RU2485941C2

RU2485941C2 - Микросферы, имеющие структуру ядро/оболочка

Info

Publication number: RU2485941C2
Application number: RU2009145299/15A
Authority: RU
Inventors: Шого ХИРАОКА
Original assignee: Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date: 2007-06-25
Filing date: 2008-06-09
Publication date: 2013-06-27
Also published as: EP2170300A2; IL202969A; RU2009145299A; US10632079B2; JP5345141B2; AR071239A1; CN101742989B; ES2529746T3; CN101742989A; UA96342C2; WO2009001697A3; CO6270208A2; JP2010531303A; CA2691597A1; NZ581560A; TWI426907B; KR20100047234A; SG182232A1; CA2691597C; BRPI0813274A2

Abstract

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой микросферы для лечения шизофрении, имеющие структуру ядро/оболочка и сферическую форму, в которых ядро содержит арипипразол в твердом состоянии, а оболочка покрывает всю или большую часть поверхности ядра и содержит биодеградируемый полимер. Изобретение обеспечивает получение микросфер арипипразола, характеризующихся высоким содержанием и замедленным высвобождением действующего вещества и создание инъецируемой водной суспензии на основе указанных микросфер. 5 н. и 12 з.п. ф-лы, 14 ил., 18 пр.

Description

Область техники

Настоящее изобретение относится к микросферам, содержащим арипипразол, способу их получения и составу в форме инъецируемой водной суспензии, содержащему такие микросферы.

Уровень техники

Для контролируемого высвобождения лекарственных препаратов, таких как арипипразол, применяют микросферы, содержащие лекарственный препарат и полимер в качестве основы. Различные традиционно известные микросферы представляют собой микросферы матричного типа, в которых лекарственный препарат по существу однородно распределен в матричной основе, такой как полимер.

Например, микрочастицы матричного типа основа/ лекарственный препарат получают путем совместного растворения основы и лекарственного препарата в растворителе, высушивания раствора как такового с последующим сжатием и дроблением (патентный документ 1). Однако, когда такая матричная микросфера характеризуется высоким содержанием лекарственного препарата, например, весовое отношение лекарственного препарата к основе больше или равно 1 (т.е. содержание лекарственного препарата составляет 50% по массе или более), лекарственный препарат составляет большую часть микросферы. Следовательно, большое количество лекарственного препарата также находится на поверхности микросферы. Как правило, считается, что при наличии большого количества лекарственного препарата на поверхности микросферы отсутствует возможность контролирования высвобождения препарата посредством основы.

Согласно еще одному известному способу, лекарственный препарат и основу растворяют в органическом растворителе, таком как дихлорметан, получают эмульсию масло/вода в водной системе и испаряют дихлорметан (патентный документ 2).

[Патентный документ 1] США 2004/0247870 А1

[Патентный документ 2] WO 94/10982

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задача изобретения

Согласно исследованиям, проведенным изобретателем, оказалось, что использование способа, описанного в патентном документе 2, при высоком содержании лекарственного препарата, особенно при высоком содержании арипипразола, приводит к тому, что в эмульсии происходит рост кристаллов лекарственного препарата с образованием частиц, которые не являются сферическими, но имеют форму, соответствующую кристаллу лекарственного препарата (например, игольчатую или ромбовидную). Следовательно, таким способом не удается получить микросферы, имеющие сферическую форму и структуру ядро/оболочка (см. описанные далее сравнительные примеры 1 и 2).

Принимая во внимание текучесть во время заполнения при приготовлении инъецируемого состава, способность проходить через шприц (возможность введения через шприц) во время введения инъецируемого состава, внутримышечное стимулирование и т.д., предпочтительно, чтобы микросферы имели сферическую форму.

Более того, поскольку арипипразол следует вводить большими дозами, инъецируемый суспензионный состав для введения содержит повышенное количество частиц. Повышенное количество частиц, содержащихся в инъецируемом составе, увеличивает вязкость суспензии, снижая проходимость через шприц во время введения. Соответственно, желательно, чтобы доля основы, такой как полимер, в микросфере была как можно меньше, с тем чтобы микросфера содержала большое количество арипипразола, который является активным ингредиентом.

Целью настоящего изобретения является обеспечение микросфер с высоким содержанием арипипразола, способ их получения и состав в форме инъецируемой водной суспензии, содержащий микросферы.

Способы решения этой задачи

Авторы настоящего изобретения провели тщательное исследование для решения указанных проблем и пришли к следующим выводам.

(а) После того как арипипразол и биосовместимый полимер растворяли в органическом растворителе, образовавшийся раствор смешивали с водой в присутствии или в отсутствие эмульгатора с образованием эмульсии в условиях, которые подавляют испарение органического растворителя, и затем органический растворитель по меньшей мере частично удаляли из эмульсии в условиях, которые позволяют осаждать арипипразол в эмульсии в форме сферических частиц; при этом неожиданным результатом явилось получение сферических микросфер, имеющих структуру ядро/оболочка, в которых биосовместимый полимер покрывает всю или большую часть поверхности частицы арипипразола.

(b) Полученные таким способом микросферы со структурой ядро/оболочка имеют высокое содержание арипипразола.

(c) Микросферы, имеющие структуру ядро/оболочка и характеризующиеся высоким содержанием арипипразола, обладают отличными свойствами замедленного высвобождения.

Результаты проведения дальнейших испытаний для исследования обнаруженных выше закономерностей были положены в основу настоящего изобретения. Настоящее изобретение обеспечивает микросферы, имеющие структуру ядро/оболочка и характеризующиеся высоким содержанием арипипразола, процесс их производства, состав в форме инъецируемой водной суспензии, содержащий микросферы и т.д., в соответствии с пунктами 1-20 прилагаемой формулы изобретения.

Пункт 1. Микросферы, имеющие структуру ядро/оболочка и сферическую форму, при этом

(a) ядро содержит арипипразол в твердом состоянии; а

(b) оболочка покрывает всю или большую часть поверхности ядра и содержит биодеградируемый полимер.

Пункт 2. Микросферы согласно пункту 1, в которых содержание арипипразола составляет 55-95% по массе от общей массы микросферы.

Пункт 3. Микросферы согласно пункту 1 или 2, характеризующиеся средним размером частиц от 20 до 150 мкм.

Пункт 4. Микросферы согласно любому из пунктов 1-3, в которых оболочка имеет среднюю толщину от 0.5 до 20 мкм.

Пункт 5. Микросферы согласно любому из пунктов 1-4, в которых биодеградируемый полимер представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, включающей полимолочные кислоты и сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты.

Пункт 6. Микросферы согласно пункту 5, в которых полимолочные кислоты или сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты имеют молекулярную массу от 5000 до 200000.

Пункт 7. Инъецируемый водный суспензионный состав, содержащий микросферы согласно любому из пунктов 1-6, наполнитель для них и воду для инъекции.

Пункт 8. Инъецируемый водный суспензионный состав согласно пункту 7, который после инъекции обеспечивает высвобождение арипипразола на протяжении по меньшей мере одного месяца.

Пункт 9. Инъецируемый водный суспензионный состав согласно пункту 7 или 8, в котором наполнитель содержит:

(1) одно или более суспендирующих веществ,

(2) одно или более изотонических веществ, и

(3) возможно одно или более веществ, регулирующих pH.

Пункт 10. Способ получения микросфер, имеющих структуру ядро/оболочка и сферическую форму (в частности, микросфер согласно пункту 1), включающий:

(i) приготовление раствора, содержащего арипипразол, биодеградируемый полимер и органический растворитель;

(ii) смешивание раствора, полученного на стадии (i), с водой для получения эмульсии масло/вода, в условиях, которые подавляют испарение органического растворителя;и

(iii) по меньшей мере частичное удаление органического растворителя из эмульсии масло/вода в условиях, эффективных для осаждения сферических частиц арипипразола.

Пункт 11. Способ согласно пункту 10, в котором органический растворитель, применяемый на стадии (i), представляет собой несмешивающийся с водой органический растворитель.

Пункт 12. Способ согласно пункту 10 или 11, в котором вода, применяемая на стадии (ii), содержит эмульгатор.

Пункт 13. Способ согласно любому из пунктов 10 и 12, в котором стадия (ii) включает подстадии (а) диспергирования раствора, полученного на стадии (i), в воде в присутствии или отсутствие эмульгатора с образованием эмульсии масло/вода и (b) диспергирования эмульсии масло/вода, полученной на подстадии (а), в воде в присутствии или отсутствие эмульгатора с образованием эмульсии масло/вода.

