RU2480234C1 - Способ профилактики и лечения нарушений углеводного и липидного обмена при метаболическом синдроме и энцефалопатии, применение тетрапептида и фармацевтическая композиция для профилактики и лечения таких нарушений - Google Patents
Способ профилактики и лечения нарушений углеводного и липидного обмена при метаболическом синдроме и энцефалопатии, применение тетрапептида и фармацевтическая композиция для профилактики и лечения таких нарушений Download PDFInfo
- Publication number
- RU2480234C1 RU2480234C1 RU2012107790/15A RU2012107790A RU2480234C1 RU 2480234 C1 RU2480234 C1 RU 2480234C1 RU 2012107790/15 A RU2012107790/15 A RU 2012107790/15A RU 2012107790 A RU2012107790 A RU 2012107790A RU 2480234 C1 RU2480234 C1 RU 2480234C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pro
- encephalopathy
- prevention
- treatment
- tetrapeptide
- Prior art date
Links
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 title claims abstract description 21
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 15
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 15
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 208000026680 Metabolic Brain disease Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 206010062190 Metabolic encephalopathy Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 15
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 title abstract 3
- 208000020450 carbohydrate metabolism disease Diseases 0.000 title abstract 3
- 208000017745 inborn carbohydrate metabolic disease Diseases 0.000 title abstract 3
- 108010007513 prolyl-glycyl-prolyl-leucine Proteins 0.000 claims abstract description 48
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 201000002824 diabetic encephalopathy Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims abstract description 11
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 claims description 16
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 claims description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 20
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 16
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 15
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 13
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 13
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 13
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 8
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 6
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 5
- 108010014614 prolyl-glycyl-proline Proteins 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 5
- BRPMXFSTKXXNHF-IUCAKERBSA-N (2s)-1-[2-[[(2s)-pyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)[C@H]1NCCC1 BRPMXFSTKXXNHF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 4
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 4
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 4
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- RNKSNIBMTUYWSH-YFKPBYRVSA-N L-prolylglycine Chemical compound [O-]C(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCC[NH2+]1 RNKSNIBMTUYWSH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- JYPCXBJRLBHWME-IUCAKERBSA-N Gly-Pro-Arg Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O JYPCXBJRLBHWME-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- DMKWYMWNEKIPFC-IUCAKERBSA-N Pro-Gly-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O DMKWYMWNEKIPFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- -1 Pro-Gly-Pro-Arg Chemical compound 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004094 calcium homeostasis Effects 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- JYPCXBJRLBHWME-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-prolyl-L-arginine Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O JYPCXBJRLBHWME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010025801 glycyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000032405 negative regulation of neuron apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- NQVYSWKKOWIMDD-LGDQNDJISA-N (2s)-2-aminopropanoic acid;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O NQVYSWKKOWIMDD-LGDQNDJISA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000007241 Experimental Diabetes Mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000003627 anti-cholesterol Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007214 atherothrombosis Effects 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000007177 brain activity Effects 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000005786 degenerative changes Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000021149 fatty food Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-YFKPBYRVSA-N glyclproline Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 235000020845 low-calorie diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000712 neurohormone Substances 0.000 description 1
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Предложенная группа изобретений относится к области медицины. Предложены способ, применение и фармацевтическая композиция для профилактики и лечения нарушений углеводного и липидного обмена при метаболическом синдроме и энцефалопатии атеросклеротического, сосудистого генеза и диабетической энцефалопатии, включающие введение тетрапептида общей формулы Pro-Gly-Pro-Leu. Предложенная группа изобретений позволяет повысить эффективность профилактики и лечения нарушений углеводного и липидного обменов при метаболическом синдроме и энцефалопатии за счет использования тетрапептида Pro-Gly-Pro-Leu. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 ил., 6 табл., 4 пр.
Description
Изобретение относится к медицине, фармакологии и касается лекарственного средства пептидной природы, его фармацевтической композиции и способа лечения и профилактики и нарушений углеводного липидного обмена при метаболическом синдроме и энцефалопатии атеросклеротического, сосудистого генеза, диабетической энцефалопатии.
