RU2489436C2 - Алициклические производные n, n'-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, обладающие фармакологической активностью, и лекарственные средства на их основе - Google Patents
Алициклические производные n, n'-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, обладающие фармакологической активностью, и лекарственные средства на их основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2489436C2 RU2489436C2 RU2011116323/04A RU2011116323A RU2489436C2 RU 2489436 C2 RU2489436 C2 RU 2489436C2 RU 2011116323/04 A RU2011116323/04 A RU 2011116323/04A RU 2011116323 A RU2011116323 A RU 2011116323A RU 2489436 C2 RU2489436 C2 RU 2489436C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- diazabicyclo
- nonanes
- bis
- substituted
- alkyl
- Prior art date
Links
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 title claims abstract description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title abstract description 4
- PTPQJKANBKHDPM-UHFFFAOYSA-N 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane Chemical class C1NCC2CNCC1C2 PTPQJKANBKHDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 3
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 claims description 14
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 claims description 14
- -1 N'-substituted 3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonanes Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- BCPHOENYPQMKDG-NJFLLOTASA-N (2s)-n-[2-[1,5-dimethyl-9-oxo-3-[2-[[(2s)-pyrrolidine-2-carbonyl]-(1,3-thiazol-2-yl)amino]acetyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]-2-oxoethyl]-n-(1,3-thiazol-2-yl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C1C(C)(C2=O)CN(C(=O)CN(C(=O)[C@H]3NCCC3)C=3SC=CN=3)CC2(C)CN1C(=O)CN(C=1SC=CN=1)C(=O)[C@@H]1CCCN1 BCPHOENYPQMKDG-NJFLLOTASA-N 0.000 claims description 3
- FHGHNWDUJIWAHW-UHFFFAOYSA-N 3,7-bis(5-methoxy-1-benzothiophene-2-carbonyl)-1,5-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-one Chemical compound COC1=CC=C2SC(C(=O)N3CC4(C)CN(CC(C)(C3)C4=O)C(=O)C=3SC4=CC=C(C=C4C=3)OC)=CC2=C1 FHGHNWDUJIWAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TYVAXBOITAAXOM-UHFFFAOYSA-N 3,7-bis(6-bromo-1-benzothiophene-2-carbonyl)-1,5-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-one Chemical compound C1=C(Br)C=C2SC(C(=O)N3CC4(CN(CC(C)(C3)C4=O)C(=O)C=3SC4=CC(Br)=CC=C4C=3)C)=CC2=C1 TYVAXBOITAAXOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SOEKAVRKQOXCRU-NPYONTDKSA-N (2s)-1-[2-[3-[2-[(2s)-2-carboxy-2-pyrrolidin-1-ylpyrrolidin-1-yl]acetyl]-1,5-dimethyl-9-oxo-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]-2-oxoethyl]-2-pyrrolidin-1-ylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound N1([C@]2(CCCN2CC(=O)N2CC3(CN(CC(C2)(C3=O)C)C(=O)CN2[C@](CCC2)(N2CCCC2)C(O)=O)C)C(O)=O)CCCC1 SOEKAVRKQOXCRU-NPYONTDKSA-N 0.000 claims description 2
- MUYFGJAJSIIQDU-UHFFFAOYSA-N 3,7-bis(1-benzothiophene-2-carbonyl)-1,5-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-one Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N3CC4(CN(CC(C)(C3)C4=O)C(=O)C=3SC4=CC=CC=C4C=3)C)=CC2=C1 MUYFGJAJSIIQDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940125516 allosteric modulator Drugs 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 238000012549 training Methods 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N (S)-AMPA Chemical compound CC=1ONC(=O)C=1CC(N)C(O)=O UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 230000027928 long-term synaptic potentiation Effects 0.000 description 5
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 5
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 3
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 3
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 3
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 3
- ZXNRTKGTQJPIJK-UHFFFAOYSA-N aniracetam Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C(=O)CCC1 ZXNRTKGTQJPIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000793 aniracetam Drugs 0.000 description 3
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 3
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- BALLHOLNOJOVSH-UHFFFAOYSA-N 3,7-bis(2-chloroacetyl)-1,5-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-one Chemical compound C1N(C(=O)CCl)CC2(C)CN(C(=O)CCl)CC1(C)C2=O BALLHOLNOJOVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 2
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- VAXDAORNOMZREO-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-one Chemical compound C1NCC2(C)CNCC1(C)C2=O VAXDAORNOMZREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYSJMQABFPKAQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)O)=CC2=C1 DYSJMQABFPKAQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPNCOQHHSGMKGI-UHFFFAOYSA-N 1-cyclononyldiazonane Chemical class C1CCCCCCCC1N1NCCCCCCC1 PPNCOQHHSGMKGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 CC1(*)N(**)C(*)(*)C2(*)C(*)(*)N(**)C(*)(*)C1(*)*2 Chemical compound CC1(*)N(**)C(*)(*)C2(*)C(*)(*)N(**)C(*)(*)C1(*)*2 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N alpha-Kainic acid Natural products CC(=C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013528 artificial neural network Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 210000003618 cortical neuron Anatomy 0.000 description 1