Пункт 14. Спооб согласно любому из пунктов 10-13, в котором, на стадии (ii), получают эмульсию масло/вода при низкотемпературных условиях, эффективных для подавления испарения органического растворителя, и на стадии (iii), низкотемпературную эмульсию, полученную на стадии (ii), перемешивают в открытой системе при комнатной температуре, давая возможность органическому растворителю испариться.

Пункт 15. Способ лечения шизофрении, включающий введение пациенту инъецируемого водного суспензионного состава согласно любому из пунктов 7-9, при необходимости такого лечения.

Пункт 16. Применение инъецируемого водного суспензионного состава согласно любому из пунктов 7-9 для производства лекарства для лечения шизофрении.

Пункт 17. Инъецируемый водный суспензионный состав согласно любому из пунктов 7-9 для применения при лечении шизофрении.

Пункт 18. Способ лечения шизофрении, включающий введение пациенту микросфер согласно любому из пунктов 1-6, при необходимости такого лечения.

Пункт 19. Применение микросфер согласно любому из пунктов 1-6 для производства лекарства для лечения шизофрении.

Пункт 20. Микросферы согласно любому из пунктов 1-6 для применения при лечении шизофрении.

Сущность изобретения

(a) Микросферы, имеющие структуру ядро/оболочка согласно настоящему изобретению, характеризуются отличными свойствами замедленного высвобождения, поскольку вся или большая часть поверхности ядра, содержащего арипипразол, покрыта оболочкой из биоразлагаемого полимера.

(b) Более того, поскольку микросферы являются сферическими, они обладают отличной текучестью во время заполнения при производстве инъецируемого водного суспензионного состава и отличную способность проходить через шприц (проходимость через шприц) во время введения инъецируемого водного суспензионного состава.

(c) Кроме того, поскольку микросферы содержат большое количество арипипразола, введение даже небольшого количества частиц (микросфер) в инъецируемом составе позволяет ввести высокую дозу арипипразола.

(d) Поскольку микросферы являются сферическими, при применении их в инъецируемом составе комкование (образование твердого слоя за счет оседающих частиц) после суспензирования является менее вероятным. Поэтому микросферы легко повторно диспергируются, даже когда они осаждаются после диспергирования в инъецируемом составе.

(e) Поскольку в процессе производства микросфер согласно настоящему изобретению арипипразол и биодеградируемый полимер растворяют в органическом растворителе один раз, возможна стерилизация фильтрацией и нет необходимости применять стерильный активный ингредиент; следовательно, имеются огромные преимущества при производстве.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 представляет собой полученную с помощью электронного микроскопа микрофотографию микросфер, полученных в примере 5.

Фиг.2 представляет собой полученную с помощью электронного микроскопа микрофотографию микросфер, полученных в примере 6.

Фиг.3 представляет собой полученную с помощью электронного микроскопа микрофотографию сферических частиц арипипразола, полученных в эталонном примере 1.

Фиг.4 представляет собой полученную с помощью электронного микроскопа микрофотографию всей поверхности разреза микросферы, полученной в примере 2, при этом слой между двумя треугольниками (▲) является оболочкой.

На фиг.5 представлена увеличенная полученная с помощью электронного микроскопа микрофотография части поверхности разреза микросферы, полученной в примере 2, при этом слой между двумя треугольниками (▲) является оболочкой.

Фиг.6 представляет собой полученную с помощью сканирующего электронного микроскопа микрофотографию всей поверхности разреза микросферы, полученной в примере 5, при этом слой между двумя треугольниками (▲) является оболочкой.

На фиг.7 представлена увеличенная полученная с помощью электронного микроскопа микрофотография части поверхности разреза микросферы, полученной в примере 5, при этом слой между двумя треугольниками (▲) является оболочкой.

Фиг.8 представляет собой полученную с помощью электронного микроскопа микрофотографию поверхности разреза микросферы, полученной в примере 5, которую разрезали, погрузили в раствор уксусной кислоты (20%), промыли и высушили.

Фиг.9 представляет собой график, на котором показаны результаты теста на растворение микросфер, полученных в примерах 5 и 6.

Фиг.10 представляет собой график, на котором показаны результаты из таблиц 1 и 2, касающиеся тестового примера 2.

Фиг.11 представляет собой полученную с помощью электронного микроскопа микрофотографию частиц, полученных в сравнительном примере 1.

Фиг.12 представляет собой полученную с помощью электронного микроскопа микрофотографию частиц, полученных в сравнительном примере 2.

Фиг.13 представляет собой полученную с помощью электронного микроскопа микрофотографию всей поверхности разреза частицы, полученной в сравнительном примере 2.

На фиг.14 представлена увеличенная полученная с помощью электронного микроскопа микрофотография части поверхности разреза частицы, полученной в сравнительном примере 2.

ЛУЧШИЙ СПОСОБ РЕАЛИЗАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Микросферы, имеющие структуру ядро/оболочка

Микросферы, имеющие структуру ядро/оболочка согласно настоящему изобретению, являются сферическими, как показано на выполненных с помощью электронного микроскопа микрофотографиях (фиг.1 и 2) микросфер, полученных в описанных ниже примерах.

Как видно на выполненных с помощью электронного микроскопа микрофотографиях (фиг.4-7) микросфер, полученных в описанных ниже примерах, микросфера, имеющая структуру ядро/оболочка, состоит по существу из сердцевины, образующей находящееся в центре ядро, и оболочки, которая покрывает всю или большую часть поверхности ядра.

Средний размер частиц микросфер составляет примерно от 20 до 150 мкм и предпочтительно примерно 30-100 мкм.

В описании настоящего изобретения, средний размер частиц микросфер измеряют способом, описанным в представленных ниже примерах.

Микросферы согласно изобретению характеризуются отличными свойствами замедленного высвобождения.

Ядро

Ядро в основном содержит арипипразол в твердом состоянии, имеет сферическую форму и образует центральную сердцевину микросферы, имеющей структуру ядро/оболочка согласно изобретению (см. фиг.4-7).

Как правило, ядро по существу состоит из арипипразола в твердом состоянии, но может дополнительно содержать биодеградируемый полимер, который будет описан ниже. Соответственно, ядро по существу состоит из арипипразола или смеси арипипразола и биодеградируемого полимера. Кроме того, при применении в способе производства эмульгатора, как будет описано далее, ядро иногда может также содержать эмульгатор.

Количество содержащегося в ядре арипипразола является очень высоким относительно общей массы микросферы. Как правило, содержание арипипразола составляет примерно от 55 до 95% по массе предпочтительно, примерно от 60 до 90% по массе и, более предпочтительно, примерно от 60 до 80% по массе, относительно общей массы микросферы.

Содержание арипипразола относительно общей массы микросферы измеряют способом, описанным в примерах ниже.

Форма содержащегося в ядре арипипразола в твердом состоянии может быть любой при условии, что он является твердым, но, как правило, он представляет собой аморфное твердое вещество (главным образом, сферическое некристаллическое твердое вещество). В некоторых случаях, арипипразол может существовать в форме агрегата из многих мелкодисперсных частиц (первичных частиц), кристалла и т.д. Предпочтительно, если арипипразол в таких формах имеет сферическую форму.

Оболочка

Оболочка в основном покрывает всю поверхность вышеописанного ядра (см. фиг.4-7). Однако, в некоторых случаях, оболочка может покрывать большую часть поверхности ядра, например примерно от 80 до 90% поверхности ядра, и ядро может быть частично непокрытым.

Оболочка по существу состоит из биодеградируемого полимера. Оболочка может дополнительно содержать небольшое количество вышеуказанного арипипразола. Таким образом, оболочка в основном состоит по существу из биодеградируемого полимера или смеси арипипразола и биодеградируемого полимера. Кроме того, при применении в способе производства эмульгатора, как будет описано далее, оболочка иногда может также содержать эмульгатор.

Как правило, однако, оболочка микросферы согласно настоящему изобретению выполнена главным образом из биодеградируемого полимера (т.е. состоит по существу из биодеградируемого полимера), тогда как ядро выполнено, главным образом, из арипипразола (т.е. состоит по существу из арипипразола).

Среднюю толщину оболочки можно регулировать таким образом, чтобы количество арипипразола, содержащегося в ядре, составляло примерно от 55 до 95% по массе предпочтительно, примерно от 60 до 90% по массе и, более предпочтительно, от 60 до 80% по массе, относительно общего веса микросферы и чтобы достигались требуемые свойства замедленного высвобождения. Например, средняя толщина составляет примерно от 0.5 до 20 мкм, предпочтительно, примерно от 1 до 10 мкм и, более предпочтительно, примерно от 1 до 5 мкм. На каждой из фиг.4-7 расстояние между двумя треугольниками (▲) указывает на толщину оболочки. Средняя толщина оболочки представляет собой значение, измеренное способом, описанным в примерах ниже.

