RU2489435C2 - Полезные фармацевтические соли 7-[(3r,4r) -3-гидрокси-4- гидроксиметил- пирролидин -1- илметил ]- 3,5- дигидро-пирроло [ 3,2-d] пиримидин-4-она - Google Patents
Полезные фармацевтические соли 7-[(3r,4r) -3-гидрокси-4- гидроксиметил- пирролидин -1- илметил ]- 3,5- дигидро-пирроло [ 3,2-d] пиримидин-4-она Download PDFInfo
- Publication number
- RU2489435C2 RU2489435C2 RU2011141212/04A RU2011141212A RU2489435C2 RU 2489435 C2 RU2489435 C2 RU 2489435C2 RU 2011141212/04 A RU2011141212/04 A RU 2011141212/04A RU 2011141212 A RU2011141212 A RU 2011141212A RU 2489435 C2 RU2489435 C2 RU 2489435C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mixture
- compound
- hemi
- salt
- grams
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 144
- AFNHHLILYQEHKK-BDAKNGLRSA-N 7-[[(3r,4r)-3-hydroxy-4-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]methyl]-1,5-dihydropyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical class C1[C@H](O)[C@@H](CO)CN1CC1=CNC2=C1NC=NC2=O AFNHHLILYQEHKK-BDAKNGLRSA-N 0.000 title description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims abstract description 142
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 84
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 62
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 177
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 159
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 94
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 82
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 67
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 61
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 58
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 40
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 34
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 claims description 32
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 30
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 claims description 29
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 18
- AZDOLIXTFBPILY-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)CCC(O)=O AZDOLIXTFBPILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 15
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940049920 malate Drugs 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008537 L-aspartic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 64
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 38
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 30
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 29
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 27
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 25
- 229940116298 l- malic acid Drugs 0.000 description 25
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 22
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 21
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical class C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 18
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 14
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 12
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 11
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- NWLPAIVRIWBEIT-SEPHDYHBSA-N (e)-but-2-enedioic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)\C=C\C(O)=O NWLPAIVRIWBEIT-SEPHDYHBSA-N 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- -1 dihydrochlorides Chemical class 0.000 description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 5
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- XDXFALYQLCMAQN-WLHGVMLRSA-N butanedioic acid;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O XDXFALYQLCMAQN-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 4
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 4
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 4
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 4
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- BOPYRAGETHISEV-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.OC(=O)C(O)CC(O)=O BOPYRAGETHISEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- 229940116871 l-lactate Drugs 0.000 description 3
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- BTUIIMVGUWLTOD-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutanedioic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)CC(O)=O BTUIIMVGUWLTOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L Ferrous fumarate Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 2
- 238000007416 differential thermogravimetric analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- KPKNKBMTKJSYQP-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.OC(=O)C(O)CC(O)=O KPKNKBMTKJSYQP-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHNVKVKZPHUYQO-SRWWVFQWSA-N 16-alpha,17-Epoxypregn-4-ene-3,20-dione Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3O[C@@]3(C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 LHNVKVKZPHUYQO-SRWWVFQWSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical group [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFNHHLILYQEHKK-GKAPJAKFSA-N OCC(CN(Cc1c[nH]c2c1N=CNC2=O)C1)[C@H]1O Chemical compound OCC(CN(Cc1c[nH]c2c1N=CNC2=O)C1)[C@H]1O AFNHHLILYQEHKK-GKAPJAKFSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101710101148 Probable 6-oxopurine nucleoside phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 description 1
- 102000030764 Purine-nucleoside phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-ZPGVKDDISA-N itraconazole Chemical group O=C1N(C(C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-ZPGVKDDISA-N 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 150000003146 progesterones Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- ASWVTGNCAZCNNR-UHFFFAOYSA-N sulfamethazine Chemical group CC1=CC(C)=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 ASWVTGNCAZCNNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым солям соединения 1
представляющим собой геми- или моносоли с С4 органической двухосновной кислотой, которые обладают улучшенными свойствами при их использовании, в частности повышенной стабильностью. Изобретение также относится к способу получения указанных солей. 6 н. и 18 з.п. ф-лы, 8 ил., 4 табл., 39 пр.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение в целом относится к новым формам солей фармацевтических соединений и способам их получения. В частности, настоящее изобретение относится к новым формам солей 7-[(3R,4R)-3-гидрокси-4-гидроксиметил-пирролидин-1-илметил]-3,5-дигидро-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-она (Соединение 1) и способам их получения.
Предшествующий уровень техники
7-[(3R,4R)-3-Гидрокси-4-гидроксиметил-пирролидин-1-илметил]-3,5-дигидро-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-он (Соединение 1) ингибирует ряд ферментов, вовлеченных в заболевание людей, включая пуриновую нуклеозидфосфорилазу, но не ограничиваясь ими. 7-[(3R,4R)-3-Гидрокси-4-гидроксиметил-пирролидин-1-илметил]-3,5-дигидро-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-он разработан в настоящее время для лечения множества заболеваний людей, включая рак, заболевание, опосредованное В- и Т-клетками, бактериальные инфекции и протозойные инфекции, но не ограничиваясь ими. Применение соединения 1 описано в патенте США №7553839, который включен в данное описание путем ссылки.
Из литературы известны многие фармацевтически приемлемые соли соединения 1. Они включают гидрохлориды, дигидрохлориды, гидробромиды, гемисульфат, пара-тозилат, ортофосфат, цитрат, L-тартрат, L-лактат, стеарат, малеат, сукцинат, фумарат и L-малат, но не ограничиваются ими.
Хотя описано множество солей соединения 1, многие из описанных форм солей проявляют свойства, которые не являются оптимальными. Например показано, что соль гидрохлорид соединения 1 содержит полиморфные варианты. В некоторых случаях может быть желательно получить соль фармацевтического соединения без полиморфных вариантов или с уменьшенным количеством полиморфных вариантов.
Смешанные кристаллические соли известны в литературе (Kitaigorodsky, A. I., Solid Solutions, Springer-Verlag: Berlin, 1984). Смешанные кристаллы образуются тогда, когда новая молекулярная единица замещает другую в кристаллической структуре без существенного нарушения элементарной ячейки. Когда часть распределяется в смешанном кристалле, тогда вещество также называют твердым раствором. Обычно существуют небольшие анионы и катионы, которые могут замещать аналогичные частицы в кристаллической решетке. Например, атомы никеля и марганца могут замещать друг друга с образованием непрерывных изоморфных смешанных кристаллов в двойной соли 2RbCl·MCl2·2H2O, где М представляет собой Ni или Mn (J. Chem. Thermodynamics, 28, 743, 1996). Калий может замещать рубидий в аренсульфонатах (Inorg. Chem., 22, 2924-2931, 1994), и множество двухвалентных ионов металла замещают друг друга в формиатах (J. Solid State Chem., 57, 260-266, 1985).
Менее часто замещают друг друга более крупные частицы, такие как органические молекулы. Например, прогестероны, такие как 11α-гидрокси-16α,17α-эпоксипрогестерон (НЕР) и 16α,17α-эпоксипрогестерон (ЕР), образуют изоструктурные смешанные кристаллы в определенном соотношении (Ind. Eng. Chem. Res., 45, 432-437, 2006). Физиологически активный сульфадимидин образует моноклинные кристаллы с аспирином или 4-аминобензойной кислотой и триклинные кристаллы с 2-аминобензойной кислотой или 4-аминосалициловой кислотой (Molecular Pharmaceutics., 4 (3), 310-316, 2007). Аналогично, цис-итраконазол образует ряд солей с C4 кислотами (J. Am. Chem. Soc, 125, pp.8456-8457), которые могут быть изоморфными. В патенте США №3870732 (1974) изложено, что могут образовываться "смешанные кристаллы" алюминия и некоторых карбоновых кислот, хотя не ясно, представляют ли они собой изоморфные структуры.
Смешанные соли обеспечивают возможность физических свойств, которые отличаются от свойств несмешанных солей самих по себе, и могут быть полезны во множестве областей, таких как изготовление лекарственных продуктов, пригодность которых для применения часто зависит от свойств активного фармацевтического ингредиента. Подобно несмешанным солям, смешанные соли являются потенциально полиморфными, и можно ожидать, что некоторые из них являются нестабильными. Таким образом, желательно разработать стабильные соли, которые обеспечат легкое получение солей соединения 1.
В данной области техники существует потребность в разработке новых солей соединения 1, обладающих новыми свойствами. В настоящем изобретении предложены новые формы геми- и моносолей соединений 1 и способы их синтеза.
Краткое изложение сущности изобретения
В первом аспекте настоящего изобретения предложены геми- и моносоли 7-[(3R,4R)-3-гидрокси-4-гидроксиметил-пирролидин-1-илметил]-3,5-дигидро-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-она (Соединение 1), обладающие улучшенными свойствами по сравнению с формами солей соединения 1 предшествующего уровня техники.
Во втором аспекте настоящего изобретения предложены геми- и моносоли соединения 1 с органическими кислотами.
В третьем аспекте настоящего изобретения предложены геми- и моносоли соединения 1 с C4 органическими двухосновными кислотами. Примеры C4 органических двухосновных кислот включают янтарную кислоту, фумаровую кислоту, L-яблочную кислоту, малеиновую кислоту, L-винную кислоту, L-аспарагиновую кислоту или их комбинации. В одном из воплощений C4 органическая двухосновная кислота представляет собой янтарную кислоту, фумаровую кислоту или L-яблочную кислоту. В конкретном воплощении C4 органическая двухосновная кислота представляет собой янтарную кислоту.
В четвертом аспекте настоящего изобретения предложены геми- и моносоли соединения 1 с C4 органическими двухосновными кислотами, которые не дают полиморфных вариантов или дают уменьшенное количество полиморфных вариантов по сравнению с солью гидрохлоридом соединения 1 или формами солей соединения 1, известными в данной области техники. В одном из воплощений C4 органическая двухосновная кислота представляет собой янтарную кислоту, и соль соединения 1 представляет собой соль гемисукцинат моногидрат.
В пятом аспекте настоящего изобретения предложены гемисоли соединения 1 со смешанными C4 органическими двухосновными кислотами. Примеры комбинаций C4 органических двухосновных кислот для смешанных солей соединения 1 включают комбинации янтарной кислоты, фумаровой кислоты и L-яблочной кислоты. В конкретном воплощении комбинации C4 органических двухосновных кислот представляют собой янтарную кислоту и фумаровую кислоту, янтарную кислоту и L-яблочную кислоту, фумаровую кислоту и L-яблочную кислоту, и янтарную кислоту, фумаровую кислоту и L-яблочную кислоту.
В шестом аспекте настоящего изобретения предложены геми- и моносоли соединения 1 с C4 неорганическими кислотами. Примеры неорганических кислот включают ортофосфорную кислоту, бромистоводородную кислоту, пара-толуолсульфоновую кислоту и серную кислоту.
В седьмом аспекте настоящего изобретения предложены способы получения соли соединения 1, где соль соединения 1 представляет собой геми- или моносоль с органической кислотой.
В восьмом аспекте настоящего изобретения предложены способы получения соли соединения 1, где соль соединения 1 представляет собой геми- или моносоль с C4 органической двухосновной кислотой. Примеры C4 органических двухосновных кислот включают янтарную кислоту, фумаровую кислоту, L-яблочную кислоту, малеиновую кислоту, L-винную кислоту и L-аспарагиновую кислоту. В одном из воплощений C4 органическая двухосновная кислота представляет собой янтарную кислоту, фумаровую кислоту или L-яблочную кислоту. В конкретном воплощении C4 органическая двухосновная кислота представляет собой янтарную кислоту.
В девятом аспекте настоящего изобретения предложены способы получения соли соединения 1, где соль соединения 1 представляет собой геми- и моносоли соединения 1 с C4 органическими двухосновными кислотами, которые не дают полиморфных вариантов или дают уменьшенное количество полиморфных вариантов по сравнению с солью гидрохлоридом соединения 1 или формами солей соединения 1, известными в данной области техники. В одном из воплощений C4 органическая двухосновная кислота представляет собой янтарную кислоту, и соль соединения 1 представляет собой соль гемисукцинат моногидрат.
В десятом аспекте настоящего изобретения предложены способы получения соли соединения 1, где соль соединения 1 представляет собой гемисоль соединения 1 со смешанными C4 органическими двухосновными кислотами. Примеры комбинаций 64 органических двухосновных кислот для смешанных солей соединения 1 включают комбинации янтарной кислоты, фумаровой кислоты и L-яблочной кислоты. В конкретном воплощении комбинации C4 органических двухосновных кислот представляют собой янтарную кислоту и фумаровую кислоту, янтарную кислоту и L-яблочную кислоту, фумаровую кислоту и L-яблочную кислоту, и янтарную кислоту, фумаровую кислоту и L-яблочную кислоту.