- 101150047356 dec-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000003372 electrophysiological method Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N kainic acid Chemical compound CC(=C)[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)[C@H]1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N 0.000 description 1
- 229950006874 kainic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- JUMYIBMBTDDLNG-UHFFFAOYSA-N methylphenidate hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCC[NH2+]1 JUMYIBMBTDDLNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000478 neocortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- HDLWINONZUFKQV-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-yl(pyrrolidin-2-yl)methanone Chemical compound C1CCCN1C(=O)C1CCCN1 HDLWINONZUFKQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000004036 social memory Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000009782 synaptic response Effects 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Описываются новые алициклические производные N,N'-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов общей формулы 1
где Е означает карбонильную группу; R1 означает Н, C1-С6 алкил, C1-С10 алкокси; R2 означает фрагменты структурных формул (1.1a), (1.3a) или (1.4a), представляющие собой бигетероциклические релевантные 5-ти членные ядра, содержащие N и/или S в качестве гетероатомов, соединенные между собой -СН2-(возможно замещена алкилом), -С(=O)-, -NH-, -NH-СН2- (возможно замещена алкилом); остальные R3 - R4 независимо означают Н, С1-С6 алкил, C1-С10 алкокси; соединения обладают фармакологической активностью и могут быть использованы для лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и других нейродегенеративных патологий. 7 з.п. ф-лы, 7 пр., 1 табл.
Description
Данное изобретение относится к новым производным N,N'-замещенных диазабициклононанов, потенциально способных к аллостерической модуляции АМРА (2-амино-3-(3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-ил)пропионовая кислота) рецепторов. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым алициклическим производным N,N'-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, обладающих фармакологической активностью, и может быть использовано для лечения болезни Альцгеймера (БА), болезни Паркинсона (БП) и других нейродегенеративных патологий. Также настоящее изобретение относится и к лекарственным средствам, содержащим указанные соединения.
Глутаматергическая система, к которой относятся и АМРА рецепторы, является основной возбуждающей нейромедиаторной системой в мозге млекопитающих и в том числе и человека и участвует в реализации целой серии физиологических и патологических процессов. Известно, что широкий круг психо-неврологических заболеваний, таких, как БП, БА и подобные им нейродегенеративные расстройства, связан с нарушением регуляции этих процессов (Doble A. Pharmacology and Therapeutics. 1999, V.81, N3, pp.163-221).
АМРА рецепторы неравномерно распределены в головном мозге. Высокая концентрация этих рецепторов была обнаружена в поверхностных слоях новой коры (неокортексе) и в гиппокампе [Monaghan, Brain Res., 1984, V.324, pp.160-164]. Исследования на животных и человеке показали, что эти структуры в основном отвечают за сенсомоторные процессы и представляют собой матрицу для высокоповеденческих реакций. Таким образом, за счет АМРА рецепторов осуществляется передача сигналов в нейросетях мозга, ответственных за совокупность когнитивных процессов.
По причинам, изложенным выше, лекарства, усиливающие функционирование АМРА рецепторов, участвуют в регуляции процессов, формирующих память, а также процессов, отвечающих за восстановление нервных клеток. В экспериментах было показано [Arai, Brain Res., 1992, V.598, pp.173-184], что усиление функции АМРА - опосредованного синаптического ответа увеличивает индукцию долговременного потенцирования (LTP). Существует много доказательств того, что LTP, отражающее увеличение прочности синаптических контактов, которое обеспечивает постоянную физиологическую активность в мозге, является физиологической основой памяти и процессов обучения. Например, вещества, которые блокируют LTP, препятствуют механизмам запоминания у животных и людей [Cerro, Neuroscience, 1992, V.46, pp.1-6]. Вещества, которые усиливают функционирование АМРА рецепторов, содействуя индукции LTP, могут положительно влиять на когнитивное функционирование [Granger, Synapse, 1993, V.15, pp.326-329; Arai, Brain Res., V.638, pp.343-346].
На данный момент известно много соединений, активирующих АМРА рецепторы. Примером может являться анирацетам [Ito, J. Physiol., 1990, V.424, рр.533-543]. Было показано, что анирацетам усиливает синаптический сигнал на нескольких сайтах гиппокампа, никак не действуя на NMDA-опосредованные сигналы [Staubli, 1990, Psychobiology, V.18, pp.377-381; Xiao, Hippocampus, 1991, V.1, pp.373-380]. К особенностям этого препарата относится то, что действие его кратковременно. При периферическом применении он превращается в анизоил-GABA (около 80% лекарства), который уже не имеет анирацетам-подобных эффектов [Guenzi, J.Chromatogr., 1990, V.530, рр.397-406]. Клинический эффект анирацетама реализуется только при использовании его в больших концентрациях (0.1 мМ).
