[go: up one dir, main page]

RU2488397C2 - Терапевтическое применение эсликарбазепина - Google Patents

Терапевтическое применение эсликарбазепина Download PDF

Info

Publication number
RU2488397C2
RU2488397C2 RU2009131075/15A RU2009131075A RU2488397C2 RU 2488397 C2 RU2488397 C2 RU 2488397C2 RU 2009131075/15 A RU2009131075/15 A RU 2009131075/15A RU 2009131075 A RU2009131075 A RU 2009131075A RU 2488397 C2 RU2488397 C2 RU 2488397C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
licarbazepine
disorders
epilepsy
mrp
eslicarbazepine
Prior art date
Application number
RU2009131075/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2009131075A (ru
Inventor
ДА СИЛЬВА Патрисью Мануэл Вьейра Араужу СУАРЕШ
Original Assignee
БИАЛ-ПОРТЕЛА энд КА., С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37809995&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2488397(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by БИАЛ-ПОРТЕЛА энд КА., С.А. filed Critical БИАЛ-ПОРТЕЛА энд КА., С.А.
Publication of RU2009131075A publication Critical patent/RU2009131075A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2488397C2 publication Critical patent/RU2488397C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к медицине. Применение эсликарбазепина или ацетата эсликарбазепина для лечения эпилепсии у пациента, которого ранее лечили лекарственным средством, которое является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp) или белков множественной лекарственной устойчивости (MRP), где эпилепсия является рефракторной эпилепсией и рефракторное состояния эпилепсии является результатом сверхэкспрессии P-gp и/или MRP. Фармацевтическая композиция включает эсликарбазепин или ацетат эсликарбазепина и фармацевтически приемлемый носитель для лечения эпилепсии у пациента, которого ранее лечили лекарственным средством, которое является субстратом для Р-гликопротеина или белков множественной лекарственной устойчивости (MRP). Группа изобретений обеспечивает повышение эффективности лечения. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 2 табл., 1 пр., 6 ил.