Для формирования оболочки можно применять любые биодеградируемые полимеры при условии, что они постепенно разлагаются в теле, обеспечивая требуемые свойства замедленного высвобождения. Примеры биодеградируемых полимеров включают полимолочные кислоты, полигликолевые кислоты, сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты, полилимонные кислоты, полияблочные кислоты, сополимеры молочной кислоты и аспарагиновой кислоты, сополимеры молочной кислоты и гидроксикапроновой кислоты, сополимеры гликолевой кислоты и гидроксикапроновой кислоты, полипропиолактоны, полибутиролактоны, поливалеролактоны, поликапролактоны, политриметиленкарбонаты, поли(п-диоксаноны), поли(эфиры α-цианоакриловой кислоты), поли(β-гидроксимасляные кислоты), политриметиленоксалаты, полиортоэфиры, полиортокарбонаты, полиэтиленкарбонаты, поли-γ-бензил-L-глютаминовые кислоты, поли(L-аланины) и полиальгиновые кислоты, поликарбонаты, полиэфирамиды, поли(аминокислоты), поли(алкилен алкилаты), полиэтиленгликоли, полиуретаны и подобные им гомополимеры и сополимеры. Предпочтительными среди них являются полимолочные кислоты и сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты. Указанные биодеградируемые полимеры для формирования оболочек можно применять самостоятельно или в комбинации из двух или более.

При применении полимолочных кислот или сополимеров молочной кислоты и гликолевой кислоты, их молекулярную массу можно соответственно выбирать из широкого диапазона, например, примерно 5000-200000, предпочтительно, примерно 20000-150000 и, более предпочтительно, примерно 50000-120000.

Приведенная в настоящем документе молекулярная масса представляет собой среднюю эквивалентную молекулярную массу полистирола, измеренную способом гельпроникающей хроматографии (ГПХ) с применением полистирола в качестве стандарта.

Отношение молочной кислоты к гликолевой кислоте (лактид: гликолид) в сополимерах молочной кислоты и гликолевой кислоты не ограничивается и может быть соответственно выбрано из широкого диапазона. Как правило, молярное отношение молочной кислоты к гликолевой кислоте (лактид: гликолид) составляет примерно 99:1-50:50 и, предпочтительно, примерно 99:1-75:25.

Подходящие полимолочные кислоты могут представлять собой любую кислоту из поли(D-молочной кислоты), поли(L-молочной кислоты) и поли(DL-молочной кислоты), при этом поли(DL-молочная кислота) является предпочтительной. Подходящие сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты могут представлять собой любой сополимер из D-сополимеров молочной кислоты и гликолевой кислоты, L-сополимеров молочной кислоты и гликолевой кислоты и DL-сополимеров молочной кислоты и гликолевой кислоты, при этом DL-сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты являются предпочтительными.

Кроме вышеуказанных биодеградируемых полимеров, оболочка может содержать недеградируемые биосовместимые полимеры.

Способ производства

Способ производства микросфер, имеющих структуру ядро/оболочка согласно настоящему изобретению, включает стадии:

(ii) смешивание раствора, полученного на стадии (i), с водой с получением эмульсии масло-в-воде (масло/вода) в условиях, которые подавляют испарение органического растворителя; и

Стадия (i)

Прежде всего, арипипразол и биодеградируемый полимер растворяют в органическом растворителе с получением гомогенного раствора.

Кристаллическая форма арипипразола может быть любой. Применимыми являются моногидратная форма (Арипипразола гидрат А) или различные безводные формы, которые, как известно, существуют в формах безводного кристалла В, безводного кристалла С, безводного кристалла D, безводного кристалла Е, безводного кристалла F, безводного кристалла G и т.п. Эти кристаллические формы можно применять по отдельности или в комбинации из двух форм или более.

Органический растворитель может быть любым при условии, что он может растворять арипипразол и биодеградируемые полимеры. Примеры таких органических растворителей включают хлороформ, дихлорэтан, трихлорэтан, дихлорметан, четыреххлористый углерод и аналогичные галогенированные углеводороды; этиловый эфир, изопропиловый эфир и аналогичные эфиры; этилацетат, бутилацетат и аналогичные эфиры жирных кислот; бензол, толуол, ксилол и аналогичные ароматические углеводороды; этанол, метанол изопропанол и аналогичные спирты; ацетонитрил и аналогичные нитрилы; диметилформамид и аналогичные амиды; и их смеси и т.д. Предпочтительными среди указанных растворителей являются органические растворители, несмешивающиеся с водой, в особенности дихлорметан.

Концентрация арипипразола относительно органического растворителя обычно составляет примерно 0.1-20% (мас./об.), предпочтительно, примерно 1-10% (мас./об.) и, более предпочтительно, примерно 3-7% (мас./об.). "% (мас./об.)" как единица концентрации арипипразола обозначает процент массы арипипразола относительно объема органического растворителя. Например, 1 г арипипразола в 100 мл органического растворителя выражают как 1% (мас./об.).

Концентрация биодеградируемого полимера относительно органического растворителя обычно составляет примерно 0.1-10% (мас./об.), предпочтительно, примерно 0.5-5% (мас./об.) и, более предпочтительно, примерно 1-3% (мас./об.).

Количество применяемого биодеградируемого полимера можно соответственно регулировать таким образом, чтобы содержание арипипразола в ядре составляло примерно от 55 до 95% по массе, предпочтительно, примерно от 60 до 90% по массе и, более предпочтительно, от 60 до 80% по массе относительно общего веса микросферы и чтобы были получены требуемые свойства замедленного высвобождения.

Стадия (ii)

Далее, раствор (содержащий арипипразол, биодеградируемый полимер и органический растворитель), полученный на стадии (i), смешивают с водой с получением эмульсии масло/вода, в которой раствор равномерно диспергирован в воде.

Если органический растворитель, применяемый на стадии (i), не смешивается с водой, раствор, полученный на стадии (i), едва смешивается с водой и, следовательно, диспергируется в воде в форме маленьких капелек.

Если на стадии (i) применяют смешиваемый с водой растворитель, раствор, полученный на стадии (i), при применении эмульгатора диспергируется в виде мицелл.

Долю раствора, полученного на стадии (i), относительно воды не ограничивают при условии возможности образования эмульсии масло/вода с требуемым размером частиц. Обычно количество раствора относительно воды составляет примерно 0.1-20% по массе, предпочтительно, примерно 0.5-10% по массе и, более предпочтительно, примерно 1-5% по массе.

Независимо от того, является ли органический растворитель, применяемый на стадии (i), смешивающимся или несмешивающимся с водой, к воде можно добавлять эмульгатор.

Можно применять любые эмульгаторы при условии, что они могут образовывать эмульсию масло/вода, предпочтительно, стабильную эмульсию масло/вода. Примеры таких эмульгаторов включают олеат натрия, стеарат натрия, лаурилсульфат натрия и аналогичные анионные поверхностно-активные вещества; полиоксиэтиленовые эфиры сорбита и жирной кислоты, полиоксиэтиленовые производные касторового масла и аналогичные неионные поверхностно-активные вещества; поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, карбоксиметилцеллюлозу, лецитин, желатин, гиалуроновую кислоту и т.п. Указанные эмульгаторы можно применять по отдельности или в комбинации из двух или более.

При применении эмульгатора концентрация не ограничена и может быть выбрана из широкого диапазона, например, примерно 0.0001-20% по массе, предпочтительно, примерно 0.001-10% по массе и, более предпочтительно, примерно 0.001-5% по массе относительно количества воды.

Эмульсия масло/вода образуется при температурных условиях, которые не позволяют заморозить органический растворитель и воду и которые подавляют испарение органического растворителя. Подходящая температура зависит от типа органического растворителя. Например, в случае применения в качестве органического растворителя дихлорметана, температура при атмосферном давлении, как правило, составляет примерно 0-18°С и, предпочтительно, примерно 0-15°С.

Способ получения эмульсии масло/вода может быть любым, при этом подойдет любой способ, при котором вышеописанный раствор (содержащий арипипразол, биодеградируемый полимер и органический растворитель) диспергируется в воде в виде капелек или мицелл подходящих размеров. Например, эмульсию масло/вода можно получить путем перемешивания смеси вышеуказанного раствора и воды в гомогенизаторе или т.п. при подходящей скорости вращения с целью диспергирования раствора в воде, или путем пропускания смеси указанного раствора и воды через фильтр с маленькими сквозными порами, такой как керамический фильтр, при фиксированной скорости с целью диспергирования раствора, или путем пропускания вышеуказанного раствора через фильтр с маленькими сквозными порами, такой как керамический фильтр, при фиксированной скорости с целью диспергирования раствора и затем смешивания диспергированного раствора с водой.