Сравнительно недавно был открыт класс веществ, которые по своему физиологическому действию являются аллостерическими модуляторами АМРА рецепторов. Эти соединения более стабильны и более эффективны, чем известные ранее, как было показано в экспериментах [Staubli, PNAS, 1994, V.91: pp.11158-11162].
В связи с бурным развитием исследований, связанных с изучением фармакологического действия подобных соединений, недавно был установлен экспериментальный факт, что интенсивный ионный ток, который вызван действием таких аллостерических модуляторов на АМРА-рецепторы с последующей деполяризацией постсинаптической мембраны, запускает механизм экспрессии генов, отвечающих за синтез нейротропинов NGF (nerve growth factor) и BDNF (brain-derived neurotrophic factor) - факторов роста нервной ткани.[Legutko В., Neuropharmacology, 2001, V.40, pp.1019-1027; Ebadi, Neurochemistry International, 2000, V.30, pp.347-374]. Процесс экспрессии генов, отвечающих за синтез нейротропина, имеет огромное значение при лечении нейродегенеративных расстройств и других психоневрологических заболеваниях. Так, в поведенческих моделях было показано [Siuciak, Brain Research, 1994, V.633, pp.326-330], что BDNF имеет антидепрессивный эффект и уменьшает концентрацию глюкозы в крови у мышей, страдающих сахарным диабетом [Ono, J. Biochem. and Bioph. Res. Commun., 1997, Vol.238, pp.633-637].
В отличие от известных стимуляторов (кофеин, метилфенидат (Ritalin) и амфетамин), ампакины не вызывают таких долгосрочных побочных эффектов, как бессонница, и активно исследуются как потенциальное лекарство от таких болезней мозга, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, шизофрения и другие неврологические и нейродегенеративные нарушения. Например, Broberg B.V. etc. (Psychopharmacology, 2004 Apr.24) установлено улучшение когнитивного статуса при шизофрении при использовании АМРАкина СХ516, a Simmons D.D. etc. (Proc Natl Acad Sci USA, 2009 Mar 24; 106 (12): 4906-11) на животных моделях установил позитивное изменение когнитивного статуса при болезни Гантингтона.
Shimazaki Т. и другие (Eur J Pharmacol. 2007 Dec 1; 575 (1-3): 94-7) в эксперименте на взрослых крысах установили, что соединение СХ546 в концентрации 0,3-3 мг/кг улучшает социальную память именно благодаря положительной стимуляции АМРА рецепторов.
Соединение СХ516 стало одним из немногих, которое было исследовано на больных людях в качестве дополнительной терапии к антипсихотикам при шизофрении (Goff D.C. etc., Neuropsychopharmacology 2008 Feb; 33 (3): 456-72). И хотя авторами не было отмечено значимого улучшения в общем состоянии больных или их когнитивном статусе по сравнению с плацебо, они уверены в необходимости продолжения поиска новых, более селективных продуктов в этой категории.
Задачей, на решение которой направлено предлагаемое изобретение, является расширение арсенала средств, которые могут быть использованы в качестве новых эффективных аллостерических модуляторов АМРА рецепторов.
В результате проведенных исследований, направленных на поиск таких соединений, в том числе, запускающих механизм экспрессии генов, отвечающих за синтез нейротропинов - факторов роста нервной ткани, в частности, среди соединений, обладающих подобной активностью, изобретатели обнаружили широкую группу новых производных N,N'-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов в форме свободных оснований, что в совокупности подробно охарактеризовано ниже и составляет один из аспектов настоящего изобретения.
Техническим результатом настоящего изобретения является создание новых производных N,N'-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, общей формулы (1), эффективных аллостерических модуляторов АМРА рецепторов.
Е представляет карбонильную группу;
R1 представляет Н, С1-С6 алкил, C1-С10 алкокси;
R2 представляет собой фрагмент формулы (1.1a), (1.3a) или (1.4a):
в которых:
L представляет собой CHR15, карбонильную группу;
R15 представляет Н, C1-С6 алкил;
М представляет -NH-, либо группу общей формулы: -NH-(CHR15)m-, где m=0-3;
либо М представляет валентную связь;
R3, R3', R4, R4', R5, R5', R6, R6', R7, R7', R8, R9, R10, R10', R11, R11', R12, R12', R13 и R13' могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, C1-С6 алкил, C1-С10 алкокси;
R14 представляет Н, C1-С6 алкил, C1-С10 алкокси, галоген,
Х представляет группу общей формулы: 
, где n=0-3,
либо Х представляет валентную связь;
Z представляет атом серы;
В качестве галогена могут быть фтор, хлор, бром, иод.
