомендациями [Воронина Т.А., Неробкова Л.Н. Методические указания по изучению противосудорожной активности фармакологических веществ. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, издание 2-е, под ред. Р.У. Хабриева, Москва, 2005, с.277-294]. Согласно методике, пикротоксин вводили подкожно в область шейного отдела спины мыши. Регистрировали латентное время начала судорог, число судорожных припадков (клонические судороги передних и/или задних конечностей без утраты рефлекса переворачивания продолжительностью более 3 сек) и процент животных с тонико-клоническими судорогами. Исследуемые вещества - субмикронная эмульсия карбамазепина в дозах 5 и 8,3 мг/кг и карбамазепин в субстанции в дозах 10 и 20 мг/кг, которые вводили внутрибрюшинно за 35 минут до инъекции пикротоксина в дозе 6 мг/кг. Начало судорог у мышей контрольной группы регистрируется через 7,4 минуты после введения пикротоксина. Количество судорожных припадков (клонические судороги передних и/или задних конечностей без утраты рефлекса переворачивания продолжительностью более 3 сек) составляли у контрольных животных 6,9 припадков, продолжительность жизни - 24,3 мин, а число выживших животных только 11% (см. таблица 3).
Субмикронная эмульсия карбамазепина в дозе 8,3 мг/кг существенно и статистически достоверно увеличивала в 1,5 раза латентное время начала вызванных пикротоксином судорог, уменьшала в 1,97 раза число судорожных припадков и увеличивала продолжительность жизни и процент выживших животных (до 50%).
Субмикронная эмульсия карбамазепина в дозе 5 мг/кг оказывала меньший противосудорожный эффект в отношении судорог, вызванных пикротоксином и была сравнима с активностью стандартного карбамазепина в дозе 20 мг/кг.
Эффект субмикронной эмульсии карбамазепина в дозе 8,3 мг/кг в условиях данной модели существенно превосходит показатели, полученные на фоне стандартного карбамазепина в дозе 20 мг/кг (см. таблица 3).
Представленные в таблице 3 данные свидетельствуют о том, что предложенная композиция субмикронной эмульсии карбамазепина объективно ослабляет показатели регистрируемых судорог в представленных моделях. Кроме того, новая композиция, более предпочтительна по сравнению с известными лекарственными формами карбамазепина, поскольку используется в значительно меньших дозах, имеет оптимальные пути доставки в организме, и в связи с этим не обладает рядом побочных эффектов, характерных для стандартного препарата.
Таким образом, карбамазепин в субмикронной эмульсии в дозе 10 мг/кг обладал достоверным противосудорожным эффектом в тесте антагонизма с пикротоксином. Так, композиция субмикронной эмульсии карбамазепина увеличила латентное время начала судорог, вызванных пикротоксином, уменьшила число судорожных припадков (клонические судороги передних и/или задних конечностей без утраты рефлекса переворачивания продолжительностью более 3 сек) и полностью предотвратила появление клонико-тонических судорог.
Композиция субмикронной эмульсии карбамазепина в дозе 10 мг/кг превосходит карбамазепин в субстанции (20 мг/кг) по противосудорожной активности в тесте антагонизма с пикротоксином (малая доза токсина 2,5 мг/кг).
Композиция субмикронной эмульсии карбамазепина в дозах 3,3, 5,0 и 8,3 мг/кг обладает выраженной противосудорожной активностью в тесте максимального электрошока.
Композиция субмикронной эмульсии карбамазепина в дозе 8,3 мг/кг оказывает выраженное противосудорожное действие на первично-генерализованные судороги, вызванные пикротоксином.
Противосудорожный эффект композиции субмикронной эмульсии карбамазепина имеет четко выраженный дозозависимый характер и усиливается в линейной зависимости при повышении дозы вещества.
Композиция субмикронной эмульсии карбамазепина по противосудорожной активности значительно превосходит карбамазепин в субстанции. В тесте максимального электрошока композиция субмикронной эмульсии карбамазепина оказывает противосудорожное действие в дозах в 3-4 раза меньших (3,3, 5,0 и 8,3 мг/кг), а в тесте антагонизма с пикротоксином в дозах в 2 раза меньших (8,3 мг/кг), чем карбамазепин в субстанции (20 мг/кг).
Таким образом, композиция субмикронной эмульсии карбамазепина в дозах 3,3, 5,0 и 8,3 мг/кг обладает отчетливой противосудорожной активностью в тестах максимального электрошока и антагонизма с пикротоксином, с наиболее выраженным эффектом в тесте максимального электрошока.
Изобретение может быть использовано в практической медицине.