Description

Изобретение относится к лекарственной терапии. В частности, изобретение относится к терапевтическому применению эсликарбазепина и ацетата эсликарбазепина.
Как использовано в настоящем описании, термин "ацетат эсликарбазепина" означает (S)-(-)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид. Также, как использовано в настоящем описании, термин эсликарбазепин или S-ликарбазепин означает(S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид.
Ацетат эсликарбазепина, (S)-(-)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид, представляет собой новое, разрабатываемое в настоящее время лекарственное средство, которое может использоваться для лечения различных состояний, например, таких как эпилепсия и аффективные расстройства мозга, а также болевые состояния и изменения нервных функций при дегенеративных и постишемических заболеваниях. Полагают, что несмотря на химическое сродство к карбамазепину и окскарбазепину ацетат эсликарбазепина не образует некоторых токсических метаболитов (таких как, например, эпоксиды) и не образует ненужных энантиомеров или диастереоизомеров метаболитов и конъюгатов без потери фармакологической активности (Almeida et al., 2005a; Almeida et al., 2005b; Almeida et al., 2002; Almeida et al., 2003; Almeida et al., 2004; Benes et al., 1999; Bialer et al., 2004; Soares-da-Silva, 2004). В отличие от окскарбазепина ацетат эсликарбазепина почти полностью метаболизируется в активный метаболит эсликарбазепин (Almeida et al., 2005a; Almeida et al., 2005b).
В настоящем описании термин "фармакорезистентный" и его вариации следует понимать как относящиеся к состоянию, когда пациент совсем не отвечает на фармацевтическое лечение;
термин "рефрактерный" следует понимать как относящийся к состоянию, когда у пациента постепенно ослабевает ответ на лекарственную терапию, а в случае эпилепсии усиливается число припадков; и
термин "стойкий" и его вариации следует понимать как обозначающий плохо поддающийся лечению или устойчивый к лечению (лекарственному средству) и, таким образом, заключает как фармакорезистентное, так и рефрактерное состояния.
Устойчивость к фармакологической терапии (фармакорезистентность) представляет собой одну из главных трудностей в терапии эпилепсии (Löscher et al., 2004). Приблизительно у одной трети всех пациентов с эпилепсией сохраняются припадки, несмотря на лечение двумя или более противоэпилептическими лекарственными препаратами (ПЭП) в максимально переносимой дозе. У пациентов с височной эпилепсией такая невосприимчивость даже выше (50-70%) (Kwan et al., 2000; Mohanraj et al., 2005; Schmidt et al, 2005; Stephen et al., 2006). Хотя причины и механизмы, лежащие в основе фармакорезистентности, не до конца ясны, важную роль могут играть осуществляющие активное выведение переносчики лекарственных средств, относящиеся к семейству аденозинтрифосфат (АТФ)-связывающих кассет (ABC) (мультилекарственные переносчики). Наиболее широко изученным мультилекарственным переносчиком является P-гликопротеин (P-gp или ABCB1 или MDR1). По существу, P-gp переносит множество ксенобиотиков, включая широко используемые ПЭП (Potschka et al., 2002; Potschka et al, 2001a; Potschka et al., 2001b; Rizzi et al., 2002; Sills et al., 2002).
По существу, распространенная в настоящее время гипотеза состоит в том, что сверхэкспрессия осуществляющих активное выведение ("мультилекарственных") переносчиков лекарственных средств в эндотелии капилляров головного мозга, индуцированная повторяющейся судорожной активностью, снижает концентрацию ПЭП в тканевой жидкости головного мозга и способствует возникновению устойчивости к лекарственным препаратам (Kwan et al, 2005; Löscher et al., 2005a; Löscher et al., 2005b; Schmidt et al., 2005). В нескольких исследованиях показано, что такие осуществляющие активное выведение переносчики лекарственных средств, включающие в себя P-гликопротеин (P-gp или MDR1) и члены семейства белков множественной лекарственной устойчивости (MRP), сверхэкспрессированы в хирургически удаленной ткани головного мозга пациентов с неподдающейся медикаментозному лечению эпилепсией (Kwan et al., 2005; Löscher et al., 2005a; Löscher et al., 2005b; Schmidt et al., 2005). Кроме того, описана сверхэкспрессия некоторых мультилекарственных переносчиков, включающих в себя P-гликопротеин (P-gp) и члены семейства белков множественной лекарственной устойчивости (MRP), такие как MRP1 и MRP2, в эпилептогенной ткани головного мозга у пациентов с фармакорезистентной эпилепсией (Aronica et al., 2003; Dombrowski et al., 2001; Sisodiya et al., 2002; Tishler et al., 1995). Сверхэкспрессия обнаружена как в эндотелиальных клетках капилляров головного мозга, которые формируют гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), так и в астроцитах и в отростках астроцитов, которые окружают эндотелиальные клетки оболочкой и участвуют в функционировании ГЭБ. В ткани головного мозга человека с рефрактерной эпилепсией (Aronica et al., 2003; Aronica et al., 2004; Marchi et al., 2004; Sisodiya et al., 2002; Tishler et al., 1995), а также в головном мозге крысы с эпилепсией (van Vliet et al., 2004; Volk et al., 2004a; Volk et al., 2004b), P-gp сверхэкспрессирован в эндотелиальных клетках, нейронах и глиальных клетках. Сверхэкспрессия P-gp, особенно в эндотелиальных клетках, может привести к повышенному вытеснению лекарственных средств из мозга в кровь, предотвращая достижение соответствующей концентрации ПЭП на терапевтических мишенях. Поскольку мультилекарственные переносчики, такие как P-gp и MRP, используют в качестве субстратов широкий спектр лекарственных средств, сверхэкспрессия таких осуществляющих активное выведение переносчиков в ГЭБ могла бы быть возможным объяснением устойчивости к различным ПЭП у пациентов со стойкой эпилепсией (Kwan et al., 2005; Löscher et al, 2005a; Löscher et al., 2005b; Schmidt et al., 2005).
Последствия неконтролируемой эпилепсии могут быть тяжелыми и включают в себя укороченную продолжительность жизни, физические травмы, нейропсихологические и психиатрические нарушения и социальную нетрудоспособность (Sperling, 2004). Большинство пациентов с рефрактерной эпилепсией устойчивы к некоторым, если не ко всем, ПЭП, несмотря на тот факт, что лекарственные средства действуют с помощью различных механизмов (Kwan et al., 2000; Sisodiya, 2003). Такой множественный лекарственный тип устойчивости свидетельствует против индуцированных эпилепсией изменений в специфических мишенях лекарственных средств как основной причины фармакорезистентной эпилепсии, указывая вместо этого на неспецифические и, возможно, адаптивные механизмы (Sisodiya, 2003). Эпилепсия была первым заболеванием ЦНС, для которого устойчивость к лекарственным средствам была ассоциирована с повышенной экспрессией мультилекарственных переносчиков в головном мозге (Tishler et al., 1995). Экспрессия мультилекарственных переносчиков в астроглиальных отростках, покрывающих кровеносные сосуды, которая обнаружена в эпилептогенной ткани головного мозга, в этих условиях может представлять собой "вторичный барьер" (Abbott, 2002; Sisodiya et al., 2002). Некоторые широко применяемые ПЭП, которые сделаны липофильными, для того чтобы позволить им проникать в мозг, являются субстратами для P-gp или MRP в ГЭБ (Potschka et al., 2002; Potschka et al, 2001a; Potschka et al., 2003; Potschka et al., 2001b; Rizzi et al., 2002; Schinkel et al, 1996; Sills et al., 2002; Tishler et al., 1995). Как следствие, захват этих лекарственных средств мозгом может быть усилен за счет выключения или блокирования P-gp. Сверхэкспрессия этих переносчиков в эпилептогенной ткани, вероятно, таким образом, снижает количество лекарственного средства, достигающего эпилептических нейронов. Это одно из правдоподобных объяснений для множественной лекарственной устойчивости при эпилепсии (Sisodiya, 2003).
Хотя гипотеза мультилекарственных переносчиков для стойкой эпилепсии биологически правдоподобна, она не доказана (Löscher et al., 2004; Sisodiya, 2003). Несмотря на тот факт, что высокая экспрессия P-gp была показана в эпилептогенной ткани головного мозга пациентов со стойкой эпилепсией, существует недостаток адекватного контроля, поскольку невозможно сравнить эту ткань непосредственно с тканью пациентов, хорошо отвечающих на лечение ПЭП (так как этим пациентам не нужно подвергаться хирургическому удалению эпилептогенных очагов). Таким образом, неясно, повышенная ли экспрессия P-gp у пациентов с лекарственно-устойчивой эпилепсией является причиной фармакорезистентности или только исход неконтролируемых припадков - или эпифеномен, который случается в эпилептической ткани головного мозга, независимо от ответа на лекарственное средство. Для прямого контрольно-проверочного эксперимента следовало установить, противодействуют ли ингибиторы P-gp множественной лекарственной устойчивости при эпилепсии. В соответствии с этим предположением Summers et al. (Summers et al., 2004) недавно сообщили, что комбинированное лечение верапамилом и ПЭП значительно улучшило общий контроль над припадками и субъективное качество жизни у пациента со стойкой эпилепсией. Верапамил представляет собой блокатор кальциевых каналов, который переносится с помощью P-gp и конкурентно блокирует транспорт других субстратов P-gp (Schinkel et al., 2003). Сам верапамил не проникает в мозг из-за его эффективного выведения посредством P-gp на ГЭБ (Kortekaas et al., 2005), таким образом, улучшенный контроль над припадками, наблюдаемый как экспериментально, так и клинически в ответ на совместное введение верапамила и ПЭП, не является вторичным по отношению к эффекту блокирования кальциевых каналов верапамилом. После многообещающих клинических результатов комбинированного лечения верапамилом и ПЭП (Summers et al., 2004), Summers et al. продолжили тестировать комбинации ПЭП и верапамила на других пациентах с лекарственно-резистентной эпилепсией - снова с благоприятным исходом (подробно см. (Löscher et al., 2005a)).
Окскарбазепин применяют или в качестве монотерапии, или в качестве дополнительной терапии у пациентов с парциальными припадками с вторичной генерализацией или без нее (May et al., 2003; Schmidt et al., 2001; Shorvon, 2000; Tartara et al., 1993). Окскарбазепин подвергается быстрому 10-кето-восстановлению, образуя смесь S-ликарбазепина и R-ликарбазепина, рацемическую смесь, которую обычно называют ликарбазепином (10-гидрокси-10,11-дигидрокарбазепин, 10-OHCBZ, или MHD) (Faigle et al., 1990; Feldmann et al, 1978; Feldmann et al., 1981; Flesch et al., 1992; Schutz et al., 1986; Volosov et al., 1999).
Недавно предполагали, что ликарбазепин (10-OHCBZ) пересекает гематоэнцефалический барьер именно будучи субстратом P-gp, а не с помощью простой диффузии. Действительно, было обнаружено, что уровень экспрессии MDR1 обратно коррелирует с концентрацией 10-OHCBZ в эпилептической ткани (Marchi et al., 2005). Был сделан вывод, что P-gp может играть роль в устойчивости к окскарбазепину, определяя достижение недостаточных концентраций его активного метаболита на нейрональных мишенях (Marchi et al., 2005). У крысы, которая не превращает окскарбазепин в ликарбазепин (10-OHCBZ), совместное введение ингибитора P-gp, верапамила, значительно усиливало антиконвульсантную активность окскарбазепина в пилокарпиновой модели припадка (Clinckers et al., 2005). Тем не менее, остается определить, наделены ли P-gp или MRP одинаковым сродством к S-ликарбазепину и R-ликарбазепину.
Авторы неожиданно обнаружили, что S-ликарбазепин не является субстратом для P-гликопротеина (P-gp) или белков множественной лекарственной устойчивости (MRP). Это открытие дает возможности для лечения фармакорезистентной эпилепсии и других состояний.
Авторы также неожиданно обнаружили улучшенное воздействие на мозг S-ликарбазепина по сравнению с таковым, оказываемым R-ликарбазепином. Улучшенное проникание в мозг S-ликарбазепина положительно коррелирует с повышенной эффективностью S-ликарбазепина по сравнению с R-ликарбазепином в экспериментальных моделях эпилептогенеза (роговичный киндлинг) и боли.
Авторы также неожиданно обнаружили, что ингибиторы P-gp или MRP не препятствуют проникновению в мозг основного активного метаболита ацетата эсликарбазепина, S-ликарбазепина, открытие, которое дает возможности для лечения фармакорезистентной эпилепсии ацетатом эсликарбазепина.
Благодаря такому неожиданному потенциалу эсликарбазепина, основного активного метаболита ацетата эсликарбазепина, который не служит субстратом для осуществляющих активное выведение насосов, таких как P-gp и MRP, и, таким образом, не требует дополнительного приема ингибитора P-gp или MRP, эти соединения рассматривают как дающие преимущества над другими ПЭП в клинической терапии трудноизлечимых пациентов, страдающих эпилепсией, расстройствами центральной и периферической нервной системы, аффективными расстройствами, шизоаффективными расстройствами, биполярными расстройствами, расстройствами внимания, тревожными расстройствами, нейропатической болью и связанными с нейропатической болью расстройствами, сенсомоторными расстройствами, вестибулярными расстройствами и изменениями нервных функций при дегенеративных и постишемических заболеваниях.
Согласно одному из аспектов изобретения предлагается применение эсликарбазепина или ацетата эсликарбазепина в производстве лекарственного препарата для лечения состояния, выбранного из эпилепсии, расстройств центральной и периферической нервной системы, аффективных расстройств, шизоаффективных расстройств, биполярных расстройств, расстройств внимания, тревожных расстройств, нейропатической боли и связанных с нейропатической болью расстройств, сенсомоторных расстройств, вестибулярных расстройств и изменений нервных функций при дегенеративных и постишемических заболеваниях при обстоятельствах, когда применение ингибитора P-гликопротеина или ингибитора белка множественной лекарственной устойчивости могло бы негативно сказаться на пациенте, которого лечат.
Например, прием ингибитора P-гликопротеина, верапамила, негативно сказывается на пациентах, страдающих от сердечного заболевания. Таким образом, введение эсликарбазепина или ацетата эсликарбазепина пациенту, страдающему сердечным заболеванием, а также от одного или нескольких указанных выбранных состояний, упомянутых выше, дает возможность эффективного лечения выбранного состояния или состояний без необходимости приема ингибитора P-гликопротеина или ингибитора белка множественной лекарственной устойчивости.
Примеры сердечных заболеваний, на которых негативно сказывается прием верапамила, включают в себя: брадикардию; атриовентрикулярную блокаду второй и третьей степени; сердечную недостаточность; синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта; пациентов, использующих лечение бета-блокаторами.
Противопоказания для циклоспорина включают, но не ограничиваются ими: гиперчувствительность пациентов к циклоспорину, неконтролируемую гипертензию, предраковые повреждения кожи или существующие злокачественные опухоли, ветряную оспу и опоясывающий герпес, почечную или печеночную недостаточность, пациентов, страдающих от любого типа бактериальной или вирусной инфекции.
Противопоказания для пробенецида включают, но не ограничиваются ими: гиперчувствительность к пробенециду или колхицину, возраст пациентов меньше двух лет, патологические изменения крови, мочекаменную болезнь.