Предпочтительные варианты воплощения изобретения. Среди соединений формулы (1), составляющих объект настоящего изобретения, предпочтительными являются следующие три группы соединений, который могут быть представлены формулами (1.1), (1.2) и (1.3), приведенными ниже. В частности предпочтительными соединениями являются:
1.1. N,N'-замещенные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны общей формулы (1.1):
1.3. N,N'-замещенные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны общей формулы (1.3):
1.4. N,N'-замещенные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны общей формулы (1.4):
в которых:
Е, R1, R3, R3', R4, R4', X, L, М, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R8, R9, R10, R10', R11, R11', R12, R12', R13, R13' и R14 имеют значения, определенные выше для формулы 1.
Наиболее предпочтительным соединением формулы 1.1 является:
1,5-диметил-3,7-бис{[2-(пирролидин-1-ил)пролин-1-у1]ацетил}-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он.
Наиболее предпочтительным соединением формулы 1.3 является:
N,N'-[(1,5-диметил-9-оксо-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3,7-диил)бис(2-оксоэтан-2,1-диил)]бис(N-1,3-тиазол-2-илпролинамид).
Наиболее предпочтительными соединениями формулы 1.4 является:
1,5-диметил-3,7-бис(1-бензотиен-2-илкарбонил)3,7диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он,
1,5-диметил-3,7-бис(5-метокси-1-бензотиен-2-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он,
1,5-диметил-3,7-бис(6-бром-1-бензотиен-2-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он.
Ниже изобретение описывается более подробно с помощью примеров получения конкретных соединений.
Схемы синтеза конечных соединений представлены ниже:
Схема 1:
Схема 2:
Где R'' в случае схемы 1 представляет собой галоген или гидрокси-группу, а в случае схемы 2 R'' представляет собой амино-группу.
Структуры полученных соединений подтверждались данными химического, спектрального анализов и других физико-химических характеристик.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.
Пример 1. 1,5-диметил-3,7-бис{[2-(пирролидин-1-ил)пролин-1-ил]ацетил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он
К раствору 0.25 г (0,0015 моль) 1-(пирролидин-2-илкарбонил)пирролидина в 30 мл абсолютного CH3CN и 0.6 г (0,0018 моль) Cs2CO3 прибавили 0.24 г 3,7-бис(хлорацетил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]-нонан-9-она (0,0007 моль) и перемешивали в течении 5 ч, при температуре 50°С. За полнотой прохождения реакции вели ТСХ контроль. Далее реакционную смесь отфильтровывали от неорганической соли, отгоняли растворитель. Дальнейшую очистку вели с помощью колоночной хромотографии (носитель силикагель). В качестве элюента использовали CHCl3, а затем CHCl3-EtOH (20:1). Отбирали фракцию с Rf=0.28 в системе CHCl3-EtOH (20:1). Получили 0.32 г (73% от теории) белых кристаллов игольчатой формы. Тпл=68-70°С.
ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 1.9 (м, 14 Н) 2.2 (м, 2 Н) 2.5 (м, 2 Н) 2.9 (м, 4 Н) 3.2 (м, 10 Н) 3.4 (м, 4 Н) 3.7 (м, 2 Н) 4.3 (м, 4 Н)
Пример 2. N,N'-[(1,5-диметил-9-оксо-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3,7-диил)бис(2-оксоэтан-2,1-диил)]бис(N-1,3-тиазол-2-илпролинамид)
К раствору 0.28 г (0,0017 моль) N-1,3-тиозол-2-илпирроллидин-2-карбоксамида в 60 мл абсолютного CH3CN и 1.3 г (0,0025 моль) Cs2CO3 прибавили 0.24 г 3,7-бис(хлорацетил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]-нонан-9-она (0,0007 моль) и перемешивали в течении 11 ч, при температуре 50°С. За полнотой прохождения реакции вели ТСХ контроль. Далее реакционную смесь отфильтровывали от неорганической соли, отгоняли растворитель. Дальнейшую очистку вели с помощью колоночной хромотографии (носитель силикагель). В качестве элюента использовали CHCl3, а затем CHCl3-EtOH (20:1). Отбирали фракцию с Rf=0.28 в системе CHCl3-EtOH (20:1). Получили 0.32 г (85% от теории) белых кристаллов игольчатой формы. Тпл=111-113°С.
ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 1.8 (м, 6 Н) 2.2 (м, 2 Н) 2.5 (м, 2 Н) 2.9 (м, 4 Н) 3.1 (м, 6 Н) 3.8 (м, 2 Н) 4.3 (м, 4 Н) 7.3 (д, J=3.9 Гц, 2 Н) 7.5 (д, J=3.9 Гц, 2 Н)
Пример 3. 3,7-,бис(5-метокси-1-бензотиен-2-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он (аналогично примеру 4)
ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 1.3 (с, 6 Н), 2.9 (д, J=12.7 Гц, 2 Н), 3.6 (д, J=12.7 Гц, 2 Н), 4.3 (д, J=12.7 Гц, 2 Н), 4.6 (с, 3 Н), 5.3 (д, J=12.7 Гц, 2 Н), 7.2-7.4 (м, 4 Н), 7.8 (с, 2 Н), 7.9-8.0 (м, 4 Н)
Пример 4. 3,7-,бис(1-бензотиен-2-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонап-9-он
К раствору 0.22 г (0,0015 моль) 1-бензотиофен-2-карбоновую кислоту в 50 мл абсолютного CH3CN и 1.3 г (0,0034 моль) Cs2CO3 прибавили 0.24 г 1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]-нонан-9-она (0,0007 моль) и перемешивали в течении 3 ч, при температуре 50°С. За полнотой прохождения реакции вели ТСХ контроль. Далее реакционную смесь отфильтровывали от неорганической соли, отгоняли растворитель. Остаток после отгонки растворителя наносили на хроматографическую колонку с силикагелем. В качестве элюента использовали CHCl3/EtOH (50:1). Отбирали фракцию с Rf=0.52 в системе CHCl3-EtOH (20:1). Отгоняли растворитель и получали желтоватое прозрачное масло, которое растворяли в Et2O, добавили гексан и медленно отогнали 8/10 смеси растворителей. Выпали белые кристаллы.
Кристаллы могут быть игольчатый формы. Выход: 93%. Тпл=144-145°С.
ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 1.3 (с, 6 Н), 2.9 (д, J=12.7 Гц, 2 Н), 3.6 (д, J=12.7 Гц, 2 Н), 4.3 (д, J=12.7 Гц, 2 Н), 5.3 (д, J=12.7 Гц, 2 Н), 7.2-7.4 (м, 3 Н), 7.8 (с, 2 Н),7.9-8.0 (м, 3 Н)
Пример 5. 3,7-,бис(6-бром-1-бензотиен-2-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он (аналогично примеру 4).
Белое кристаллическое вещество. Кристаллы могут быть пластинчатой формы. Выход: 79%.
ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 1.3 (с, 6 Н), 2.9 (д, J=12.7 Гц, 2 Н), 3.6 (д, J=12.7 Гц, 2 Н), 4.3 (д, J=12.7 Гц, 2 Н), 5.3 (д, J=12.7 Гц, 2 Н), 7.2-7.4 (м, 2 Н), 7.8 (с, 2 Н), 7.9-8.0 (м, 3 Н)
Пример 6 Изучение модулирующей активности в отношении рецепторов АМРА
Активность определяли с помощью электрофизиологического метода in vitro на первичных культурах корковых нейронов крыс, как описано Hamill (1980 г). Нейроны выделяли из можечков крыс Вистар. Для получения трансмембранных токов производили активацию АМРА с помощью каиновой кислоты. Токи регистрировали на приборе ЕРС 9 (НЕКА). Анализ проводился с помощью компьютерной программы. Концентрации исследуемых веществ от 10-11 до 3×10-3 М. При низких концентрациях до 10-8 происходило потенцирование токов, а при более высоких напротив блокирование. При этом при действии на другие рецепторы токов не возникало. Таким образом, исследуемые соединения являются модуляторами АМРА.
Модуляторы АМРА рецепторов улучшают когнитивные функции (обучение и память), проявляют анксиолитическое и антидепрессантное действие, подавляют эффекты психостимуляторов, усиливают действие антипсихотических веществ, обладают нейропротекторными свойствами.
Пример 7. Изучение биологической активности.
Исследования проведены с использованием метода оценки выработки условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ) на модели электрошоковой амнезии. У животных с выработанным рефлексом избегания моделировалась амнезия с помощью ЭСШ. Тестирование проводилось через 2 и 24 часа после обучения.
Отбор животных для испытания осуществлялся в специальной камере, состоящей из темного и светлого отсеков. Животное помещалось в светлый отсек камеры и, подчиняясь норковому рефлексу, оно переходило в темный отсек. Продолжительность времени от момента помещения животного в камеру до перехода его в темный отсек (секунды) составляет латентный период реакции.
В течение 120 с регистрировалось время пребывания животного отдельно в светлой и темной камерах.
Обучение отобранных животных проводили в фиксированные интервалы времени, прошедшие после введения тестового материала. Для этого животное помещали в светлый отсек камеры и после перехода его в темный отсек наносили электроболевое раздражение через решетчатый металлический пол.
Оценку обучения проводили через 2 и 24 часа после действия обучающего агента (электроболевой раздражитель) для оценки состояния кратковременной и долговременной памяти, соответственно. Для этого животное помещали в светлый отсек камеры и в течение 120 с регистрировали время пребывания животных в темном и светлом отсеках камеры, а также продолжительность латентного периода реакции и количество животных, не зашедших в темный отсек (обученные).