В настоящее время значительно возрастает распространенность метаболического синдрома, т.е. комплекса метаболических, гормональных и клинических нарушений, в основе которых лежит инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия, приводящих, в конечном итоге, к развитию ожирения, артериальной гипертензии, нарушениям углеводного и липидного обменов, инсульта, инфаркта миокарда, сахарного диабета II типа (инсулин-независимого), нарушений функции противосвертывающей системы крови и др. серьезных заболеваний. Избыточное накопление жира в жировой ткани происходит при преобладании в пище углеводов. Увеличенному образованию жира из углеводов способствует активация под влиянием инсулина и пролактина обмена глюкозы по пентозному и гликолитическому пути (Rajesh et al, 2005). Инсулин тормозит выход жира из депо и облегчает накопление гликогена в печени. Снижая уровень глюкозы в крови, инсулин повышает аппетит. Нарушение всей этой сложной системы нейрогуморальной регуляции лежит в основе избыточного отложения жира в жировой ткани - ожирения (Кроненберг Г.М. и др., 2010). Нарушения углеводного и липидного обмена в сочетании с другими причинами могут приводить к дистрофическим изменениям ткани мозга, т.е., в свою очередь, к развитию энцефалопатии.
Известно, что ряд регуляторных пролинсодержащих пептидов (Pro-Gly-Pro, Pro-Gly, Gly-Pro, Phe-Pro-Gly-Pro) постоянно образуются в организме при деградации и синтезе коллагена и других белков (Ульянов и др., 2005), что позволяет рассматривать такие пептиды как эндогенные соединения. В экспериментах и клинических исследованиях была показана чрезвычайная полифункциональность регуляторных пептидов, в том числе простейших олигопептидов (Герштейн и др., 1998).
Пептиды играют важную роль в регуляции состояния центральной нервной системы. Воздействуя на активность мозга, пептиды способны изменять поведение, эмоциональный статус, уровень мотиваций, процессы запоминания и хранения информации (см., в частности, Патент РФ №2206573). Глипролины Pro-Gly-Pro, Pro-Gly, Pro-Gly-Pro-Arg, Pro-Gly-Arg, Gly-Pro-Arg обладают нейропротективными свойствами (Сторожевых Т.П. и др., 2007), обеспечивают сохранение нормальной функции инсулярной и противосвертывающей систем крови на фоне развития экспериментального аллоксанового диабета (см., в частности, Ашмарин И.П. и др., 2008).
Ряд аминокислот (пролин, лизин, аргинин, метионин, глутамин, и др.), в том числе незаменимая аминокислота - лейцин, участвуют в нормализации уровня триглицеридов и баланса липопротеидов, предотвращает отложение липопротеинов низкой плотности на стенках артерий; снижают риск целого спектра заболеваний, в том числе диабета, атеросклероза, атеротромбоза и др. (Мазуров В.И., 1984). Так, лейцин обладает способностью сжигать глюкозу (Nishitani et al., 2005) путем стимулирования процесса в цикле «глюкоза - аланин», благодаря чему в организме поддерживается стабильный уровень сахара, и сохраняется необходимая мышечная масса в условиях низкокалорийной диеты.
При постоянном осуществлении в организме процессов протеолиза коллагена и других родственных ему белков происходит образование в конечном итоге простейших пептидов, содержащих такие аминокислоты, как глицин, пролин, оксипролин (Molinero et al, 2008), в том числе Pro-Gly-Pro, Pro-Gly, Pro-Gly-Pro-Arg, Pro-Gly-Arg, Gly-Pro-Arg, которые обеспечивают сохранение нормальной функции инсулярной и противосвертывающей систем крови (см., в частности, Патент РФ №2206573). Учитывая, что гипергликемия способствует накоплению жира в жировых депо, а вышеназванные глипролины обладают гипогликемическим действием, можно предположить, что эти же короткие пептиды, особенно включающие лейцин в свою структуру, способны участвовать в обмене не только углеводов, но и жиров.
