RU2479582C1 - Labdane-type 6-hydroxynaphthoquinones, having cytotoxic activity on human tumour cells - Google Patents
Labdane-type 6-hydroxynaphthoquinones, having cytotoxic activity on human tumour cells Download PDFInfo
- Publication number
- RU2479582C1 RU2479582C1 RU2012115828/04A RU2012115828A RU2479582C1 RU 2479582 C1 RU2479582 C1 RU 2479582C1 RU 2012115828/04 A RU2012115828/04 A RU 2012115828/04A RU 2012115828 A RU2012115828 A RU 2012115828A RU 2479582 C1 RU2479582 C1 RU 2479582C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mmol
- cells
- compounds
- compound
- tumour cells
- Prior art date
Links
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 title claims abstract description 26
- FNAIOOGHXYZWCB-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxynaphthalene-1,4-dione Chemical class O=C1C=CC(=O)C2=CC(O)=CC=C21 FNAIOOGHXYZWCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 49
- 230000012010 growth Effects 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 241000218645 Cedrus Species 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- XZOUFGJMCGQXNM-GNBUJSLZSA-N methyl (1s,4ar,5s,8ar)-5-[2-(furan-3-yl)ethyl]-4a-methyl-6-methylidene-1,2,3,4,5,7,8,8a-octahydronaphthalene-1-carboxylate Chemical compound C([C@H]1C(=C)CC[C@H]2[C@@]1(C)CCC[C@@H]2C(=O)OC)CC=1C=COC=1 XZOUFGJMCGQXNM-GNBUJSLZSA-N 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- -1 IX Chemical class 0.000 description 30
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 25
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N betulinic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N 0.000 description 12
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 11
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 3-Epi-Betulin-Saeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-20(29)-Lupen-3,27-oic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C(O)=O)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N Betulinic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1C[C@H]([C@H]2CC[C@]3(C)[C@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N 0.000 description 8
- PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N dihydrobetulinic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(C)C)C5C4CCC3C21C PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 8
- MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N nepehinol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- ZQHJXKYYELWEOK-UHFFFAOYSA-N Polyalthinsaeure Natural products CC12CCCC(C)(C(O)=O)C1CCC(=C)C2CCC=1C=COC=1 ZQHJXKYYELWEOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- ZQHJXKYYELWEOK-CUDHKJQZSA-N (1s,4ar,5s,8ar)-5-[2-(furan-3-yl)ethyl]-1,4a-dimethyl-6-methylidene-3,4,5,7,8,8a-hexahydro-2h-naphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C([C@H]1C(=C)CC[C@H]2[C@](C)(CCC[C@@]21C)C(O)=O)CC=1C=COC=1 ZQHJXKYYELWEOK-CUDHKJQZSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 6
- ZQHJXKYYELWEOK-HNJRGHQBSA-N Lambertianic acid Natural products O=C(O)[C@]1(C)[C@H]2[C@](C)([C@@H](CCc3cocc3)C(=C)CC2)CCC1 ZQHJXKYYELWEOK-HNJRGHQBSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 6
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- WTTXPOKQAYXZIK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-methylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound CC1=CC(=O)C=C(Br)C1=O WTTXPOKQAYXZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 4
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 4
- 230000010304 tumor cell viability Effects 0.000 description 4
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 4
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- WTKBZJAWPZXKJU-NLEAXPPASA-N pinusolide Chemical compound C([C@@H]1[C@@]2(C)CCC[C@]([C@@H]2CCC1=C)(C)C(=O)OC)CC1=CCOC1=O WTKBZJAWPZXKJU-NLEAXPPASA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- DCZZBGIVZGGJDO-UHFFFAOYSA-N Danielsaeure-methylester Natural products C=C1CCC2C(C(=O)OC)(C)CCCC2(C)C1CCC=1C=COC=1 DCZZBGIVZGGJDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000896103 Pinus sibirica Species 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010015046 cell aggregation factors Proteins 0.000 description 2
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000000633 hematostimulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 2
- PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N isoindolin-1-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000005325 percolation Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- OREKSZUASHFFQA-VLNCIODFSA-N (1S,4aR,5R,8aS)-5-[2-(2-methoxy-5-oxo-2H-furan-4-yl)ethyl]-1,4a-dimethyl-6-methylidene-3,4,5,7,8,8a-hexahydro-2H-naphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound COC1OC(=O)C(CC[C@@H]2C(=C)CC[C@H]3[C@]2(C)CCC[C@]3(C)C(O)=O)=C1 OREKSZUASHFFQA-VLNCIODFSA-N 0.000 description 1
- XBZYWSMVVKYHQN-MYPRUECHSA-N (4as,6as,6br,8ar,9r,10s,12ar,12br,14bs)-10-hydroxy-2,2,6a,6b,9,12a-hexamethyl-9-[(sulfooxy)methyl]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-icosahydropicene-4a-carboxylic acid Chemical compound C1C[C@H](O)[C@@](C)(COS(O)(=O)=O)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CCC(C)(C)C[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C XBZYWSMVVKYHQN-MYPRUECHSA-N 0.000 description 1
- OREKSZUASHFFQA-PIOPFGHZSA-N 15-methoxypinusolidic acid Natural products O=C(O)[C@]1(C)[C@H]2[C@](C)([C@@H](CCC=3C(=O)O[C@@H](OC)C=3)C(=C)CC2)CCC1 OREKSZUASHFFQA-PIOPFGHZSA-N 0.000 description 1
- IEJPPSMHUUQABK-UHFFFAOYSA-N 2,4-diphenyl-4h-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O=C1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC1C1=CC=CC=C1 IEJPPSMHUUQABK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- SLJTWDNVZKIDAU-SVAFSPIFSA-N Betulonic acid Chemical compound C1CC(=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C SLJTWDNVZKIDAU-SVAFSPIFSA-N 0.000 description 1
- SLJTWDNVZKIDAU-CKURCAGRSA-N Betulonic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@]3(C)[C@@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CCC(=O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O SLJTWDNVZKIDAU-CKURCAGRSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 240000001307 Myosotis scorpioides Species 0.000 description 1
- 229930192627 Naphthoquinone Natural products 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- WTKBZJAWPZXKJU-UHFFFAOYSA-N Pinusolide Natural products C=C1CCC2C(C(=O)OC)(C)CCCC2(C)C1CCC1=CCOC1=O WTKBZJAWPZXKJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700023400 Platelet-activating factor receptors Proteins 0.000 description 1
- 240000002924 Platycladus orientalis Species 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000034254 Squamous cell carcinoma of the cervix uteri Diseases 0.000 description 1
- 238000005874 Vilsmeier-Haack formylation reaction Methods 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940127024 acid based drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001740 anti-invasion Effects 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000006364 cellular survival Effects 0.000 description 1
- 201000006612 cervical squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035572 chemosensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000007269 dehydrobromination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 150000001761 labdane diterpenoid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 description 1
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 150000002791 naphthoquinones Chemical class 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002276 neurotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000030769 platelet activating factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 1
- CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(OC)O1 CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к органической химии, конкретно - к новым оптически активным нафтохинонам, содержащим фрагмент лабданового дитерпеноида, формулы (Iа-в):The invention relates to organic chemistry, in particular, to new optically active naphthoquinones containing a labdane diterpenoid fragment of the formula (Ia-b):
где R1=R2=Н(Ia); R1=Me, R2=H(Iб); R1=H, R2=CO2Et (Iв),where R 1 = R 2 = H (Ia); R 1 = Me, R 2 = H (Ib); R 1 = H, R 2 = CO 2 Et (Ic),
обладающим значительной цитотоксичностью по отношению к опухолевым клеткам человека.with significant cytotoxicity to human tumor cells.
Указанные свойства позволяют предполагать возможность использования соединений в медицине в качестве фармацевтического препарата.These properties suggest the possibility of using compounds in medicine as a pharmaceutical preparation.