В одиннадцатом аспекте настоящего изобретения предложены способы получения соли соединения 1, где соль соединения 1 представляет собой геми- или моносоль с неорганической кислотой. Примеры неорганических кислот включают ортофосфорную кислоту, бромистоводородную кислоту, пара-толуолсульфоновую кислоту и серную кислоту.
Описание графических материалов
На Фиг.1 представлены графики XRPD (дифракция рентгеновских лучей на порошке) для форм солей гемифумарата, гемисукцината и гемималата соединения 1.
На Фиг.2 представлены графики DSC (дифференциальной сканирующей калориметрии) для форм солей гемифумарата и гемисукцината соединения 1.
На Фиг.3 проиллюстрировано взаимопревращение между формами соединения 1, представляющими собой моногидраты и ангидраты гемисоли с C4 дикарбоновой кислотой.
На Фиг.4 представлены графики PXRD для трех смешанных солей соединения 1.
На Фиг.5 представлены кривые DSC для смешанных солей соединения 1. Эти соли включают соль геми-(гемисукцинат, гемималат), соль геми-(гемифумарат, гемималат), соль геми-(гемисукцинат, гемифумарат) и смесь гемисукцината и гемималата.
На Фиг.6 представлены графики XRPD для формы соли гемисукцината соединения 1.
На Фиг.7 представлены полученные путем сканирующей электронной микроскопии микрофотографии форм соли гемисукцината соединения 1.
На Фиг.8 представлены графики XRPD для форм солей геми(гемифумарат, геми-L-малат), геми(гемисукцинат, гемифумарат), геми(гемисукцинат, геми-L-малат), геми(1/3-сукцинат, 1/3-фумарат, 1/3-L-малат), гемифумарата, геми-L-малата и гемисукцината соединения 1.
Подробное описание изобретения
Используемые здесь термины имеют нижеприведенные значения.
Термин "API" относится к активному фармацевтическому ингредиенту.
Термин "геми" означает, что соотношение API:кислота (органическая или неорганическая) составляет 2:1, соответственно, в кристаллической структуре соли соединения 1. Например, в случае соли гемисукцината соединения 1 атом азота в пирролидиновом кольце протонирован (как представлено в структуре монокристалла соли моноацетата), и обе карбоксильные группы янтарной кислоты депротонированы. Следовательно, в одной и той же элементарной ячейке существуют две основные молекулы соединения 1 и одна кислотная молекула C4 органической двухосновной кислоты, причем кислота действует в качестве мостиковой связи между ними.
Термин "инертный органический растворитель" относится к растворителю, который не вступает в химическое взаимодействие с реакционной смесью.
Термин "изоструктурный" используют для описания кристаллических веществ, которые имеют один и тот же тип кристаллической структуры, например, в котором новая молекулярная единица замещается на другую в кристаллической структуре без значительного нарушения монокристалла.
Термин "моно" означает, что соотношение API:кислота (органическая или неорганическая) составляет 1:1, соответственно, в кристаллической структуре соли соединения 1. Например, в случае кислой однозамещенной соли C4 органической двухосновной кислоты соединения 1, одна карбоксильная группа C4 органической двухосновной кислоты образует соль с атомом азота в пирролидиновом кольце соединения 1. Другая карбоксильная группа может иметь или не иметь Н-связывающего взаимодействия с другими частями основной молекулы соединения 1.
Термин "фармацевтически приемлемый", такой как фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент и так далее, означает фармакологически приемлемый и по существу не токсичный для субъекта, которому вводят конкретное соединение.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к обычным солям присоединения кислоты или основания, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений по настоящему изобретению, и образуются из подходящих нетоксичных органических или неорганических кислот или органических или неорганических оснований. Примеры солей присоединения кислоты включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, сульфамовая кислота, ортофосфорная кислота и азотная кислота, и соли, полученные из органических кислот, таких как пара-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота и тому подобное. Примеры солей присоединения основания включают соли, полученные из гидроксидов аммония, калия, натрия и четвертичного аммония, такого как, например, гидроксид тетраметиламмония. Химическое превращение фармацевтического соединения (то есть лекарственного средства) в соль является методикой, практикуемой химиками-фармацевтами для достижения улучшенной физической и химической стабильности, гигроскопичности и растворимости соединений. См., например, Н.Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp.196 и 1456-1457.
Термин "пролекарство" относится к соединениям, которые подвергаются превращению перед тем, как проявить их фармакологические действия. Химическая модификация лекарств для преодоления фармацевтических проблем также называется "латентиацией лекарства". Латентиация лекарства представляет собой химическую модификацию биологически активного соединения с образованием нового соединения, которое после ферментативной атаки in vivo высвобождает исходное соединение. Химические изменения исходного соединения являются такими, что изменения физико-химических свойств влияют на всасывание, распределение и ферментативный метаболизм. Определение латентиации лекарства также расширено таким образом, чтобы включать неферментативное восстановление исходного соединения. Восстановление происходит вследствие гидролитических, диссоциирующих и других взаимодействий, не обязательно ферментативно опосредованных. Термины пролекарства, латентиированные лекарства и биологически обратимые производные использованы взаимозаменяемо. Как вывод, латентиация подразумевает элемент с задержкой по времени или временной компонент, вовлеченный в восстановление биологически активной молекулы in vivo.
Термин "водорастворимый спирт" относится к С1-С4алкиловому спирту.
Соли соединения 1
В настоящем изобретении предложены соли соединения 1, имеющие формулу:
представляющие собой геми- или моносоли с органической кислотой или неорганической кислотой. В конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соли соединения 1, представляющие собой геми- или моносоли с одной или более чем одной C4 органической двухосновной кислотой (C4 дикарбоновой кислотой). Примеры C4 органических двухосновных кислот включают янтарную кислоту, фумаровую кислоту, L-яблочную кислоту, малеиновую кислоту, L-винную кислоту и L-аспарагиновую кислоту или их комбинации, но не ограничиваются ими. В одном из воплощений C4 органическая двухосновная кислота представляет собой янтарную кислоту, фумаровую кислоту, L-яблочную кислоту или их комбинации. В конкретном воплощении C4 органическая двухосновная кислота представляет собой янтарную кислоту.
Как изложено выше, смешанные соли могут проявлять физические свойства, отличающиеся от свойств несмешанных солей в соединениях, и поэтому могут быть полезны во множестве областей, таких как изготовление различных лекарственных средств. Соли соединения 1 широко варьируют по их пригодности в использовании для изготовления лекарственных средств. В одном из воплощений настоящего изобретения предложены смешанные соли соединения 1 с C4 органическими двухосновными кислотами, которые неожиданно обладают желаемыми свойствами для использования в изготовлении лекарственных средств на основе соединения 1. Многие из вышеупомянутых C4 органических двухосновных кислот дают несколько полиморфных форм.
Многие соли соединения 1 могут быть получены как обсуждается в данном описании и проиллюстрировано в разделе Примеры. В нижеприведенной таблице 1 проиллюстрирована дифракция рентгеновских лучей на порошке (XRPD), дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC) и термогравиметрический анализ (TGA) некоторых солей соединения 1. Дифракция рентгеновских лучей на порошке представляет собой способ, используемый на порошкообразных или микрокристаллических образцах для получения структурной характеристики материалов. Дифференциальная сканирующая калориметрия представляет собой термоаналитический способ, в котором разница в количестве тепла, требуемого для увеличения температуры образца и эталонного образца, измеряется в зависимости от температуры. Термогравиметрический анализ представляет собой тип тестирования, который осуществляют на образцах для определения изменений массы относительно изменений температуры.
Таблица 2 ниже иллюстрирует дифракцию рентгеновских лучей на порошке (XRPD), дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC) и термогравиметрический анализ (TGA) для выбранных солей соединения 1 с C4 органическими двухосновными кислотами.
В таблицах 1 и 2 проиллюстрировано, что соли соединения 1 демонстрируют различные свойства. Для целей получения фармацевтически приемлемых солей соединения 1 примеры C4 органических двухосновных кислот выбраны из группы, состоящей из янтарной, фумаровой, L-яблочной, малеиновой, L-винной и L-аспарагиновой кислот или их комбинаций. В одном из воплощений солей соединения 1 C4 органические двухосновные кислоты выбраны из группы, состоящей из янтарной, фумаровой и L-яблочной кислот или их комбинаций. В конкретном воплощении соль соединения 1 с C4 органической двухосновной кислотой представляет собой соль янтарной кислоты, конкретно гемисукцинат моногидрат. Вышеупомянутые C4 органические двухосновные кислоты могут образовывать как моно-, так и гемисоли с соединением 1.
Стехиометрия гемисоли приводит в результате к стабильным легко получаемым моногидратам, которые превращаются в две безводные формы при нагревании и сушке. Они представляют собой наиболее предпочтительные формы. Восстановление влаги приводит к возвращению в исходный моногидрат. Следует отметить, что соль соединения 1, представляющая собой гемисукцинат моногидрат, не дает полиморфы, что может быть желаемым свойством при фармацевтическом изготовлении. Кроме того, соль соединения 1, представляющая собой гемисукцинат моногидрат, демонстрирует благоприятные характеристики для изготовления, такие как легкость кристаллизации и воспроизводимые картины сушки, но не ограничиваются ими.
Графики XRPD для форм солей соединения 1, представляющих собой гемифумарат, гемисукцинат и гемималат моногидрат, представлены на Фиг.1. Сильное сходство между графиками свидетельствует о том, что моногидраты являются изоструктурными. Поскольку соли соединения 1 образуют стабильные гемикислотные моногидраты, и кристаллические структуры солей, образованных из этих кислот, являются изоструктурными, могут быть получены новые смешанные кристаллические соли, обладающие разными свойствами. Легкость получения свидетельствует о том, что доля кислот может непрерывно меняться и что множество кислот может быть использовано одновременно. Последнее дает возможность варьировать соотношение C4 органических двухосновных кислот в кристаллической структуре для выбора желаемых свойств активного фармацевтического ингредиента (API).
Данные в таблицах 1 и 2 и Фиг.1-5 представлены для форм солей, полученных как описано в Примерах 1-31.
Способы получения солей соединения 1
В настоящем изобретении также предложены способы получения соли соединения 1, имеющего формулу:
Соли по настоящему изобретению могут быть получены с использованием солей присоединения кислоты, включая неорганические и органические кислоты, но не ограничиваясь ими. В конкретном воплощении органические кислоты представляют собой C4 органические двухосновные кислоты, такие как L-яблочная кислота, фумаровая кислота и янтарная кислота, но не ограничиваются ими.
В одном из воплощений настоящего изобретения предложены способы получения геми- или моносоли соединения 1 с органической двухосновной кислотой. Ниже предложены три примера способов получения (Способ 1а, 1б и 1в). Способ 1а включает стадии:
(а) приготовления суспензии соединения 1 в виде свободного основания в смеси воды и водорастворимого спирта при нагревании или в смеси водного водорастворимого спирта при нагревании, например от приблизительно 70° до приблизительно 85°C;
(б) смешивания органической двухосновной кислоты со смесью со стадии (а);
(в) нагревания смеси со стадии (б) в течение желаемого периода времени, например от приблизительно 70° до приблизительно 85°C;
(г) охлаждения смеси со стадии (в) до приблизительно 0°C±5°C и добавления ацетонитрила к этой смеси; и
(д) фильтрования смеси со стадии (г) с получением соединения 1 в виде геми- или моносоли с органической двухосновной кислотой.
Способ 1б включает стадии:
(а) приготовления суспензии соединения 1 в виде свободного основания в смеси воды и водорастворимого спирта при нагревании или в смеси водного водорастворимого спирта при нагревании, например от приблизительно 70° до приблизительно 85°C;
(б) смешивания органической двухосновной кислоты со смесью со стадии (а);
(в) добавления ацетонитрила к смеси со стадии (б) и нагревания полученной в результате смеси в течение желаемого периода времени, например от приблизительно 70° до приблизительно 85°C;
(г) охлаждения смеси со стадии (в) до приблизительно 0°C±5°C; и
(д) фильтрования смеси со стадии (г) с получением соединения 1 в виде геми- или моносоли с органической двухосновной кислотой.