При необходимости получение эмульсии на стадии (ii) можно осуществлять на нескольких подстадиях. Например, при проведении стадии (ii) в две подстадии на подстадии (а) раствор, полученный на стадии (i), диспергируют в воде в присутствии или отсутствие эмульгатора с образованием эмульсии масло/вода, и на подстадии (b) образовавшуюся эмульсию масло/вода дополнительно диспергируют в воде в присутствии или отсутствие эмульгатора с образованием эмульсии масло/вода. Кроме того, при необходимости стадию (ii) можно выполнить в три или более подстадии, включая описанные две подстадии.

В случае образования эмульсии масло/вода в несколько подстадий, подобно вышеописанным, доля раствора, полученного на стадии (i), относительно общего количества воды, применяемого на подстадиях, не ограничивается при условии возможности получения эмульсии масло/вода с требуемыми размерами частиц и обычно составляет примерно 0.1-20 вес.%, предпочтительно, примерно 0.5-10 вес.%, более предпочтительно, примерно 1-5 вес.%. Вышеупомянутый эмульгатор можно применять в качестве эмульгатора на каждой подстадии.

Концентрация эмульгатора на каждой подстадии специально не ограничивается и может быть выбрана из широкого диапазона. Концентрация, как правило, составляет примерно 0.0001-20 вес.%, предпочтительно, примерно 0.001-10 вес.%, более предпочтительно, примерно 0.001-5 вес.%, в зависимости от количества воды.

При реализации стадии (ii) в таких многократных подстадиях каждую подстадию осуществляют при температурных условиях, в которых органический растворитель и вода не замерзают, а испарение органического растворителя подавляется. Подходящая температура зависит от типа органического растворителя. Например, в случае применения в качестве органического растворителя дихлорметана, температура при атмосферном давлении, как правило, составляет примерно 0-18°С и, предпочтительно, примерно 0-15°С.

Размеры капелек или мицелл в эмульсии масло/вода, полученной на стадии (ii), можно регулировать, применяя различные способы. Например, размеры можно уменьшить путем проведения высокоскоростной обработки с применением вышеуказанного гомогенизатора или т.п. или путем пропускания капелек или мицелл через фильтр с маленьким размером пор. Размеры капелек или мицелл можно увеличить путем повышения содержания арипипразола и биодеградируемого полимера в вышеуказанном органическом растворителе.

При уменьшении размера капелек или мицелл для получения микросфер с частицами более маленького размера большая удельная поверхность увеличивает необходимое количество материала оболочки, что делает оболочку тоньше. Увеличение доли биодеградируемого полимера в капельках или мицеллах делает оболочку толще. Размер ядра можно контролировать путем регулирования соответствующим образом содержания арипипразола в растворе, размера капелек или мицелл в эмульсии (размера микросфер) и т.п.

Стадия (iii)

По меньшей мере частичное удаление органического растворителя из эмульсии масло/вода, полученной на стадии (ii), позволяет получить водную суспензию микросфер со структурой ядро/оболочка, в которой вся или большая часть поверхности арипипразола покрыта биодеградируемым полимером.

Органический растворитель можно по меньшей мере частично удалить различными способами, например путем нагревания вышеуказанной эмульсии при атмосферном давлении или оставляя эмульсию при комнатной температуре. При этих способах, предпочтительно, если температура кипения применяемого органического растворителя является более низкой, чем температура кипения воды.

На стадии (iii) важно осуществить удаление по меньшей мере части органического растворителя из эмульсии масло/вода в условиях, которые являются эффективными для осаждения арипипразола в форме сферических частиц.

Эффективных условий для осаждения сферических частиц арипипразола можно достичь путем удаления по меньшей мере части органического растворителя, позволяя органическому растворителю постепенно испаряться. Полагают, что при постепенном удалении таким способом по меньшей мере части органического растворителя арипипразол, присутствующий при повышенной концентрации в каждой капельке, осаждается предпочтительно в виде сферической частицы, а затем биодеградируемый полимер осаждается на поверхность сферической частицы арипипразола, благодаря чему формируется структура микросферы ядро/оболочка.

Традиционным способом постепенного испарения органического испарителя является перемешивание низкотемпературной эмульсии масло/вода, полученной на стадии (ii), при атмосферном давлении и при комнатной температуре, с тем чтобы позволить температуре эмульсии масло/вода подняться до комнатной температуры и тем самым дать возможность по меньшей мере части органического растворителя постепенно испариться.

Быстрое удаление органического растворителя из эмульсии масло/вода на стадии (iii) приводит к одновременному осаждению арипипразола и биодеградируемого полимера и тем самым образованию матрицы арипипразола и биодеградируемых полимеров или вызывает рост кристаллов арипипразола.

На стадии (iii) органический растворитель удаляют до тех пор, пока не образуются микросферы согласно настоящему изобретению. Например, при атмосферном давлении перемешивание осуществляют, как правило, в течение 1-24 часов, предпочтительно 2-12 часов, в случае применения дихлорметана в качестве органического растворителя.

Отметим, что, стадию (ii) и стадию (iii) можно выполнить как серию стадий. Например, на стадии (ii), раствор органического растворителя, полученный на стадии (i), смешивают с водой в условиях, которые подавляют испарение растворителя (как правило, при низкой температуре), и получают низкотемпературную эмульсию масло/вода, в которой растворитель равномерно диспергирован; однако это необязательно гарантирует равномерность эмульсии масло/вода, соответственно, при комнатной температуре можно начать перемешивание эмульсии, которая не является достаточно равномерной. В этом случае испарение органического растворителя и образование равномерной эмульсии происходит одновременно.

Поскольку микросферы, полученные на стадии (iii), находятся в воде, их можно выделить путем отделения микросфер, применяя подходящий способ, такой как фильтрация, а затем полученные микросферы подвергают сушке воздухом, сушке при пониженном давлении, лиофилизации или т.п. При необходимости, высушенные микросферы можно просеять через сито для достижения требуемого среднего размера частиц.

В способе производства согласно настоящему изобретению, поскольку арипипразол и биодеградируемый полимер однократно растворяют в органическом растворителе на стадии (i), описанной выше, возможна стерилизация фильтрацией, что позволяет применение нестерильного порошка арипипразола. Соответственно, это является огромным преимуществом при производстве.

Инъецируемый водный суспензионный состав

Микросферы, имеющие структуру ядро/оболочка согласно изобретению, характеризуются отличными свойствами замедленного высвобождения, что становится очевидным из описанных ниже тестовых примеров. Более того, поскольку микросферы являются сферическими, они характеризуются отличной текучестью во время заполнения при производстве инъецируемого состава и отличной проходимостью через шприц во время введения инъецируемого состава. Кроме того, поскольку микросферы содержат большое количество арипипразола, введение небольшого количества частиц (микросфер согласно настоящему изобретению) в инъецируемом составе позволяет ввести высокую дозу арипипразола.

Соответственно в настоящем изобретении предложен способ лечения шизофрении, включающий введение пациенту микросфер согласно настоящему изобретению, при необходимости такого лечения. В настоящем изобретении также предлагают применение микросфер согласно настоящему изобретению с целью производства лекарства для лечения шизофрении. Настоящее изобретение также обеспечивает микросферы для применения при лечении шизофрении.

Кроме того, микросферы, имеющие структуру ядро/оболочка согласно изобретению, можно соответственно применять в инъецируемом водном суспензионном составе.

Инъецируемый водный суспензионный состав согласно настоящему изобретению содержит микросферы, предлагаемые в изобретении, наполнитель для них и воду для инъекции.

Количество микросфер в инъецируемом водном суспензионном составе может быть любым при условии, что микросферы диспергируются в инъецируемом составе. Например, содержание микросфер в инъецируемом составе составляет примерно 5-50% по массе, предпочтительно, примерно 10-40% по массе и, более предпочтительно, примерно 10-30% по массе.

Наполнитель, содержащийся в инъецируемом водном суспензионном составе согласно, изобретению содержит:

(а) по меньшей мере одно суспендирующее вещество,

(b) по меньшей мере одно изотоническое вещество, и

(c) возможно по меньшей мере одно вещество, регулирующее pH.

(а) Суспендирующее вещество

Примеры суспендирующих веществ, содержащихся в инъецируемом водном суспензионном составе, включают натрий карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и т.п.