В последние годы при создании противоопухолевых агентов внимание уделяется поиску ингибиторов тканевой инвазии опухолевых клеток и индукторам апоптоза опухолевых клеток [Fenteany, G.; Zhu, S. Cur. Top. Med. Chem. 2003, v.3 (4), p.593-616]. Соединения обоих типов найдены в ряду сестертерпеноидов и лабдановых дитерпеноидов. В качестве перспективных ингибиторов инвазии опухолевых клеток рассматриваются хинон- и гидрохинонсодержащие ди- и сестертерпеноиды морских губок - стронгулофорин-26 (II) [Warabi K., Patrik B.O., Austin P., Roskelley C.D., Roberge M., Andersen R.J., J. Nat. Prod. 2007, v.70 (5), p.736-740], авинозол (III) [Diaz-Marrero A.R., Austin P., Van Soest R., Matainaho T., Roskelley C.D., Roberge M., Andersen R.J., Org. Lett. 2006, v.8 (17), p.3749-3752]. Соединения проявляют значительную цитотоксичность по отношению к опухолевым клеткам, а также обладают антиинвазивной активностью в тестах связывания: IC50 (доза, ингибирующая инвазию опухолевых клеток на 50%) соединений (II, III) составляет 1-50 мкг/мл (клетки рака груди MDA-MB-231) и 20-50 мкг/мл (клетки карциномы LS 174Т) [Diaz-Marrero A.R., Austin P., Van Soest R., Matainaho Т., Roskelley C.D., Roberge M., Andersen R.J., Org. Lett. 2006, v.8 (17), p.3749-3752]. Соединения (II, III) являются малодоступными метаболитами.In recent years, the development of antitumor agents has focused on the search for inhibitors of tissue invasion of tumor cells and inducers of apoptosis of tumor cells [Fenteany, G .; Zhu, S. Cur. Top Med. Chem. 2003, v.3 (4), p. 593-616]. Compounds of both types are found in a series of sesterterpenoids and labdanic diterpenoids. Quinone- and hydroquinone-containing di- and sesterterpenoids of marine sponges, Stronguloforin-26 (II), are considered promising inhibitors of tumor cell invasion [Warabi K., Patrik BO, Austin P., Roskelley CD, Roberge M., Andersen RJ, J. Nat . Prod. 2007, v. 70 (5), p. 736-740], aerosol (III) [Diaz-Marrero AR, Austin P., Van Soest R., Matainaho T., Roskelley CD, Roberge M., Andersen RJ, Org . Lett. 2006, v. 8 (17), p. 3749-3752]. Compounds exhibit significant cytotoxicity against tumor cells and also have anti-invasive activity in binding tests: IC 50 (dose that inhibits tumor cell invasion by 50%) of compounds (II, III) is 1-50 μg / ml (MDA breast cancer cells -MB-231) and 20-50 μg / ml (LS 174T carcinoma cells) [Diaz-Marrero AR, Austin P., Van Soest R., Matainaho T., Roskelley CD, Roberge M., Andersen RJ, Org. Lett. 2006, v. 8 (17), p. 3749-3752]. Compounds (II, III) are inaccessible metabolites.
Активным противоопухолевым агентом является природный лабданоид пинусолид (IV). Это соединение является аналогом по свойствам заявляемых соединений. Пинусолид (IV) содержится в нейтральной части живицы кедра сибирского Pinus sibirica R.Mayr.The active antitumor agent is the natural labdanoid pinusolid (IV). This compound is analogous to the properties of the claimed compounds. Pinusolid (IV) is contained in the neutral part of the resin of the Siberian cedar Pinus sibirica R. Mayr.
Антилейкемический и хемопривентивный потенциал пинусолида был изучен in vitro на клеточной линии лимфомы Беркитта BJAB. Было показано, что пинусолид не только снижает пролиферативную активность опухолевых клеток в относительно низких концентрациях, но и специфично индуцирует апоптоз у 70% клеток в концентрации 100 мкМ. Апоптоз клеток BJAB опосредован потерей потенциала митохондриальной мембраны. В сущности, пинусолид в концентрации 100 мкМ приводит к потере потенциала митохондриальной мембраны, указывая на то, что это соединение использует механизм митохондриального апоптоза в соответствующем сигнальном пути гибели клетки. Значительная индукция апоптоза пинусолидом (100 мкМ) наблюдалась также в эксперименте ex vivo. Фрагментация ДНК происходила как в первичных лимфобластных клетках, так и в лейкемических. Пинусолид ex vivo преодолевает антрациклиновую устойчивость первичных лимфобластов, полученных от пациентов с высоким риском ОЛЛ (острая лимфобластная лейкемия) и слабым ответом на химиотерапию [Е.Е.Shults, J.Velder, H.-G.Schmalz, S.V.Chernov, T.V.Rubalova, Y.V.Gatilov, G.Henze, G.A.Tolstikov, A.Prokop. // Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, v.16 (16), p.4228-4232; Koo K.A., Lee M.K., Kim S.H., Jeong E.J., Kim S.Y., Oh Т.Н., Kim Y.C. Pinusolide and 15-methoxypinusolidic acid attenuate the neurotoxic effect of staurosporine in primary cultures of rat cortical cells. // Br. J. Pharmacol., 2007, v.150 (1), p.65-71].The antileukemic and chemopreventive potential of pinusolid was studied in vitro on the Burjitt BJAB lymphoma cell line. It was shown that pinusolid not only reduces the proliferative activity of tumor cells at relatively low concentrations, but also specifically induces apoptosis in 70% of cells at a concentration of 100 μM. Apoptosis of BJAB cells is mediated by loss of mitochondrial membrane potential. In fact, pinusolid at a concentration of 100 μM leads to a loss of mitochondrial membrane potential, indicating that this compound uses the mechanism of mitochondrial apoptosis in the corresponding signaling pathway for cell death. Significant induction of apoptosis with pinusolid (100 μM) was also observed in the ex vivo experiment. DNA fragmentation occurred both in primary lymphoblastic cells and in leukemic cells. Pinusolid ex vivo overcomes the anthracycline resistance of primary lymphoblasts obtained from patients with a high risk of ALL (acute lymphoblastic leukemia) and a weak response to chemotherapy [E.E.Shults, J.Velder, H.-G. Schmalz, SV Chernov, TVRubalova, YVGatilov, G. Henze, GATolstikov, A.Prokop. // Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, v. 16 (16), p. 4228-4232; Koo K.A., Lee M.K., Kim S.H., Jeong E.J., Kim S.Y., Oh T.N., Kim Y.C. Pinusolide and 15-methoxypinusolidic acid attenuate the neurotoxic effect of staurosporine in primary cultures of rat cortical cells. // Br. J. Pharmacol., 2007, v. 150 (1), p. 65-71].