Способ 1в включает стадии:
(а) приготовления суспензии соединения 1 в виде свободного основания и органической двухосновной кислоты в смеси воды и активированного угля при нагревании, например от приблизительно 70° до приблизительно 85°C;
(б) фильтрования смеси со стадии (а) для удаления твердых частиц и нагревания полученного в результате раствора снова до температуры от приблизительно 70° до приблизительно 85°C;
(в) добавления горячего водорастворимого спирта к смеси со стадии (б), поддержания при температуре от приблизительно 70° до приблизительно 85°C в течение желаемого периода времени и обеспечения возможности раствору достичь температуры окружающей среды; и
(г) фильтрования смеси со стадии (в) с получением соединения 1 в виде геми- или моносоли с C4 органической двухосновной кислотой.
Вышеописанные способы могут включать периоды выдерживания после одной или более чем одной из раскрытых стадий. Кроме того, в вышеописанных способах, когда описана стадия нагревания, она может включать циклическое изменение температуры от более высокой к более низкой температуре два или более чем два раза, такое как, например, 80-40-80°C. Кроме того, в вышеописанных способах, когда добавляют органическую двухосновную кислоту, ее можно добавлять с некоторым количеством желаемой конечной формы соли, чтобы способствовать процессу кристаллизации. В конкретном воплощении вышеописанных способов органическая двухосновная кислота представляет собой C4 органическую двухосновную кислоту, такую как L-яблочная кислота, фумаровая кислота и янтарная кислота, но не ограничивается ими.
В еще одном воплощении настоящего изобретения предложены способы получения смешанной гемисоли кислоты с C4 органической двухосновной кислотой. Примерный способ включает стадии:
(а) приготовления суспензии соединения 1 в виде свободного основания в смеси воды и водорастворимого спирта при нагревании или в смеси водного водорастворимого спирта при нагревании, например от приблизительно 40° до приблизительно 85°C;
(б) смешивания смеси органической двухосновной кислоты со смесью со стадии (а);
(в) нагревания смеси со стадии (б) в течение желаемого периода времени, например от приблизительно 40° до приблизительно 85°C;
(г) охлаждения смеси со стадии (в) до приблизительно 0°C±5°C и добавления ацетонитрила к этой смеси; и
(д) фильтрования смеси со стадии (г) с получением соединения 1 в виде гемисоли со смесью C4 органических двухосновных кислот.
В альтернативном способе на стадии (г) водорастворимый спирт, такой как этанол, может быть использован вместо ацетонитрила.
Вышеприведенный способ может включать периоды выдерживания после одной или более чем одной из раскрытых стадий. Кроме того, в вышеописанных способах, когда описана стадия нагревания, она может включать циклическое изменение температуры от более высокой к более низкой температуре два или более чем два раза, такое как, например, 80-40-80°C. Кроме того, в вышеописанных способах, когда добавляют органическую двухосновную кислоту, ее можно добавлять с некоторым количеством желаемой конечной формы соли, чтобы способствовать процессу кристаллизации. В конкретном воплощении вышеописанных способов смесь органических двухосновных кислот представляет собой две или более чем две из L-яблочной кислоты, фумаровой кислоты и янтарной кислоты.
В альтернативном воплощении настоящего изобретения предложены способы получения геми- или моносоли соединения 1 с органическими кислотами. В одном из примеров этого воплощения способ включает стадии:
(а) приготовления суспензии соединения 1 в виде свободного основания в смеси воды и водорастворимого спирта при нагревании или в смеси водного водорастворимого спирта при нагревании, например от приблизительно 70° до приблизительно 85°C;
(б) добавления органической кислоты к смеси со стадии (а);
(в) добавления ацетонитрила к раствору со стадии (б) и нагревания полученной в результате смеси в течение желаемого периода времени, например от приблизительно 70° до приблизительно 85°C;
(г) охлаждения раствора до 0±10°C; и
(д) фильтрования смеси со стадии (г) с получением соединения 1 в виде геми- или моносоли с органической кислотой.
Вышеописанные способы могут включать периоды выдерживания после одной или более чем одной из раскрытых стадий. Кроме того, в вышеописанных способах, когда описана стадия нагревания, она может включать циклическое изменение температуры от более высокой к более низкой температуре два или более чем два раза, такое как, например, 80-40-80°C. В конкретном воплощении вышеописанных способов органическая кислота представляет собой, например, лимонную кислоту, молочную кислоту, стеариновую кислоту или уксусную кислоту.
В еще одном альтернативном воплощении настоящего изобретения предложены способы получения геми- или моносоли соединения 1 с неорганическими кислотами. Ниже приведены два примера способов получения (способ 1г и 1д).
Способ 1г включает стадии:
(а) приготовления суспензии соединения 1 в виде свободного основания в смеси водорастворимого спирта в инертных условиях и нагревания суспензии в течение желаемого периода времени, например от приблизительно 75° до приблизительно 85°C;
(б) добавления воды к суспензии со стадии (а) при той же самой температуре с получением легко дефлегмируемого гомогенного раствора;
(в) прекращения нагревания смеси со стадии (б) и добавления неорганической кислоты;
(г) нагревания раствора со стадии (в) в течение желаемого периода времени, например от приблизительно 70° до приблизительно 85°C, с получением легко дефлегмируемого раствора;
(д) обеспечения возможности охлаждения раствора до температуры окружающей среды и инкубирования в течение желаемого периода времени; и
(е) фильтрования смеси со стадии (д) с получением соединения 1 в виде геми- или моносоли с неорганической кислотой.
Способ 1д включает стадии:
(а) приготовления суспензии соединения 1 в виде свободного основания в смеси водорастворимого спирта в инертных условиях и нагревания суспензии в течение желаемого периода времени, например от приблизительно 75° до приблизительно 85°C;
(б) добавления воды к суспензии со стадии (а) при той же самой температуре с получением легко дефлегмируемого гомогенного раствора;
(в) прекращения нагревания смеси со стадии (б) и добавления неорганической кислоты;
(г) нагревания раствора со стадии (в) в течение желаемого периода времени, например от приблизительно 75° до приблизительно 85°C, с получением легко дефлегмируемого раствора;
(д) обеспечения возможности охлаждения раствора до температуры окружающей среды и инкубирования в течение желаемого периода времени; и
(е) добавления раствора со стадии (е) по каплям к ацетонитрилу при температуре окружающей среды;
(ж) добавления дополнительного количества ацетонитрила к раствору со стадии (е); и
(з) фильтрования смеси со стадии (ж) с получением соединения 1 в виде геми- или моносоли с неорганической кислотой.
Вышеописанные способы могут включать периоды выдерживания после одной или более чем одной из раскрытых стадий. Кроме того, в вышеописанных способах, когда описана стадия нагревания, она может включать циклическое изменение температуры от более высокой к более низкой температуре два или более чем два раза, такое как, например, 80-40-80°C. В конкретном воплощении вышеописанных способов неорганическая кислота представляет собой ортофосфорную кислоту, бромистоводородную кислоту и серную кислоту.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии с нижеприведенными примерами. Примеры приведены с целью иллюстрации, а не ограничения получения соединений и композиций в соответствии с этим описанием.
ПРИМЕРЫ
В соответствии с настоящим изобретением следующие примеры приведены для иллюстрации предпочтительных способов получения солей соединения 1.
Общие способы
Если в конкретном примере ниже не указано иное, то использовали следующие общие способы.
Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC)
Данные DSC получали с использованием DSC Q2000 или а DSC 2920 от ТА Instruments. Образец нагревали в алюминиевом поддоне со скоростью 10°C/мин до конечной температуры 300°C.
Термогравиметрия (TGA)
Данные TGA получали с использованием TGA Q5000IR или TGA2950 от ТА Instruments. Образец нагревали в платиновом поддоне со скоростью 10°C/мин до конечной температуры 300°C.
Дифракция рентгеновских лучей на порошке (XRPD)
Картины дифракции рентгеновских лучей на порошке измеряли на порошковом рентгеновском дифрактометре Scintag X1, оборудованном герметично закрытым медным Кα1 источником излучения. Образцы сканировали при 2°-36° угла 2θ со скоростью 1° в минуту с шириной щели падающего света от 2 до 4 мм и шириной щелей отраженного луча от 0,5 до 0,2 мм.
Пример 1 - Общая методика получения солей соединения 1 в соответствии со способом 1а, с использованием гемисолей C4 органической двухосновной кислоты
Общий способ получения гемисолей C4 органической двухосновной кислоты представлен ниже. Этот пример приведен для получения гемисукцината моногидрата, но тот же самый способ может быть использован для получения других солей C4 органической двухосновной кислоты с минимальными изменениями.
Получение гемисукцината моногидрата соединения 1
Готовят суспензию из 14,00 грамм (53,0 ммоль) соединения 1 в виде свободного основания, 10 грамм воды и 200 грамм этанола. Хорошо перемешивают и нагревают до 75-80°C. Растворяют 3,44 г (29,1 ммоль) янтарной кислоты в 50 грамм воды при небольшом нагревании (64 органическая двухосновная кислота также может быть добавлена в неразбавленном виде или в водной спиртовой смеси). Добавляют одну четвертую часть раствора янтарной кислоты к суспензии соединения 1 в виде свободного основания и добавляют несколько миллиграмм затравочных кристаллов гемисукцината моногидрата соединения 1. Перемешивают в течение 15 минут и затем добавляют оставшееся количество раствора янтарной кислоты в течение периода 1 час при 75°-80°C. Партию подвергают двум (2) температурным циклам от примерно 79°C до примерно 50°C и снова до примерно 79°C. Используют скорость изменения 0,2°C/минуту. Затем охлаждают до 0°C±5°C со скоростью 0,2°C/минуту. После этого возможен период выдерживания. Добавляют 156 грамм ацетонитрила (200 мл) в течение 1 часа. После этого возможен период выдерживания. Фильтруют и промывают смесью ацетонитрил:вода 95:5 (масс./масс.%) в количестве 20 грамм. Сушат при 30°C±5°C в течение ночи в вакууме. Ожидаемый выход составляет 16,3 грамм (90%).
Как указано выше, также были получены смешанные кристаллы. Они включают геми(гемисукцинат-гемифумарат)моногидрат, геми(гемисукцинат-гемималат)моногидрат, геми(гемифумарат-гемималат)моногидрат и геми(гемисукцинат-гемифумарат)моногидрат соединения 1. В каждом случае одна четверть моль каждой из двух кислот образует соль с одним моль свободного основания. Один моль воды присутствует в виде кристаллизационной воды.
На Фиг.1 представлены графики XRPD форм солей гемифумарата, гемисукцината и гемималата соединения 1.
На Фиг.2 предложены графики DSC форм солей гемифумарата и гемисукцината соединения 1.
На Фиг.3 проиллюстрировано взаимопревращение между формами соединения 1, представляющими собой моногидраты и ангидраты гемисоли с C4 дикарбоновой кислотой. Температуры, требуемые для дегидратирования моногидрата, варьируют среди солей и не показаны.
На Фиг.4 предложены графики XRPD для трех смешанных солей соединения 1. Эти графики демонстрируют очень похожие пики, указывая на общую элементарную ячейку.
На Фиг.5 предложены кривые DSC для смешанных солей соединения 1. Эти соли включают соль геми-(гемисукцинат, гемималат), соль геми-(гемифумарат, гемималат), соль геми-(гемисукцинат, гемифумарат) и смесь гемисукцината и гемималата. Картины DSC явно отличаются и обеспечивают дополнительное доказательство того, что смешанная соль представляет собой чистое вещество, а не просто физическую смесь солей. Легкость получения демонстрирует то, что доля кислот может постоянно варьировать и что множество кислот может быть использовано одновременно. Последнее дает возможность для корректировки доли кислоты с целью тонкой регулировки желаемых физических свойств активного фармацевтического ингредиента.
Данные TGA указывают на потерю приблизительно 5% воды для каждой из солей. Последнее соответствует моногидрату.
В следующих примерах проиллюстрировано получение фармацевтически полезных солей соединения 1 из таблицы 1.
Пример 2 - Соединение 1 в виде свободного основания
7,0 грамм (26,5 ммоль) свободного основания загружали в реактор с 100 грамм этанола и 25 грамм воды. Содержимое нагревали до 80°C с образованием гомогенного раствора. 300 мл ацетонитрила добавляли в течение 20-минутного интервала с образованием суспензии. Температура во время добавления снижалась вследствие более низкой температуры кипения до приблизительно 74°C. Суспензию затем охлаждали до 0°C в течение 3,5 часов. Твердые вещества отфильтровывали и сушили при 50°C в вакуумной печи. Выход в результате этой очистки составил 82,9%, 5,8 грамм.