Таким образом, пептиды, практически лишенные побочных эффектов, обладая нейропротективными свойствами, способностью позитивно влиять на инсулярную систему и липидный обмен, могут быть включены в схемы профилактики и лечения нарушений углеводного и липидного обмена при метаболическом синдроме и энцефалопатии атеросклеротического, сосудистого генеза, диабетической энцефалопатии.
Для лечения метаболических нарушений имеются различные препараты.
Однако ни один из них не сочетает одновременно высокую эффективность, длительность действия, быстроту наступления эффекта и отсутствие негативного последействия при длительном применении. Природные пептиды для профилактики и лечения метаболических нарушений в настоящее время не используются.
Задача, решаемая настоящей группой изобретений, состоит в создании высокоэффективного лекарственного средства, обладающего широким спектром действия, удобным в применении и с минимальными побочными эффектами, при этом результат, достигаемый при решении поставленной задачи, состоит в повышении эффективности профилактики и лечения нарушений углеводного и липидного обменов при метаболическом синдроме и энцефалопатии атеросклеротического, сосудистого генеза, диабетической энцефалопатии.
Для достижения поставленного результата предлагается способ профилактики и лечения нарушений углеводного и липидного обмена при метаболическом синдроме и энцефалопатии атеросклеротического, сосудистого генеза, диабетической энцефалопатии, включающий интраназальное введение лекарственного средства на основе тетрапептида общей формулы Pro-Gly-Pro-Leu.
Для достижения поставленного результата предлагается также в качестве средства профилактики и лечения нарушений углеводного и липидного обмена при метаболическом синдроме и энцефалопатии атеросклеротического, сосудистого генеза, диабетической энцефалопатии применить тетрапептид общей формулы Pro-Gly-Pro-Leu. Кроме того, в рамках настоящего изобретения для достижения поставленного результата предлагается фармацевтическая композиция для профилактики и лечения нарушений углеводного и липидного обмена при метаболическом синдроме и энцефалопатии атеросклеротического, сосудистого генеза, диабетической энцефалопатии, содержащая в качестве активного вещества тетрапептид общей формулы Pro-Gly-Pro-Leu; при этом композиция может быть выполнена для интраназального введения, например, следующего состава: тетрапептид в количестве 1-10 г/л, нипагин в количестве 0,9-1,1 г/л в качестве консерванта, дистиллированная вода - остальное.
Изобретение иллюстрируется графиком влияния различных доз Pro-Gly-Pro-Leu (PGPL) на выживаемость зернистых клеток мозжечка при гиперстимуляции глутаматных рецепторов, вызванных 300 мкМ NMDA (N-метил-D-аспартат) в присутствии 5 мМ Ca2+.
Ниже приведены примеры, иллюстрирующие изобретение. Исследования проведены на экспериментальных животных.
Пример 1. Исследование влияния тетрапептида PGPL на параметры липидного обмена и накопление новых жировых отложений в организме крыс, находящихся на жировой диете
Эксперименты были проведены на 30 экспериментальных животных, 20 из которых содержались в течение 15 суток на жировой диете, обогащенной насыщенными жирными кислотами и холестерином. Определение влияния тетрапептида PGPL на липидный обмен проводили следующим образом. Крысам-самцам с массой тела 270-400 г вводили интраназально в течение 11 суток тетрапептид PGPL в ежедневной дозе 175 мкг/кг массы тела в объеме 0.02 мл на 200 г массы тела или 0,85%-ый раствор NaCl в том же объеме (контрольная группа 1). 10 нормальных здоровых крыс, находившихся на обычном лабораторном рационе и не получавших никаких препаратов, составили контрольную группу 2. Через 1 час после последнего введения тетрапептида PGPL у животных брали кровь на анализы. Показатели жирового обмена в плазме крови исследовали энзиматическим колориметрическим методом. Определяли концентрацию общего холестерина (ОХ), концентрацию холестерина (Хс) липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и концентрацию триглицеридов (ТГ). Суммарную концентрацию холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП) определяли по следующей формуле:
Хс(ЛПНП+ЛПОНП)=ОХ-Хс(ЛПВП).