Авторы работы [Han B.H., Yang H.O., Kang Y.-H., Suh D.-Y., Go H.J., Song W.-J., Kim Y.Ch., Park M.K. In Vitro Platelet-Activating Factor Receptor Binding Inhibitory Activity of Pinusolide Derivatives: A Structure-Activity Study. // J. Med. Chem. 1998, v.41 (14), p.2626-2630] охарактеризовали пинусолид (IV) в качестве нового антагониста фактора агрегации тромбоцитов. В опытах с использованием тромбоцитов кролика было получено значение IC50 для агрегации тромбоцитов, вызванной ФАТ (фактор агрегации тромбоцитов) от 19 до 5 мкМ при снижении концентрации ФАТ от 500 до 5 нМ. ЕД50 in vivo составило 1.1 мг/кг для внутривенного введения и 69.0 мг/кг per os.Authors [Han BH, Yang HO, Kang Y.-H., Suh D.-Y., Go HJ, Song W.-J., Kim Y.Ch., Park MK In Vitro Platelet-Activating Factor Receptor Binding Inhibitory Activity of Pinusolide Derivatives: A Structure-Activity Study. // J. Med. Chem. 1998, v.41 (14), p.2626-2630] characterized pinusolid (IV) as a new antagonist of platelet aggregation factor. In experiments using rabbit platelets, an IC 50 value was obtained for platelet aggregation induced by FAT (platelet aggregation factor) from 19 to 5 μM with a decrease in the concentration of FAT from 500 to 5 nM. The in vivo ED 50 was 1.1 mg / kg for intravenous administration and 69.0 mg / kg per os.
Пинусолид (2 мг/кг) также проявляет местное противовоспалительное действие в эксперименте на ухе мыши; активность соединения сравнима с гидрокортизоном [Koo K.A., Sung S.H., Kim Y.C. A New Neuroprotective Pinusolide Derivative from the Leaves of Biota orientalis II Chem. Pharm. Bull, 2002, v.50(6), p.834-836].Pinusolid (2 mg / kg) also exerts a local anti-inflammatory effect in the experiment on the mouse ear; the activity of the compound is comparable to hydrocortisone [Koo K.A., Sung S.H., Kim Y.C. A New Neuroprotective Pinusolide Derivative from the Leaves of Biota orientalis II Chem. Pharm. Bull, 2002, v. 50 (6), p. 834-836].
Основным недостаткам фармакологического действия пинусолида (IV) является его использование в значительных дозах (IC50 100 мкМ), однако в связи с селективностью фармакологического (антипролиферативного и апоптозиндуцирующего) эффекта, связанного с активацией каспазы-3 указанного эпоксилабданоида, получение его структурных аналогов представляет значительный интерес для создания противоопухолевых агентов с направленным действием на цикл деления клетки.The main disadvantages of the pharmacological action of pinusolid (IV) is its use in significant doses (IC 50 100 μM), however, due to the selectivity of the pharmacological (antiproliferative and apoptosis-inducing) effect associated with the activation of caspase-3 of this epoxylabdanoid, it is of considerable interest to obtain its structural analogues to create antitumor agents with a targeted effect on the cell division cycle.