Примеры других суспендирующих веществ, подходящих для применения в качестве наполнителя для микросфер согласно изобретению, включают различные полимеры, низкомолекулярные олигомеры, природные продукты и поверхностно-активные вещества (в том числе, неионные и ионные поверхностно-активные вещества), такие как цетилпиридиний хлорид, желатин, казеин, лецитин (фосфатиды), декстран, глицерин, гуммиарабик, холестерин, трагакант, среариновую кислоту, бензалконий хлорид, стеарат кальция, глицерин моностеарат, цетостеариловый спирт, цетомакроголовый эмульгирующий воск, эфиры сорбита, полиоксиэтиленалкиловые эфиры (например, макроголовые эфиры, такие как цетомакрогол 1000), полиоксиэтиленовые производные касторового масла, полиоксиэтиленовые эфиры сорбита и жирной кислоты (например, коммерчески доступные Твины (Tweens)®, такие как Твин 20® и Твин 80® (ICI Specialty Chemicals)); полиэтиленгликоли (например, Карбоваксы (Carbowaxs 3350® и 1450® и Карбопол (Carbopol) 934® (Union Carbide)), додецилтриметиламмоний бромид, полиоксиэтилен стеараты, коллоидный диоксид кремния, фосфаты, додецилсульфат натрия, карбоксиметилцеллюлозу кальция, гидроксипропилцеллюлозы (например, НРС, HPC-SL и HPC-L), метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, некристаллическую целлюлозу, силикат магния и алюминия, триэтаноламин, поливиниловый спирт (ПВС), 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-фенольные полимеры с этиленоксидом и формальдегидом (также известные как тилоксапол, суперион и тритон), полоксамеры (например, Pluronics F68® и F108®, которые являются блок-сополимерами этиленоксида и пропиленоксида); полоксамины (например, Tetronic 908®, также известный как Полоксамин (Poloxamine 908®), который представляет собой тетрафункциональный блок-сополимер, полученный в результате последовательного присоединения пропиленоксида и этиленоксида к этилендиамину (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)); заряженный фосфолипид, такой как димиристоил фосфатидилглицерин, диоктилсульфосукцинат (DOSS); Tetronic 1508® (Т-1508) (BASF Wyandotte Corporation), диалкиловые эфиры натрий сульфоянтарной кислоты (например, Aerosol ОТ®, который является диоктиловым эфиром натрий сульфоянтарной кислоты (American Cyanamid)); Duponol Р®, который является лаурилсульфатом натрия (DuPont); Tritons Х-200 ®, который является сульфонатом алкиларилполиэфира (Rohm и Haas); Crodestas F-110®, который является смесью стеарата сахарозы и дистеарата сахарозы (Croda Inc.); п-изононилфеноксиполи-(глицидол), также известный как Olin-10G® или поверхностно-активное вещество 10-G® (Olin Chemicals, Stamford, Conn.); Crodestas SL-40® (Croda, Inc.); и SA90HCO, который представляет собой С₁₈Н₃₇СН₂(CON(СН₃))-СН₂(СНОН)₄(CH₂OH)₂ (Eastman Kodak Co.); деканоил-N-метилглюкамид; н-децил-β-D-глюкопиранозид; n-децил-β-О-мальтопиранозид; н-додецил-β-D-глюкопиранозид; н-додецил-β-D-мальтозид; гептаноил-N-метилглюкамид; н-гептил-β-D-глюкопиранозид; н-гептил-β-D-тиоглюкозид; н-гексил-β-D-глюкопиранозид; нонаноил-N-метилглюкамид; н-нонил-β-D-глюкопиранозид; октаноил-N-метилглюкамид; н-октил-β-D-глюкопиранозид; октил-β-D-тиоглюкопиранозид; и т.п.

Большинство из этих суспендирующих веществ являются известными фармакологическими наполнителями и подробно описаны, например, в монографии Handbook of Pharmaceutical Excipients, опубликованной совместно American Pharmaceutical Association и The Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 1986).

Указанные суспендирующие вещества являются коммерчески доступными и могут быть получены способами, известными в данной области. Эти суспендирующие вещества можно применять по отдельности или в комбинации из двух или более.

Количество суспендирующего вещества может быть любым при условии, что оно является приемлемым для применения в инъецируемом составе, и может регулироваться с целью обеспечения количества, достаточного для суспензирования микросфер согласно изобретению в инъецируемом водном суспензионном составе. Это количество, как правило, составляет 0.01-20 частей по массе, предпочтительно 0.1-10 частей по массе, на 100 частей по массе воды для инъекции, содержащейся в инъецируемом составе согласно изобретению.

(b) Изотоническое вещество

Изотоническое вещество, содержащееся в инъецируемом водном суспензионном составе согласно изобретению, не ограничивают при условии, что оно может сделать инъецируемый состав изотоническим. Примеры таких изотонических веществ включают глицерин, арабитол, ксилитол, адонитол, маннитол, сорбит, дульцит и аналогичные многоатомные спирты; метанол, этанол, изопропиловый спирт и аналогичные одноатомные спирты; арабинозу, ксилозу, рибозу, 2-деоксирибозу, глюкозу, фруктозу, галактозу, маннозу, сорбозу, рамнозу, фукозу и аналогичные моносахариды; сахарозу, мальтозу, лактозу, целлобиозу, трегалозу и аналогичные дисахариды; мальтотриозу, раффинозу, стахиозу и аналогичные олигосахариды; глицин, лейцин, аргинин и аналогичные аминокислоты; или их производные.

Указанные изотонические вещества можно применять по отдельности или в комбинации из двух или более.

Количество изотонического вещества может быть любым при условии, что оно является приемлемым для применения в инъецируемом составе, и могжет регулироваться с целью обеспечения количества, достаточного для создания инъецируемого водного суспензионного состава, изотоничного с жидкостями в организме. Это количество, как правило, составляет 0.1-20 частей по массе, предпочтительно 0.5-15 частей по массе, на 100 частей по массе воды для инъекции, содержащейся в инъецируемом составе согласно изобретению.

(c) Вещество, регулирующее pH

Инъецируемый водный суспензионный состав может содержать вещество, регулирующее pH, которое можно применять в количестве, эффективном для установления pH водной суспензии в пределах диапазона примерно от 2 до 12, и предпочтительно, примерно 7.

Вещество, регулирующее pH, может представлять собой кислоту или основание в зависимости от необходимости повышать или понижать pH инъецируемого водного суспензионного состава для достижения требуемого нейтрального pH, равного примерно 7.

При необходимости понижения pH подходящие вещества, регулирующие pH, могут представлять собой, например, соляную кислоту, уксусную кислоту и аналогичные вещества, понижающие pH; предпочтительной среди них является соляная кислота.

При необходимости повышения pH подходящие вещества, регулирующие pH, могут представлять собой, например, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат кальция, оксид магния, гидроксид магния и аналогичные вещества, имеющие основный pH, повышающие pH; предпочтительным среди них является гидроксид натрия.

Инъецируемый водный суспензионный состав согласно изобретению применяют для лечения шизофрении и родственных заболеваний, таких как биполярное расстройство и деменция, у человека. Инъецируемый состав вводят в однократной инъекции или в многократных инъекциях, при этом после первого введения еще одно повторное введение по существу не требуется в течение по меньшей мере одного месяца. Предпочтительно, если инъецируемый состав вводят внутримышечно, хотя подкожные инъекции также являются допустимыми. Доза инъецируемого водного суспензионного состава на каждое введение составляет примерно 0.1-5 мл и, предпочтительно, примерно 0.5-3 мл.

Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения шизофрении, включающий введение пациенту инъецируемого водного суспензионного состава, при необходимости такого лечения. Настоящее изобретение также обеспечивает применение инъецируемого водного суспензионного состава для производства лекарства с целью лечения шизофрении. Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает инъецируемый водный суспензионный состав для применения при лечении шизофрении.

[ПРИМЕРЫ]

Настоящее изобретение более подробно описано ниже со ссылками на примеры, эталонные примеры, сравнительные примеры и тестовые примеры. В примерах, эталонных примерах, сравнительных примерах и тестовых примерах "%" означает "масс.%", если не указано иначе.

В примерах, эталонных примерах и сравнительных примерах физические свойства измеряли в соответствии со следующими способами.

Молекулярная масса биодеградируемого полимера

Молекулярная масса биодеградируемого полимера представляет собой среднюю эквивалентную молекулярную массу полистирола, измеренную способом гельпроникающей хроматографии (ГПХ) с применением полистирола в качестве стандарта.

Средний размер частиц микросфер

Средний размер частиц измеряли с помощью анализатора размеров частиц на основе лазерной дифракции (SALD-3000J, изготовлен компанией Shimadzu Corp.). В нижеследующих примерах измеренные средние размеры частиц всех полученных микросфер находились в пределах диапазона 20-150 мкм.