Пример 3 - Фосфат соединения 1
В аппарат с параллельным реакционным сосудом и нагревающим блоком (Radleys Discovery Technologies, Model RR98072), содержащий магнитную мешалку, загружали 500 мг (1,89 ммоль, 1,0 экв.) соединения 1 в виде свободного основания. После продувания азотом загружали 9,1 мл этанола и смесь нагревали до температуры дефлегмации путем установки температуры нагревающего блока на 79°C. Образованную в результате суспензию растворяли путем добавления 1,75 мл деионизированной воды с получением легко дефлегмируемого гомогенного раствора. Реакционный сосуд быстро извлекали из нагревающего блока для временного уменьшения дефлегмации с последующим добавлением 0,11 мл (1,89 ммоль, 1,0 экв.) ортофосфорной кислоты при перемешивании. После возвращения сосуда в нагревающий блок раствор перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение от 15 минут до 1 часа, затем нагревающий блок выключали и образованный в результате раствор оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды при перемешивании. Через 25 часов визуально наблюдалось выделение масла. Через 3 суток образованные в результате твердые вещества выделяли путем фильтрования с отсасыванием и сушили в вакууме при 35°C в течение 13 часов с получением 576 мг (выход 84%) маслянистого твердого вещества.
Пример 4 - Цитрат соединения 1
7,0 грамм (26,5 ммоль) свободного основания загружали в реактор с 100 грамм этанола и 25 грамм воды. Содержимое нагревали до 75°C с образованием гомогенного раствора. Добавляли 5,09 грамм (26,5 ммоль) лимонной кислоты. В течение 30-минутного интервала добавляли 300 мл ацетонитрила. Суспензию затем охлаждали до 0°C в течение 1 часа. Поскольку вместо однородных кристаллов присутствовали агрегаты, нагревающий/охлаждающий блок программировали для поддержания внутренней температуры от 0°C до примерно 35°C в течение 2-часового периода, а затем медленного 10-часового охлаждения до 0°C и выдерживания в течение 2 суток при 0°C. Образованные в результате твердые вещества отфильтровывали и сушили при 50°C в вакуумной печи. Выход составил 66,9%, 8,8 г.
Пример 5 - L-Тартрат соединения 1
7,0 грамм (26,5 ммоль) свободного основания загружали в реактор с 100 грамм этанола и 25 грамм воды. Содержимое нагревали до 80°C с образованием гомогенного раствора. Добавляли 3,98 грамм (26,5 ммоль) L-винной кислоты. В течение 1-часового интервала добавляли 300 мл ацетонитрила. Суспензию затем охлаждали до 0°C в течение 3 часов. Поскольку вместо однородных кристаллов образовалось масло, содержимое реактора извлекали, пока в нем не осталось только масло и небольшое количество растворителя. Добавляли 8 мл воды, которая растворяла это масло. Добавляли 250 мл ацетонитрила, после чего повторно образовалось масло. Половину растворителя выгружали из сосуда. Содержимое сосуда оставляли охлаждаться до комнатной температуры в течение ночи. В течение ночи образовались твердые вещества. Реактор повторно нагревали до 40°C, добавляли 200 мл ацетонитрила и содержимое охлаждали до -5°C со скоростью 0,1°C/минуту. Образованные в результате твердые вещества отфильтровывали и сушили при 50°C в вакуумной печи. Выход составил 67,4%, 7,4 г.
Пример 6 - Малеат соединения 1
7,0 грамм (26,5 ммоль) свободного основания загружали в реактор с 100 грамм этанола и 25 грамм воды. Содержимое нагревали до 80°C с образованием гомогенного раствора. Добавляли 3,07 грамм (26,4 ммоль) малеиновой кислоты. В течение 1-часового интервала добавляли 300 мл ацетонитрила. Температура во время добавления снижалась вследствие более низкой температуры кипения до приблизительно 75°C. Суспензию затем охлаждали до 0°C в течение приблизительно 2 часов. Поскольку никаких твердых веществ не образовалось, добавляли 205 мл ацетонитрила. Не обнаружили никаких изменений. 200 мл растворителя выгружали из сосуда при комнатной температуре. Добавляли 110 мл ацетонитрила. Образовались твердые вещества. Температуру сначала повышали до приблизительно 50°C и затем понижали до 0°C в течение 2 часов. Твердые вещества отфильтровывали и сушили при 50°C в вакуумной печи. Выход составил 72,1%, 7,26 г.
Пример 7 - l-Лактат соединения 1
7,0 грамм (26,5 ммоль) свободного основания загружали в реактор с 100 грамм этанола и 25 грамм воды. Содержимое нагревали до 80°C с образованием гомогенного раствора. Добавляли 2,39 грамм (26,5 ммоль) L-молочной кислоты. В течение 1-часового интервала добавляли 300 мл ацетонитрила. Температура во время добавления снижалась вследствие более низкой температуры кипения до приблизительно 75°C. Суспензию затем охлаждали до 0°C в течение приблизительно 2 часов. Поскольку никаких твердых веществ не образовалось, температуру понижали до -9°C. Образовались твердые вещества, и их отфильтровывали и сушили при 50°C в вакуумной печи. Выход составил 74,0%, 6,95 г.
Пример 8 - Стеарат соединения 1
7,0 грамм (26,5 ммоль) свободного основания загружали в реактор с 100 грамм этанола и 25 грамм воды. Содержимое нагревали до 80°C с образованием гомогенного раствора. Добавляли 7,54 грамм (26,5 ммоль) стеариновой кислоты. В течение 1-часового интервала добавляли 300 мл ацетонитрила. Температура падала до 77°C. Температуру понижали до 0°C в течение 2 часов. Образовались твердые вещества, и их отфильтровывали и сушили при 50°C в вакуумной печи. Выход составил 83,3%, 12,1 г.
Пример 9 - HBr соединения 1
В аппарат с параллельным реакционным сосудом и нагревающим блоком (Radleys Discovery Technologies, Model RR98072), содержащий магнитную мешалку, загружали 500 мг (1,89 ммоль, 1,0 экв.) соединения 1 в виде свободного основания. После продувания азотом загружали 9,1 мл этанола и смесь нагревали до температуры дефлегмации путем установки температуры нагревающего блока на 79°C. Образованную в результате суспензию растворяли путем добавления 1,75 мл деионизированной воды с получением легко дефлегмируемого гомогенного раствора. Реакционный сосуд быстро извлекали из нагревающего блока для временного уменьшения дефлегмации с последующим добавлением 0,34 мл (1,89 ммоль, 1,0 экв.) 33% HBr в уксусной кислоте при перемешивании. После возвращения сосуда в нагревающий блок раствор перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение от 15 минут до 1 часа, затем нагревающий блок выключали и образованный в результате раствор оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды при перемешивании. Через 3 суток образованные в результате тонкодисперсные белые твердые вещества выделяли путем фильтрования с отсасыванием и сушили в вакууме при 35°C в течение 13 часов с получением 449 мг (выход 69%) белого твердого вещества (анализ путем DSC: 1 минимум при 234,8°C).
Пример 10 - Тозилат соединения 1
В аппарат с параллельным реакционным сосудом и нагревающим блоком (Radleys Discovery Technologies, Model RR98072), содержащий магнитную мешалку, загружали 500 мг (1,89 ммоль, 1,0 экв.) соединения 1 в виде свободного основания. После продувания азотом загружали 9,1 мл этанола и смесь нагревали до температуры дефлегмации путем установки температуры нагревающего блока на 79°C. Образованную в результате суспензию растворяли путем добавления 1,75 мл деионизированной воды с получением легко дефлегмируемого гомогенного раствора. Реакционный сосуд быстро извлекали из нагревающего блока для временного уменьшения дефлегмации с последующим добавлением 360 мг (1,89 ммоль, 1,0 экв.) моногидрата пара-толуолсульфоновой кислоты при перемешивании. После возвращения сосуда в нагревающий блок раствор перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение от 15 минут до 1 часа, затем нагревающий блок выключали и образованный в результате раствор оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды при перемешивании. Через 4 суток гомогенный раствор добавляли по каплям к 23 мл перемешиваемого ацетонитрила при температуре окружающей среды, вызывая образование мути, которую снова растворяли ближе к концу добавления. Образованный в результате раствор дополнительно разбавляли 10 мл ацетонитрила и через 15 минут образовалась белая суспензия. Через 4 часа при температуре окружающей среды образованные в результате белые твердые вещества выделяли путем фильтрования с отсасыванием и сушили в вакууме при 35°C в течение 19 часов с получением 467 мг (выход 57%) белого твердого вещества (анализ путем DSC: 1 минимум при 202,2°C).
Пример 11 - Ацетат соединения 1
7,0 грамм (26,5 ммоль) свободного основания загружали в реактор с 100 грамм этанола и 25 грамм воды. Содержимое нагревали до 80°C с образованием гомогенного раствора. Добавляли 1,60 грамм (26,6 ммоль) уксусной кислоты. В течение 30-минутного интервала добавляли 300 мл ацетонитрила. Температура падала до 76°C. Температуру понижали до 0°C в течение 3,5 часов. Образовались твердые вещества, и их отфильтровывали и сушили при 50°C в вакуумной печи. Выход составил 78,0%, 6,7 г.
Пример 12 - Гемисульфат соединения 1
7,0 грамм (26,5 ммоль) свободного основания загружали в реактор с 100 грамм этанола и 25 грамм воды. Содержимое нагревали до 80°C с образованием гомогенного раствора. Добавляли 1,30 грамм (13,3 ммоль) серной кислоты. В течение 1-часового интервала добавляли 300 мл ацетонитрила. Температура падала до 75°C. Температуру понижали до -2°C в течение 2 часов. Образовались твердые вещества, и их отфильтровывали. Сушку осуществляли при 50°C в вакуумной печи. Выход составил 68,8%, 6,6 г.
Пример 13 - Монофумарат соединения 1
7,0 грамм (26,5 ммоль) свободного основания загружали в реактор с 100 грамм этанола и 25 грамм воды. Содержимое нагревали до 80°C с образованием гомогенного раствора. Добавляли 3,08 грамм (26,5 ммоль) фумаровой кислоты. В течение 30-минутного интервала добавляли 300 мл ацетонитрила. Температура падала до 75°C. Температуру понижали до 0°C в течение 2 часов. Образовались твердые вещества, и их отфильтровывали. Сушку осуществляли при 50°C в вакуумной печи. Выход составил 67,5%, 6,8 г.
Пример 14 - Моносукцинат соединения 1
14,0 грамм (53,0 ммоль) свободного основания загружали в реактор с 300 грамм водного этанола (80 масс.%). Содержимое нагревали до 80°C с образованием гомогенного раствора. Добавляли 8,26 грамм (69,9 ммоль) янтарной кислоты. В течение 30-минутного интервала добавляли 600 мл ацетонитрила. Температура падала до 75°C. Температуру понижали до 0°C в течение 2,5 часов. Образовались твердые вещества, и их отфильтровывали. Сушку осуществляли при 50°C в вакуумной печи. Выход составил 94,4%, 19,13 г.
Пример 15 - Геми-L-малат моногидрат соединения 1
10,0 грамм (37,8 ммоль) свободного основания загружали в реактор с 142,9 грамм этанола и 7,1 грамм воды. Содержимое нагревали до 80°C с образованием гомогенного раствора. В течение 1-часового интервала добавляли 5,1 грамм (38,0 ммоль) L-яблочной кислоты, растворенной в 35,7 грамм воды.
На данной стадии решили попытаться получить гемималат. Соответственно, дополнительно добавляли 10 грамм (37,8 ммоль) свободного основания. Начинали образовываться твердые вещества. Для улучшения качества кристаллов ацетонитрил не добавляли. Вместо этого инициировали серию температурных циклов. Температуру понижали до примерно 45°C в течение 200 минут, затем повышали до примерно 80°C, затем возвращали до 45°C в течение 200 минут, до 80°C в течение 200 минут и, наконец, до 0°C в течение 465 минут. В течение 1 часа добавляли 143 мл ацетонитрила. Твердые вещества промывали небольшим количеством 95% водного ацетонитрила и сушили при 30°C в вакуумной печи. Выход составил 81,7%, 26,44 г.
В следующих примерах проиллюстрировано получение фармацевтически полезных солей соединения 1 из Таблицы 2.