Полученные данные анализов показателей крови приведены в таблице 1.
| Таблица 1 | ||||
| Условия опыта | ОХ, ммоль/л | Хс (ЛПНП+ЛПОНП), ммоль/л | Хс (ЛПВП), ммоль/л | ТГ, ммоль/л |
| Контрольная группа 2 (здоровые крысы) n=10 | 0,84±0,025 | 0,16±0,018 | 0,68±0,04 | 0,44±0,023 |
| Контрольная группа 1 n=10 | 1,14±0,03 | 0,33±0,03 | 0,81±0,03 | 0,56±0,04 |
| (100%) | (100%) | (100%) | (100%) | |
| Опыт n=10 | 0,76±0,04 | 0,14±0,01 | 0,62±0,05 | 0,46±0,029 |
| (67%)** | (42%)** | (77%)** | (82%)* | |
| Достоверность различий по отношению к соответствующим параметрам контрольной группы, принятым за 100%: ** р<0.01, * р<0.05 |
Как видно из данных таблицы, тетрапептид PGPL улучшает параметры жирового обмена. Исследуемый пептид восстанавливал нормальные значения показателей липидного профиля при одновременном употреблении в пищу продуктов с высоким содержанием животных жиров, обогащенных холестерином, насыщенными жирными кислотами и углеводами, что в конечном итоге приводит к увеличению в крови уровня общего холестерина и атерогенных липопротеидов низкой и очень низкой плотности, а также триглицеридов. Последнее связано с антихолестериновым действием исследуемого пептида, что впервые обнаружено в результате проведенных исследований.
Одновременно с определением в крови крыс липидного профиля производилось взвешивание крыс, результаты которого представлены в таблице 2.
| Таблица 2 | ||
| Условия опыта | Опыт (n=10) | Контроль (n=10) |
| До опыта, (г) | 396,4±13,9 | 414±9,78 |
| (100%) | (100%) | |
| После 11-го введения | ||
| пептида на фоне жировой | 407,0±16,2 | 465±18,3 |
| диеты, (г) | (103%) | (112%) |
| Привес через 15 суток | ||
| нахождения на жировой | 11,4±1,4** | 51,0±4,81 |
| диете, (г) | ||
Подытоживая, через 11 суток применения тетрапептида PGPL (или NaCl) на фоне жировой диеты опытные крысы поправились в среднем на 11,4 г, а контрольные - на 51 г по сравнению с исходными значениями веса, т.е. прибавка в весе у контрольной группы была практически в 4,5 раза больше, чем у опытной. Следовательно, пептид PGPL (в частности, в ежедневной дозе 175 мкг/кг) при одновременном поступлении жирной пищи в организм за 2 недели способствовал снижению веса тела животных почти в 4,5 раза по сравнению с контролем, когда животные находились на такой же жировой диете и вместо пептида получали NaCl.
Таким образом, лейцинсодержащий глипролин PGPL может быть отнесен к препаратам гиполипидемического действия, снижающим вес и блокирующим накопление новых жировых отложений в организме.
Пример 2. Исследование влияния тетрапептида PGPL на уровень гликемии у крыс, находящихся на углеводной и жировой диете
Эксперименты были проведены на 60 беспородных белых крысах-самцах с массой тела 250-340 г, содержащихся на естественном лабораторном рационе. Экспериментальную стойкую гипергликемию у животных вызывали ежедневным внутрижелудочным введением 40%-ного раствора глюкозы в дозе 0.7 мл на 300 г массы тела в течение 7-ми дней. Затем животные были разделены на 2 группы (опытную и контрольную), которые продолжали получать глюкозу. Одновременно опытной группе крыс вводили интраназально раствор пептида PGPL (по 200 мкг/кг в объеме 0.02 мл) четырехкратно через каждые 24 ч, а контрольной группе таким же образом и в том же объеме вводили 0.85%-ый раствор NaCl. На 5-ые сутки в день эксперимента крысам сначала вводили раствор глюкозы, затем через 30 мин - раствор пептида (опыт) или 0.85%-ый раствор NaCl (контроль). Кровь на анализы брали через 1 ч после введения пептида (или NaCl) и далее отменяли введение препаратов. Следующий анализ крови проводили через 5 суток после отмены всех препаратов.