Содержание арипипразола в микросферах

Микросферы растворяли в ацетоне и засыпали подвижной фазой для ВЭЖХ, и количество арипипразола измеряли способом ВЭЖХ. Подвижную фазу приготавливали путем растворения 1.59 г безводного сульфата натрия в 560 мл воды и смешивания раствора с 330 мл ацетонитрила и 110 мл метанола.

Средняя толщина оболочки

Микросферы заливали парафином и разрезали на санном микротоме (SM2000R, изготовлен компанией LEICA) для наблюдения под электронным микроскопом. Толщину измеряли в пяти произвольных местах оболочки на снимке с электронного микроскопа и рассчитывали среднее значение как среднюю толщину оболочки.

Пример 1

(i) Арипипразола гидрат (100 мг) и примерно 66 мг полимолочной кислоты (молекулярная масса: 20,000) растворяли в 2 мл дихлорметана.

(ii) Раствор дихлорметана добавляли к 20 мл 1% водного раствора поливинилового спирта (ПВС), охлаждаемого льдом, и эмульгировали смесь в гомогенизаторе (торговая марка: Polytron Homogenizer РТ3000, изготовлен компанией KINEMATICA) при 2000 об/мин в течение 1 минуты с получением эмульсии масло/вода.

Образовавшуюся эмульсию масло/вода добавляли к 80 мл 1% водного раствора ПВС (при температуре примерно 10°С), перемешивали при 400 об/мин с получением эмульсии масло/вода.

(iii) Полученную эмульсию масло/вода (примерно 10°С) помещали в стеклянный химический стакан объемом 200 мл. Стеклянный химический стакан помещали в открытую систему при комнатной температуре и перемешивали эмульсию в течение ночи. В результате осаждение частиц было подтверждено.

Затем осуществляли фильтрацию с применением фильтра с размером пор 10 мкм и частицы на фильтре высушивали на воздухе до получения сухих частиц. Средний размер образовавших частиц (микросфер согласно настоящему изобретению) составлял 38.0 мкм, а содержание арипипразола в микросфере составляло 57.8%.

Пример 2

Арипипразола гидрат (100 мг) и примерно 25 мг полимолочной кислоты (молекулярный вес: примерно 100,000) растворяли в 2 мл дихлорметана. Раствор дихлорметана добавляли к 100 мл 1% водного раствора ПВС (примерно 10°С), который перемешивали при 400 об/мин, и получали эмульсию масло/вода. Полученную эмульсию масло/вода (при температуре примерно 10°С) помещали в стеклянный химический стакан объемом 200 мл. Химический стакан помещали в открытую систему при комнатной температуре и перемешивали эмульсию в течение ночи.

Затем осуществляли фильтрацию с применением фильтра с размером пор 10 мкм и частицы на фильтре высушивали на воздухе до получения сухих частиц (микросфер согласно настоящему изобретению). Содержание арипипразола в образовавшихся микросферах составляло 72.7%.

Для изучения внутренней части частиц полученные микросферы заливали парафином и разрезали на санном микротоме с целью исследования под электронным микроскопом. Полученные снимки с электронного микроскопа показаны на фиг.4 и 5. В результате на поверхности наблюдали слой (оболочку) с толщиной несколько мкм. На фиг.4 и 5 расстояние между двумя треугольниками (▲) указывает на толщину оболочки.

Пример 3

Арипипразола гидрат (100 мг) и примерно 66 мг полимолочной кислоты (молекулярный вес: примерно 100,000) растворяли в 2 мл дихлорметана. Раствор дихлорметана добавляли к 100 мл 1% водного раствора ПВС (примерно 10°С), который перемешивали при 400 об/мин, и получали эмульсию масло/вода. Полученную эмульсию масло/вода (при температуре примерно 10°С) помещали в стеклянный химический стакан объемом 200 мл. Стеклянный химический стакан помещали в открытую систему при комнатной температуре и перемешивали эмульсию в течение ночи.

Затем осуществляли фильтрацию с применением фильтра с размером пор 10 мкм и частицы на фильтре высушивали на воздухе до получения сухих частиц (микросфер согласно настоящему изобретению). Содержание арипипразола в образовавшихся микросферах составляло 56.9%.

Пример 4

Арипипразола гидрат (100 мг) и примерно 11 мг полимолочной кислоты (молекулярный вес: примерно 100,000) растворяли в 2 мл дихлорметана. Раствор дихлорметана добавляли к 100 мл 1% водного раствора ПВС (примерно 10°С), который перемешивали при 400 об/мин, и получали эмульсию масло/вода. Полученную эмульсию масло/вода (при температуре примерно 10°С) помещали в стеклянный химический стакан. Стеклянный химический стакан помещали в открытую систему при комнатной температуре и перемешивали эмульсию в течение ночи.

Затем осуществляли фильтрацию с применением фильтра с размером пор 10 мкм и частицы на фильтре высушивали на воздухе до получения сухих частиц (микросфер согласно настоящему изобретению). Содержание арипипразола в образовавшихся микросферах составляло 89.6%.

Пример 5

Арипипразола гидрат (100 мг) и примерно 25 мг полимолочной кислоты (молекулярный вес: примерно 100,000) растворяли в 2 мл дихлорметана. Раствор дихлорметана добавляли к 20 мл 1% водного раствора ПВС при охлаждении льдом и смесь перемешивали в гомогенизаторе «Политрон» при 2000 об/мин в течение 1 минуты. Образовавшуюся жидкость добавляли к 80 мл 1% раствора ПВС (при температуре примерно 10°С), который перемешивали при 400 об/мин, и получали эмульсию масло/вода. Полученную эмульсию масло/вода (при температуре примерно 10°С) помещали в стеклянный химический стакан объемом 200 мл. Стеклянный химический стакан помещали в открытую систему при комнатной температуре и перемешивали эмульсию в течение ночи.

Затем осуществляли фильтрацию с применением фильтра с размером пор 10 мкм и частицы на фильтре высушивали на воздухе до получения сухих частиц (микросфер согласно настоящему изобретению). Средний размер образовавших частиц составлял 64.9 мкм, а содержание арипипразола в микросфере составляло 79.7%.

Снимок с электронного микроскопа образовавшихся частиц показан на фиг.1. Как очевидно из фиг.1, полученные частицы (микросферы согласно изобретению) являются сферическими.

Далее, для наблюдения внутренней части частиц полученные микросферы заливали парафином и разрезали на санном микротоме с целью исследования под электронным микроскопом. Снимки с электронного микроскопа показаны на фиг.6 и 7. В результате, как показано на фиг.6 и 7, на поверхности наблюдали слой (оболочку) толщиной несколько мкм. На фиг.6 и 7 расстояние между двумя треугольниками (▲) указывает на толщину оболочки.

Далее, разрезанные частицы погружали на 1 час в раствор уксусной кислоты (20%), который не растворял полимолочную кислоту, но растворял только арипипразол, промывали дистиллированной водой и исследовали под электронным микроскопом. Снимок с электронного микроскопа представлен на фиг.8. В результате, как очевидно из фиг.8, растворилось только ядро, а оболочка не растворилась. Это свидетельствует о том, что в микросфере согласно настоящему изобретению оболочка состоит по существу из полимолочной кислоты и ядро состоит по существу из арипипразола.

Пример 6

Арипипразола гидрат (100 мг) и примерно 25 мг полимолочной кислоты (молекулярный вес: примерно 100,000) растворяли в 2 мл дихлорметана. Раствор дихлорметана добавляли к 20 мл 1% водного раствора ПВС при охлаждении льдом, и смесь перемешивали в гомогенизаторе «Политрон» при 2000 об/мин в течение 1 минуты. Образовавшуюся жидкость добавляли к 80 мл 1% водного раствора ПВС (при температуре примерно 10°С), который перемешивали при 400 об/мин, и получали эмульсию масло/вода. Полученную эмульсию масло/вода (при температуре примерно 10°С) помещали в стеклянный химический стакан объеом 200 мл. Стеклянный химический стакан помещали в открытую систему при комнатной температуре и эмульсию перемешивали в течение 4 часов.

Затем осуществляли фильтрацию с применением фильтра с размером пор 10 мкм и частицы на фильтре высушивали на воздухе до получения сухих частиц. Средний размер образовавшихся частиц составлял 55.1 мкм.

Снимок с электронного микроскопа образовавшихся частиц показан на фиг.2. Как очевидно из фиг.2, частицы (микросферы согласно изобретению) имели сферическую форму.