Пример 16 - Гемисукцинат моногидрат соединения 1
14,0 грамм (53,0 ммоль) свободного основания загружали в реактор с 300 грамм водного этанола (80 масс.%). Содержимое нагревали до 80°C с образованием гомогенного раствора. Добавляли 6,26 грамм (53,0 ммоль) янтарной кислоты. В течение 46-минутного интервала добавляли 600 мл ацетонитрила. Температура падала до 75°C. Партию выдерживали в течение одного часа. Температуру затем понижали до 0°C в течение 2,5 часов. Образовались твердые вещества, и их отфильтровывали. Сушку осуществляли при 50°C в вакуумной печи. Выход составил 93,2%, 16,85 г.
Пример 17 - Гемисукцинат моногидрат соединения 1
14,0 грамм (53,0 ммоль) свободного основания загружали в реактор с 300 грамм водного этанола (80 масс.%). Содержимое нагревали до 80°C с образованием гомогенного раствора. Добавляли 3,13 грамм (26,5 ммоль) янтарной кислоты. В течение 1-часового интервала добавляли 600 мл ацетонитрила. Температура падала до 74°C. Партию выдерживали в течение одного часа. Температуру затем понижали до 0°C в течение 5 часов. Образовались твердые вещества, и их отфильтровывали. Сушку осуществляли при 50°C в вакуумной печи. Выход составил 90,0%, 16,28 г.
Пример 18 - Гемисукцинат ангидрат I соединения 1
3 грамма (8,8 ммоль) гемисукцината моногидрата суспендировали в 2 мл этанола при 60°C в течение 8 ч. Твердые вещества отфильтровывали и сушили.
Пример 19 - Гемисукцинат ангидрат II соединения 1
20 мг (58,6 ммоль) гемисукцината моногидрата загружали в алюминиевый поддон для DSC. Поддон нагревали до 130°C и изотермически выдерживали в течение 40 минут в ячейке для DSC. Затем ячейку для DSC охлаждали до комнатной температуры и твердые вещества извлекали из поддона для DSC.
Пример 20 - Гемифумарат моногидрат соединения 1
Эту форму получали разными способами. Например, медленное упаривание монофумарата в смеси вода:диоксан 1:6 или вода:IPA 1:8, медленное охлаждение из смеси вода:IPA 1:8, начиная с 60°C, или уравновешивание в смеси вода:тетрагидрофуран 1:5 при комнатной температуре в течение 13 суток.
Пример 21 - Гемифумарат ангидрат I соединения 1
14,0 грамм (53,0 ммоль) свободного основания загружали в реактор с 300 грамм водного этанола (80 масс.%). Содержимое нагревали до 80°C с образованием гомогенного раствора. Добавляли 6,16 грамм (53,1 ммоль) фумаровой кислоты. В течение 1-часового интервала добавляли 600 мл ацетонитрила. Температура падала до 75°C.Партию выдерживали в течение одного часа. Температуру затем понижали до 0°C в течение 2,5 часов. Образовались твердые вещества, и их отфильтровывали. Сушку осуществляли при 50°C в вакуумной печи. Выход составил 98,3%, 16,79 г.
Пример 22 - Гемифумарат ангидрат II соединения 1
10,0 грамм (37,8 ммоль) свободного основания и 42,9 грамм воды нагревали до 75°C. Добавляли 2,20 грамм (19,0 ммоль) фумаровой кислоты. Образованный в результате раствор охлаждали до 20°C и добавляли 34,5 грамм этанола. Добавляли небольшое количество затравочных кристаллов гемифумарата моногидрата. Начиналась кристаллизация. В течение 1,5 часов добавляли 430 мл ацетонитрила. Смесь охлаждали до 0°C, фильтровали и сушили при 30°C. Влажный осадок на фильтре представлял собой форму гемифумарат моногидрат, но после сушки он превращался в форму ангидрат, обозначенную ангидрат II.
Пример 23 - Гемифумарат ангидрат II соединения 1
20 мг (0,1 ммоль) гемифумарата моногидрата загружали в алюминиевый поддон для DSC. Поддон нагревали до 150°C и изотермически выдерживали в течение 40 минут в ячейке для DSC. Затем ячейку для DSC нагревали до комнатной температуры и твердые вещества извлекали из поддона для DSC.
Пример 24 - Монофумарат соединения 1
В аппарат с параллельным реакционным сосудом и нагревающим блоком (Radleys Discovery Technologies, Model RR98072), содержащий магнитную мешалку, загружали 500 мг (1,89 ммоль, 1,0 экв.) соединения 1 в виде свободного основания. После продувания азотом загружали 9,1 мл этанола и смесь нагревали до температуры дефлегмации путем установки температуры нагревающего блока на 79°C. Образованную в результате суспензию растворяли путем добавления 1,75 мл деионизированной воды с получением легко дефлегмируемого гомогенного раствора. Реакционный сосуд быстро извлекали из нагревающего блока для временного уменьшения дефлегмации с последующим добавлением 219 мг (1,89 ммоль, 1,0 экв.) фумаровой кислоты при перемешивании. После возвращения сосуда в нагревающий блок раствор перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение от 15 минут до 1 часа, затем нагревающий блок выключали и образованный в результате раствор оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды при перемешивании. Через 3 суток образованную в результате суспензию разбавляли путем добавления 11,5 мл ацетонитрила и выделяли путем фильтрования с отсасыванием и сушили в вакууме при 35°C в течение 13 часов с получением 525 мг (выход 73%) белого твердого вещества.
Пример 25 - Геми(гемисукцинат-гемифумарат)моногидрат соединения 1
13,66 грамм (51,7 ммоль) свободного основания, 10 грамм воды и 201,5 грамм этанола загружали в реактор и нагревали до 80°C. В реактор загружали раствор 1,71 грамм (14,7 ммоль) фумаровой кислоты, 1,75 грамм (14,8 ммоль) янтарной кислоты, 50 грамм воды и 50 грамм этанола. Температуру дважды изменяли циклически от 80°C до 40°C и снова до 80°C и затем охлаждали до 0°C со скоростью 0,2°C/минуту. Загружали 160 грамм этанола. Партию фильтровали через один час. Осадок на фильтре промывали небольшим количеством 95% (масс./масс.%) водного этанола и сушили при 30°C в вакууме. Получили 15,8 грамм продукта с выходом 89,7%.
Пример 26 - Геми(гемисукцинат-геми-L-малат)моногидрат соединения 1
14,0 грамм (53,0 ммоль) свободного основания, 10 грамм воды и 201 грамм этанола нагревали до 76°C. В реактор добавляли раствор 1,97 грамм (14,7 ммоль) яблочной кислоты, 1,77 грамм (15,0 ммоль) янтарной кислоты и 50 грамм воды. Температуру дважды изменяли циклически от 80°C до 40°C и снова до 80°C и затем охлаждали до 0°C со скоростью 0,2°C/минуту. В течение 30-минутного периода загружали 159 грамм этанола. Партию фильтровали через полчаса. Осадок на фильтре промывали небольшим количеством 95% (масс./масс.%) водного этанола и сушили при 30°C в вакууме. Получили 16,3 грамм продукта с выходом 89,1%.
Пример 27 - Геми(гемифумарат-геми-L-малат)моногидрат соединения 1
14,0 грамм (53,0 ммоль) свободного основания, 10 грамм воды и 125 грамм этанола нагревали до 76°C. В реактор добавляли 1,69 грамм (14,6 ммоль) фумаровой кислоты, 1,95 грамм (14,5 ммоль) яблочной кислоты, 75 грамм этанола и 50 грамм воды. Температуру дважды изменяли циклически от 80°C до 40°C и снова до 80°C и затем охлаждали до 0°C со скоростью 0,2°C/минуту. Поскольку суспензия не выглядела полностью кристаллической, ее нагревали до приблизительно 60°C и температуру дважды изменяли циклически от 60°C до приблизительно 25°C и снова до 60°C и затем охлаждали до -2°C, все со скоростью 0,2°C/минуту. В течение 30-минутного периода загружали 159 грамм этанола. Партию фильтровали через полчаса и сушили на воздухе. Получили 16,34 грамм продукта с выходом 89,5%.
В следующих примерах проиллюстрировано получение дополнительных фармацевтически полезных солей соединения 1.
Пример 28 - Гемисукцинат моногидрат соединения 1
1,125 грамм (4,26 моль) свободного основания загружали в реактор с 804 грамм воды и 16,100 грамм этанола. Содержимое реактора нагревали до 74°C. В течение 1 часа добавляли раствор 277 грамм (2,35 моль) янтарной кислоты и 4,016 грамм воды. Начинали циклическое изменение температуры образованной в результате суспензии. Температуру партии дважды изменяли циклически от 74°C до приблизительно 45°C и снова до 74°C и затем охлаждали до 0°C, все со скоростью 0,2°C/минуту. В течение 1-часового интервала добавляли 12,5 кг ацетонитрила. Партию выдерживали в течение одного часа и затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали 95% водным ацетонитрилом в количестве 1,6 литров. Сушку осуществляли при 30°C в вакуумной печи. Выход составил 95,6%, 1388 грамм.
Пример 29 - Гемифумарат моногидрат соединения 1
65 мг (0,2 ммоль) гемифумарата ангидрата растворяли в 4 мл изопропанола и 1,2 мл H2O. Раствор фильтровали во флакон, который помещали в более крупный флакон, заполненный ацетоном. Кристаллы моногидрата, получаемые путем диффузии из паровой фазы, отфильтровывали и сушили.
Пример 30 - Гемифумарат ангидрат I соединения 1
14,0 грамм (53,0 ммоль) свободного основания и 300 грамм 80% (масс./масс.%) водного этанола нагревали до 79°C. Добавляли 3,07 грамм (26,4 ммоль) фумаровой кислоты. В течение 1 часа добавляли 600 мл ацетонитрила. Температура падала до 74°C вследствие снижения температуры дефлегмации. Температуру понижали до -2°C в течение 3 часов и поддерживали в течение ночи. После фильтрования и сушки при 50°C получили выход 97,4%, 16,62 грамм.
Пример 31 - Геми(гемисукцинат-гемифумарат)моногидрат соединения 1
500 мг (1,5 ммоль) формы частично дегидратированного моногидрата суспендировали в 1 мл H2O при комнатной температуре в течение 4 часов. Твердые вещества отфильтровывали и сушили.
Пример 32 - Гемисукцинат моногидрат соединения 1
205,07 г влажного свободного основания и 50,49 г янтарной кислоты загружали в реакционный сосуд объемом 2,0 л с верхним перемешивающим устройством и температурным регулятором с 512,7 мл воды (2,5 эквивалента расчетной сухой массы свободного основания API) и 4,1 г активированного угля (2% расчетной сухой массы свободного основания API). Содержимое реактора перемешивали и нагревали до 70-75°C, после чего температуру поддерживали в течение 30 мин. Горячую смесь фильтровали через слой целита, увлажненного горячей водой, и промывали горячей водой (105 мл, примерно 70-75°C, 0,5 эквивалентов расчетной сухой массы свободного основания суммарно на 3,0 экв. воды). Образованный в результате раствор нагревали снова до 70-75°C. К горячему водному раствору медленно добавляли 1455,6 мл горячего этанола (примерно 70-75°C, суммарно 9,0 эквивалентов расчетной сухой массы свободного основания). Разница между количествами, добавленными в данный момент, и общим количеством равна количеству этанола во влажном образце). После добавления раствор поддерживали при 70-75°C в течение 5-10 минут, затем оставляли достичь температуры окружающей среды в течение приблизительно 4-5 ч при интенсивном перемешивании.
Суспензию затем фильтровали в высоком вакууме через воронку Бюхнера. Образованный в результате осадок на фильтре промывали 1320 мл раствора этанола/воды 95:5 об./об. (3х с использованием каждый раз по 440 мл и включением/выключением вакуумного насоса между промывками для обеспечения достаточного перемешивания). Осадок на фильтре сушили в вакуумной печи при 30°C и более 30 дюймов рт.ст (101,6 кПа) до достижения постоянной массы (12-18 ч). Выход составил 92% с чистотой 99,6827 (% площади).
В этом примере получили данные XRPD для указанной соли, которые представлены на Фиг.6. Картина XRPD демонстрирует наличие острых пиков, указывая на кристаллическое вещество. График XRPD согласуется с представленным на Фиг.1.