Экспериментальную гиперхолестеринемию у крыс осуществляли жировой диетой, обогащенной насыщенными жирными кислотами и холестерином в течение 15 суток. Одновременно с этим опытные животные интраназально получали ежедневно (1 раз в сутки) в течение 11 суток препарат на основе пептида PGPL в дозе 175 мкг/кг в объеме 0.02 мл. Кровь на анализы брали через 1 ч после последнего введения пептида (опыт) или 0,85%-ного раствора NaCl (контроль).
Результаты экспериментов представлены в таблицах 3 (динамика изменений показателей крови при интраназальном введении пептида PGPL в дозе 1 мг/кг крысам 1 раз в сутки в течение 5-ти суток на фоне сахарной нагрузки) и 4 (уровень сахара крови животных через 1 час после 11-суточного введения PGPL (опыт) или NaCl (контроль) с одновременным нахождением животных на холестериновой диете в течение 15 суток).
| Таблица 3 | |||
| Условия опыта | Опыт (введен PGPL) n=10 | Контроль (введен NaCl) n=10 | Норма (здоровые животные) n=10 |
| Уровень сахара через 1 ч после 5-кратного введения PGPL или NaCl, ммоль/л | 3.42±0.21** | 9.83±1.0## | 5.0±0.65* |
| Уровень сахара через 5 дней после отмены введения препаратов, ммоль/л | 3.79±0.36** | 9.83±1.0## | 5.0±0.65** |
| Таблица 4 | |
| Условия опыта | Уровень сахара крови (ммоль/л) (в период окончания эксперимента) |
| Норма, n=10 | 3,75±0,15 |
| Контроль, n=10 | 6,0±1,2 (100%) |
| Опыт, n=10 | 4,3±0,3 (71%)** |
| Примечание. Статистические показатели рассчитаны относительно соответствующих показателей нормы - ## р<0.01, # р<0.05 или контроля **р<0.01, *р<0.05 | |
Анализ крови животных через 1 ч после последнего 5-го интраназального введения крысам исследуемого пептида PGPL на фоне одновременного введения раствора глюкозы показал, что уровень сахара в крови опытных крыс был на 65% ниже контрольных значений.
Через 5 суток после отмены всех вводимых препаратов уровень сахара в крови опытной группы животных оставался достоверно сниженным по отношению к контролю (таблица 3), следовательно, применение пептида PGPL (в частности, пятикратное применение 1 раз/сутки в дозе 200 мкг/кг) на фоне сахарной нагрузки оказывает защитное гипогликемическое действие, способствуя поддержанию нормального уровня сахара в крови опытных животных.
Из таблицы 4 видно, что при содержании животных на жировой диете с одновременным интраназальным введением пептида PGPL (в частности, в дозе 175 мкг/кг), в опытной группе крыс уровень сахара через 1 ч после последнего 11-го введения был достоверно ниже значений показателей сахара в контрольной группе и практически соответствовал уровню сахара у нормальных крыс. Таким образом, лейцинсодержащий глипролин PGPL, применяемый в период поступления в организм крыс жировой диеты, защищал организм животных от гипергликемии, вызываемой жирной и сладкой пищей.
Пример 3. Исследование влияния тетрапептида PGPL на кальциевый гомеостаз и выживаемость нейронов головного мозга при гиперстимуляции глутаматных рецепторов
Эксперименты были проведены на 7-9-дневных первичных культурах зернистых клетках мозжечка крысы с экспрессированными глутаматными рецепторами и подавлением пролиферации глиальных клеток. Использовали одночасовое воздействие 100-200 мкМ глутамата. Выживаемость нейронов, подвергнутых токсическому действию глутамата, оценивали биохимическим методом.
