RU2480450C1 - Способ получения гамма-глицина из растворов - Google Patents
Способ получения гамма-глицина из растворов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2480450C1 RU2480450C1 RU2011133431/04A RU2011133431A RU2480450C1 RU 2480450 C1 RU2480450 C1 RU 2480450C1 RU 2011133431/04 A RU2011133431/04 A RU 2011133431/04A RU 2011133431 A RU2011133431 A RU 2011133431A RU 2480450 C1 RU2480450 C1 RU 2480450C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- glycine
- gamma
- solution
- solutions
- preparing gamma
- Prior art date
Links
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 81
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims abstract description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 22
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 150000002333 glycines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 241000656145 Thyrsites atun Species 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004630 atomic force microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000036997 mental performance Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000000235 small-angle X-ray scattering Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области фармацевтической и пищевой промышленности, конкретно к способу получения гамма-глицина, который имеет широкое применение в качестве биологически активной добавки. Предлагаемый способ получения гамма-глицина из раствора заключается в перекристаллизации глицина в водном растворе при добавлении в раствор 1-30 мол.% лимонной кислоты. Процесс можно проводить многократно путем добавления свежих порций глицина в маточный раствор после удаления осадка. Способ позволяет упростить получение гамма-глицина из водных растворов. 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 пр.
Description
Область техники
Изобретение относится к фармацевтической и пищевой промышленности, в частности к производству композиций биологически активных веществ, которые могут быть использованы как биологически активные добавки. Более конкретно, получение более активной кристаллической гамма модификации глицина при кристаллизации в присутствии органических кислот.
Уровень техники
Аминокислота глицин в настоящее время находит широкое применение в медицине. Препараты глицина способны уменьшать психоэмоциональное напряжение и агрессивность, повышать социальную адаптацию, нормализовать сон и повышать умственную работоспособность, уменьшать выраженность общемозговых расстройств при ишемическом инсульте и снижать токсическое действие алкоголя (Gannon M.C., Nuttall J.A., Nuttall F.Q. // Am. J. Clin. Nutr. 2002. 76. P. 1302-1307). В США препараты глицина одобрены для лечения негативной симптоматики у больных шизофренией (Javitt D.C., Zylberman I., Zukin S.R. et al. // Am. J. Psychiatry. 1994. 151. №8. P. 1234-1236). Обычно рекомендуют сублингвальный прием таблетки глицина, при этом отмечено, что употребление раствора глицина менее эффективно, чем сухого препарата (Гусев Е.И., Комисарова И.А., Алферова В.В. и др. // Terra Medica. 2001. №4. С.37-38). Отсюда можно предположить, что биологическая активность глицина связана не только с его химической формулой, но и с характеристиками твердого вещества
При нормальных условиях могут быть получены α-, β- и γ-формы, значительно различающиеся между собой не только физическими, но и биологической активностью (Markel A.L., Achkasov A.F., Alekhina T.A., Prokudina O.I., Ryazanova M.A., Ukolova T.N., Efimov V.M., Boldyrev V.V. Pharmacology Biochemistry and Behavior, 2011, 98 (2), pp.234-240).
Кристаллическая структура α-формы глицина представляет собой димеры, образующие двойные центросимметричные слои, связанные между собой посредством Ван-дер-Ваальсовых взаимодействий (Jonsson P.G., Kvick A. // Acta Cryst, 1972, 28, P.1827-1833). Структура гамма-модификации глицина имеет особенности, отличающие ее от структур двух других модификаций глицина (α-глицина и β-глицина), (пространственная группа симметрии Р31 или Р32, структура полярна и нецентросимметрична, построена из тройных спиралей, связанных водородными связями молекул глицина (Y. litaka // Acta Cryst, 1958, 11, Р. 225-226).
Растворимость обеих форм глицина практически одинакова (Xia Yang, Xiujuan Wang and Chi Bun Ching // J. Chem. Eng. Data 2008, 53, P.1133-1137), поэтому объяснение различия в биологической активности форм глицина, по-видимому, стоит искать в области механизма растворения. В этой связи интересно отметить, что по данным атомно-силовой микроскопии и малоуглового рентгеновского рассеяния (Chattopadhyay S., Erdemir D., Evans J.M.B. et al. II Cryst. Growth Design. 2005. V.5. №2. P.523-527), при растворении полиморфных модификаций глицина в воде, в раствор переходят не отдельные изолированные молекулы, но фрагменты исходных кристаллических структур - центросимметричные димеры, при растворении α-формы, и полярные цепочки - при растворении γ-формы.
На кристаллизацию полиморфных модификаций глицина из раствора сильно влияет рН. Для варьирования рН в литературе до сих пор использовали добавки уксусной кислоты или аммиака. В присутствии неорганических кислот и оснований образуются соли глицина и их кристаллогидраты. В растворах по-видимому может происходить перегруппировка ассоциатов молекул глицина.
В последней версии Кембриджского банка структурных данных (февраль 2011) содержится 108 записей, соответствующих неорганическим солям глицина и их гидратам.
