RU2481335C2 - Производные дигидроимидазола, замещенного конденсированным карбоциклом, используемые для снятия боли и лечения состояний, подобных глаукоме - Google Patents
Производные дигидроимидазола, замещенного конденсированным карбоциклом, используемые для снятия боли и лечения состояний, подобных глаукоме Download PDFInfo
- Publication number
- RU2481335C2 RU2481335C2 RU2010108386/04A RU2010108386A RU2481335C2 RU 2481335 C2 RU2481335 C2 RU 2481335C2 RU 2010108386/04 A RU2010108386/04 A RU 2010108386/04A RU 2010108386 A RU2010108386 A RU 2010108386A RU 2481335 C2 RU2481335 C2 RU 2481335C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- glaucoma
- carbon atoms
- management
- Prior art date
Links
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 title abstract description 5
- 125000005047 dihydroimidazolyl group Chemical class N1(CNC=C1)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 13
- -1 hydride ion Chemical class 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N Alphagan Chemical compound C1=CC2=NC=CN=C2C(Br)=C1NC1=NCCN1 XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- SODQFLRLAOALCF-UHFFFAOYSA-N 1lambda3-bromacyclohexa-1,3,5-triene Chemical group Br1=CC=CC=C1 SODQFLRLAOALCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- KUWPCJHYPSUOFW-YBXAARCKSA-N 2-nitrophenyl beta-D-galactoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O KUWPCJHYPSUOFW-YBXAARCKSA-N 0.000 description 1
- JTRHTNVGGLWMFV-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-imidazol-3-ium-2-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=NCCN1 JTRHTNVGGLWMFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYJCNOMEGPDXMV-UHFFFAOYSA-N 5,7-dimethyl-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=CC(C)=CC(C)=C21 UYJCNOMEGPDXMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 Cc1c(*)c(O*)c(C[C@](*(CC2)[Re])N=C3NCC*3)c2c1C Chemical compound Cc1c(*)c(O*)c(C[C@](*(CC2)[Re])N=C3NCC*3)c2c1C 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960003679 brimonidine Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 230000030944 contact inhibition Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 125000004436 sodium atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/28—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/18—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу понижения внутриглазного давления и к способу лечения боли, включающие введение терапевтического соединения, которое представляет собой 
или его таутомерная или стереоизомерная формы, где X представляет собой NH; n равно 2 или 3; Ra, Rb, Rc и Rd представляют собой стабильные функциональные группы, независимо состоящие из от 0 до 4 атомов углерода, от 1 до 9 атомов водорода; и Re представляет собой Н или C1-4алкил. Также изобретение относится к соединению, представленному формулой 
либо к его таутомерной или стереоизомерной форме. Технический результат: получено новое соединение, а также исследованы известные соединения, которые возможно применять при лечении боли и глаукомы. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Предшествующий уровень техники
Существует постоянная потребность в альфа-адренергических соединениях для лечения боли, глаукомы и других состояний.
Описание изобретения
В данном документе описано соединение, которое имеет следующую структуру:
где X представляет собой О, S или NH;
n равно 2 или 3;
Ra, Rb, Rc и Rd представляют собой стабильные функциональные группы, независимо состоящие из от 0 до 4 атомов углерода, от 0 до 10 атомов водорода, от 0 до 2 атомов кислорода, от 0 до 1 атома серы, от 0 до 1 атома азота, от 0 до 3 атомов фтора, от 0 до 1 атома хлора и от 0 до 1 атома брома; и
Re представляет собой Н или С1-4алкил.
Данные соединения являются эффективными для лечения боли, глаукомы и для понижения внутриглазного давления. Соединение включают в состав лекарственной формы или лекарственного средства и вводят млекопитающему при необходимости. Например, для лечения глаукомы или понижения внутриглазного давления можно вводить жидкую композицию в виде глазных капель. В случае любых таких состояний можно также вводить твердую лекарственную форму. Из уровня техники известны другие типы лекарственных форм и лекарственных средств, которые также можно применять в данном случае.