Оценку результатов производили путем сравнения длительности латентного периода перехода в темный отсек камеры, количества животных, не зашедших в темный отсек (обученные экземпляры), а также времени пребывания в темном и светлом отсеках камеры в опыте (введен исследуемый напиток) и контроле (введен соответствующий раствор эталонного спирта). Обученные животные не должны заходить в предпочитаемый темный отсек или находиться там короткое время, поэтому уменьшение продолжительности латентного периода перехода, увеличение длительности пребывания в темной камере, само нахождение в темном отсеке свидетельствует о нарушении памяти и, следовательно, нарушении функционирования ЦНС.
Обработка результатов проводилась по методу Стьюдента. Достоверными считались результаты при Р<0,05.
ЭСШ Амнезия у животных мыши создается нанесением непосредственно после выработки УРПИ (в течение 10 с) электросудорожный шок (ЭСШ). ЭСШ наносится через электроды, наложенные на роговицу глаз (15-20 мА, 200-500 мс).
Группы животных:
1-я группа-контроль 1 (интактные животные, подвергнутые обучению),
2-я группа контроль метода 2 (животным вводится физиологический раствор и наносится ЭСШ сразу после обучения),
3-я группа - животным за 15 минут до обучения вводится препарат по изобретению в дозе 0,025 мг/кг, после чего наносится ЭСШ,
4-я группа - животным за 15 минут до обучения вводится препарат по изобретению в дозе 0,025 мг/кг, после чего наносится ЭСШ.
Результаты исследования представлены в таблице
| Регистрируемые показатели, М±m | Группы животных | |||||
| Контроль 1 | Контроль 2 | Соединение по примеру 1, 0,025 мг/кг | Соединение по примеру 2, 0,025 мг/кг | Соединение по примеру 4, 0,025 мг/кг | Соединение по примеру 5, 0,025 мг/кг | |
| До обучения | ||||||
| Латентный период, с | 5.35±0,3 | 6,9±0,9 | 7,0±0,9 | 6,9±0,8 | 7,4±0,9 | 6,0±0,6 |
| Время пребывания в светлой камере, с | 19,85±2,8 | 84,5±3,0 | 28,0±2,8 | 7,5±1,7 | 22,5±2,4 | 14,0±1,6 |
| Время пребывания в темной камере, с | 101,15±1,6 | 35,5±3,0 | 92,0±2,2 | 110,2±1,4 | 97,5±2,1 | 104,8±1,13 |
| Через 2 часа | ||||||
| Латентный период, с | 117.65±2,8 | 33,7±4,7* (t=6.6) | 61,2±12,3 (t=2.0) | 69,7±10,12** (t=2.9) | 70,2±3,2** (t=6.4) | 40,2±10,8 (t=0.6) |
| Время пребывания в светлой камере, с | 117,65±2,8 | 39,0±4,9* (t=10.1) | 21,5±10,0** (t=3.7) | 89,4±7,54* (t=5.5) | 85,0±12,8** (t=3.2) | 43,6±11,2 (t=0.2) |
| Время пребывания в темной камере, с | 1,35±7,2 | 85,0 5,48* (t=9.2) | 39,5±11,07** (t=3.8) | 31,4±9,8** (t=4.8) | 36,4±12,7** (t=3.5) | 78,8±10,0 (t=0.57) |
| Количество обученных животных, % | 90 | 0 | 40 | 20 | 38 | 35 |
| Через 24 часа | ||||||
| Латентный период, с | 98,1±2,8 | 58,2±13,2* (t=2,9) | 51,6±12,5 (t=0.3) | 30,0±12,0 (t=1.5) | 80,1±12,7 (t=0.9) | 38,2±12,1 (t=1.2) |
| Время пребывания в светлой камере, с | 110,15±2,8 | 59,5±13,8* (t=3.6) | 98,0±4,2** (t=2.7) | 60,7±10,4 (t=0.1) | 96,2±8,5** (t=3.2) | 51,1±10,9 (t=0.5) |
| Время пребывания в темной камере, с | 9,8±7,0 | 60,5±8,6*(t=4.6) | 22,1±4,5** (t=3.9) | 59,0±11,9 (t=0.12) | 25,1±4,7** (t=3.7) | 70,2±11,6 (t=0.6) |
| Количество обученных животных, % | 50 | 14,2 | 12 | 13 | 45 | 31 |
| * Р≤0,05 по сравнению с контролем 1 ** Р≤0,05 по сравнению с контролем |
||||||
Результаты, представленные в таблице, свидетельствуют, что экспериментальные соединения действуют активно в отношении улучшения памяти и обучаемости и могут быть использованы в качестве лекарственных средств для лечения нейродегенеративных патологий.