Картины XRPD регистрировали с использованием дифрактометра PANalytical X′Pert PRO MPD с использованием падающего луча Си излучения, генерируемого с использованием источника точной фокусировки Optix long. Эллиптическое зеркало использовали для фокусировки Cu Kα рентгеновских лучей через образец и на детектор. Перед анализом кремниевый образец (N1ST SRM 640 с) анализировали для проверки позиции Si 111 пика. Образец размещали между пленками толщиной 3 мкм и анализировали геометрию пропускания. Ограничитель луча использовали для минимизации фона, образуемого воздухом. Щели Соллера для падающих и отраженных лучей использовали для минимизации рассеяния вследствие осевой дивергенции. Картины дифракции получали с использованием сканирующего позиционно-чувствительного детектора (X'Celerator), расположенного на расстоянии 240 мм от образца, и программного обеспечения для регистрации данных Data Collector software v.2.2b. Параметры регистрации данных: рентгеновская трубка: Cu (1,546060 Å); напряжение: 45 кВ, сила тока: 40 мА, диапазон сканирования: 1,01-39,98 °2θ; шаг: 0,017 °2θ; время регистрации 720 секунд; скорость сканирования: 3,2°/мин; щель DS: 1/2°; время оборота: 1,0 секунда; режим: пропускание.
Сканирующую электронную микроскопию также использовали для того, чтобы охарактеризовать соль в этом образце. Результаты представлены на Фиг.7A-F (увеличение от 50Х до 10000Х). Кристаллическая структура соли четко видна. SEM (сканирующую электронную микроскопию) осуществляли с использованием сканирующего электронного микроскопа FEI Quanta 200, оборудованного детектором Everhart Thornley (ET). Картины регистрировали и анализировали с использованием программного обеспечения xTm (v.2,01) и XT Docu (v. 3,2), соответственно. Увеличение проверяли с использованием стандарта NIST (Национальный институт стандартов и технологий). Каждый образец готовили для анализа путем размещения небольшого количества на углеродной адгезивной лапке на алюминиевой подложке. Каждый образец затем дважды покрывали распылением Au/Pd с использованием Cressington 108auto Sputter Coater при приблизительно 20 мА и 0,13 мбар (Ar) (13 Па) в течение 75 секунд. Параметры регистрации данных отображены в информационной строке в нижней части каждого изображения. Увеличение, приведенное на каждом изображении, рассчитано на основе регистрации исходных данных.
Следует отметить, что н-пропанол может быть заменен на этанол в этом примере с получением идентичных результатов.
Пример 33 - Гемисукцинат моногидрат соединения 1
Суспензию 10 грамм свободного основания загружали в реактор с 7 грамм воды и 143 грамм этанола и нагревали до 60°C. Отдельно 2,5 грамм янтарной кислоты и 36 грамм воды нагревали до растворения янтарной кислоты. Одну четвертую часть водной янтарной кислоты добавляли к смеси свободного основания, которую нагревали до приблизительно 75°C. В течение 1 часа при 75°C добавляли оставшийся водный раствор янтарной кислоты. Партию затем охлаждали до 0°C с использованием двух циклов нагревания/охлаждения для усиления кристалличности. При 1°C добавляли 143 мл ацетонитрила. Кристаллы отфильтровывали, промывали водным ацетонитрилом и сушили в течение ночи при 30°C в вакууме. Выход составил 89,8%, 11,6 грамм. Фактическое содержание воды составило 5,5%.
Пример 34 - Гемифумарат моногидрат соединения 1
Суспензию 10 грамм свободного основания загружали в реактор с 7 грамм воды и 73 грамм этанола и нагревали до 40°C. Отдельно 2,5 грамм янтарной кислоты и 73 грамм этанола нагревали до растворения фумаровой кислоты. Раствор фумаровой кислоты добавляли к раствору свободного основания с последующим добавлением 36 грамм воды. Смесь нагревали до приблизительно 80°C. Партию затем охлаждали до 1°C с использованием двух циклов нагревания/охлаждения для усиления кристалличности. При 1°C добавляли 143 мл ацетонитрила. Кристаллы отфильтровывали, промывали водным ацетонитрилом и сушили в течение ночи при 30°C без вакуума. Выход составил 82,9%, 10,68 грамм. Фактическое содержание воды составило 0,3%. Твердые вещества подвергали воздействию высокой влажности для того, чтобы содержание воды увеличилось до 4,6%.
Пример 35 - Геми-L-малат моногидрат соединения 1
Суспензию 10 грамм свободного основания загружали в реактор с 7 грамм воды и 143 грамм этанола и нагревали до 60°C. Отдельно 2,8 грамм L-яблочной кислоты и 36 грамм воды нагревали до растворения L-яблочной кислоты. Одну четвертую часть водной L-яблочной кислоты добавляли к смеси свободного основания, которую нагревали до приблизительно 75°C. В течение 1 часа при 75°C добавляли оставшееся количество водного раствора L-яблочной кислоты. Партию затем охлаждали до 0°C с использованием двух циклов нагревания/охлаждения для усиления кристалличности. При 1°C добавляли 143 мл ацетонитрила. Кристаллы отфильтровывали, промывали водным ацетонитрилом и сушили в течение ночи при 30°C в вакууме. Выход составил 81,8%, 10,82 грамм. Фактическое содержание воды составило 2,3%. Твердые вещества подвергали воздействию высокой влажности для того, чтобы содержание воды увеличилось до 4,9%.
Пример 36 - Геми(гемисукцинат, гемифумарат)моногидрат соединения 1
Суспензию 10 грамм свободного основания загружали в реактор с 7 грамм воды и 70 грамм этанола и нагревали до 45°C. Отдельно 1,13 грамм фумаровой кислоты и 1,15 грамм янтарной кислоты растворяли в 73 грамм этанола и 36 грамм теплой воды, соответственно. Растворы кислот одновременно добавляли к раствору свободного основания и нагревали до приблизительно 61°C. Партию затем охлаждали до 0°C с использованием серии циклов нагревания/охлаждения для усиления кристалличности. При 0°C добавляли 143 мл ацетонитрила. Кристаллы отфильтровывали и промывали водным ацетонитрилом и сушили в течение ночи при 30°C в вакууме. Выход составил 93,3%, 12,04 грамм. Фактическое содержание воды составило 5,7%.
Пример 37 - Геми(гемисукцинат, геми-L-малат)моногидрат соединения 1
Суспензию 10 грамм свободного основания загружали в реактор 7 грамм воды и 143 грамм этанола и нагревали до 40°C. Отдельно 1,31 грамм L-яблочной кислоты и 1,15 грамм янтарной кислоты растворяли в 36 грамм теплой воды. Растворы кислот одновременно добавляли к раствору свободного основания и нагревали до приблизительно 61°C. Партию затем охлаждали до 0°C с использованием серии циклов нагревания/охлаждения для усиления кристалличности. При 1-2°C добавляли 143 мл ацетонитрила. Кристаллы отфильтровывали, промывали водным ацетонитрилом и сушили в течение ночи при 30°C в вакууме. Выход составил 89,8%, 11,75 грамм. Фактическое содержание воды составило 1,1%. Твердые вещества подвергали воздействию высокой влажности для того, чтобы содержание воды увеличилось до 5,3%.
Пример 38 - Геми(гемифумарат, геми-L-малат)моногидрат соединения 1
Суспензию 10 грамм свободного основания загружали в реактор с 7 грамм воды и 70 грамм этанола и нагревали до 40°C. Отдельно 1,13 грамм фумаровой кислоты и 1,31 грамм L-яблочной кислоты растворяли в 73 грамм этанола и 36 грамм теплой воды, соответственно. Растворы кислот одновременно добавляли к раствору свободного основания и нагревали до приблизительно 60°C. Партию затем охлаждали до 0°C с использованием серии циклов нагревания/охлаждения для усиления кристалличности. При 0°C добавляли 143 мл ацетонитрила. Кристаллы отфильтровывали, промывали водным ацетонитрилом и сушили в течение ночи при комнатной температуре в вакууме. Выход составил 89,3%, 12,04 грамм. Фактическое содержание воды составило 2,8%. Твердые вещества подвергали воздействию высокой влажности для того, чтобы содержание воды увеличилось до 5,3%.
Пример 39 - Геми(1/3-сукцинат,1/3-малат,1/3-фумарат)моногидрат соединения 1
Суспензию 10 грамм свободного основания загружали в реактор с 7 грамм воды и 70 грамм этанола и нагревали до 42°C. Отдельно 0,871 грамм L-яблочной кислоты и 0,767 грамм янтарной кислоты растворяли в 36 грамм теплой воды и 0,754 грамм фумаровой кислоты растворяли в 73 грамм теплого этанола. Растворы кислот одновременно добавляли к раствору свободного основания и нагревали до приблизительно 70°C. Партию затем охлаждали до 0°C с использованием серии циклов нагревания/охлаждения для усиления кристалличности. В течение 1-часового периода при 0°C добавляли 143 мл ацетонитрила. Кристаллы отфильтровывали, промывали водным ацетонитрилом и сушили в течение ночи при 50°C в вакууме. Выход составил 85,4%, 11,1 грамм. Фактическое содержание воды составило 3,2%. Твердые вещества подвергали воздействию высокой влажности для того, чтобы содержание воды увеличилось до 5,2%.
Осуществляли XRPD-анализ солей Примеров 33-39, и результаты представлены на Фиг.8, где идентификация форм солей снизу вверх означает: геми(гемифумарат, геми-L-малат), 37936-101-1А; геми(гемисукцинат, гемифумарат), 37936-98-1; геми(гемисукцинат, геми-L-малат), 37936-95-1А; геми(1/3-сукцинат, 1/3 фумарат, 1/3 L-малат), 37936-91-1А; гемифумарат, 37936-88-1 А; геми-L-малат, 37936-84-1 А; и гемисукцинат, 37936-79-3.
Соли Примеров 33-39 также анализировали в отношении растворимости в воде при 25°C в 50% водном этаноле (масс./масс.%). Результаты представлены в таблице 3. Растворимость варьировала для этих 7 форм соли от 2,6% для геми(1/3-сукцината, 1/3 фумарата, 1/3-L-малата) моногидрата до 5,8% геми-L-малата моногидрата.
В таблице 4 обобщены другие данные твердого состояния, полученные для моногидратных солей соединения 1, описанных в Примерах 33-39. Температура, при которой соли дегидратируют в соответствии с DSC, показана в столбце 2. Процентная доля потери массы, определенная в соответствии с TGA, показана в столбце 3; потеря массы приблизительно равна теоретической потере массы. Результат воздействия влажности в камере для сорбции/десорбции воды показывает, что исходное содержание воды восстанавливается при высокой влажности, как определено с использованием динамической сорбции паров (столбцы 4 и 5).