В описательных целях, термины «подвергать действию», «лечение» или «обработка» относятся к применению соединения, композиции, терапевтически активного агента или лекарственного средства для диагностики, лечения, облегчения, обработки, предотвращения заболевания или другого нежелательного состояния.
Если не указано иное, ссылки на соединение следует истолковывать в широком смысле, включая фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, таутомеры, альтернативные твердые формы, а также нековалентные комплексы химического объекта изображенной структуры или химического наименования.
Фармацевтически приемлемой солью является любая соль исходного соединения, пригодная для введения животному или человеку. К фармацевтически приемлемой соли относится также любая соль, которая может образовываться in vivo в результате введения кислоты, другой соли или пролекарства, которое превращается в кислоту или соль. Соль включает одну или несколько ионных форм соединения, таких как конъюгаты кислоты или основания, ассоциированные с одним или несколькими соответствующими противоионами. Соли могут образовываться из или включать одну или несколько депротонированных кислотных групп (например, карбоновых кислот), одну или несколько протонированных основных групп (например, амины) или оба типа групп одновременно (например, цвиттер-ионы).
Пролекарство представляет собой соединение, переходящее в форму терапевтически активного соединения после введения. Не ограничивая объем настоящего изобретения, конверсия может происходить под действием гидролиза эфирной группы или любой другой биологически лабильной группы. Получение пролекарств хорошо известно из уровня техники. Например, в главе ((Prodrugs and Drug Delivery Systems» («Пролекарства и системы доставки лекарств») из книги Richard B.Silverman, Organic Chemistry of Drug Design and Drug action (Органическая химия разработки лекарств и их воздействия), 2d Ed., Elsiever Academic Press: Amsterdam, 2004, p.p.496-557 предложено более подробное описание по этому вопросу.
Таутомеры представляют собой изомеры, находящиеся в динамическом равновесии друг с другом. Например, таутомеры могут быть связаны механизмом переноса протона, атома водорода или гидридного иона. Примеры таутомеров приведены ниже.
За исключением случаев, когда стереохиомия обозначена в явной форме, понимают, что структура включает любые возможные стереоизомеры, как чистые, так и их любые возможные смеси.
Альтернативные твердые формы представляют собой твердые формы, отличные от тех, которые образуются в результате применения способов, описанных в данном документе. Например, альтернативными твердыми формами могут быть полиморфные формы, различные типы аморфных твердых форм, стекловидные образования и тому подобные.
Нековалетные комплексы представляют собой комплексы, образованные между соединением и одним или несколькими дополнительными химическими фрагментами, без образования ковалентной связи между соединением и этими дополнительными химическими фрагментами. Они могут характеризоваться, а могут и не характеризоваться определенным соотношением соединения и дополнительных химических фрагментов. Примерами таких комплексов являются сольваты, гидраты, комплексы с переносом заряда и тому подобные.
X представляет собой O, S или NH. Так, предполагают соединения, отвечающие любой из структур, описанных ниже.
Поскольку n равняется 2 или 3, также предусматриваются соединения, отвечающие любой из приведенных ниже структур.
Часть соединения
присоединяется к одному из неароматических атомов углерода кольцевой системы. Другими словами, предполагаются соединения, описываемые структурами, приведенными ниже:
Ra, Rb, Rc и Rd представляют собой стабильные функциональные группы, независимо состоящие из от 0 до 4 атомов углерода, от 0 до 10 атомов водорода, от 0 до 2 атомов кислорода, от 0 до 1 атома серы, от 0 до 1 атома азота, от 0 до 3 атомов фтора, от 0 до 1 атома хлора и от 0 до 1 атома брома.