Таким образом, введение эсликарбазепина или ацетата эсликарбазепина пациенту, страдающему заболеванием, включенным в противопоказания, или подпадающему под одну из вышеперечисленных категорий с противопоказаниями, а также страдающему от одного или нескольких состояний, выбранных из эпилепсии, расстройств центральной и периферической нервной системы, аффективных расстройств, шизоаффективных расстройств, биполярных расстройств, расстройств внимания, тревожных расстройств, нейропатической боли и связанных с нейропатической болью расстройств, сенсомоторных расстройств, вестибулярных расстройств и изменений нервных функций при дегенеративных и постишемических заболеваниях, позволяет эффективно лечить это последнее состояние или состояния без необходимости приема ингибитора P-гликопротеина или ингибитора белка множественной лекарственной устойчивости.
Согласно дополнительному аспекту изобретения предлагается применение ацетата эсликарбазепина или эсликарбазепина в производстве лекарственного препарата для лечения лекарственно-устойчивого состояния, выбранного из эпилепсии, расстройств центральной и периферической нервной системы, аффективных расстройств, шизоаффективных расстройств, биполярных расстройств, расстройств внимания, тревожных расстройств, нейропатической боли и связанных с нейропатической болью расстройств, сенсомоторных расстройств, вестибулярных расстройств и изменений нервных функций при дегенеративных и постишемических заболеваниях, при котором пациент, подвергаемый лечению, страдает от заболевания, требующего приема лекарственного средства, которое неблагоприятно взаимодействует с ингибитором P-gp или ингибитором MRP.
Примеры ингибиторов P-гликопротеина и ингибиторов белка множественной лекарственной устойчивости включают: циклоспорин, верапамил, валсподар, бирикодар, пробенецид, элакридар, тариквидар XR9576, зосуквидар LY335979, ланиквидар R101933, ONT-093.
Согласно другому аспекту изобретения предлагается применение эсликарбазепина или ацетата эсликарбазепина в производстве лекарственного препарата для лечения стойкого состояния, выбранного из эпилепсии, расстройств центральной и периферической нервной системы, аффективных расстройств, шизоаффективных расстройств, биполярных расстройств, расстройств внимания, тревожных расстройств, нейропатической боли и связанных с нейропатической болью расстройств, сенсомоторных расстройств, вестибулярных расстройств и изменений нервных функций при дегенеративных и постишемических заболеваниях.
Предпочтительно стойкое состояние вызвано, по меньшей мере частично, сверхэкспрессией P-gp или MRP.
Предпочтительно стойкий статус состояния обусловлен, по меньшей мере частично, сверхэкспрессией P-gp или MRP.
Предпочтительно стойкое состояние является фармакорезистентным состоянием.
В альтернативном варианте осуществления стойкий статус состояния связан с устойчивостью пациента к лечению фармацевтическим препаратом, который не является субстратом для P-gp или MRP.
Предпочтительно стойкое состояние является фармакорезистентным состоянием.
Согласно вышеуказанным аспектам изобретения предпочтительно эсликарбазепин или ацетат эсликарбазепина принимают в качестве монотерапии для лечения указанного состояния. Предпочтительно эсликарбазепин или ацетат эсликарбазепина принимают в отсутствие ингибитора P-гликопротеина, такого как верапамил, или ингибитора белка множественной лекарственной устойчивости, такого как пробенецид.
Согласно другому аспекту изобретения предлагается применение эсликарбазепина или ацетата эсликарбазепина в сочетании со вторым лекарственным средством, которое неблагоприятно взаимодействует с ингибитором P-гликопротеина или ингибитором белка множественной лекарственной устойчивости, в производстве лекарственного препарата для лечения состояния, выбранного из эпилепсии, расстройств центральной и периферической нервной системы, аффективных расстройств, шизоаффективных расстройств, биполярных расстройств, расстройств внимания, тревожных расстройств, нейропатической боли и связанных с нейропатической болью расстройств, сенсомоторных расстройств, вестибулярных расстройств и изменений нервных функций при дегенеративных и постишемических заболеваниях.
Второе лекарственное средство может быть лекарственным средством для лечения брадикардии, атриовентрикулярной блокады второй и третьей степени, сердечной недостаточности или синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта, неконтролируемой гипертензии, предраковых повреждений кожи или существующих злокачественных опухолей, ветряной оспы или опоясывающего герпеса, почечной или печеночной недостаточности, любого типа бактериальной или вирусной инфекции, патологических изменений крови или мочекаменной болезни.
Состояние может быть стойким состоянием.
Предпочтительно стойкое состояние вызвано, по меньшей мере частично, сверхэкспрессией P-gp или MRP.
Предпочтительно стойкий статус состояния обусловлен, по меньшей мере частично, сверхэкспрессией P-gp или MRP.
Предпочтительно стойкое состояние является фармакорезистентным состоянием.
Предпочтительно стойкое состояние является рефрактерным состоянием.
В альтернативном варианте осуществления стойкий статус состояния обусловлен устойчивостью пациента к лечению фармацевтическим препаратом, который не является субстратом для P-gp или MRP.
Предпочтительно стойкое состояние является фармакорезистентным состоянием.
Предпочтительно стойкое состояние является рефрактерным состоянием.
Предпочтительно эсликарбазепин или ацетат эсликарбазепина и второе лекарственное средство принимают в отсутствие ингибитора P-гликопротеина, такого как верапамил, или ингибитора белка множественной лекарственной устойчивости, такого как пробенецид.
Согласно другому аспекту изобретения предлагается применение эсликарбазепина или ацетата эсликарбазепина, в сочетании с лекарственным средством для лечения сердечного заболевания, в производстве лекарственного препарата для лечения указанного сердечного заболевания и дополнительного состояния, выбранного из эпилепсии, расстройств центральной и периферической нервной системы, аффективных расстройств, шизоаффективных расстройств, биполярных расстройств, расстройств внимания, тревожных расстройств, нейропатической боли и связанных с нейропатической болью расстройств, сенсомоторных расстройств, вестибулярных расстройств и изменений нервных функций при дегенеративных и постишемических заболеваниях.
Лекарственное средство для лечения сердечных заболеваний может быть лекарственным средством для лечения брадикардии, атриовентрикулярной блокады второй и третьей степени, сердечной недостаточности или синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта.
Согласно другому аспекту изобретения предлагается применение эсликарбазепина или ацетата эсликарбазепина, в сочетании с лекарственным средством для лечения одного или нескольких следующих состояний: неконтролируемая гипертензия, предраковые повреждения кожи или существующие злокачественные опухоли, ветряная оспа и опоясывающий герпес, почечная или печеночная недостаточность, любой тип бактериальной/вирусной инфекции, патологические изменения крови и мочекаменная болезнь, в производстве лекарственного препарата для лечения указанного состояния и дополнительного состояния, выбранного из эпилепсии, расстройств центральной и периферической нервной системы, аффективных расстройств, шизоаффективных расстройств, биполярных расстройств, расстройств внимания, тревожных расстройств, нейропатической боли и связанных с нейропатической болью расстройств, сенсомоторных расстройств, вестибулярных расстройств и изменений нервных функций при дегенеративных и постишемических заболеваниях.
Эпилепсия, расстройства центральной и периферической нервной системы, аффективные расстройства, шизоаффективные расстройства, биполярные расстройства, расстройства внимания, тревожные расстройства, нейропатическая боль и связанные с нейропатической болью расстройства, сенсомоторные расстройства, вестибулярные расстройства и изменения нервных функций при дегенеративных и постишемических заболеваниях могут быть стойкими состояниями, чей стойкий статус может быть вызван сверхэкспрессией P-gp и/или MRP.
Предпочтительно стойкое состояние является фармакорезистентным состоянием.
Предпочтительно стойкое состояние является рефрактерным состоянием.
В альтернативном варианте осуществления стойкий статус состояния связан с устойчивостью пациента к лечению фармацевтическим препаратом, который не является субстратом для P-gp или MRP.
Предпочтительно стойкое состояние является фармакорезистентным состоянием.
Предпочтительно стойкое состояние является рефрактерным состоянием.
Согласно другому аспекту изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая ацетат эсликарбазепина или эсликарбазепин в сочетании с лекарственным средством, которое неблагоприятно взаимодействует с ингибитором P-гликопротеина или ингибитором белка множественной лекарственной устойчивости, и фармацевтически приемлемый носитель.
Лекарственное средство, которое неблагоприятно взаимодействует с ингибитором P-гликопротеина или ингибитором белка множественной лекарственной устойчивости, может быть лекарственным средством для лечения брадикардии, атриовентрикулярной блокады второй и третьей степени, сердечной недостаточности или синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта, неконтролируемой гипертензии, предраковых повреждений кожи или существующих злокачественных опухолей, ветряной оспы и опоясывающего герпеса, почечной или печеночной недостаточности, любого типа бактериальной/вирусной инфекции, патологических изменений крови и мочекаменной болезни.
Согласно другому аспекту изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая ацетат эсликарбазепина или эсликарбазепин в сочетании с лекарственным средством для лечения одного или нескольких следующих состояний: сердечное заболевание, неконтролируемая гипертензия, предраковые повреждения кожи или существующие злокачественные опухоли, ветряная оспа и опоясывающий герпес, почечная или печеночная недостаточность, любой тип бактериальной/вирусной инфекции, патологические изменения крови и мочекаменная болезнь, и фармацевтически приемлемый носитель.
Лекарственное средство для лечения сердечного заболевания может быть лекарственным средством для лечения брадикардии, атриовентрикулярной блокады второй и третьей степени, сердечной недостаточности или синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта.
Фармацевтическая композиция может быть составлена любым подходящим способом, таким как лекарственная форма для перорального применения, как например, таблетка или капсула.
Следует понимать из вышеизложенного, что в соответствии с изобретением эсликарбазепин или ацетат эсликарбазепина могут быть использованы для лечения множества состояний, которые ранее трудно поддавались лечению лекарственными препаратами, являющимися субстратами для P-гликопротеина или белков множественной лекарственной устойчивости.
Используемый в настоящем документе термин лечение и его вариации, такие как «лечить» или «леченный», относятся к любому режиму, который может принести пользу человеку или животному, отличному от человека. Лечение может осуществляться по отношению к существующему заболеванию или может быть профилактическим (превентивное лечение). Лечение может включать в себя лечебные, облегчающие или профилактические эффекты.
В частности, эсликарбазепин и ацетат эсликарбазепина пригодны для лечения пациентов, страдающих от рецидивов после лечения одним или несколькими фармацевтическими препаратами, т.е. рефрактерных состояний, а также тех, кто не отвечает на лечение любым фармацевтическим препаратом, т.е. фармакорезистентных состояний.
При эпилепсии, например, эсликарбазепин и ацетат эсликарбазепина могут быть пригодны для лечения пациентов, имеющих более 4 припадков в неделю, несмотря на лечение одним или несколькими противоэпилептическими лекарственными средствами.
При аффективных расстройствах, таких как мания, эсликарбазепин и ацетат эсликарбазепина, могут быть пригодны для лечения пациентов, страдающих от рецидивов после приема одного или нескольких фармацевтических препаратов, которые являются субстратом для переносчиков P-gp или MRP (например, карбамазепин, окскарбазепин).
При расстройствах, связанных с нейропатической болью, эсликарбазепин и ацетат эсликарбазепина могут быть пригодны для лечения пациентов, страдающих от рецидивов после приема одного или нескольких анальгетиков, которые являются субстратом для переносчиков P-gp или MRP (например, карбамазепин, окскарбазепин).
Следует понимать, что изобретение также относится к способам лечения вышеупомянутых состояний, которые предусматривают введение терапевтически эффективного количества активного ингредиента или ингредиентов нуждающемуся в этом пациенту.
Пациент, которого лечат в соответствии с изобретением, является предпочтительно пациентом-человеком.
Медицинские состояния, которые можно лечить или ацетатом эсликарбазепина, или S-ликарбазепином без необходимости дополнительной терапии блокаторами P-gp или MRP, включают:
1. Аффективные расстройства
2. Шизоаффективные расстройства
3. Биполярные расстройства
4. Расстройства внимания
5. Тревожные расстройства
6. Нейропатическую боль и расстройства, связанные с нейропатической болью
7. Сенсомоторные расстройства
8. Вестибулярные расстройства
1. Аффективные расстройства включают:
депрессию, предменструальное дисфорическое расстройство, послеродовую депрессию, постменопаузальную депрессию, нервную анорексию, нервную булимию и депрессивные симптомы, связанные с нейродегенерацией.
2. Шизоаффективные расстройства включают:
шизодепрессивные синдромы, шизофрению, выраженный психотический статус, шизоманиакальные синдромы, дисфорическое и агрессивное поведение, эпизодическую потерю контроля или периодическое взрывное расстройство и пограничные расстройства личности.
3. Биполярные расстройства включают:
биполярное расстройство и нестабильное биполярное расстройство с быстрыми колебаниями (быстрые циклы), маниакально-депрессивные расстройства, острую манию, нарушения настроения и маниакальные и гипоманиакальные эпизоды.
4. Расстройства внимания включают:
синдром дефицита внимания и гиперактивности и другие расстройства внимания, такие как аутизм.
5. Тревожные расстройства включают:
социальные тревожные расстройства, посттравматический стресс, панику, обсессивно-компульсивное расстройство, алкоголизм, синдромы отмены лекарственных препаратов и пристрастия.
6. Нейропатическая боль и расстройства, связанные с нейропатической болью включают:
нейропатическую боль и сопутствующую гиперальгезию, включая тригеминальную, герпетическую, постгерпетическую и табетическую невралгию, диабетическую нейропатическую боль, мигрень, головную боль напряжения, каузалгию и деафферентные синдромы, такие как разрыв плечевого сплетения.
7. Сенсомоторные расстройства и связанные с ними расстройства включают:
синдром беспокойных ног, спастичность, гемифациальный спазм, ночную пароксизмальную дистонию, связанные с ишемией головного мозга моторные нарушения и нарушения чувствительности, болезнь Паркинсона и паркинсоновские расстройства, моторные нарушения, индуцированные антипсихотическими препаратами, позднюю дискинезию, эпизодическое ночное хождение и миотонию.