Известен способ получения гамма-модификации глицина заявка на изобретение US 2005256300 от 2005.11.17 (WO 2006124152, 2006-11-23). Способ использования постоянного электрического поля в индукционной кристаллизации и контроле формирования кристаллов. Применение мощного постоянного электрического поля для пересыщенных растворов глицина с целью образования зародышей гамма полиморфа глицина, благодаря создаваемой ориентации сильно полярных молекул глицина в ранее существовавших кластерах, тем самым, помогая им организоваться в кристаллическую структуру. Процесс проводили в специальной высоковольтной камере. Диапазон напряжений 400-800 тыс В/м. Пересыщение до 1,85-2 исходных водных растворов глицина получали при нагревании до 62-64°С и выдерживания при данной температуре в течение ночи. После чего растворы глицина медленно охлаждали до комнатной температуры. При напряженности 600 тыс.В/м происходила кристаллизация гамма-глицина в течение 30-90 мин. Начало зарождения кристаллов можно было наблюдать визуально по образованию игольчатых кристаллов.
Данный способ имеет недостаток в виде необходимости использования высоковольтной камеры, а также в необходимости поддержания высокопересыщенного состояния растворов в течение длительного времени.
Публикация международной заявки WO 0102075-2001-01-11 касается метода использования лазерного излучения для получения полиморфных модификаций, в частности гамма-глицина из пересыщенных водных растворов глицина (3.7-3.9 моль/л) при температуре 50°С. Воздействуют мощным пучком лазера с длиной волны 1.06 мкм в импульсном режиме с частотой 10 импульсов в секунду. Через несколько часов возникают несколько кристаллов, которые через 1-2 дня достигают размеров 10 мм3.
Данный способ имеет недостаток в виде необходимости использования лазера, а также в длительности процесса.
Патентная заявка Японии JP 9067322 - 1997-03-11. Получение гамма-глицина достигается быстрым охлаждением насыщенного раствора глицина (0.1-2.0 г глицина на 100 г воды). Насыщенный при 60-95°С водный раствор глицина подают в резервуар для кристаллизации, где поддерживается постоянная температура 20-45°С, достаточная для быстрого охлаждения раствора. После извлекают смесь кристаллического гамма-глицина и раствора и производят разделение твердой и жидкой составляющих.
Патентная заявка Японии JP 9003015 - 1997-01-07 на способ получения гамма-глицина путем перекристаллизации альфа-глицина. Перекристаллизацию проводят при нагревании в щелочных водных растворах (рН 10-14) в присутствии гидроксидов, карбонатов или окислов щелочных и щелочноземельных металлов.
Недостатком данного способа является вероятность образования в указанном интервале кислотности среды (рН 10-14) относительно устойчивых солей глицина со щелочными и щелочноземельными металлами, удаление которых из твердого осадка затруднено.
Раскрытие изобретения
Задача изобретения состоит в создании более простого способа получении гамма-глицина из растворов.
Пример. В 3-4 мл дистиллированной воды при 30-50°С растворяли навеску смеси порошков. α-глицина и лимонной кислоты общей массой 0,6 г. Были исследованы растворы с мольной долей кислоты 1,5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 и 90%.
Кристаллизацию производили медленным испарением при комнатной температуре. рН растворов измеряли до и после выпадения кристаллов (портативный рН-метр Mettler Toledo Seven Go).
Для повышения эффективности процесса растворяли при нагревании до 50°С такое количество глицина, чтобы при 30°С раствор становился пересыщенным.
Полученный осадок отделяли при фильтровании или декантрировании раствора.
После удаления осадка при отсутствии значительного испарения раствора можно провести повторное нагревание маточного раствора, добавив свежую порцию глицина.
Осадок гамма глицина отделяли при фильтровании или декантрировании раствора.
Результаты перекристаллизации глицина в гамма-глицин в присутствии лимонной кислоты приведены в таблице 1.
| Таблица 1 | |||
| Процент кислоты (мольный) | pH свежеприготовленного раствора | рН раствора после выпадения кристаллов | Результат кристаллизации |
| 1 | 4,43 | 4,27 | Y |
| 5 | 3,85 | 3,74 | Y |
| 10 | 3,58 | 3,48 | Y |
| 20 | 3,22 | 3,02 | Y |
| 30 | 2,99 | 2,86 | Y |
| 40 | 2,82 | не кристаллизуется | |
Возможное загрязнение получающегося гамма-глицина лимонной кислотой, связанное с испарением маточного раствора из декантированного остатка, устраняется путем промывки этиловым спиртом.
Кристаллические продукты исследовали методами рентгенофазового анализа (дифрактометр Bruker D8 Discover с излучением СuКα, графитовым монохроматором и двухкоординатным газоионизационным детектором) и ИК-спектроскопии (ИК-Фурье спектрометр DigiLab Excalibur 3100 (Varian)). Спектры НПВО были записаны в диапазоне 4000-550 см-1 с разрешением 2 см-1 с использованием приставки MIRacle ATR фирмы Pike. ИК-спектры обрабатывались в программе Digital Resolutions Pro 4.0. Индицирование рентгенограмм проводили при помощи программ PowderCell 2.3 и Eva Version 6.0 (пакет программ DIFFRACplus) с использованием структурных данных из Кембриджского банка данных (CSD), а также полученных нами в ходе монокристальных рентгеновских экспериментов.