С учетом описанных здесь ограничений (например, ограничений числа атомов) примеры групп Ra, Rb, Rc и Rd включают, но не ограничены ими:
- гидрокарбил, обозначающий функциональную группу, состоящую только из атомов углерода и водорода, включая, но не ограничиваясь ими, следующие:
а) алкил, представляющий собой гидрокарбил, не содержащий двойных или тройных связей, включая, но не ограничиваясь:
- линейный алкил, например метил, этил, н-пропил, н-бутил, и другие;
- разветвленный алкил, например изо-пропил, трет-бутил и другие разветвленные изомеры бутила и тому подобные;
- циклоалкил, например циклопропил, циклобутил и т.д.;
- комбинации линейных, разветвленных и/или циклических алкилов,
б) алкенил, например гидрокарбил, содержащий 1 или несколько двойных связей, включая линейные, разветвленные или циклические алкенилы,
в) алкинил, например гидрокарбил, содержащий одну или несколько тройных связей, включая линейные, разветвленные или циклические алкинилы,
г) комбинации алкила, алкенила и/или алкинила:
- алкил-CN, такой как -CH2-CN, -(CH2)2-CN; -(CH2)3-CN и тому подобные;
- гидроксиалкил, то есть алкил-OH, такой как гидроксиметил, гидроксиэтил и тому подобные;
- простые эфирные заместители, включая -O-алкил, алкил-О-алкил и тому подобные;
- тиоэфирные заместители, включая -S-алкил, алкил-Б-алкил и тому подобные;
- аминовые заместители, включая -NH2, -NH-алкил, -N-алкил1алкил2 (то есть алкил1 и алкил2 являются одинаковыми или разными, и оба присоединены к атому N), алкил-NH2, алкил-NH-алкил, алкил-N-алкил1алкил2 и тому подобные;
- аминоалкил, то есть алкил-амин, такой как аминометил (-СН2-амин), аминоэтил и тому подобные;
- сложно-эфирные заместители, включая -CO2-алкил, -CO2-фенил и тому подобные;
- другие карбонильные заместители, включая альдегиды, кетоны, такие как ацил (то есть 
), и тому подобные, в частности, подразумеваются такие заместители как ацетил, пропионил и бензоил;
- полностью или не полностью фторзамещенные углеводороды, такие как -CF3, -CH2CF3, и тому подобные, а также
- CN;
- также возможны комбинации указанных выше заместителей, с учетом указанных ограничений;
- в другом случае заместителем может быть -F, -Cl, -Br или -I.
В частности, подразумевают алкилы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода:
Ra, Rb, Rc и Rd являются стабильными, то есть они должны оставаться достаточно стабильными для хранения во флаконе при комнатной температуре в условиях нормального атмосферного давления в течение не менее 12 часов, или быть достаточно стабильными для применения в любых целях, описанных в данном документе.
Если Ra, Rb, Rc или Rd представляет собой соль, например карбоновой кислоты или амина, противоион указанной соли, то есть ион, не связанные ковалентной связью с остатком молекулы, не учитывают при подсчете числе атомов в функциональной группе. Так, например, соль 
состоит из 1 атома углерода и 2 атомов кислорода, то есть атом натрия не учитывают. В другом примере соль 
состоит из 2 атомов углерода, 1 атома азота и 7 атомов водорода, то есть атом хлора в расчет не принимают.
В другом воплощении каждый из Ra, Rb, Rc и Rd независимо представляет собой -H, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, -F, -Cl, -Br, -CH2OH амин, содержащий от 0 до 4 атомов углерода, -CH2CN, -CF3, или ацил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода.
В другом воплощении каждый из Ra, Rb, Rc и Rd независимо представляет собой -H, -F, -Cl, -Br, СН3, -NHCH3 или -CF3.
Re представляет собой H или С1-4алкил, то есть метил, этил, н-пропил изо-пропил и изомеры бутила. Re присоединен к одному из неароматических атомов углерода в кольцевой системе. Так, подразумевают соединения, описываемые любыми из структур, приведенных ниже.
В одном из воплощений n равно 2.
В другом воплощении n равно 3.
В другом воплощении X представляет собой О.
В другом воплощении X представляет собой S.
В другом воплощении X представляет собой NH.