Результаты влияния различных доз PGPL на выживаемость зернистых клеток мозжечка при гиперстимуляции глутаматных рецепторов, вызванных 300 мкМ NMDA (N-метил-D-аспартат) в присутствии 5 мМ Ca2+, представлены на графике. В присутствии консерванта В-27 (ростовые факторы и инсулин) и высокой концентрации K+ (25 мМ), тетрапептид PGPL в дозе 200 мкМ практически не оказывал влияния на гибель зернистых клеток мозжечка. В то же время введение PGPL в дозах 5-200 мкМ уменьшало гибель нейронов. Так, 300 мкМ NMDA в присутствии 5 мМ Ca2+ вызывал гибель примерно 80% нейронов, предынкубация нейронов с PGPL в течение 60 мин, затем он присутствовал во время всего эксперимента, дозово-зависимым способом увеличивал выживаемость нейронов от 10 до 35%. Наиболее значимую защиту клеток от эксайтотоксичности выявили в дозе PGPL 200 мкМ.
Влияния PGPL на нарушения кальциевого гомеостаза и, в частности, на развитие отсроченной кальциевой дизрегуляции (ОКД) в нейронах мозжечка при эксайтотоксичности, вызванной NMDA, было изучено в экспериментах на сестринских культурах клеток в тот же день, что и при проведении опытов на выживаемость нейронов. Результаты эксперимента представлены в таблице 5.
| Таблица 5 | |||
| Сум. число клеток, имевших ОКД | Сум. число клеток, имевших ОКД, % | общее число клеток | |
| контроль | 135 | 62 | 150 |
| PGPL | 25 | 25 | 149 |
Как видно на таблицы 5, PGPL в дозе 200 мкМ задерживал развитие ОКД. Если в контрольных культурах NMDA вызвал развитие ОКД в 62% нейронов, то предынкубация нейронов с PGPL и его нахождение в буферном растворе вместе с NMDA уменьшал число нейронов с ОКД до 25%.
Пример 4. Исследование влияния тетрапептида PGPL на выживаемость культивируемых клеток феохромоцитомы крысы РС12 в условиях окислительного стресса
Клетки подвергали 30-минутной инкубации в среде с 1 мМ H2O2. Такое воздействие приводило к развитию некротических процессов, в частности, к нарушению целостности клеточной мембраны, обнаруживаемому уже через несколько часов после индукции окислительного стресса. В качестве вещества сравнения использовали пептид Pro-Gly-Pro в концентрации 100 мкМ.
Результаты защитного действие пептида PGPL на клетки PC12 в условиях окислительного стресса эксперимента представлены в таблице 6.
| Таблица 6 | ||
| Содержание некротических клеток (%) | ||
| Контроль(без окислительного стресса) | 7,9±1,9 | |
| Окислительный стресс: | ||
| +H2O2 | 70,2±5,0### | |
| +PGP 100 мкМ | 34,5±8,1*** | |
| +PGPL 10 мкМ | 43,8±4,7*** | |
| +PGPL 100 мкМ | 31,7±5,5*** | |
| +PGPL 300 мкМ | 39,6±11,0** | |
| Данные приведены в виде среднее ± стандартное отклонение. ### р<0,001 относительно контроля; *** р<0,001, ** р<0,01 относительно клеток, подвергшихся окислительному стрессу (t-тест Стьюдента). | ||
Внесение Pro-Gly-Pro-Leu (в концентрациях 10, 100 и 300 мкМ) в среду после отмывки клеток от H2O2 приводило к практически двукратному снижению содержания некротических клеток. При этом наибольший положительный эффект наблюдали при концентрации пептида, равной 100 мкМ. Сравнение цитопротективных эффектов Pro-Gly-Pro-Leu и Pro-Gly-Pro при их концентрации 100 мкМ не выявило существенных различий в эффективности действия этих пептидов в используемой тест-системе. Эти данные указывают на то, что пептид Pro-Gly-Pro-Leu обладает свойственным для целого ряда глипролинов нейропротективным потенциалом.