8. Вестибулярные расстройства включают:
звон в ушах или другие заболевания, связанные с возбудимостью внутреннего уха/улитки, включая потерю нейронов, потерю слуха, неожиданную глухоту, головокружение или заболевание Меньера.
Ссылки сделаны к прилагаемым чертежам, на которых:
фиг.1 является графиком, показывающим соотношение головной мозг/плазма (Cmax и AUC) для S-ликарбазепина и R-ликарбазепина;
фиг.2 показывает влияние пробенецида и верапамила на соотношение головной мозг/плазма для S-ликарбазепина и R-ликарбазепина;
фиг.3 показывает влияние верапамила и пробенецида на соотношение головной мозг/плазма для S-ликарбазепина после введения ацетата эсликарбазепина;
фиг.4 показывает влияние лечения S-ликарбазепином дважды в день на восприимчивость к киндлингу;
фиг.5 показывает влияние лечения R-ликарбазепином дважды в день на восприимчивость к киндлингу; и
фиг.6 показывает данные формалинового теста для S-ликарбазепина, R-ликарбазепина и габапентина.
Способы и материалы
Доступ в головной мозг S-ликарбазепина и R-ликарбазепина
CD-I мышей весом 30-35 г выращивали в контролируемых условиях окружающей среды (23-24°C) в течение, по меньшей мере, 5 дней перед экспериментом. Все вмешательства на животных производили в соответствии с Европейской Директивой номер 86/609 и правилами "Guide for the Care and Use of Laboratory Animals", 7th edition, 1996, Institute for Laboratory Animal Research (ILAR), Washington, DC. В первой серии экспериментов мышам давали S-ликарбазепин или R-ликарбазепин (350 мг/кг) через желудочный зонд. Кровь и образцы головного мозга получали в 12 различных временных точках (15 мин, 30 мин, 45 мин, 1 ч, 2 ч, 4 ч, 6 ч, l0 ч, 16 ч, 24 ч, 48 ч и 72 ч) после введения лекарственного средства. Во второй серии экспериментов мыши, предварительно получившие растворитель для лекарства, верапамил (20 мг/кг) или пробенецид (100 мг/кг), 30 минут спустя получали интраперитонеально S-ликарбазепин или R-ликарбазепин (100 мг/кг). Показано, что пробенецид ингибирует как MRP1, так и MRP2 (Gerk et al., 2002; Scheffer et al., 2002), а также ингибирует переносчик органических анионов. Несмотря на то, что существуют более селективные ингибиторы P-gp и MRP 1/2, верапамил и пробенецид являются широко используемыми стандартными ингибиторами этих мультилекарственных переносчиков. После забора крови получали плазму путем центрифугирования. Образцы головного мозга гомогенизировали в фосфатном буфере (pH 5; 4 мл/г) с последующим центрифугированием и сбором супернатанта. Плазму и тканевой супернатант хранили замороженными до анализа. Анализ S-ликарбазепина и R-ликарбазепина проводили с использованием ВЭЖХ-УФ или ЖХ-МС способа, вслед за экстракцией твердой фазы.
Следующие фармакокинетические параметры для S-ликарбазепина и R-ликарбазепина получали путем модельно независимого анализа из профилей «концентрация-время»: наблюдаемый в плазме максимум концентрации лекарственного средства (Cmax), время, за которое достигается Cmax (tmax), площадь под кривой "концентрация/время" (AUC) от нулевой точки до последнего образца, в котором концентрации были у предела количественных значений или выше (AUC0-t) и AUC от нулевой точки до бесконечности(AUC0-∞), период полуэлиминации (t1/2) и среднее время удержания препарата в организме (MRT). Фармакокинетические параметры определяли с использованием WinNonlin (версия 4.0). Были описаны суммарные статистики всех данных для каждого лечения и планированное время сбора образцов, при необходимости с использованием геометрического среднего, арифметического среднего, стандартного отклонения (SD), коэффициента вариаций (CV), медианы, минимума и максимума. Статистический пакет SAS версии 8.2 или выше (SAS Institute, Gary, USA) использовали для всех расчетов, когда это считалось приемлемым.
Процедура киндлинга
Растворитель (30% ДМСО в дистиллированной воде) или соединения, растворенные в 30% ДМСО, вводили интраперитонеально дважды в сутки. NMRI мышей стимулировали дважды в сутки (интервал между стимулами 6-7 ч) двенадцать дней подряд. Электростимуляцию с интенсивностью тока 3 мА и длительностью 3 с (пульсовая частота 50 Гц) производили через расположенные на роговице, смоченные в физиологическом растворе медные электроды. Стимулятор использовали для подачи постоянного тока вне зависимости от сопротивления изучаемого объекта. Тяжесть припадка классифицировали согласно модифицированной системе Расина (Racine, 1972): 1, слабый лицевой клонус и моргание; 2, сильный лицевой клонус, кивание головой, жевание; 3, унилатеральный или альтернирующий клонус передних конечностей; 4, билатеральный клонус передних конечностей с подъемом на задние лапы и падением; 5, билатеральный клонус передних конечностей с подъемом на задние лапы и падением; 6, тоническое разгибание передних и/или задних конечностей.
Формалиновый тест
Способ, который определяет анальгетическую/ противовоспалительную активность, воспроизводит тот, что описан Wheeler-Aceto et al (Wheeler-Aceto et al., 1991). NMRI мыши получали внутриподошвенную инъекцию 5% формалина (25 мкл) в заднюю левую лапу. Эта процедура стимулирует лизание лапы у контрольных животных. Время лизания учитывали в течение 15 минут, через 15 минут после инъекции формалина. Исследовали 10 мышей из каждой группы. Тест производили вслепую. S-ликарбазепин и R-ликарбазепин тестировали в дозе l00 мг/кг п.o., вводимой за 120 минут до теста (т.е. за 100 минут до формалина), и сравнивали с растворителем в контрольной группе в каждом эксперименте.
Результаты
Доступ в мозг S-ликарбазепина и R-ликарбазепина
Как представлено в таблице 1, как S-ликарбазепин, так и R-ликарбазепин быстро абсорбируются после перорального введения с достижением Cmax в плазме за 15 мин (tmax). После введения S-ликарбазепина только S-ликарбазепин обнаружен в плазме, в то время как после введения R-ликарбазепина небольшие количества S-ликарбазепина были найдены в пределах обнаружения в плазме, хотя основным циркулирующим веществом является R-ликарбазепин (таблица 1). Хотя существуют различия в профилях плазмы между S-ликарбазепином и R-ликарбазепином, совершенно очевидно, что существуют совпадения для обоих энантиомеров в том, что касается их системного воздействия (AUCплазма(S-ликарбазепин)/AUCплазма(R-ликарбазепин)=1,1), периода полуэлиминации (t1/2≈8 ч) и среднего времени удержания препарата в организме (MRT≈10-12 ч).
В головном мозге, после введения S-ликарбазепина и R-ликарбазепина, присутствие соответственно R-ликарбазепина и S-ликарбазепина практически ничтожно (таблица 2). Это соответствует тому, что наблюдали в плазме. Как и ожидали, сравнение фармакокинетических профилей плазмы и головного мозга указывает на сдвиг вправо в фармакокинетическом профиле головного мозга (от 0,25 ч до 1,00 ч для S-ликарбазепина; от 0,25 ч до 0,75 ч для R-ликарбазепина).
Сравнение данных после введения S-ликарбазепина с таковыми по R-ликарбазепину показывает, что соотношение в головном мозге AUCмозг(S-ликарбазепин)/AUCмозг(R-ликарбазепин) в 1,9 раза больше, чем таковое в плазме (AUCплазма(S-ликарбазепин)/AUCплазма(R-ликарбазепин)=1,1). Таким образом, предполагали, что распределение S-ликарбазепина в головном мозге более благоприятно, чем таковое (почти в два раза) для R-ликарбазепина. Однако когда были приняты во внимание другие параметры, такие как время полужизни и MRT, стало ясно, что R-ликарбазепин испытывает значительные трудности при проникновении в головной мозг. Действительно, как можно наблюдать на фиг.1, соотношение головной мозг/плазма (рассматривая или Cmax, или AUC), соотношение головной мозг/плазма для S-ликарбазепина значительно выше, чем головной мозг/плазма для R-ликарбазепина. Это ясно указывает на то, что существует стереоселективность в процессе пересечения гематоэнцефалического барьера.
Для того чтобы установить, связаны ли различия в проникновении в головной мозг S-ликарбазепина и R-ликарбазепина с их чувствительностью к выведению через P-gp или MRP, мышам предварительно вводили верапамил или пробенецид. Как показано на фиг.2, верапамил и пробенецид не влияют на соотношение головной мозг/плазма для S-ликарбазепина. В отличие от этого, верапамил, но не пробенецид, заметно увеличивает соотношение головной мозг/плазма для R-ликарбазепина (фиг.2). Это указывает на то, что S-ликарбазепин не является субстратом ни для P-gp, ни для MRP, в то время как R-ликарбазепин является субстратом для P-gp, но не для MRP. Интересно подчеркнуть тот факт, что соотношение головной мозг/плазма для R-ликарбазепина после верапамила равно таковому для S-ликарбазепина у животных, получавших растворитель (фиг.2).
Как показано на фиг.3, верапамил и пробенецид не влияют на соотношение головной мозг/плазма для S-ликарбазепина после введения ацетата эсликарбазепина (100 мг/кг, и.п.).
Восприимчивость к киндлингу
Эффект S-ликарбазепина
Лечение S-ликарбазепином (100 мг/кг) дважды в сутки показало ингибирующий эффект на восприимчивость к киндлингу (фиг.4). Установлено, что по сравнению с контрольной группой, получавшей растворитель, средняя тяжесть припадков была значительно ниже в группе, получавшей 100 мг/кг S-ликарбазепина при всех стимуляциях в первые три дня. Количество стимуляций, необходимое для индуцирования припадка тяжестью 3 и 4 по шкале, было значительно увеличено у мышей, которые получали 100 мг/кг S-ликарбазепина (фиг.4). Когда лечение было закончено на 12 день, 100% животных, получавших растворитель, и все животные, которых лечили, достигли критерия киндлинга (т.е., по меньшей мере, один генерализованный припадок, 4-6 по шкале). В течение эксперимента не было замечено никаких нежелательных эффектов у животных, которых лечили S-ликарбазепином.
Эффект R-ликарбазепина
Лечение R-ликарбазепином (100 мг/кг) дважды в сутки не выявило ингибирующего эффекта на восприимчивость к киндлингу (фиг.5). При сравнении тяжести припадков по шкале между животными, которых лечили R-ликарбазепином, и контрольными животными никаких значимых различий не было обнаружено, за исключением одной процедуры стимуляции, а именно дневной стимуляции на 8-й день. Количество стимуляций, необходимых для индуцирования припадка с тяжестью 3, 4, 5 и 6 по шкале, не отличалось у мышей, которых лечили, и контрольных мышей (фиг.5). Когда лечение было закончено на 12 день, 100% животных, получавших растворитель, и все животные, которых лечили, достигли критерия киндлинга (т.е., по меньшей мере, один генерализованный припадок, 4-6 по шкале). В течение эксперимента не было замечено никаких нежелательных эффектов у животных, которых лечили R-ликарбазепином.
Формалиновый тест
Как показано на фиг.6, S-ликарбазепин в дозе 100 мг/кг, вводимый п.o. за 120 минут до теста (т.е. за 100 минут до формалина), значительно уменьшал время лизания по сравнению с контролем с растворителем. Снижение времени лизания после введения R-ликарбазепина (100 мг/кг, п.o.) за 120 минут до теста (т.е. за 100 минут до формалина) не достигло статистической значимости при сравнении с контролем с растворителем. Габапентин (100 мг/кг, п.o.), вводимый за 120 минут до теста (т.е. за 100 минут до формалина), значительно (p<0,05) уменьшал время лизания по сравнению с контролем с растворителем.
Таблицы
Таблица 1
Фармакокинетические параметры (PK) плазмы для S-ликарбазепина и R-ликарбазепиа после перорального введения 350 мг/кг S-ликарбазепина или 350 мг/кг R-ликарбазепина CD-I мышам
PK параметры плазмы после S-ликарбазепина после R-ликарбазепина
S-лик R-лик S-лик R-лик
tmax (ч) 0,25 NC 0,25 0,25
Cmax (нг/мл) 41304 NC 1024 69946
AUC0-t (нг.ч/мл) 186669 NC 4582 203705
AUC0-∞ (нг.ч/мл) 258278 NC NC 231716
tl/2 (ч) 7,93 NC NC 8,11
MRT (ч) 11,71 NC NC 10,12
NC=не посчитано в связи с отсутствием концентрации вещества, поддающейся измерению
Таблица 2
Фармакокинетические параметры (PK) головного мозга для S-ликарбазепина и R-ликарбазепина после перорального введения 350 мг/кг S-ликарбазепина или 350 мг/кг R-ликарбазепина CD-I мышам
PK параметры мозга После S-ликарбазепина после R-ликарбазепина
S-лик R-лик S-лик R-лик
tmax(ч) 1,00 NC NC 0,75
Cmax (нг/мл) 12308 NC NC 8533
AUC0-t (нг.ч/мл) 108610 NC NC 51516
AUC0-∞ (нг.ч/мл) 111302 NC NC 60037
t1/2 (ч) 4,87 NC NC 7,91
MRT (ч) 7,84 NC NC 11,34
NC=не посчитано в связи с отсутствием концентрации вещества, поддающейся измерению
Обсуждение
ПЭП, относящиеся к категории субстратов для P-gp или MRP, включают в себя все основные блокаторы потенциалозависимых натриевых каналов, такие как фентоин, фенобарбитал, карбамазепин, окскарбазепин, фелбамат и ламотригин, и являются основой монотерапии и дополнительной терапии у пациентов, страдающих эпилепсией. Исключением является леветирацетам, о котором сообщают, что он не является субстратом ни для P-gp, ни для MRP 1/2, как предположили в соответствии с открытием, что ни ингибирование P-gp, ни MRP1/MRP2 верапамилом и пробенецидом, соответственно, не повышает проникновение леветирацетама в головной мозг.
В недавнем клиническом исследовании, включающем 120 пациентов с лекарственно-устойчивой эпилепсией, которые пробовали, по меньшей мере, 3-4 других ПЭП перед назначением леветирацетама, у 32% пациентов не было припадков в течение 6 месяцев после начала терапии леветирацетамом (Betts et al., 2003). Полагают, что такой впечатляющий и устойчивый показатель отсутствия припадков у трудноизлечимых пациентов при лечении леветирацетамом является как результатом нового механизма действия, так и, согласно предположению, невозможностью мультилекарственных переносчиков ограничивать захват леветирацетама головным мозгом (Potschka et al., 2004).
Продемонстрировано, что ацетат эсликарбазепина, принимаемый однократно в сутки, является весьма эффективным у рефрактерных пациентов с парциальной эпилепсией (Maia et al., 2004), характеристика, которая может быть связана с преимущественным метаболизмом в S-ликарбазепин, минуя осуществляющие активное выведение переносчики лекарственных средств, такие как P-gp и MRP. Следует подчеркнуть, что приблизительно у 25% не было припадков в течение месяца после начала терапии ацетатом эсликарбазепина (Almeida et al., 2007).
Преимущества применения ингибиторов P-gp и/или MRP для преодоления устойчивости к лекарственным препаратам и облегченный доступ к органам и клеткам, которые экспрессируют высокий уровень этих переносчиков, все еще являются предметом для обсуждения. Хотя ингибирование P-gp и/или MRP может облегчить перенос лекарственных средств - субстратов P-gp и MRP, оно также может быть небезопасным, поскольку эти переносчики ограничивают в значительной мере доступ широкому ряду ксенобиотиков, некоторые из которых наделены в значительной мере нежелательными эффектами (Schinkel et al., 2003; Schinkel et al., 1996). Таким образом, существует значительное преимущество в применении лекарственных средств, таких как ацетат эсликарбазепина и S-ликарбазепин, которые не являются субстратами для P-gp и/или MRP, по сравнению с применением лекарственных средств, таких как R-ликарбазепин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, окскарбазепин, фелбамат и ламотригин, которые транспортируются через переносчики, в сочетании с P-gp и/или MRP ингибиторами.
Литература
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011