| Таблица 1 | |||
| Свойства солей соединения 1 | |||
| Соль | XRPD | DSC (макс. °C) | TGA (% 150°C) |
| Свободное основание | Частично кристаллическая | 245 | 3,39 |
| Ортофосфат | Аморфная | н/о | н/о |
| Цитрат | Кристаллическая | 158 | 2,74 |
| L-Тартрат | Частично кристаллическая | 216 | 5,24 |
| Малеат | Кристаллическая | 169 | 2,80 |
| L-Лактат | Кристаллическая | 59,103 | 5,36 |
| Стеарат | Кристаллическая | 60,164 | 1,82 |
| HBr | Высококристаллическая | 235 | 0,73 |
| Тозилат | Высококристаллическая | 202 | 0,71 |
| Ацетат | Кристаллическая | 90,119 | 20,82 |
| Гемисульфат | Кристаллическая | 234 | 3,48 |
| Монофумарат | Кристаллическая | 228 | 2,71 |
| Моносукцинат | Кристаллическая | 78,195 | 0,62 |
| L-Малат | Кристаллическая | 80,201 | 4,52 |
| Таблица 2 | ||||
| Свойства выбранных солей соединения 1 с C4 дикарбоновой кислотой | ||||
| Кислота | Форма соли | XRPD (характеристические пики) | DSC (макс. °C) | TGA (% 150°C) |
| Янтарная | Гемисукцинат моногидрат | 5,4, 14,0, 14,5, 16,0, 16,6, 18,0, 18,4, 19,1, 22,0, 24,3, 24,9 | 76, 211 | 5,37 |
| Гемисукцинат ангидрат I | 5,7, 11,6, 12,8, 15,5, 16,1, 16,8, 17,4, 20,7, 22,3, 23,5, 24,4 | 220 | 0,22 | |
| Гемисукцинат ангидрат II | 5,5, 12,8, 13,3, 14,1, 14,5, 15,5, 16,7, 18,5, 19,3, 19,7, 24,4 | 178, 209 | 0,17 | |
| Фумаровая | Гемифумарат моногидрат | 5,3, 13,9, 14,5, 15,9, 16,6, 18,0, 18,4, 19,1, 21,9, 24,4, 25,0 | 70, 220 | 5,56 |
| Гемифумарат ангидрат I | 5,9, 9,3, 12,5, 15,2, 17,3, 17,8, 20,8, 22,4, 23,4, 24,7, 25,3 | 240 | 0,26 | |
| Гемифумарат ангидрат II | 5,7, 13,1, 15,1, 17,3, 18,6, 22,6, 23,7, 24,4, 24,8 | 217 | 0,50 | |
| Яблочная | Гемималат моногидрат | 5,4, 14,1, 14,5, 16,0, 16,6, 18,0, 18,4, 19,1,22,0, 24,4, 24,9 | 80, 201 | 4,52 |
| Янтарная/Фумаровая | Геми(гемисукцинат-гемифумарат)моногидрат | 5,3, 14,0, 14,5, 15,9, 16,6, 17,9, 18,4, 19,1, 21,2, 24,3, 24,9 | 76,208 | 5,71 |
| Янтарная/ Яблочная | Геми(гемисукцинат-гемималат)моногидрат | 5,3, 13,2, 14,5, 15,9, 17,0, 18,0, 18,6, 19,0, 21,3, 24,3, 24,9 | 86,200 | 4,68 |
| Фумаровая/Яблочная | Геми(гемифумарат-гемималат)моногидрат | 5,3, 14,0, 14,5, 15,9, 16,6, 18,0, 18,4, 19,1, 21,2, 24,4, 25,0 | 81,208 | 5,32 |
| Таблица 3 | |
| Растворимость в 50% этаноле | |
| Моногидратная соль соединения 1 | Растворимость, масс.%, при 25°C |
| Гемисукцинат | 2,8% |
| Гемифумарат | 3,0% |
| Геми-L-малат | 5,8% |
| Геми(гемисукцинат, гемифумарат) | 3,0% |
| Геми(гемисукцинат, геми-L-малат) | 3,7% |
| Геми(гемифумарат, геми-L-малат) | 3,5% |
| Геми(1/3-сукцинат, 1/3-фумарат, 1/3-L-малат) | 2,6% |
| Таблица 4 | ||||
| Обобщение данных для твердого состояния | ||||
| Соль соединения 1 | Темп. дегидратирования (°C) согласно DSC | Потеря массы при 125°C согласно TGA | Прирост массы от 0 до 20% RH (относительной влажности) согласно DVS (динамическая сорбция паров) | Прирост массы от 0 до 90% RH согласно DVS |
| Гемисукцинат | 79 | 5,4 | 5,44 | 6,04 |
| Геми-L-малат | 66 | 4,8 | 0,87 | 5,68 |
| Гемифумарат | 80 | 4,4 | 4,07 | 5,31 |
| Геми(1/3-сукцинат, 1/3-фумарат, 1/3-L-малат | 78 | 5,2 | 4,36 | 5,95 |
| Геми(гемисукцинат, геми-L-малат) | 72 | 5,3 | 4,41 | 5,12 |
| Геми(гемисукцинат, гемифумарат) | 67 | 5,5 | 5,11 | 6,11 |
| Геми(геми-L-малат, гемифумарат) | 71 | 5,0 | 4,05 | 5,81 |
Claims (24)
1. Соль соединения 1
представляющая собой геми- или моносоль с С4 органической двухосновной кислотой.
представляющая собой геми- или моносоль с С4 органической двухосновной кислотой.
2. Соль по п.1, где C4 органическая двухосновная кислота выбрана из группы, состоящей из янтарной, фумаровой, L-яблочной, малеиновой, L-винной и L-аспарагиновой кислот и их смесей.
3. Соль по п.2, представляющая собой гемисоль.
4. Соль по п.2, представляющая собой моносоль.
5. Соль по п.2, где C4 органическая двухосновная кислота выбрана из группы, состоящей из янтарной, фумаровой и L-яблочной кислот и их смесей.
6. Соль по п.5, представляющая собой гемисоль.
7. Соль по п.5, представляющая собой моносоль.
8. Соль по п.1, представляющая собой смешанную соль.
9. Соль по п.8, выбранная из группы, состоящей из геми(гемисукцината, гемифумарата)моногидрата, геми(гемисукцината, гемималата)моногидрата и геми(гемифумарата, гемималата)моногидрата.
10. Соль по п.1, представляющая собой гемисукцинат моногидрат.
11. Способ получения соли соединения 1
представляющей собой геми- или моносоль с С4 органической двухосновной кислотой, при котором осуществляют стадии
(а) приготовления суспензии соединения 1 в виде свободного основания в смеси воды и водорастворимого спирта при нагревании или в водном спирте при нагревании;
(б) смешивания C4 органической двухосновной кислоты со смесью со стадии (а);
(в) нагревания смеси со стадии (б) от приблизительно 75° до приблизительно 80°С;
(г) охлаждения смеси со стадии (в) до приблизительно 0°С±5°С и добавления ацетонитрила к этой смеси; и
(д) фильтрования смеси со стадии (г) с получением соединения 1 в виде геми- или моносоли с С4 органической двухосновной кислотой.
представляющей собой геми- или моносоль с С4 органической двухосновной кислотой, при котором осуществляют стадии
(а) приготовления суспензии соединения 1 в виде свободного основания в смеси воды и водорастворимого спирта при нагревании или в водном спирте при нагревании;
(б) смешивания C4 органической двухосновной кислоты со смесью со стадии (а);
(в) нагревания смеси со стадии (б) от приблизительно 75° до приблизительно 80°С;
(г) охлаждения смеси со стадии (в) до приблизительно 0°С±5°С и добавления ацетонитрила к этой смеси; и
(д) фильтрования смеси со стадии (г) с получением соединения 1 в виде геми- или моносоли с С4 органической двухосновной кислотой.
12. Способ получения соли соединения 1
,
представляющей собой геми- или моносоль с C4 органической двухосновной кислотой, при котором осуществляют стадии
(а) приготовления суспензии соединения 1 в виде свободного основания в смеси воды и водорастворимого спирта при нагревании или в водном спирте при нагревании;
(б) смешивания С4 органической двухосновной кислоты со смесью со стадии (а);
(в) добавления ацетонитрила к смеси со стадии (б) и нагревания полученной в результате смеси от приблизительно 75° до приблизительно 80°С;
(г) охлаждения смеси со стадии (в) до приблизительно 0°С±5°С; и
(д) фильтрования смеси со стадии (г) с получением соединения 1 в виде геми- или моносоли с С4 органической двухосновной кислотой.
представляющей собой геми- или моносоль с C4 органической двухосновной кислотой, при котором осуществляют стадии
(а) приготовления суспензии соединения 1 в виде свободного основания в смеси воды и водорастворимого спирта при нагревании или в водном спирте при нагревании;
(б) смешивания С4 органической двухосновной кислоты со смесью со стадии (а);
(в) добавления ацетонитрила к смеси со стадии (б) и нагревания полученной в результате смеси от приблизительно 75° до приблизительно 80°С;
(г) охлаждения смеси со стадии (в) до приблизительно 0°С±5°С; и
(д) фильтрования смеси со стадии (г) с получением соединения 1 в виде геми- или моносоли с С4 органической двухосновной кислотой.
13. Способ получения соли соединения 1
представляющей собой геми- или моносоль с С4 органической двухосновной кислотой, при котором осуществляют стадии:
(а) приготовления суспензии соединения 1 в виде свободного основания и C4 органической двухосновной кислоты в воде при нагревании;
(б) фильтрования смеси со стадии (а) для удаления твердых частиц и нагревания полученного в результате раствора от приблизительно 70° до приблизительно 85°С;
(в) добавления горячего водорастворимого спирта к смеси со стадии (б) и поддержания температуры полученной в результате смеси от приблизительно 70° до приблизительно 85°С;
(г) охлаждения смеси со стадии (в) до приблизительно 0°С±5°С; и
(д) фильтрования смеси со стадии (г) с получением соединения 1 в виде геми- или моносоли с С4 органической двухосновной кислотой.
представляющей собой геми- или моносоль с С4 органической двухосновной кислотой, при котором осуществляют стадии:
(а) приготовления суспензии соединения 1 в виде свободного основания и C4 органической двухосновной кислоты в воде при нагревании;
(б) фильтрования смеси со стадии (а) для удаления твердых частиц и нагревания полученного в результате раствора от приблизительно 70° до приблизительно 85°С;
(в) добавления горячего водорастворимого спирта к смеси со стадии (б) и поддержания температуры полученной в результате смеси от приблизительно 70° до приблизительно 85°С;
(г) охлаждения смеси со стадии (в) до приблизительно 0°С±5°С; и
(д) фильтрования смеси со стадии (г) с получением соединения 1 в виде геми- или моносоли с С4 органической двухосновной кислотой.
14. Способ по п.13, дополнительно включающий добавление активированного угля на стадии (а).
15. Способ по п.13, где водорастворимый спирт на стадии (в) представляет собой этанол или н-пропанол.
16. Способ по любому из пп.11-15, где С4 органическая двухосновная кислота выбрана из группы, состоящей из янтарной, фумаровой, L-яблочной, малеиновой, L-винной и L-аспарагиновой кислот и их смесей.
17. Способ по любому из пп.11-15, где соль представляет собой гемисоль.
18. Способ по любому из пп.11-15, где соль представляет собой моносоль.
19. Способ по любому из пп.11-15, где соль представляет собой смешанную соль.
20. Способ по п.19, где соль выбрана из группы, состоящей из геми(гемисукцината, гемифумарата)моногидрата, геми(гемисукцината, гемималата)моногидрата и геми(гемифумарата, гемималата)моногидрата.
21. Способ по любому из пп.11-15, где соль представляет собой гемисукцинат моногидрат.
22. Способ получения смешанной соли соединения 1
представляющей собой гемисоль с C4 органической двухосновной кислотой, при котором осуществляют стадии
(а) приготовления суспензии соединения 1 в виде свободного основания в смеси воды и водорастворимого спирта при нагревании или в водном спирте при нагревании;
(б) смешивания смеси C4 органической двухосновной кислоты со смесью со стадии (а);
(в) нагревания смеси со стадии (б) от приблизительно 75° до приблизительно 85°С;
(г) охлаждения смеси со стадии (в) до приблизительно 0°С±5°С и добавления водорастворимого спирта к этой смеси; и
(д) фильтрования смеси со стадии (г) с получением соединения 1 в виде гемисоли со смесью С4 органических двухосновных кислот.
представляющей собой гемисоль с C4 органической двухосновной кислотой, при котором осуществляют стадии
(а) приготовления суспензии соединения 1 в виде свободного основания в смеси воды и водорастворимого спирта при нагревании или в водном спирте при нагревании;
(б) смешивания смеси C4 органической двухосновной кислоты со смесью со стадии (а);
(в) нагревания смеси со стадии (б) от приблизительно 75° до приблизительно 85°С;
(г) охлаждения смеси со стадии (в) до приблизительно 0°С±5°С и добавления водорастворимого спирта к этой смеси; и
(д) фильтрования смеси со стадии (г) с получением соединения 1 в виде гемисоли со смесью С4 органических двухосновных кислот.
23. Способ получения смешанной соли соединения 1
представляющей собой гемисоль с C4 органической двухосновной кислотой, при котором осуществляют стадии
(а) приготовления суспензии соединения 1 в виде свободного основания в смеси воды и водорастворимого спирта при нагревании или в водном спирте при нагревании;
(б) смешивания смеси C4 органической двухосновной кислоты со смесью со стадии (а);
(в) нагревания смеси со стадии (б) от приблизительно 40° до приблизительно 70°С;
(г) охлаждения смеси со стадии (в) до приблизительно 0°С±5°С и добавления ацетонитрила к этой смеси; и
(д) фильтрования смеси со стадии (г) с получением соединения 1 в виде гемисоли со смесью С4 органических двухосновных кислот.
представляющей собой гемисоль с C4 органической двухосновной кислотой, при котором осуществляют стадии
(а) приготовления суспензии соединения 1 в виде свободного основания в смеси воды и водорастворимого спирта при нагревании или в водном спирте при нагревании;
(б) смешивания смеси C4 органической двухосновной кислоты со смесью со стадии (а);
(в) нагревания смеси со стадии (б) от приблизительно 40° до приблизительно 70°С;
(г) охлаждения смеси со стадии (в) до приблизительно 0°С±5°С и добавления ацетонитрила к этой смеси; и
(д) фильтрования смеси со стадии (г) с получением соединения 1 в виде гемисоли со смесью С4 органических двухосновных кислот.