Подытоживая, тетрапептид Pro-Gly-Pro-Leu является уникальным лекарственным средством пептидной природы для профилактики и лечения нарушений углеводного и липидного обмена при метаболическом синдроме и энцефалопатии различного генеза. Фармацевтическая композиция на его основе и способа лечения и профилактики нарушений углеводного и липидного обмена при метаболическом синдроме и энцефалопатии атеросклеротического, сосудистого генеза, диабетической энцефалопатии удовлетворяет требованиям эффективности и безопасности.
Claims (5)
1. Способ профилактики и лечения нарушений углеводного и липидного обмена при метаболическом синдроме и энцефалопатии атеросклеротического, сосудистого генеза, диабетической энцефалопатии, включающий интраназальное введение лекарственного средства на основе тетрапептида общей формулы Pro-Gly-Pro-Leu.
2. Применение тетрапептида общей формулы Pro-Gly-Pro-Leu в качестве средства профилактики и лечения нарушений углеводного и липидного обмена при метаболическом синдроме и энцефалопатии атеросклеротического, сосудистого генеза, диабетической энцефалопатии.
3. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения нарушений углеводного и липидного обмена при метаболическом синдроме и энцефалопатии атеросклеротического, сосудистого генеза, диабетической энцефалопатии, содержащая в качестве активного вещества тетрапептид общей формулы Pro-Gly-Pro-Leu.
4. Композиция по п.3, выполненная с возможностью интраназального введения.
5. Композиция по п.3 или 4, выполненная следующего состава: тетрапептид в количестве 1-10 г/л, нипагин в количестве 0,9-1,1 г/л в качестве консерванта, дистиллированная вода - остальное.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012107790/15A RU2480234C1 (ru) | 2012-03-01 | 2012-03-01 | Способ профилактики и лечения нарушений углеводного и липидного обмена при метаболическом синдроме и энцефалопатии, применение тетрапептида и фармацевтическая композиция для профилактики и лечения таких нарушений |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012107790/15A RU2480234C1 (ru) | 2012-03-01 | 2012-03-01 | Способ профилактики и лечения нарушений углеводного и липидного обмена при метаболическом синдроме и энцефалопатии, применение тетрапептида и фармацевтическая композиция для профилактики и лечения таких нарушений |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2480234C1 true RU2480234C1 (ru) | 2013-04-27 |
Family
ID=49153057
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012107790/15A RU2480234C1 (ru) | 2012-03-01 | 2012-03-01 | Способ профилактики и лечения нарушений углеводного и липидного обмена при метаболическом синдроме и энцефалопатии, применение тетрапептида и фармацевтическая композиция для профилактики и лечения таких нарушений |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2480234C1 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2206573C1 (ru) * | 2001-12-27 | 2003-06-20 | Институт молекулярной генетики РАН | Семейство пептидов, обладающих нейротропными свойствами |
| RU2005128993A (ru) * | 2005-09-08 | 2007-03-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью Исследовательский Центр "Комкон" (Ru) | Средство для коррекции стресс-индуцируемых нейромедиаторных, нейроэндокринных и метаболических нарушений, а также способ профилактики и лечения сопутствующих им паталогических состояний |
| WO2009029847A1 (en) * | 2007-08-30 | 2009-03-05 | Curedm, Inc. | Compositions and methods of using proislet peptides and analogs thereof |
-
2012
- 2012-03-01 RU RU2012107790/15A patent/RU2480234C1/ru active IP Right Revival
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2206573C1 (ru) * | 2001-12-27 | 2003-06-20 | Институт молекулярной генетики РАН | Семейство пептидов, обладающих нейротропными свойствами |
| RU2005128993A (ru) * | 2005-09-08 | 2007-03-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью Исследовательский Центр "Комкон" (Ru) | Средство для коррекции стресс-индуцируемых нейромедиаторных, нейроэндокринных и метаболических нарушений, а также способ профилактики и лечения сопутствующих им паталогических состояний |