Claims (12)

1. Применение эсликарбазепина или ацетата эсликарбазепина для лечения эпилепсии у пациента, которого ранее лечили лекарственным средством, которое является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp) или белков множественной лекарственной устойчивости (MRP).
2. Применение по п.1, где эсликарбазепин или ацетат эсликарбазепина вводят в качестве монотерапии для лечения указанного состояния.
3. Применение по п.1 или 2, где эсликарбазепин или ацетат эсликарбазепина вводят в отсутствие ингибитора Р-гликопротеина или ингибитора белка множественной лекарственной устойчивости.
4. Применение по п.1 или 2, где эпилепсия является рефракторной эпилепсией и рефракторное состояние эпилепсии является результатом сверхэкспрессии P-gp и/или MRP.
5. Применение по п.1 или 2, где лекарственным средством, которое является субстратом для Р-гликопротеина или белков множественной лекарственной устойчивости (MRP), является фентоин.
6. Применение по п.1 или 2, где лекарственным средством, которое является субстратом для Р-гликопротеина или белков множественной лекарственной устойчивости (MRP), является фенобарбитал.
7. Применение по п.1 или 2, где лекарственным средством, которое является субстратом для Р-гликопротеина или белков множественной лекарственной устойчивости (MRP), является карбамазепин.
8. Применение по п.1 или 2, где лекарственным средством, которое является субстратом для Р-гликопротеина или белков множественной лекарственной устойчивости (MRP), является окскарбазепин.
9. Применение по п.1 или 2, где лекарственным средством, которое является субстратом для Р-гликопротеина или белков множественной лекарственной устойчивости (MRP), является фелбамат.
10. Применение по п.1 или 2, где лекарственным средством, которое является субстратом для Р-гликопротеина или белков множественной лекарственной устойчивости (MRP), является ламотригин.
11. Фармацевтическая композиция, включающая эсликарбазепин или ацетат эсликарбазепина и фармацевтически приемлемый носитель для лечения эпилепсии у пациента, которого ранее лечили лекарственным средством, которое является субстратом для Р-гликопротеина или белков множественной лекарственной устойчивости (MRP).
12. Фармацевтическая композиция по п.11, где эпилепсия является рефракторной эпилепсией и рефракторное состояния эпилепсии является результатом сверхэкспрессии P-gp и/или MRP.
RU2009131075/15A 2007-01-15 2008-01-14 Терапевтическое применение эсликарбазепина RU2488397C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0700773.5 2007-01-15
GBGB0700773.5A GB0700773D0 (en) 2007-01-15 2007-01-15 Drug therapies
PCT/PT2008/000002 WO2008088233A1 (en) 2007-01-15 2008-01-14 Therapeutical uses of eslicarbazepine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009131075A RU2009131075A (ru) 2011-02-27
RU2488397C2 true RU2488397C2 (ru) 2013-07-27