24. Способ по любому из пп.22, 23, где соль выбрана из группы, состоящей из геми(гемисукцината, гемифумарата)моногидрата, геми(гемисукцината, гемималата)моногидрата, геми(гемифумарата, гемималата)моногидрата и геми(1/3-сукцината,1/3-фумарата,1/3-малата)моногидрата.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16280509P | 2009-03-24 | 2009-03-24 | |
| US61/162,805 | 2009-03-24 | ||
| PCT/US2010/028490 WO2010111381A2 (en) | 2009-03-24 | 2010-03-24 | Useful pharmaceutical salts of 7-[(3r, 4r)-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl]-3,5-dihydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011141212A RU2011141212A (ru) | 2013-04-27 |
| RU2489435C2 true RU2489435C2 (ru) | 2013-08-10 |
Family
ID=42781851
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011141212/04A RU2489435C2 (ru) | 2009-03-24 | 2010-03-24 | Полезные фармацевтические соли 7-[(3r,4r) -3-гидрокси-4- гидроксиметил- пирролидин -1- илметил ]- 3,5- дигидро-пирроло [ 3,2-d] пиримидин-4-она |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8501753B2 (ru) |
| EP (1) | EP2411394B1 (ru) |
| JP (1) | JP5766687B2 (ru) |
| KR (1) | KR101763672B1 (ru) |
| CN (1) | CN102448963B (ru) |
| AU (1) | AU2010230008B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI1006534B1 (ru) |
| CA (1) | CA2755950C (ru) |
| EA (1) | EA020931B1 (ru) |
| ES (1) | ES2519568T3 (ru) |
| IL (1) | IL215298A (ru) |
| MX (1) | MX2011009928A (ru) |
| NZ (1) | NZ595590A (ru) |
| PL (1) | PL2411394T3 (ru) |
| RU (1) | RU2489435C2 (ru) |
| SG (1) | SG174517A1 (ru) |
| WO (1) | WO2010111381A2 (ru) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR071395A1 (es) | 2008-04-23 | 2010-06-16 | Gilead Sciences Inc | Analogos carba-nucleosidos 1'-sustituidos para tratamiento antiviral |
| HRP20130862T1 (hr) | 2009-09-21 | 2013-10-25 | Gilead Sciences, Inc. | Procesi i intermedijeri za pripravu analoga 1'-cijanokarbanukleozida |
| NZ606141A (en) | 2010-07-19 | 2015-03-27 | Gilead Sciences Inc | Methods for the preparation of diasteromerically pure phosphoramidate prodrugs |
| UA111163C2 (uk) | 2010-07-22 | 2016-04-11 | Гайлід Сайєнсіз, Інк. | Способи й сполуки для лікування вірусних інфекцій paramyxoviridae |
| AR090699A1 (es) * | 2012-04-18 | 2014-12-03 | Biocryst Pharm Inc | Compuestos inhibidores de la actividad de la arn polimerasa viral |
| TWI767201B (zh) | 2014-10-29 | 2022-06-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 絲狀病毒科病毒感染之治療 |
| MA52371A (fr) | 2015-09-16 | 2021-09-22 | Gilead Sciences Inc | Méthodes de traitement d'infections dues aux coronaviridae |
| CA3056072C (en) | 2017-03-14 | 2022-08-23 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of treating feline coronavirus infections |
| JP2020518578A (ja) | 2017-05-01 | 2020-06-25 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | （Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの結晶形態 |
| ES3000461T3 (en) | 2017-07-11 | 2025-02-28 | Gilead Sciences Inc | Compositions comprising an rna polymerase inhibitor and cyclodextrin for treating viral infections |
| JP2023512656A (ja) | 2020-01-27 | 2023-03-28 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２感染を治療するための方法 |
| TWI890963B (zh) | 2020-03-12 | 2025-07-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 1'-氰基核苷之製備方法 |
| AU2021251689B2 (en) | 2020-04-06 | 2024-06-13 | Gilead Sciences, Inc. | Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs |
| TW202532084A (zh) | 2020-05-29 | 2025-08-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 瑞德西韋之治療方法 |
| IL299202A (en) | 2020-06-24 | 2023-02-01 | Gilead Sciences Inc | 1'-cyano nucleoside analogs and uses thereof |
| PE20231983A1 (es) | 2020-08-27 | 2023-12-12 | Gilead Sciences Inc | Compuestos y metodos para el tratamiento de infecciones virales |
| KR102580079B1 (ko) * | 2020-10-29 | 2023-09-19 | 한양대학교 산학협력단 | 기생 인덕턴스 감소를 위한 적층형 회로 구조체 |
| GB202110403D0 (en) * | 2021-07-20 | 2021-09-01 | Laevoroc Immunology | Ulodesine Salt |
| CA3244278A1 (en) | 2022-03-02 | 2023-09-07 | Gilead Sciences Inc | COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS |
| GB202218782D0 (en) | 2022-12-13 | 2023-01-25 | Mehrling Thomas | Purine nucleoside phosphorylase inhibitor for metabolic syndrome |
| US12357577B1 (en) | 2024-02-02 | 2025-07-15 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical formulations and uses thereof |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2330042C2 (ru) * | 2002-08-21 | 2008-07-27 | Альберт Эйнштейн Колледж Оф Медсин Оф Йешива Юниверсити | Ингибиторы нуклеозидфосфорилаз и нуклеозидаз |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3870732A (en) | 1973-08-21 | 1975-03-11 | Velsicol Chemical Corp | Mixed salts of aluminum |
| US5386031A (en) * | 1993-12-15 | 1995-01-31 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of 2-amino-3,5-dihydro-7-substituted-4H-pyrrolo[3,]pyrimidin-4-ones |
| PE78999A1 (es) * | 1997-05-29 | 1999-09-08 | Novartis Ag | 2-amino-7-(2-hidroxietilo 1-sustituido)-3,5-dihidropirrolo [3,2-d] pirimidin-4 onas |
| NZ523970A (en) * | 2003-02-04 | 2005-02-25 | Ind Res Ltd | Process for preparing inhibitors of nucleoside phoshorylases and nucleosidases |
| NZ544187A (en) * | 2005-12-15 | 2008-07-31 | Ind Res Ltd | Deazapurine analogs of 1'-aza-l-nucleosides |
-
2010
- 2010-03-24 ES ES10756789.3T patent/ES2519568T3/es active Active
- 2010-03-24 PL PL10756789T patent/PL2411394T3/pl unknown
- 2010-03-24 KR KR1020117024909A patent/KR101763672B1/ko active Active
- 2010-03-24 US US13/258,497 patent/US8501753B2/en active Active
- 2010-03-24 AU AU2010230008A patent/AU2010230008B2/en active Active
- 2010-03-24 MX MX2011009928A patent/MX2011009928A/es active IP Right Grant
- 2010-03-24 WO PCT/US2010/028490 patent/WO2010111381A2/en not_active Ceased
- 2010-03-24 BR BRPI1006534-2A patent/BRPI1006534B1/pt active IP Right Grant
- 2010-03-24 EP EP10756789.3A patent/EP2411394B1/en active Active
- 2010-03-24 CA CA2755950A patent/CA2755950C/en active Active
- 2010-03-24 RU RU2011141212/04A patent/RU2489435C2/ru active
- 2010-03-24 JP JP2012502204A patent/JP5766687B2/ja active Active
- 2010-03-24 EA EA201190205A patent/EA020931B1/ru unknown
- 2010-03-24 CN CN201080022925.6A patent/CN102448963B/zh active Active
- 2010-03-24 SG SG2011068608A patent/SG174517A1/en unknown
- 2010-03-24 NZ NZ595590A patent/NZ595590A/xx unknown
-
2011
- 2011-09-22 IL IL215298A patent/IL215298A/en active IP Right Grant
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2330042C2 (ru) * | 2002-08-21 | 2008-07-27 | Альберт Эйнштейн Колледж Оф Медсин Оф Йешива Юниверсити | Ингибиторы нуклеозидфосфорилаз и нуклеозидаз |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| М. GHANEM ет al. Altered thermodynamics from remote mutations altering human toward bovine purine nucleoside phosphorylase. Biochemistry, 47(8), 2008, p.2559-2564. A. RINALDO-MATTHIS ет al. L-enantiomers of transition state analogue inhibitors bound to human purine nucleoside phosphorylase. Journal of the American Chemical Society, 130(3), 2008, p.842-844. P.L. KOTIAN ет al. A practical large-scale synthesis of (3R,4R)-4-(hydroxymethyl)pyrrolidin-3-ol via asymmetric 1,3-dipolar cycloaddition. Organic Process Research&Development, 9(2), 2005, p.193-197. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2010230008B2 (en) | 2015-06-04 |
| BRPI1006534A2 (pt) | 2016-08-02 |
| KR101763672B1 (ko) | 2017-08-01 |
| JP5766687B2 (ja) | 2015-08-19 |
| AU2010230008A1 (en) | 2011-10-06 |
| BRPI1006534B1 (pt) | 2021-05-25 |
| EA201190205A1 (ru) | 2012-06-29 |
| SG174517A1 (en) | 2011-10-28 |
| EP2411394B1 (en) | 2014-08-06 |
| US20120165526A1 (en) | 2012-06-28 |
| EA020931B1 (ru) | 2015-02-27 |
| RU2011141212A (ru) | 2013-04-27 |
| KR20120005466A (ko) | 2012-01-16 |
| WO2010111381A3 (en) | 2011-03-31 |
| US8501753B2 (en) | 2013-08-06 |
| WO2010111381A2 (en) | 2010-09-30 |
| NZ595590A (en) | 2013-11-29 |
| JP2012521992A (ja) | 2012-09-20 |
| EP2411394A4 (en) | 2012-08-15 |
| HK1170486A1 (en) | 2013-03-01 |
| CA2755950A1 (en) | 2010-09-30 |
| CN102448963A (zh) | 2012-05-09 |
| CN102448963B (zh) | 2015-06-17 |
| PL2411394T3 (pl) | 2015-01-30 |
| EP2411394A2 (en) | 2012-02-01 |
| IL215298A (en) | 2017-04-30 |
| CA2755950C (en) | 2017-04-25 |
| ES2519568T3 (es) | 2014-11-07 |
| MX2011009928A (es) | 2012-03-16 |
| IL215298A0 (en) | 2011-12-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2489435C2 (ru) | Полезные фармацевтические соли 7-[(3r,4r) -3-гидрокси-4- гидроксиметил- пирролидин -1- илметил ]- 3,5- дигидро-пирроло [ 3,2-d] пиримидин-4-она | |
| RU2497820C2 (ru) | Кристаллические формы и две сольватные формы солей молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1 - н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1н)она | |
| US8329696B2 (en) | Solid state forms of sitagliptin salts | |
| AU2015330554B2 (en) | Crystal form of bisulfate of JAK inhibitor and preparation method therefor | |
| JP2011503185A (ja) | ヘミフマル酸アリスキレンの多形形態及びその調製プロセス | |
| JP2009542633A (ja) | ピロロピリミジノン誘導体の塩およびその製造方法 | |
| EP2524921A1 (en) | Novel Crystalline Salts of Asenapine | |
| WO2017160703A1 (en) | Solid state forms of nilotinib salts | |
| EP2524919A1 (en) | Novel crystalline salts of Asenapine with organic Di-acids and Tri-acids | |
| KR101557832B1 (ko) | (ｒ)-3-플루오로페닐-3,4,5-트리플루오로벤질카르밤산 1-아자비시클로 [2.2.2]옥트-3-일 에스테르의 안정한 결정성 염 | |
| US12384784B2 (en) | Polymorphs of Acalabrutinib, a Bruton's tyrosine kinase inhibitor | |
| US20120245346A1 (en) | Maleic acid salt and crystal thereof | |
| JP7644873B2 (ja) | （２Ｒ，３Ｓ）－２－（３－（４，５－ジクロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）プロピル）ピペリジン－３－オールの新規な酸付加塩および結晶形 | |
| AU2023352643A1 (en) | Novel co-crystal of enavogliflozin | |
| WO2025228973A1 (en) | Cocrystals of n-{cis-3-[methyl(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]cyclobutyl}propane-1-sulfonamide | |
| JP2025537478A (ja) | ジメチル－２，３－ジヒドロ－１ｈ－インデン誘導体の新規塩およびその製造方法 | |
| KR20060103997A (ko) | 신규한 결정형 시부트라민 유기산염과 그의 제조방법 | |
| HK1170486B (en) | Useful pharmaceutical salts of 7-[(3r, 4r)-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl]-3,5-dihydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TK4A | Correction to the publication in the bulletin (patent) |
Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -FG4A- IN JOURNAL: 22-2013 FOR TAG: (72) |