Пример 7

Арипипразола гидрат (400 мг) и примерно 125 мг полимолочной кислоты (молекулярный вес: примерно 100,000) растворяли в 10 мл дихлорметана. Раствор дихлорметана пропускали через пористый стеклянный фильтр Shirasu с размером пор 10 мкм при 25 мл/мин и смешивали с 500 мл 1% водного раствора ПВС (примерно 10°С) с целью получения эмульсии масло/вода. Полученную эмульсию масло/вода (при температуре примерно 10°С) помещали в стеклянный химический стакан объемом 1 л. Стеклянный химический стакан помещали в открытую систему при комнатной температуре и эмульсию перемешивали при 400 об/мин в течение 4 часов.

Затем осуществляли фильтрацию с применением фильтра с размером пор 10 мкм и частицы на фильтре высушивали на воздухе до получения сухих частиц. Средний размер образовавших частиц (микросфер согласно изобретению) составлял 78.4 мкм.

Пример 8

Арипипразола гидрат (400 мг) и примерно 125 мг полимолочной кислоты (молекулярный вес: 100,000) растворяли в 10 мл дихлорметана. Раствор дихлорметана пропускали через пористый стеклянный фильтр Shirasu с размером пор 20 мкм при 25 мл/мин и смешивали с 500 мл 1% водного раствора ПВС (при температуре примерно 10°С) с целью получения эмульсии масло/вода. Полученную эмульсию масло/вода (примерно 10°С) помещали в стеклянный химический стакан объемом 1 л. Стеклянный химический стакан помещали в открытую систему при комнатной температуре и эмульсию перемешивали при 400 об./мин в течение 4 часов.

Затем осуществляли фильтрацию с применением фильтра с размером пор 10 мкм и частицы на фильтре высушивали на воздухе до получения сухих частиц. Средний размер образовавшихся частиц (микросфер согласно изобретению) составлял 129.3 мкм.

Пример 9

Арипипразола гидрат (400 мг) и примерно 125 мг полимолочной кислоты (молекулярный вес: 100,000) растворяли в 10 мл дихлорметана. Раствор дихлорметана пропускали через пористый стеклянный фильтр Shirasu с размером пор 15 мкм со скоростью 25 мл/мин и смешивали с 500 мл 1% водного раствора ПВС (при температуре примерно 10°С) с целью получения эмульсии масло/вода. Полученную эмульсию масло/вода (при температуре примерно 10°С) помещали в стеклянный химический стакан объемом 1 л. Стеклянный химический стакан помещали в открытую систему при комнатной температуре и эмульсию перемешивали при 400 об/мин в течение 4 часов.

Затем осуществляли фильтрацию с применением фильтра с размером пор 10 мкм и частицы на фильтре высушивали на воздухе до получения сухих частиц. Средний размер образовавшихся частиц (микросфер согласно изобретению) составлял 125.5 мкм.

Пример 10

Арипипразола гидрат (400 мг) и примерно 125 мг сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота =75/25 (молярное отношение), молекулярный вес: примерно 63,800) растворяли в 10 мл дихлорметана. Раствор дихлорметана пропускали через пористый стеклянный фильтр Shirasu с размером пор 10 мкм со скоростью 25 мл/мин и смешивали с 500 мл 1% водного раствора ПВС (пр температуре примерно 10°С) с целью получения эмульсии масло/вода. Полученную эмульсию масло/вода (при температуре примерно 10°С) помещали в стеклянный химический стакан объемом 1 л. Стеклянный химический стакан помещали в открытую систему при комнатной температуре и эмульсию перемешивали при 400 об/мин в течение 3 часов.

Затем осуществляли фильтрацию с применением фильтра с размером пор 10 мкм и частицы на фильтре высушивали в вакууме при 40°С до получения сухих частиц. Средний размер образовавших частиц (микросфер согласно изобретению) составлял 69.3 мкм, и содержание арипипразола в микросфере составляло 72.0%.

Пример 11

Арипипразола гидрат (500 мг) и примерно 125 мг сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота =75/25 (молярное отношение), молекулярный вес: примерно 63,800) растворяли в 10 мл дихлорметана. Раствор дихлорметана пропускали через пористый стеклянный фильтр Shirasu с размером пор 10 мкм со скоростью 25 мл/мин и смешивали с 500 мл 1% водного раствора ПВС (при температуре примерно 10°С) с целью получения эмульсии масло/вода. Эмульсию масло/вода (при температуре примерно 10°С) помещали в стеклянный химический стакан объемом 1 л. Стеклянный химический стакан помещали в открытую систему при комнатной температуре и эмульсию перемешивали при 400 об/мин в течение 3 часов.

Затем осуществляли фильтрацию с применением фильтра с размером пор 10 мкм и частицы на фильтре высушивали в вакууме при 40°С и просеивали через 150 мкм сито с получением сухих частиц. Средний размер образовавшихся частиц (микросфер согласно изобретению) составлял 85.5 мкм, и содержание арипипразола в микросфере составляло 75.2%.

Пример 12

Арипипразола гидрат (500 мг) и примерно 125 мг полимолочной кислоты (молекулярный вес: 100,000) растворяли в 10 мл дихлорметана. Раствор дихлорметана пропускали через пористый стеклянный фильтр Shirasu с размером пор 10 мкм со скоростью 25 мл/мин и смешивали с 500 мл 1% водного раствора ПВС (примерно 10°С) с целью получения эмульсии масло/вода. Полученную эмульсию масло/вода (при температуре примерно 10°С) помещали в стеклянный химический стакан объемом 1 л. Затем стеклянный химический стакан помещали в открытую систему при комнатной температуре и эмульсию перемешивали при 400 об/мин в течение 3 часов.

Затем осуществляли фильтрацию с применением фильтра с размером пор 10 мкм и частицы на фильтре высушивали в вакууме при 40°С до получения сухих частиц. Средний размер образовавших частиц (микросфер согласно изобретению) составлял 89.2 мкм, и содержание арипипразола в микросфере составляло 75.8%.

Пример 13

Арипипразола гидрат (500 мг) и примерно 125 мг полимолочной кислоты (молекулярный вес: 100,000) растворяли в 10 мл дихлорметана. Раствор дихлорметана пропускали через пористый стеклянный фильтр Shirasu с размером пор 10 мкм со скоростью 25 мл/мин и смешивали с 500 мл 1% водного раствора ПВС (при температуре примерно 10°С) с целью получения эмульсии масло/вода. Полученную эмульсию масло/вода (при температуре примерно 10°С) помещали в стеклянный химический стакан объемом 1 л. Стеклянный химический стакан помещали в открытую систему при комнатной температуре и эмульсию перемешивали при 400 об/мин в течение 3 часов при комнатной температуре.

Затем осуществляли фильтрацию с применением фильтра с размером пор 10 мкм и частицы на фильтре высушивали в вакууме при 40°С и просеивали через 150 мкм сито с получением сухих частиц. Средний размер образовавших частиц (микросфер согласно изобретению) составлял 78.1 мкм, и содержание арипипразола в микросфере составляло 75.6%.

Эталонный пример 1

Арипипразола гидрат (100 мг) растворяли в 2 мл дихлорметана и раствор по каплям добавляли к 100 мл 1% водного раствора ПВС (при температуре примерно 10°С), который перемешивали при 400 об/мин, с получением эмульсии масло/вода (при температуре примерно 10°С). Полученную эмульсию масло/вода (примерно 10°С) помещали в стеклянный химический стакан объемом 200 мл. Химический стакан помещали в открытую систему при комнатной температуре и перемешивали эмульсию в течение ночи.

Затем осуществляли фильтрацию с применением фильтра с размером пор 10 мкм и частицы на фильтре высушивали на воздухе до получения сухих частиц. Снимок с электронного микроскопа полученных частиц показан на фиг.3. Из фиг.3 очевидно, что частицы арипипразола имели сферическую форму.

Тестовый пример 1

В соответствии с фармакопеей Японии тест на растворение проводили способом с применением лопастной мешалки. В частности отмеряли примерно 50 мг микросфер, полученных в примерах 5 и 6, в пересчете на арипипразола ангидрид, и добавляли к 900 мл 0.5% водного раствора додецилсульфата натрия для проведения теста на растворение способом с применением лопастной мешалки при скорости 100 об/мин.

Результаты показаны на фиг.9. Из фиг.9 становится очевидным, что микросферы, полученные в примерах 5 и 6, демонстрируют растворение в течение по меньшей мере двух месяцев.