Family

ID=37809995

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009131075/15A RU2488397C2 (ru) 2007-01-15 2008-01-14 Терапевтическое применение эсликарбазепина

Country Status (27)

Country Link
US (3) US20100048538A1 (ru)
EP (2) EP2121138B1 (ru)
JP (1) JP2010515727A (ru)
KR (1) KR101519040B1 (ru)
CN (1) CN101605571A (ru)
AR (1) AR064898A1 (ru)
AU (1) AU2008205712B2 (ru)
BR (1) BRPI0806568A2 (ru)
CA (1) CA2674303C (ru)
CY (1) CY1118297T1 (ru)
DK (1) DK2121138T3 (ru)
ES (1) ES2606952T3 (ru)
GB (1) GB0700773D0 (ru)
HR (1) HRP20161619T1 (ru)
HU (1) HUE032467T2 (ru)
IL (1) IL199697A0 (ru)
LT (1) LT2121138T (ru)
MX (1) MX2009007486A (ru)
NZ (1) NZ578331A (ru)
PL (1) PL2121138T3 (ru)
PT (1) PT2121138T (ru)
RS (1) RS55475B1 (ru)
RU (1) RU2488397C2 (ru)
SI (1) SI2121138T1 (ru)
UA (1) UA98133C2 (ru)
WO (1) WO2008088233A1 (ru)
ZA (1) ZA200905468B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060252745A1 (en) 2005-05-06 2006-11-09 Almeida Jose L D Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising eslicarbazepine acetate and methods of use
GB0700773D0 (en) 2007-01-15 2007-02-21 Portela & Ca Sa Drug therapies
EP2459198A1 (en) 2009-07-27 2012-06-06 Bial-Portela & CA, S.A. Use of 5h-dibenz / b, f/ azepine-5-carboxamide derivatives for treating fibromyalgia
TR201008460A1 (tr) 2010-10-15 2012-05-21 Sanovel İlaç San.Ve Ti̇c.A.Ş. Eslikarbazepinin saşe formülasyonları.
CA2847235C (en) 2011-08-26 2020-07-07 Bial - Portela & Ca, S.A. Treatments involving eslicarbazepine acetate or eslicarbazepine
US11116737B1 (en) 2020-04-10 2021-09-14 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Methods of using probenecid for treatment of coronavirus infections
US11883529B2 (en) * 2020-08-28 2024-01-30 Medtronic, Inc. Methods of administering anti-epilepsy agents and transport inhibitors to a subject