Claims (1)
- Фармацевтическая композиция субмикронной эмульсии для парентерального введения, обладающая противосудорожной активностью, содержащая 5-карбамоил-5H-дибенз-(b,f)-азепин, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит соевое масло и дезоксихолат натрия при следующем соотношении компонентов, мас.%:
5-карбамоил-5H-дибенз-(b,f)-азепнна 18,5-23,2 соевое масло 2,1-2,3 дезоксихолат натрия 74,5-79,4
и имеет средний размер дезагломерированных микрочастиц 108-132 нм.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012124225/15A RU2490016C1 (ru) | 2012-06-13 | 2012-06-13 | Композиция парентерального введения, содержащая карбамазепин в виде субмикронной эмульсии, обладающей противосудорожной активностью |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012124225/15A RU2490016C1 (ru) | 2012-06-13 | 2012-06-13 | Композиция парентерального введения, содержащая карбамазепин в виде субмикронной эмульсии, обладающей противосудорожной активностью |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2490016C1 true RU2490016C1 (ru) | 2013-08-20 |
Family
ID=49162719
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012124225/15A RU2490016C1 (ru) | 2012-06-13 | 2012-06-13 | Композиция парентерального введения, содержащая карбамазепин в виде субмикронной эмульсии, обладающей противосудорожной активностью |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2490016C1 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001001960A1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-01-11 | Lipocine, Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions |
| EP1534239A2 (en) * | 2002-08-05 | 2005-06-01 | Baxter International Inc. | Preparation of submicron sized particles with polymorph control and new polymorph of itraconazole |
| RU2272616C2 (ru) * | 2000-12-22 | 2006-03-27 | Бакстер Интернэшнл Инк. | Способ получения суспензий субмикронных частиц |
-
2012
- 2012-06-13 RU RU2012124225/15A patent/RU2490016C1/ru active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001001960A1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-01-11 | Lipocine, Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions |
| RU2272616C2 (ru) * | 2000-12-22 | 2006-03-27 | Бакстер Интернэшнл Инк. | Способ получения суспензий субмикронных частиц |
| EP1534239A2 (en) * | 2002-08-05 | 2005-06-01 | Baxter International Inc. | Preparation of submicron sized particles with polymorph control and new polymorph of itraconazole |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Lee et al. | Microemulsion formulation of clonixic acid: solubility enhancement and pain reduction | |
| de Araújo et al. | Improvement of in vitro efficacy of a novel schistosomicidal drug by incorporation into nanoemulsions | |
| JP5847722B2 (ja) | ｐＨ調節剤を含むタキサンの医薬溶液、およびその作製方法 | |
| RU2761967C2 (ru) | Способ лечения, включающий пероральное или желудочное введение эдаравона | |
| Dwivedi et al. | Arteether nanoemulsion for enhanced efficacy against Plasmodium yoelii nigeriensis malaria: An approach by enhanced bioavailability | |
| KR20190112050A (ko) | Crac 채널 억제제 조성물 | |
| Groo et al. | Comparison of 2 strategies to enhance pyridoclax solubility: Nanoemulsion delivery system versus salt synthesis | |
| DE69525740T2 (de) | Spezielle halofantrinhaltige Zusammensetzungen | |
| Barres et al. | Multicompartment theranostic nanoemulsions stabilized by a triphilic semifluorinated block copolymer | |
| Zulfakar et al. | Medium-Chain Triacylglycerols (MCTs) and Their Fractions in Drug Delivery Systems: A Systematic Review | |
| KR101213107B1 (ko) | 자가 미세 유화형 약물 전달 시스템을 이용하는 루테인의 경구 투여용 약제 조성물 | |
| US20230157309A1 (en) | Sunflower phospholipid composition containing phosphatidylcholine | |
| CN104224750A (zh) | 一种注射用卡巴他赛白蛋白纳米粒制剂及其制备方法 | |
| RU2490016C1 (ru) | Композиция парентерального введения, содержащая карбамазепин в виде субмикронной эмульсии, обладающей противосудорожной активностью | |
| CN106137963B (zh) | 抗心律失常药物脂肪乳注射液及其制备方法 | |
| CN108079306A (zh) | 一种载青蒿素类药物及金属卟啉类化合物的纳米粒及其制备方法和应用 | |
| Patel et al. | Evaluation of self-emulsified DIM-14 in dogs for oral bioavailability and in Nu/nu mice bearing stem cell lung tumor models for anticancer activity | |
| Bezerra et al. | Synthesis and Physicochemical Stability of a Copaiba Balsam Oil (Copaifera sp.) Nanoemulsion and Prospecting of Toxicological Effects on the Nematode Caenorhabditis elegans | |
| CA2748761A1 (en) | Pharmaceutical microemulsion for preventing supramolecular aggregation of amphiphilic molecules | |
| CN100496505C (zh) | 含有人参皂苷的纳米乳剂及其制备方法和用途 | |
| Ghode et al. | Applications perspectives of emulsomes drug delivery system | |
| CN104208030A (zh) | 一种白蛋白结合型紫杉醇长循环纳米粒冻干制剂 | |
| EP2025333A1 (en) | Injectable pharmaceutical formulation of taxoids | |
| CN104703626B (zh) | 用于治疗癌症的基于碘油的抗肿瘤乳剂 | |
| CN102258467A (zh) | 静脉注射用缓释青蒿素及其衍生物脂肪乳的配方及制备 |