Claims (8)
1. Соединение, представляющее собой алициклическое производное N,N'-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, общей формулы 1
в которой
Е представляет карбонильную группу;
R1 представляет Н, С1-С6 алкил, C1-С10 алкокси;
R2 означает фрагменты (1.1a), (1.3a) или (1.4a):
в которых
L представляет собой CHR15, карбонильную группу;
R15 представляет Н, C1-С6 алкил;
М представляет -NH- или группу общей формулы: -NH-(CHR15)m-, где m=0-3;
либо М представляет валентную связь;
R3, R3', R4, R4', R5, R5', R6, R6', R7, R7', R8, R9, R10, R10', R11, R11', R12, R12', R13 и R13' могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, C1-С6 алкил, C1-С10 алкокси;
R14 представляет Н, C1-С6 алкил, C1-С10 алкокси, галоген;
Х представляет группу общей формулы
где n=0-3,
либо Х представляет валентную связь;
Z представляет атом серы;
в которой
Е представляет карбонильную группу;
R1 представляет Н, С1-С6 алкил, C1-С10 алкокси;
R2 означает фрагменты (1.1a), (1.3a) или (1.4a):
в которых
L представляет собой CHR15, карбонильную группу;
R15 представляет Н, C1-С6 алкил;
М представляет -NH- или группу общей формулы: -NH-(CHR15)m-, где m=0-3;
либо М представляет валентную связь;
R3, R3', R4, R4', R5, R5', R6, R6', R7, R7', R8, R9, R10, R10', R11, R11', R12, R12', R13 и R13' могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, C1-С6 алкил, C1-С10 алкокси;
R14 представляет Н, C1-С6 алкил, C1-С10 алкокси, галоген;
Х представляет группу общей формулы
где n=0-3,
либо Х представляет валентную связь;
Z представляет атом серы;
2. Соединение по п.1, представляющее производное N,N'-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов общей формулы (1.1)
в котором Е, R1, R3, R3', R4, R4', X, L, М, R5, R5', R6, R6'; R7, R7', R8; R10, R10', R11, R11', R12, R12', R13 и R13' имеют значения, определенные выше для формулы 1.
в котором Е, R1, R3, R3', R4, R4', X, L, М, R5, R5', R6, R6'; R7, R7', R8; R10, R10', R11, R11', R12, R12', R13 и R13' имеют значения, определенные выше для формулы 1.
3. Соединения по п.1, представляющее производное N,N'-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов общей формулы (1.3)
в котором Е, R1, R3, R3', R4, R4', X, L, М, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R8, и R14 имеют значения, определенные выше для формулы 1.
в котором Е, R1, R3, R3', R4, R4', X, L, М, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R8, и R14 имеют значения, определенные выше для формулы 1.
4. Соединение по п.1, представляющее производное N,N'-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов общей формулы (1.4)
в котором Е, Z, R1, R3, R3', R4, R4', X и R14 имеют значения, определенные выше для формулы 1.
в котором Е, Z, R1, R3, R3', R4, R4', X и R14 имеют значения, определенные выше для формулы 1.
5. Соединение по п.2, представляющее 1,5-диметил-3,7-бис{[2-(пирролидин-1-ил)пролин-1-ил]ацетил}-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он.
6. Соединение по п.3, представляющее N,N'-[(1,5-диметил-9-оксо-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3,7-диил)бис(2-оксоэтан-2,1-диил)]бис(N-1,3-тиазол-2-илпролинамид).
7. Соединение по п.4, представляющее 1,5-диметил-3,7-бис(1-бензотиен-2-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он;
1,5-диметил-3,7-бис(5-метокси-1-бензотиен-2-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он;
1,5-диметил-3,7-бис(6-бром-1-бензотиен-2-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он.
1,5-диметил-3,7-бис(5-метокси-1-бензотиен-2-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он;
1,5-диметил-3,7-бис(6-бром-1-бензотиен-2-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он.
8. Соединение по любому из предшествующих пунктов, действующее как аллостерический модулятор АМРА рецепторов.