В другом воплощении каждый из Ra, R0, Rc и Rd независимо выбран из H, метила, этила, С3 алкила и С4 алкила, F, Cl, Br, -СН2ОН, -CH2NH2, -CHNH(C1-4 алкила), -CN(С1-4алкил)2, -CH2CN и CF3.
В другом воплощении каждый из Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбран из H, метила, этила, F, Cl, Br, -CH2CN и CF3.
В другом воплощении Rе представляет собой H.
В другом воплощении Rе представляет собой метил.
В другом воплощении соединение имеет следующую структуру:
Другим воплощением является способ понижения внутриглазного давления, включающий введение соединения по изобретению млекопитающему при необходимости.
Другим воплощением является способ лечения боли, включающий введение соединения по изобретению млекопитающему при необходимости.
Ниже приводятся некоторые гипотетические примеры пригодных соединений.
Другие пригодные соединения включают:
(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-(1,2,3,4,-тетрагидро-нафталин-1-ил)амин, [(1S)-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)-(1,2,3,4,-тетрагидро-нафталин-1-ил)]амин, и (4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-(5,7-диметил-1,2,3,4,-тетрагидро-нафталин-1-ил)амин.
Способы синтеза
Раствор 5,7-диметил-3,4-дигидро-2Н-нафталин-1-она (коммерчески доступен, 12,3 г, 28, 3 ммоль) - (Интермедиат 4) в изопропаноле (100 мл) обрабатывали цианоборгидродом натрия (9,01 г, 143,5 ммоль) и ацетатом аммония (47,4 г, 615 ммоль), реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов. Смесь подщелачивали гидроксидом натрия (10 мл). Осадок выделяли обычной водной экстракцией с получением (6,5 г, 37,1 ммоль) (интермедиата 5). Смесь (500 мг, 5,7 ммоль) (интермедиата 5) и 4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-сульфоновой кислоты (940 мл, 6,3 ммоль) в 2-бутаноле (30 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов. Смесь выпаривали при пониженном давлении. Полученное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле с 5% NH3-MeOH:CH2Cl2 с получением (90 мг, 3,7 ммоль, 36%) (4,5-дигдиро-1 Н-имидазол-2-ил)-(5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил)амина (904).
Похожую процедуру, как и для 904, использовали для получения других соединений.
(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-(1,2,3,4,-тетрагидро-нафталин-1-ил)амин, 639:
1Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц): δ=7,26-7,14 (m, 4Н), 4,65 (t, J=6,0 Гц, 1Н), 3,74 (s, 4Н), 2,65-2,90 (m, 2Н), 1,86-2,08 (m, 3H), 1,42-1,47 (m, 1Н).
[(1S(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-(1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил)]амин, 323:
1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц): δ=7,06-7,37 (m, 4Н), 4,65 (t, J=5,0 Гц, 1Н), 3,74 (s, 4H), 2,72-2,98 (m, 2Н), 1,77-2,23 (m, 3H), 1,44-1,48 (m, 1Н).
(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-(5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил)амин, 904:
1Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц): δ=6,94 (d, 2Н), 4,61-4,67 (m, 1Н), 3,90 (s, 4Н), 2,63-2,60 (m, 2Н), 1,82-1,98 (m, 4Н), 2,28 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
Данные биологических исследований
Анализ, называемый технологией отбора и амплификации рецепторов (RSAT)
В анализе RSAT измеряют опосредованную рецептором потерю контактного ингибирования, которая приводит в результате к избирательной пролиферации клеток, содержащих рецептор, в смешанной популяции конфлюэнтных клеток. Увеличение числа клеток оценивают с помощью соответствующего трансфецированного маркерного гена, такого как ген β-галактозидазы, активность которой можно легко определить в 96-луночном планшете. Рецепторы, активирующие протеин G, Gq, вызывают этот ответ. Альфа2 рецепторы, которые обычно связываются с Gi, активируют ответ RSAT при совместной экспрессии с гибридным протеином Gq, который имеет домен распознавания рецептора Gi, называемый Gq/i5.