Claims (2)
1. Способ получения гамма-глицина из раствора, заключающийся в перекристаллизации глицина в водном растворе при добавлении в раствор 1-30 мол.% лимонной кислоты.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что перекристаллизацию проводят многократно, добавляя свежие порции глицина в маточный раствор после удаления осадка.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011133431/04A RU2480450C1 (ru) | 2011-08-09 | 2011-08-09 | Способ получения гамма-глицина из растворов |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011133431/04A RU2480450C1 (ru) | 2011-08-09 | 2011-08-09 | Способ получения гамма-глицина из растворов |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011133431A RU2011133431A (ru) | 2013-02-20 |
| RU2480450C1 true RU2480450C1 (ru) | 2013-04-27 |
Family
ID=49119733
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011133431/04A RU2480450C1 (ru) | 2011-08-09 | 2011-08-09 | Способ получения гамма-глицина из растворов |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2480450C1 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117069606A (zh) * | 2023-08-17 | 2023-11-17 | 生工生物工程（上海）股份有限公司 | 一种甘氨酸的纯化方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2411233C1 (ru) * | 2009-06-19 | 2011-02-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Новосибирский государственный университет (НГУ) | Способ получения гамма-глицина |
-
2011
- 2011-08-09 RU RU2011133431/04A patent/RU2480450C1/ru active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2411233C1 (ru) * | 2009-06-19 | 2011-02-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Новосибирский государственный университет (НГУ) | Способ получения гамма-глицина |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| С.S.TOWLER et al, Impact of Molecular Speciation on Crystal Nucleation in Polymorphic Systems: The Conundrum of γ-Glycine and Molecular ′Self Poisoning′, J. AM. CHEM. SOC, 2004, vol.126, no.41, 13347-13353. R.DOWLING, Acceleration of crystal growth rates: an unexpected effect of tailor-made additives, CHEM. COMMUN., 2010, vol.46, 5924-5926. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2011133431A (ru) | 2013-02-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2471372C1 (ru) | Способ получения гамма-глицина из растворов | |
| TWI678360B (zh) | 生產檸檬酸衍生物非對映體方法 | |
| TWI870116B (zh) | 索吡銨溴化物的結晶形態及其製造方法 | |
| RU2480450C1 (ru) | Способ получения гамма-глицина из растворов | |
| RU2470913C1 (ru) | Способ получения гамма-глицина из растворов | |
| RU2764573C2 (ru) | Улучшенный синтез частиц ацетилсалицилата лизина ⋅ глицина | |
| RU2462452C1 (ru) | Способ получения гамма-глицина из растворов | |
| EP3094637B1 (en) | Solid forms of tenofovir | |
| TWI496789B (zh) | 表柔比星（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）鹽酸鹽之結晶 | |
| KR20210087493A (ko) | 치환된-퀴녹살린-유형 브리지된-피페리딘 화합물의 다형체 형태 | |
| RU2452480C2 (ru) | Фармацевтическая композиция глицина и способ ее получения | |
| TWI680983B (zh) | 一種鈉－葡萄糖共同轉運蛋白２抑制劑的ｌ－脯胺酸複合物、其一水合物及晶體 | |
| EP3121188B1 (en) | Crystalline 3',5'-cyclic diguanylic acid | |
| EP4029867A1 (en) | Solid forms of galantamine benzoate gluconate | |
| US567968A (en) | Arthur eichengrun | |
| EP3752482A1 (en) | Process for preparation of bis-choline tetrathiomolybdate | |
| JP7623802B2 (ja) | ビオチン及びその製造方法、並びに、ビオチン・アミン類塩の製造方法 | |
| US654123A (en) | Formic aldehyde compound of uric acid and process of making same. | |
| RU2665713C2 (ru) | Способ очистки 2-метилимидазола | |
| RU2452739C1 (ru) | Способ получения кристаллического 2,4,6,8,10,12-гексанитро-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,03,11,05,9]додекана с заданным полиморфным составом (варианты) | |
| RU2447075C1 (ru) | Способ получения гамма-полиморфной модификации 2,4,6,8,10,12-гексанитро-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,03,11,05,9]додекана | |
| TW201625593A (zh) | （２ｓ，４ｒ）－４－［４－（１－甲基－１ｈ－吡唑－４－基）－２－三氟甲基－苯磺醯基］－１－（１－三氟甲基－環丙烷羰基）－吡咯啶－２－羧酸（１－氰基－環丙基）－醯胺之固體形式 | |
| JP5448588B2 (ja) | Ｌ−カルノシンの精製方法 | |
| HK40068368B (zh) | 索吡溴铵的晶型及其制备方法 | |
| CN102137840A (zh) | 加巴喷丁酯盐及其制备方法 |