| WO2009029847A1 (en) * | 2007-08-30 | 2009-03-05 | Curedm, Inc. | Compositions and methods of using proislet peptides and analogs thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ОБЕРГАН Т.Ю. и др. Эффекты пептида PRO-GLY-PRO-LEU в процессах гемостаза в норме и при тромбообразовании у крыс. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2011; 8:144-147. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Nunes et al. | Disuse-induced skeletal muscle atrophy in disease and nondisease states in humans: mechanisms, prevention, and recovery strategies | |
| Barclay et al. | The role of the IGF-1 signaling cascade in muscle protein synthesis and anabolic resistance in aging skeletal muscle | |
| Duan et al. | The role of leucine and its metabolites in protein and energy metabolism | |
| Bonvini et al. | Immunomodulatory role of branched-chain amino acids | |
| Delmastro-Greenwood et al. | Changing the energy of an immune response | |
| Agca et al. | Taurine ameliorates neuropathy via regulating NF-κB and Nrf2/HO-1 signaling cascades in diabetic rats | |
| Seyhun et al. | Tauroursodeoxycholic acid reduces endoplasmic reticulum stress, acinar cell damage, and systemic inflammation in acute pancreatitis | |
| Lee et al. | The role of dietary carbohydrates in organismal aging | |
| Li et al. | Amino acids regulating skeletal muscle metabolism: mechanisms of action, physical training dosage recommendations and adverse effects | |
| US20090098096A1 (en) | Agent for correcting stress-inducing neuro-mediator, neuro-endocrine and metabolic disturbances and method for preventing and treating concomitant pathological conditions | |
| Sahin et al. | Chromium modulates expressions of neuronal plasticity markers and glial fibrillary acidic proteins in hypoglycemia-induced brain injury | |
| US9050306B2 (en) | Activation of AMP-protein activated kinase by oxaloacetate compounds | |
| US20070015686A1 (en) | Dietary supplement for enhancing skeletal muscle mass, decreasing muscle protein degradation, downregulation of muscle catabolism pathways, and decreasing catabolism of muscle cells | |
| US20220288018A1 (en) | Methods and compositions for the treatment of pre-diabetes, diabetes and metabolic syndrome | |
| EP3810276A1 (en) | Compositions and methods for the reduction or treatment of inflammation | |
| Ouyang et al. | A natural compound jaceosidin ameliorates endoplasmic reticulum stress and insulin resistance via upregulation of SERCA2b | |
| Yao et al. | Corn peptides ameliorate nonalcoholic fatty liver disease by suppressing endoplasmic reticulum stress via the AMPKα/Sirt1 pathway in vivo and in vitro | |
| RU2480234C1 (ru) | Способ профилактики и лечения нарушений углеводного и липидного обмена при метаболическом синдроме и энцефалопатии, применение тетрапептида и фармацевтическая композиция для профилактики и лечения таких нарушений | |
| Lee et al. | Potential benefits of nutritional supplementation in diabetic sarcopenia | |
| Kim et al. | Tyrosine-fortified silk amino acids improve physical function of Parkinson’s disease rats | |
| US20220062228A1 (en) | Use of carnosol for increasing muscle protein synthesis | |
| Tsuda et al. | Trypsin-treated β-lactoglobulin improves glucose tolerance in C57BL/6 Mice by enhancing AMPK activation and glucose uptake in hepatocytes | |
| CN110327321B (zh) | 对饮酒导致中枢神经突触可塑性改变具有解救作用氨基酸在制备治疗酒精成瘾的药物中的应用 | |
| Sirotkin | Could apple cider vinegar be used for health improvement and weight loss | |
| Yunusoğlu et al. | Alpha-lipoic acid in pharmaceutical development: A comprehensive review of its therapeutic potential and molecular mechanisms |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140302 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20141227 |