Клетки NIH-3T3 высевают с плотностью 2×106 клеток в чашки диаметром 15 см и поддерживают на среде Дульбекко, являющейся модификацией среды Игла, с добавлением 10% телячьей сывороткой. Через сутки клетки котрансфецируют путем преципитации фосфатом кальция с плазмидами экспрессии млекопитающих, кодирующими p-SV-β-галактозидазу (5-10 мкг), рецептор (1-2 мкг) и протеин G (1-2 мкг). 40 мкг ДНК молок лосося также можно включить в смесь для трансфекции. Свежую среду добавляют на следующий день, и через 1-2 дня клетки собирают и замораживают в виде 50 аликвот для анализа. Клетки оттаивают и добавляют по 100 мкл клеток к 100 мкл аликвот различных концентраций лекарственных средств в трипликатах в 96-луночном планшете. Инкубацию проводят в течение 72-96 часов при 37°C. После промывания фосфатно-солевым буферным раствором определяют ферментативную активность β-галактозидазы путем добавления 200 мкл хромогенного субстрата (состоящего из 3,5 мМ о-нитрофенил-β-D-галактопиранозида и 0,5% нонидета Р-40 в фосфатно-солевом буферном растворе), инкубации в течение ночи при 30°C и измерения оптической плотности при 420 нм. Поглощение является мерой ферментативной активности, которая зависит от числа клеток и отражает опосредованную рецепторами пролиферацию клеток. Эффективность или внутреннюю активность вычисляют как отношение максимального эффекта лекарственного средства к максимальному эффекту стандартного полного агониста для каждого подтипа рецептора. Бримонидин, также называемый UK14304, химическая структура которого показана ниже, используют в качестве стандартного агониста для алфа2A, альфа2В и альфа2С рецепторов. ЕС50 представляет собой концентрацию, при которой эффект лекарственного средства составляет половину от его максимального эффекта.
Результаты RSAT анализа с несколькими типичными соединениями по изобретению описаны в Таблице 1 вместе с химическими формулами этих типичных соединений. Величины ЕС50 являются наномолярными. Н.о. обозначает «не определено» при концентрациях менее 10 микромолей. ВА обозначает «внутренняя активность».
| Таблица 1 | |||
| Структура | Альфа 2B | Альфа 2С | Альфа 2А |
|
|
37 | 179 | Н.о. |
| (84) | (50) | (25) | |
|
|
49 | 308 (42) | Н.о. (12) |
| (102) | |||
|
|
|||
| 68 | Н.о. | 1622 | |
| (80) | (4) | (35) | |
Способы разработки рецептур для данных соединений хорошо известны из уровня техники. Например, в патенте США №7141597 (в частности, от столбца 10, строка 27 до столбца 14, строка 47) содержится информация, которую можно использовать в качестве общего руководства. Подобная информация по данному вопросу также содержится в многочисленных других источниках. Биологическая активность соединений, описанная в данном документе (например, в Таблице 1), может быть использована в качестве дополнительного общего руководства по подбору дозировки, в зависимости от конкретного применения соединения.
Вышеуказанное описание уточняет конкретные способы и композиции, которые можно применять для воплощения настоящего изобретения, и представляют собой наилучший предлагаемый способ. Однако для специалистов в данной области техники очевидно, что можно получить дополнительные соединения с желаемыми фармакологическими свойствами аналогичным способом и что описанные соединения можно также получить из других исходных соединений с помощью других химических реакций. Также, можно получить другие фармацевтические композиции и использовать их, получая, по существу, такой же результат. Так, несмотря на возможное вышеприведенное детальное описание в данном документе, его не следует рассматривать как ограничивающее объем изобретения, вернее объем настоящего изобретения должен определяться исключительно формулой.