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011116323/04A RU2489436C2 (ru) | 2011-04-26 | 2011-04-26 | Алициклические производные n, n'-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, обладающие фармакологической активностью, и лекарственные средства на их основе |
| EA201301204A EA025448B1 (ru) | 2011-04-26 | 2012-04-10 | Алициклические производные n,n'-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов и их применение |
| PCT/RU2012/000267 WO2012148308A1 (ru) | 2011-04-26 | 2012-04-10 | Алициклические производные ν,ν'-замещенных 3,7 диазабицикло[3.3.1]нонанов и лекарственные средства на их основе |
| EP12777274.7A EP2703402B1 (en) | 2011-04-26 | 2012-04-10 | Pharmacologically active alicyclic n,n'-substituted 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives and drugs based thereon |
| US14/113,558 US9067940B2 (en) | 2011-04-26 | 2012-04-10 | Alicyclic derivatives of N,N'-substituted 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonanes and medicaments based thereon |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011116323/04A RU2489436C2 (ru) | 2011-04-26 | 2011-04-26 | Алициклические производные n, n'-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, обладающие фармакологической активностью, и лекарственные средства на их основе |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2489436C2 true RU2489436C2 (ru) | 2013-08-10 |
Family
ID=47072589
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011116323/04A RU2489436C2 (ru) | 2011-04-26 | 2011-04-26 | Алициклические производные n, n'-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, обладающие фармакологической активностью, и лекарственные средства на их основе |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9067940B2 (ru) |
| EP (1) | EP2703402B1 (ru) |
| EA (1) | EA025448B1 (ru) |
| RU (1) | RU2489436C2 (ru) |
| WO (1) | WO2012148308A1 (ru) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2333211C1 (ru) * | 2006-11-01 | 2008-09-10 | Институт физиологически активных веществ Российской Академии наук | N,n`-замещенные 3, 7-диазабицикло[3.3.1]нонаны, обладающие фармакологической активностью, фармацевтические композиции на их основе и способ их применения |
| RU2009126653A (ru) * | 2009-07-14 | 2011-01-20 | Учреждение Российской Академии наук Институт физиологически активных веществ РАН (ИФАВ РАН) (RU) | Средство для восстановления утраченной памяти в норме и патологии у пациентов всех возрастных групп на основе n,n'-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004538268A (ja) | 2001-06-01 | 2004-12-24 | ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ | Ｃｎｓ−モジュレーターとしての新規ヘテロアリール−ジアザビシクロアルカン類 |
| EP1863819B1 (en) | 2005-02-16 | 2011-01-12 | NeuroSearch A/S | Diazabicyclic aryl derivatives and their use as chinolinergic ligands at the nicotinic acetylcholine receptors |
-
2011
- 2011-04-26 RU RU2011116323/04A patent/RU2489436C2/ru active
-
2012
- 2012-04-10 WO PCT/RU2012/000267 patent/WO2012148308A1/ru not_active Ceased
- 2012-04-10 US US14/113,558 patent/US9067940B2/en active Active - Reinstated
- 2012-04-10 EA EA201301204A patent/EA025448B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-04-10 EP EP12777274.7A patent/EP2703402B1/en active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2333211C1 (ru) * | 2006-11-01 | 2008-09-10 | Институт физиологически активных веществ Российской Академии наук | N,n`-замещенные 3, 7-диазабицикло[3.3.1]нонаны, обладающие фармакологической активностью, фармацевтические композиции на их основе и способ их применения |
| RU2009126653A (ru) * | 2009-07-14 | 2011-01-20 | Учреждение Российской Академии наук Институт физиологически активных веществ РАН (ИФАВ РАН) (RU) | Средство для восстановления утраченной памяти в норме и патологии у пациентов всех возрастных групп на основе n,n'-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US9067940B2 (en) | 2015-06-30 |
| EA025448B1 (ru) | 2016-12-30 |
| WO2012148308A1 (ru) | 2012-11-01 |
| US20140046067A1 (en) | 2014-02-13 |
| EP2703402B1 (en) | 2016-04-06 |
| EP2703402A1 (en) | 2014-03-05 |
| EA201301204A1 (ru) | 2014-03-31 |
| EP2703402A4 (en) | 2014-11-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Brown et al. | From structure to clinic: Design of a muscarinic M1 receptor agonist with the potential to treat Alzheimer’s disease | |
| TWI473803B (zh) | 作為阿伐７正向異位調節劑之嗎福啉基噻唑 | |
| US5962447A (en) | Benzoxazines for enhancing synaptic response | |
| WO1997036907A9 (en) | Benzoxazines for enhancing synaptic response | |
| CA2674460C (en) | 3-substituted-h.2.31-benzotriazinone compound for enhancing glutamatergic synaptic responses | |
| CA2955634A1 (en) | Azetidinyloxyphenylpyrrolidine compounds | |
| CA2828831C (en) | Compounds and methods for the treatment of pain and other disorders | |
| JP2013538206A (ja) | オレキシン受容体拮抗薬としてのプロリンスルフォンアミド誘導体 | |
| JP4574846B2 (ja) | シナプス反応を向上させるアクリルベンゾキサジン | |
| RU2489436C2 (ru) | Алициклические производные n, n'-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, обладающие фармакологической активностью, и лекарственные средства на их основе | |
| RU2480470C2 (ru) | Трициклические производные n,n'-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, обладающие фармакологической активностью, и лекарственные средства на их основе | |
| RU2456266C1 (ru) | Производные 4,4'-бифениламидов, обладающие фармакологической активностью, и лекарственные средства на их основе | |
| WO2018094335A1 (en) | Fine-tune modulators of neuronal excitability for neuropsychiatric disorders | |
| JP2017537113A (ja) | ナトリウムチャネル関連疾患及び障害の治療におけるテトラヒドロピリジンの使用 | |
| EP4009972A1 (en) | "trpswitch" - a step function chemo-optogenetic ligand | |
| KR101197754B1 (ko) | 글루타메이트성 시냅스 반응을 향상시키기 위한 ３치환된〔１，２，３〕벤조트리아지논 화합물 | |
| CA2751285A1 (en) | Bicyclic amide derivatives for enhancing glutamatergic synaptic responses |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20170227 |