Тестовый пример 2

Микросферы вводили кроликам и измеряли концентрацию арипипразола в крови. Точнее, микросферы (PLGA MS, см. ниже), содержащие сополимер молочной кислоты и гликолевой кислоты (PLGA), полученные в примере 11, и микросферы (PLA MS, см. ниже), содержащие полимолочную кислоту (PLA), полученные в примере 13, диспергировали по отдельности в 1.5% водном растворе натрий карбоксиметилцеллюлозы, содержащем 0.75% хлорида натрия так, чтобы содержание арипипразола составляло 10% (мас./об.).

Полученную суспензию подкожно инъецировали в задний шейный участок каждого кролика таким образом, чтобы доза арипипразола составляла 25 мг/кг. Отбирали пробы крови кролика в течение 84 дней после введения. Измеряли концентрацию арипипразола в крови (среднее и стандартное отклонение (С.О.)). В таблице 1 показаны результаты для "PLA MS" и в таблице 2 показаны результаты для "PLGA MS".

На фиг.10 приведено графическое изображение данных из таблиц 1 и 2.

Как показано на фиг.10, концентрация арипипразола в крови кролика являлась неизменно высокой на протяжении всех 84 дней. Концентрация в крови не уменьшалась на 84 день, и предполагают, что концентрация в крови будет сохраняться на высоком уровне в течение трех месяцев или дольше.

Таблица 1
PLA MS n=4
Пример 13		Время (день)
Пример 13		0	1	3	7	14	21	28	35	42	49	56	70	84
Кон- цент- рация в плазме (нг/мл)	Среднее	0.00	1.91	1.22	2.40	3.70	3.82	5.21	6.25	4.69	4.59	4.46	4.77	4.02
Кон- цент- рация в плазме (нг/мл)	С.О.	0.00	0.97	0.61	0.97	2.1	1.27	1.93	2.14	0.82	0.46	0.93	1.6	1.01

Таблица 2
PLGA MS n=4
Пример 11		Время (день)
Пример 11		0	1	3	7	14	21	28	35	42	49	56	70	84
Кон- цент- рация в плазме (нг/мл)	Среднее	0.00	1.25	1.02	2.29	6.21	5.96	7.29	9.01	7.27	7.83	8.54	5.52	4.42
Кон- цент- рация в плазме (нг/мл)	С.О.	0.00	0.31	0.36	1.23	1.66	3.74	1.99	1.38	2.36	0.89	2.75	0.81	0.38

Сравнительный пример 1

Арипипразола гидрат (примерно 100 мг) и примерно 66 мг сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота =50/50 (молярное отношение), молекулярный вес: примерно 20,000) растворяли в 2 мл дихлорметана. Раствор дихлорметана добавляли к 100 мл 1% водного раствора поливинилового спирта (ПВС) (23°С), который перемешивали при 400 об/мин, с целью получения эмульсии масло/вода (при температуре примерно 23°С).

Полученную эмульсию масло/вода (при температуре примерно 23°С) помещали в стеклянный химический стакан. Стеклянный химический стакан помещали в открытую систему при комнатной температуре и эмульсию перемешивали при 400 об/мин в течение 32 часов.

Затем осуществляли фильтрацию с применением фильтра с размером пор 10 мкм и частицы на фильтре высушивали на воздухе до получения сухих частиц.

Как показано на фиг.11, образовавшиеся частицы имели неправильные формы, такие как пластинки и т.п. Таким образом, этим способом не удалось получить сферические микросферы.

Сравнительный пример 2

Арипипразола гидрат (примерно 190 мг) и примерно 1.2 г сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота =50/50 (молярное отношение), молекулярный вес: примерно 20,000) растворяли в 4 мл дихлорметана. Раствор дихлорметана добавляли к 100 мл 1% водного раствора поливинилового спирта (ПВС) (23°С) и смесь гомогенизировали в течение минуты при 2000 об/мин в гомогенизаторе (наименование товара: гомогенизатор «Политрон» РТ3000, произведенный компанией Kinematica) с целью получения эмульсии масло/вода (при температуре примерно 23°С). Полученную эмульсию масло/вода (при температуре примерно 23°С) добавляли к 900 мл 1% водного раствора ПВС (при температуре примерно 23°С), который перемешивали при 400 об/мин. Образовавшуюся смесь помещали в стеклянный химический стакан. Стеклянный химический стакан помещали в открытую систему при комнатной температуре и в ней перемешивали смесь в течение 32 часов.

Как показано на фиг.12, полученные частицы имели сферическую форму. Затем микросферы заливали парафином и разрезали с применением санного микротома. Разрезанные частицы исследовали с помощью электронного микроскопа, как показано на фиг.13 и 14. В этих частицах не наблюдали структуру ядро/оболочка, как очевидно из сравнения с фиг.6 и 7. Таким образом, вышеуказанным способом не удалось получить микросферы, имеющие структуру ядро/оболочка.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Микросферы, имеющие структуру ядро/оболочка согласно настоящему изобретению, характеризуются высокой концентрацией арипипразола и, соответственно, введение даже небольшого количества частиц (микросфер) позволяет ввести высокую дозу арипипразола. Кроме того, микросферы, имеющие структуру ядро/оболочка согласно изобретению, характеризуются отличными свойствами замедленного высвобождения, поскольку ядро, содержащее арипипразол, покрыто оболочкой, изготовленной из биодеградируемого полимера. Кроме того, микросферы согласно изобретению являются сферическими и поэтому характеризуются отличной текучестью во время заполнения при производстве инъецируемого состава и отличной проходимостью через шприц во время введения инъецируемого состава.

Claims

1. Микросферы для лечения шизофрении, имеющие структуру ядро/оболочка и сферическую форму, в которых
(a) ядро содержит арипипразол в твердом состоянии;
(b) оболочка покрывает всю или большую часть поверхности ядра и содержит биодеградируемый полимер.

2. Микросферы по п.1, отличающиеся тем, что содержание арипипразола составляет от 55 до 95 мас.% от общего веса микросферы.

3. Микросферы по п.1 или 2, имеющие средний размер частиц от 20 до 150 мкм.

4. Микросферы по п.1 или 2, отличающиеся тем, что оболочка имеет среднюю толщину от 0,5 до 20 мкм.

5. Микросферы по п.1 или 2, отличающиеся тем, что биодеградируемый полимер представляет собой по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, включающей полимолочные кислоты и сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты.

6. Микросферы по п.5, отличающиеся тем, что полимолочные кислоты или сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты имеют молекулярную массу от 5000 до 200000.

7. Инъецируемый водный суспензионный состав, содержащий микросферы по п.1, носитель для них и воду для инъекции.

8. Инъецируемый водный суспензионный состав по п.7, который после инъекции обеспечивает высвобождение арипипразола на протяжении по меньшей мере одного месяца.

9. Инъецируемый водный суспензионный состав по п.7 или 8, отличающийся тем, что носитель содержит
(1) одно или более суспендирующих веществ,
(2) одно или более изотонических веществ, и
(3) возможно одно или более веществ, регулирующих рН.

10. Способ получения микросфер, имеющих структуру ядро/оболочка и сферическую форму, по п.1, включающий
(i) приготовление раствора, содержащего арипипразол, биодеградируемый полимер и органический растворитель;
(ii) смешивание раствора, полученного на стадии (i), с водой с получением эмульсии масло/вода в условиях, эффективных для подавления испарения органического растворителя; и
(iii) по меньшей мере частичное удаление органического растворителя из эмульсии масло/вода в условиях, эффективных для осаждения арипипразола в форме сферических частиц.

11. Способ по п.10, отличающийся тем, что органический растворитель, применяемый на стадии (i), представляет собой органический растворитель, несмешивающийся с водой.

12. Способ по п.10, отличающийся тем, что вода, применяемая на стадии (ii), содержит эмульгатор.

13. Способ по п.10, отличающийся тем, что стадия (ii) включает подстадии (а) диспергирования раствора, полученного на стадии (i), в воде в присутствии или отсутствии эмульгатора с образованием эмульсии масло/вода и (b) диспергирование эмульсии масло/вода, полученной на подстадии (а), в воде в присутствии или отсутствии эмульгатора с образованием эмульсии масло/вода.

14. Способ по п.10, отличающийся тем, что на стадии (ii) получают эмульсию масло/вода при низкотемпературных условиях, эффективных для подавления испарения органического растворителя, и на стадии (iii) низкотемпературную эмульсию, полученную на стадии (ii), перемешивают в открытой системе при комнатной температуре в условиях, при которых происходит испарение органического растворителя.

15. Способ лечения шизофрении, включающий введение пациенту инъецируемого водного суспензионного состава по п.7, при необходимости такого лечения.

16. Применение инъецируемого водного суспензионного состава по п.7 для производства лекарственного препарата для лечения шизофрении.

17. Инъецируемый водный суспензионный состав по п.7 для применения при лечении шизофрении.