Claims (8)
1. Способ понижения внутриглазного давления, включающий введение соединения млекопитающему при необходимости, где соединение представлено формулой
или его таутомерной или стереоизомерной формы,
где X представляет собой NH;
n равно 2 или 3;
Ra, Rb, Rc и Rd представляют собой стабильные функциональные группы, независимо состоящие из: от 0 до 4 атомов углерода, от 1 до 9 атомов водорода; и
Re представляет собой Н или С1-4алкил.
или его таутомерной или стереоизомерной формы,
где X представляет собой NH;
n равно 2 или 3;
Ra, Rb, Rc и Rd представляют собой стабильные функциональные группы, независимо состоящие из: от 0 до 4 атомов углерода, от 1 до 9 атомов водорода; и
Re представляет собой Н или С1-4алкил.
2. Способ лечения боли, включающий введение терапевтического соединения млекопитающему при необходимости, где соединение представлено формулой
или его таутомерной или стереоизомерной формы,
где X представляет собой NH;
n равно 2 или 3;
Ra, Rb, Rc и Rd представляют собой стабильные функциональные группы, независимо состоящие из: от 0 до 4 атомов углерода, от 1 до 9 атомов водорода; и
Re представляет собой Н или С1-4алкил.
или его таутомерной или стереоизомерной формы,
где X представляет собой NH;
n равно 2 или 3;
Ra, Rb, Rc и Rd представляют собой стабильные функциональные группы, независимо состоящие из: от 0 до 4 атомов углерода, от 1 до 9 атомов водорода; и
Re представляет собой Н или С1-4алкил.
3. Способ по п.1 или 2, где каждый Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбран из Н, метила, этила, С3 алкила и С4 алкила.
4. Способ по п.1 или 2, где каждый Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбран из Н, метила, этила.
5. Способ по п.4, где Re представляет собой Н.
6. Способ по п.4, где Re представляет собой метил.
7. Способ по п.1 или 2, где соединение представлено формулой
либо представляет собой его таутомерную или стереоизомерную форму.
либо представляет собой его таутомерную или стереоизомерную форму.
8. Соединение, представленное формулой 
либо его таутомерная или стереоизомерная формы.
либо его таутомерная или стереоизомерная формы.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US95597207P | 2007-08-15 | 2007-08-15 | |
| US60/955,972 | 2007-08-15 | ||
| PCT/US2008/073110 WO2009023758A1 (en) | 2007-08-15 | 2008-08-14 | Heterocyclyl substituted fused carbocyles useful in the treatment of conditions such as glaucoma and pain |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010108386A RU2010108386A (ru) | 2011-09-20 |
| RU2481335C2 true RU2481335C2 (ru) | 2013-05-10 |
Family
ID=39865281
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010108386/04A RU2481335C2 (ru) | 2007-08-15 | 2008-08-14 | Производные дигидроимидазола, замещенного конденсированным карбоциклом, используемые для снятия боли и лечения состояний, подобных глаукоме |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8426454B2 (ru) |
| EP (1) | EP2188262A1 (ru) |
| JP (1) | JP2010536781A (ru) |
| KR (1) | KR20100071990A (ru) |
| CN (1) | CN101855212A (ru) |
| AU (1) | AU2008286824B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0816158A2 (ru) |
| CA (1) | CA2696315A1 (ru) |
| RU (1) | RU2481335C2 (ru) |
| WO (1) | WO2009023758A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110178143A1 (en) * | 2007-08-15 | 2011-07-21 | Allergan, Inc. | Therapeutic compounds |
| CA2696315A1 (en) | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Allergan, Inc. | Heterocyclyl substituted fused carbocyles useful in the treatment of conditions such as glaucoma and pain |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2870159A (en) * | 1957-07-08 | 1959-01-20 | Pfizer & Co C | Hydrogenated 2-(1-naphthylamino)-oxazolines |