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006121363A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-16 Portela & C.A., S.A. Eslicarbazepine acetate and methods of use
WO2006120501A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-16 Portela & C.A., S.A. Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising eslicarbazepine acetate and methods of use

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB864536A (en) 1957-11-06 1961-04-06 Sapos S A Lab ª‡-ethyl-phenylacetylurea
GB1028234A (en) 1964-01-06 1966-05-04 Ici Ltd New pharmaceutical compositions comprising 5-aminodibenzocycloheptene derivatives
CH500196A (de) * 1969-03-10 1970-12-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten
CH505101A (de) 1969-03-31 1971-03-31 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten
US3637661A (en) 1970-03-04 1972-01-25 Ciba Geigy Corp 10-hydroxy-10 11-dihydro-dibenzazepine derivative
CH605791A5 (ru) 1974-09-27 1978-10-13 Ciba Geigy Ag
US4235895A (en) 1978-11-10 1980-11-25 Ciba-Geigy Corporation Substituted 5H-dibenz[b,f]azepine
FI75561C (fi) 1979-10-30 1988-07-11 Ciba Geigy Ag Foerfarande foer framstaellning av 5- karbamoyl-10-oxo-10,11-dihydro-5h-dibens/b,f/azepin och daertill noedvaendiga mellanprodukter.
CH649080A5 (de) 1981-04-16 1985-04-30 Ciba Geigy Ag 5h-dibenz(b,f)azepin-5-carboxamide als mittel zur prophylaxe und behandlung von zerebraler leistungsinsuffizienz.
JPH02502546A (ja) 1987-12-22 1990-08-16 ファーカニー、ジョン　ダブリュ 抗ひきつけ剤組成物および方法のためのデキストロルファン相乗的協力剤
EP0435826A1 (de) 1989-12-27 1991-07-03 Ciba-Geigy Ag Intravenöse Lösungen für Status Epilepticus
US5827819A (en) 1990-11-01 1998-10-27 Oregon Health Sciences University Covalent polar lipid conjugates with neurologically active compounds for targeting
RU2079304C1 (ru) 1990-11-08 1997-05-20 Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция, обладающая иммуносупрессорной и антимикробной активностями
CA2054983A1 (en) 1990-11-08 1992-05-09 Sotoo Asakura Suspendible composition and process for preparing the same
US5095033A (en) 1991-03-01 1992-03-10 Laboratoires Biocodex Method for treating epilepsy
FR2699077B1 (fr) 1992-12-16 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Application d'anticonvulsivants dans le traitement de lésions neurologiques liées à des traumatismes.
FR2702148B1 (fr) 1993-03-05 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Application d'anticonvulsivants dans le traitement du neuro-sida.
IT1261808B (it) 1993-07-06 1996-06-03 Impiego di l-carnitina o acido l-carnitine e valproato nel trattamentodei disosrdini convulsivi
US5472714A (en) 1993-09-08 1995-12-05 Ciba-Geigy Corporation Double-layered oxcarbazepine tablets
CA2575042A1 (en) 1994-04-28 1995-11-09 Alza Corporation Effective dosage form for antiepileptic drugs
US20030056896A1 (en) 1995-05-12 2003-03-27 Frank Jao Effective therapy for epilepsies
US5466683A (en) 1994-08-25 1995-11-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Water-soluble analogs of carbamazepine
PT101732B (pt) 1995-06-30 1997-12-31 Portela & Ca Sa Novas di-hidrodibenzo<b,f>azepinas substituidas processo para a sua preparacao composicoes farmaceuticas que as contem e utilizacao dos novos compostos na preparacao de composicoes farmaceuticas empregues em doencas do sistema nervoso
IT1283594B1 (it) 1996-04-12 1998-04-22 Trifarma Srl Derivati della 5h-dibenz- (b,f)-azepin-5-carbossiammide, loro preparazione e uso come sostanze ad azione medicinale
ATE247133T1 (de) 1996-10-19 2003-08-15 Univ Wales Bangor Verfahren zur herstellung von chemisch reaktiver stärke
US5980942A (en) 1997-01-23 1999-11-09 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Zero-order sustained release matrix tablet formulations of carbamazepine
US6296873B1 (en) 1997-01-23 2001-10-02 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Zero-order sustained release delivery system for carbamazephine derivatives
CO4920215A1 (es) 1997-02-14 2000-05-29 Novartis Ag Tabletas de oxacarbazepina recubiertas de una pelicula y metodo para la produccion de estas formulaciones
IL125244A (en) 1998-07-07 2002-12-01 Yissum Res Dev Co Pharmaceutical compositions containing low-melting waxes
EP1141251A4 (en) 1998-12-23 2004-09-22 Cytoscan Sciences Llc COMPOSITIONS, SCREENING TECHNIQUES AND METHODS FOR TREATING DISORDERS OF THE CENTRAL AND PERIPHERAL NERVOUS SYSTEMS
CA2370030C (en) 1999-04-09 2007-08-14 Euro-Celtique S.A. Sodium channel blocker compositions and the use thereof
EP1175209A2 (en) 1999-04-30 2002-01-30 Merab Lomia Use of antiepileptics for treating respiratory disorders, in particular asthmatic disorders
US6420369B1 (en) 1999-05-24 2002-07-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivatives useful in treating dementia
EP1185488A1 (fr) 1999-06-15 2002-03-13 Rhodia Chimie Sulfonylamides et carboxamides et leur application en catalyse asymetrique
US20020147197A1 (en) * 1999-10-08 2002-10-10 Newman Michael J. Methods and compositions for enhancing pharmaceutical treatments
GB9925962D0 (en) 1999-11-02 1999-12-29 Novartis Ag Organic compounds
EE200200274A (et) 1999-12-01 2003-06-16 Ucb, S.A. Pürrolidiinatseetamiidi derivaadi kasutamine ravimi valmistamiseks, mis on ette nähtud kesknärvisüsteemi häirete ravimiseks, ja farmatseutiline kompositsioon
GB9930058D0 (en) 1999-12-20 2000-02-09 Novartis Ag Organic compounds
US20010036943A1 (en) 2000-04-07 2001-11-01 Coe Jotham W. Pharmaceutical composition for treatment of acute, chronic pain and/or neuropathic pain and migraines
US6191117B1 (en) 2000-07-10 2001-02-20 Walter E. Kozachuk Methods of producing weight loss and treatment of obesity
JP2004503588A (ja) 2000-07-13 2004-02-05 ファルマシア・コーポレーション 全身性疼痛および頭痛に対する選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬および血管調節化合物
RU2178298C1 (ru) 2000-12-20 2002-01-20 Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева Способ лечения больных с резистентными к фармакотерапии формами эпилепсии
GB0111566D0 (en) 2001-05-11 2001-07-04 Portela & Ca Sa Method for preparation of (s)-(+)-and (r)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5h-dibenz/b,f/azephine-5-carboxamide
KR20040002976A (ko) 2001-05-18 2004-01-07 랜박시 래보러터리스 리미티드 옥스카르바제핀 제형
GB0112812D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Portela & Ca Sa Mthd for preparation of 10, 11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/B,F/azepine-5-c arboxamide and 10,11-dihydro-10-oxo-5H-dibenz/B,F/azepine-5-carb oxamide therefrom
GB0113663D0 (en) 2001-06-05 2001-07-25 Novartis Ag Use of organic compounds
RU2236224C2 (ru) 2001-10-16 2004-09-20 Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт им. проф. А.Л. Поленова Способ лечения эпилепсии
NZ556026A (en) 2001-11-12 2008-06-30 Novartis Ag Monohydroxycarbamazepine for use in the preparation of a medicament for the treatment of affective and attention disorder and neuropathic pain
PL372393A1 (en) 2002-02-26 2005-07-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical Inc. Co-therapy for the treatment of migraine comprising anticonvulsant derivatives and antimigraine agents
AU2003225813A1 (en) 2002-03-18 2003-10-08 Roger K. Cady Preemptive prophylaxis of migraine
DE10224170A1 (de) 2002-05-31 2003-12-11 Desitin Arzneimittel Gmbh Pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
PL374778A1 (en) 2002-05-31 2005-10-31 Desitin Arzneimittel Gmbh Pharmaceutical composition containing oxcarbazepine and having a controlled active substance release
US7465723B2 (en) 2002-08-06 2008-12-16 Novartis Use of carboxamides for the treatment of tinnitus
US20040038874A1 (en) 2002-08-22 2004-02-26 Osemwota Omoigui Method of treatment of persistent pain
GB0221956D0 (en) 2002-09-20 2002-10-30 Novartis Ag Organic compounds
GB0223224D0 (en) 2002-10-07 2002-11-13 Novartis Ag Organic compounds
WO2004035041A1 (en) 2002-10-17 2004-04-29 Novartis Ag Pharmaceutical composition for treating pain comprising oxicarbazepine, or derivatives thereof, and cox2 inhibitors
US20040185097A1 (en) 2003-01-31 2004-09-23 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Controlled release modifying complex and pharmaceutical compositions thereof
WO2004069187A2 (en) 2003-02-03 2004-08-19 Shire Laboratories, Inc. Drug formulation and delivery using crystalline methylated cyclodextrins
US7638510B2 (en) 2003-02-17 2009-12-29 Novartis Ag Use of s-10-hydroxy-10,11-dihydro-carbamazepine for the treatment of anxiety and bipolar disorders
GB0303615D0 (en) 2003-02-17 2003-03-19 Novartis Ag Use of organic compounds
TW200501962A (en) 2003-04-01 2005-01-16 Novartis Ag Use of carbamazepine derivatives for the treatment of agitation in dementia patients
TW200502222A (en) 2003-04-02 2005-01-16 Novartis Ag Use of 10-hydroxy-10,11-dihydrocarbamazepine derivatives for the treatment of affective disorders
GB0307860D0 (en) 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Organic compounds
GB2401605A (en) 2003-05-12 2004-11-17 Portela & Ca Sa Method for racemisation of (S)-(+)- and (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide and optically enriched mixtures thereof
EP1633400A2 (en) 2003-05-16 2006-03-15 Pfizer Products Inc. Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with gaba modulators, anticonvulsants or benzodiazapines
JP2006528985A (ja) 2003-05-19 2006-12-28 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド １つ以上の界面改変剤でコーティングされた、抗癲癇剤または免疫抑制剤を含有する固体粒子
CA2537088A1 (en) 2003-08-29 2005-03-10 Allergan, Inc. Using selective antagonists of persistent sodium current to treat neurological disorders and pain
WO2005020968A2 (en) 2003-09-03 2005-03-10 Novartis Ag Use of oxcarbazepine for the treatment of diabetic neuropathic pain and the improvement of sleep
KR100557093B1 (ko) * 2003-10-07 2006-03-03 한미약품 주식회사 다약제 내성 저해 활성을 갖는 테트라졸 유도체 및 그의제조방법
US20050096311A1 (en) 2003-10-30 2005-05-05 Cns Response Compositions and methods for treatment of nervous system disorders
BRPI0506829A (pt) 2004-01-13 2007-05-29 Univ Duke composições de anticonvulsivo e droga antipsicótica e métodos para sua utilização para afetar perda de peso
AR048672A1 (es) 2004-03-22 2006-05-17 Novartis Ag Tabletas de desintegracion que comprenden licarbazepina
PE20051156A1 (es) 2004-03-22 2006-02-13 Novartis Ag Formulaciones de matriz orales que comprenden licarbazepina
GB2416167A (en) 2004-07-13 2006-01-18 Portela & Ca Sa Chiral inversion and esterification of (S)- and (R)-10-hydroxy-dibenzazepine carboxamides
GB0425320D0 (en) 2004-11-17 2004-12-22 Johnson Matthey Plc Diamines
GB2422149A (en) 2005-01-14 2006-07-19 Portela & Ca Sa Process for the preparation of 10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide
US20060252745A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Almeida Jose L D Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising eslicarbazepine acetate and methods of use
GB0515690D0 (en) 2005-07-29 2005-09-07 Portela & Ca Sa Asymmetric catalytic reduction
GB0603008D0 (en) 2006-02-14 2006-03-29 Portela & Ca Sa Method
GB2437078A (en) 2006-04-11 2007-10-17 Portela & Ca Sa 10-Acyloxy-5H-dibenzo[b,f]azepine-5-carboxamides & their asymmetric hydrogenation to the chiral 10,11-dihydro derivatives
GB0700773D0 (en) 2007-01-15 2007-02-21 Portela & Ca Sa Drug therapies
US8372431B2 (en) 2007-10-26 2013-02-12 Bial-Portela & C.A., S.A. Pharmaceutical composition comprising licarbazepine acetate
AR078283A1 (es) 2009-09-10 2011-10-26 Bial Portela & Ca Sa Formulaciones de suspension oral de dibenzazepina carboxamidas