| SU548207A3 (ru) * | 1974-04-05 | 1977-02-25 | Хеми Линц Аг (Фирма) | Способ получени производных 2-ариламино-2-имидазолина или их солей |
| US4256755A (en) * | 1980-04-28 | 1981-03-17 | E. I. Du Pont De Nemours & Company | Method of using N-substituted dihydro-2-oxazolamines as analgesics |
| EP0251453A2 (en) * | 1986-05-03 | 1988-01-07 | Beecham Group Plc | Substituted amino-dihydrooxazoles, -thiazoles and -imidazoles, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| RU2230061C2 (ru) * | 1995-04-20 | 2004-06-10 | Берингер Ингельхайм КГ | ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНИЛАМИНОИМИДАЗОЛИНА ИЛИ ФЕНИЛИМИНОИМИДАЗОЛИДИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ СВОЙСТВАМИ АГОНИСТА α1L-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ, И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ |
| WO2007020377A2 (en) * | 2005-08-15 | 2007-02-22 | Syngenta Participations Ag | Chemical compounds |
| WO2007060121A1 (en) * | 2005-11-25 | 2007-05-31 | Basf Se | Indanyl-and tetrahydronaphthyl-amino-azoline compounds for combating animal pests |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2883410A (en) * | 1957-07-08 | 1959-04-21 | Pfizer & Co C | N-(1-indanyl)-n'-(beta-substituted ethyl)-ureas |
| US2870161A (en) * | 1957-07-08 | 1959-01-20 | Pfizer & Co C | 2-(1-indanyl amino)-oxazolines |
| US3636219A (en) * | 1964-03-02 | 1972-01-18 | Du Pont | Anticholinergic compositions containing certain thiazolines or imidazolines |
| DE1963192A1 (de) | 1969-12-17 | 1971-06-24 | Bayer Ag | Ektoparasiticide Mittel |
| EP0828491A1 (en) * | 1995-05-12 | 1998-03-18 | Allergan | Aryl-imidazolines and aryl-imidazoles useful as alpha-2 adrenergic agonists without cardiovascular side effects |
| US7141597B2 (en) * | 2003-09-12 | 2006-11-28 | Allergan, Inc. | Nonsedating α-2 agonists |
| WO2005055999A1 (ja) * | 2003-12-08 | 2005-06-23 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | 抗コリン作用剤 |
| KR20080096578A (ko) * | 2006-02-15 | 2008-10-30 | 바이엘 크롭사이언스 아게 | 살충성을 가지는 치환된 아미노 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴 유도체 |
| WO2008115141A1 (en) * | 2007-03-19 | 2008-09-25 | Albireo Ab | 4, 5-dihydro-1,3-thiazol-2-amine derivatives and their use in the treatment of respiratory, cardiovascular, neurological or gastrointestinal disorders |
| CA2696315A1 (en) | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Allergan, Inc. | Heterocyclyl substituted fused carbocyles useful in the treatment of conditions such as glaucoma and pain |
| US20110178143A1 (en) * | 2007-08-15 | 2011-07-21 | Allergan, Inc. | Therapeutic compounds |
-
2008
- 2008-08-14 CA CA2696315A patent/CA2696315A1/en not_active Abandoned
- 2008-08-14 EP EP08797859A patent/EP2188262A1/en not_active Withdrawn
- 2008-08-14 CN CN200880109727A patent/CN101855212A/zh active Pending
- 2008-08-14 RU RU2010108386/04A patent/RU2481335C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-08-14 KR KR1020107005728A patent/KR20100071990A/ko not_active Withdrawn
- 2008-08-14 AU AU2008286824A patent/AU2008286824B2/en not_active Ceased
- 2008-08-14 US US12/673,351 patent/US8426454B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-08-14 BR BRPI0816158A patent/BRPI0816158A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-08-14 WO PCT/US2008/073110 patent/WO2009023758A1/en not_active Ceased
- 2008-08-14 JP JP2010521170A patent/JP2010536781A/ja active Pending
-
2013
- 2013-03-29 US US13/853,160 patent/US8815923B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2870159A (en) * | 1957-07-08 | 1959-01-20 | Pfizer & Co C | Hydrogenated 2-(1-naphthylamino)-oxazolines |
| SU548207A3 (ru) * | 1974-04-05 | 1977-02-25 | Хеми Линц Аг (Фирма) | Способ получени производных 2-ариламино-2-имидазолина или их солей |
| US4256755A (en) * | 1980-04-28 | 1981-03-17 | E. I. Du Pont De Nemours & Company | Method of using N-substituted dihydro-2-oxazolamines as analgesics |
| EP0251453A2 (en) * | 1986-05-03 | 1988-01-07 | Beecham Group Plc | Substituted amino-dihydrooxazoles, -thiazoles and -imidazoles, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| RU2230061C2 (ru) * | 1995-04-20 | 2004-06-10 | Берингер Ингельхайм КГ | ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНИЛАМИНОИМИДАЗОЛИНА ИЛИ ФЕНИЛИМИНОИМИДАЗОЛИДИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ СВОЙСТВАМИ АГОНИСТА α1L-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ, И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ |
| WO2007020377A2 (en) * | 2005-08-15 | 2007-02-22 | Syngenta Participations Ag | Chemical compounds |
| WO2007060121A1 (en) * | 2005-11-25 | 2007-05-31 | Basf Se | Indanyl-and tetrahydronaphthyl-amino-azoline compounds for combating animal pests |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Nakayama, Y. Et al: "2-(1,2,3,4,-tetrahydro-1-naphthylamino)-2-imidazoline hydrochloride. II. Teratogenic activities on mice and rats", Nippon Yakurigaku Zasshi, 61(6), pp.490-496, 1965. * |
| Wong W.C. et al: "A convenient synthesis of 2-amino-2-oxazolines and their pharmacological evaluation at cloned human alpha adrenergic receptors", Bioorganic & medicinal chemistry letters, vol.4, no.19, 01.01.1994. * |
| Wong W.C. et al: "A convenient synthesis of 2-amino-2-oxazolines and their pharmacological evaluation at cloned human α adrenergic receptors", Bioorganic & medicinal chemistry letters, vol.4, no.19, 01.01.1994. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2010108386A (ru) | 2011-09-20 |
| JP2010536781A (ja) | 2010-12-02 |
| EP2188262A1 (en) | 2010-05-26 |
| US8815923B2 (en) | 2014-08-26 |
| US8426454B2 (en) | 2013-04-23 |
| US20110178144A1 (en) | 2011-07-21 |
| AU2008286824B2 (en) | 2014-10-02 |
| CN101855212A (zh) | 2010-10-06 |
| WO2009023758A1 (en) | 2009-02-19 |
| BRPI0816158A2 (pt) | 2017-06-13 |
| AU2008286824A1 (en) | 2009-02-19 |
| US20130217739A1 (en) | 2013-08-22 |
| KR20100071990A (ko) | 2010-06-29 |
| CA2696315A1 (en) | 2009-02-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2481335C2 (ru) | Производные дигидроимидазола, замещенного конденсированным карбоциклом, используемые для снятия боли и лечения состояний, подобных глаукоме | |
| RU2491278C2 (ru) | Гетероциклические производные индана, используемые для снятия боли и лечения состояний, подобных глаукоме | |
| US20030120073A1 (en) | Alpha-ketocarboxylic acid based inhibitors of phosphoryl tyrosine phosphatases | |
| CA2696314C (en) | Therapeutic compounds | |
| JP2010528033A (ja) | アドレナリンレセプター作用薬としての（（二環式ヘテロアリール）イミダゾリル）メチルヘテロアリール化合物 | |
| AU2008256928A1 (en) | Therapeutic ((phenyl)imidazolyl)methylquinolinyl compounds | |
| AU2004201585B2 (en) | Nitrosated and nitrosylated alpha-adrenergic receptor antagonists, compositions and methods of use | |
| CA2724290A1 (en) | Naphthylmethylimidizoles for the treatment of stress urinary incontinence | |
| PT88121B (pt) | Processo para a preparacao de novos (aril ou hetero-aromatico-metil)-2,2'-bi-1h-imidazois e de composicoes farmaceuticas que os contem |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150815 |