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006121363A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-16 Portela & C.A., S.A. Eslicarbazepine acetate and methods of use
WO2006120501A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-16 Portela & C.A., S.A. Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising eslicarbazepine acetate and methods of use

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MARCHI NICOLA ET AL. "A pilot study on brain-to-plasma partition of 10,11-dyhydro-10-hydroxy-5H-dibenzo(b,f)az epine-5-carboxamide and MDR1 brain expression in epilepsy patients not responding to oxcarbazepine" EPILEPSIA, RAVEN PRESS LTD., NEW YORK, v.46, №10, 1 October 2005 (2005-10-01), p. 1613-1619, он-лайн [найдено 23.12.2010] [найдено из Интернет] <http://dx.doi.org/10.1111/j.1528-1167.2005.00265.x>. SOARES-DS-SILVA PATRICIO ET AL: "Effect of age and gender on the pharmacokinetics of eslicarbazepine acetate" EPILEPSIA, RAVEN PRESS LTD., NEW YORK, v.46, № Suppl.8, 1 January 2005 (2005-01-01), p. 216-217, CLINCKERS RALPH ET AL. "Quantitative in vivo microdialysis study on the influence of multidrug transporters on the blood-brain barrier passage of oxcarbazepine: concomitant use of hippocampal monoamines as pharmacodynamic markers for the anticonvulsant activity" JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, BALTIMORE, MD, v.314, №2, 1 August 2005 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2008205712A1 (en) 2008-07-24
EP3222323A1 (en) 2017-09-27
US20100048538A1 (en) 2010-02-25
US9763954B2 (en) 2017-09-19
DK2121138T3 (da) 2017-01-02
NZ578331A (en) 2012-03-30
AR064898A1 (es) 2009-05-06
CA2674303C (en) 2017-02-28
HRP20161619T1 (hr) 2017-01-13
US20140309214A1 (en) 2014-10-16
CA2674303A1 (en) 2008-07-24
LT2121138T (lt) 2016-12-27
SI2121138T1 (sl) 2017-02-28
KR20090110909A (ko) 2009-10-23
RS55475B1 (sr) 2017-04-28
PL2121138T3 (pl) 2017-03-31
WO2008088233A1 (en) 2008-07-24
BRPI0806568A2 (pt) 2014-05-06
AU2008205712B2 (en) 2013-11-07
CY1118297T1 (el) 2017-06-28
MX2009007486A (es) 2009-07-22
EP2121138A1 (en) 2009-11-25
PT2121138T (pt) 2016-12-20
KR101519040B1 (ko) 2015-05-11
JP2010515727A (ja) 2010-05-13
GB0700773D0 (en) 2007-02-21
RU2009131075A (ru) 2011-02-27
EP2121138B1 (en) 2016-09-14
IL199697A0 (en) 2010-04-15
ES2606952T3 (es) 2017-03-28
US20180228812A1 (en) 2018-08-16
UA98133C2 (en) 2012-04-25
CN101605571A (zh) 2009-12-16
HUE032467T2 (en) 2017-09-28
ZA200905468B (en) 2010-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE602004007225T2 (de) Methode zur behandlung von erkrankungen der unteren harnwege
RU2488397C2 (ru) Терапевтическое применение эсликарбазепина
JP2016074728A (ja) 脱髄性および他の神経系疾患を患っている患者における神経認知的および／または神経精神医学的障害を改善するための４−アミノピリジンの使用
Montiel et al. Modulation of the autophagy‐lysosomal pathway and endoplasmic reticulum stress by ketone bodies in experimental models of stroke
KR101236227B1 (ko) 에스리카르바제핀 아세테이트 및 그의 사용방법
US20190343860A1 (en) Highly selective adenosine a3 receptor subtype agonists for the prevention and treatment of neurodegenerative disorders
SHRIVASTAVA et al. Epileptogenic drugs and seizures: A comprehensive review of current knowledge.
Djaldetti et al. New therapies for Parkinson's disease
US7935718B2 (en) Treatment of dyskinesia
Ali et al. Mechanism of action of antiepileptic drugs
RU2224519C2 (ru) Антиоксидантное и стимулирующее рост нервных клеток средство
AU2004237943A1 (en) Further therapeutic use of zolpidem
RU2417085C2 (ru) Эсликарбазепина ацетат и способы его применения
US20070043071A1 (en) Further therapeutic use of zolpidem
Wülfert ucbL059, A new antiepileptic agent with a novel mode of action
Pahwa Effect of Epilepsy and Sleep Deprivation on GABA B1 Receptor Gene Expression in Cerebellum and Behavioural Changes in Rats
Al-Ghamdi et al. MEDICAL DEPRESSIVE DISORDER, ALZHEIMER’S, EPILEPSY AND THEIR CURRENT TREATMENTS AVAILABLE IN INDIA