Аналогом по строению заявляемых соединений является азлактон 16-формилметилламбертианата (V), обладающий антиоксидантной, гепатопротекторной и гемостимулирующей активностью [Патент RU 2353620. Харитонов Ю.В., Шульц Э.Э., Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., Баев Д.С., Жукова Н.А., Толстиков Г.А. (Z)-метил-16-(5-оксо-2-фенилоксазол-4-илиденметил)-15,16-эпокси-8(17),13(16),14-лабдатриен-18-оат, обладающий антиоксидантной, гепатопротекторной и гемостимулирующей активностью. Опубл. 27.04.2009, бюл. №12; С.А. 2009, 150, P495008k].An analog in the structure of the claimed compounds is azlactone 16-formylmethyl amberthianate (V), which has antioxidant, hepatoprotective and hemostimulating activity [Patent RU 2353620. Yu. V. Kharitonov, E.E. Shults, IV Sorokina, TG Tolstikova, Baev D.S., Zhukova N.A., Tolstikov G.A. (Z) -methyl-16- (5-oxo-2-phenyloxazol-4-ylidenomethyl) -15,16-epoxy-8 (17), 13 (16), 14-labdatriene-18-oat, which has antioxidant, hepatoprotective and hemostimulating activity. Publ. 04/27/2009, bull. No. 12; S.A. 2009, 150, P495008k].
Аналогом по свойствам заявляемых соединений [помимо природных меротерпеноидов (II, III) и лабданового дитерпеноида (IV)] является растительный тритерпеноид бетулиновая кислота (VI).An analogue to the properties of the claimed compounds [in addition to the natural meroterpenoids (II, III) and labdanic diterpenoids (IV)] is the plant triterpenoid betulinic acid (VI).
Описаны некоторые биологические эффекты агента (VI), включающие антивирусную, антипаразитарную, антибактериальную активности и в частности задержку роста опухолевых клеток [Eiznhamer D.A, Xu Z.Q. Betulinic acid: a promising anticancer candidate // I. Drugs, 2004, v.7 (4), p.359-373]. Противоопухолевая активность была показана на клеточной линии меланомы [Liu W.K., Но J.С., Cheung F.W., Liu В.P., Ye W.С, Che С.N. Apoptotic activity of betulinic acid derivatives on murine melanoma B16 cell line // Eur. J. Pharmacol. 2004, v.498(1-3), p.71-78], при головной и шейной плоскоклеточной карциномы [Eder-Czembirek С, Czembirek С, Erovic ВМ et al. Combination of betulinic acid with cisplatin-different cytotoxic effects in two head and neck cancer cell lines. // Oncol. Rep. 2005, v.14 (5), p.667-671], лейкемии [Ehrhardt H., Fulda S., Fuhrer M., Debatin K.M., Jeremias I. Betulinic acid-induced apoptosis in leukemia cells // Leukemia. 2004, v.18(8), p.1406-1412] и других опухолевых клеточных линий [Yun Y., Han S., Park E., Yim D., Lee C.K. Immunomodulatory activity of betulinic acid by producing proinflammatory cytokines and activation of macrophages // Arch. Pharm. Res. 2003, v.26(12), p.1087-1095].Some biological effects of agent (VI) are described, including antiviral, antiparasitic, antibacterial activity and, in particular, growth retardation of tumor cells [Eiznhamer D.A, Xu Z.Q. Betulinic acid: a promising anticancer candidate // I. Drugs, 2004, v. 7 (4), p. 359-373]. Antitumor activity was shown on the melanoma cell line [Liu W.K., But J.C., Cheung F.W., Liu B.P., Ye W.C., Che C.N. Apoptotic activity of betulinic acid derivatives on murine melanoma B16 cell line // Eur. J. Pharmacol. 2004, v.498 (1-3), p.71-78], with head and cervical squamous cell carcinoma [Eder-Czembirek C, Czembirek C, Erovic BM et al. Combination of betulinic acid with cisplatin-different cytotoxic effects in two head and neck cancer cell lines. // Oncol. Rep. 2005, v.14 (5), p.667-671], leukemia [Ehrhardt H., Fulda S., Fuhrer M., Debatin K.M., Jeremias I. Betulinic acid-induced apoptosis in leukemia cells // Leukemia. 2004, v. 18 (8), p. 1406-1412] and other tumor cell lines [Yun Y., Han S., Park E., Yim D., Lee C.K. Immunomodulatory activity of betulinic acid by producing proinflammatory cytokines and activation of macrophages // Arch. Pharm. Res. 2003, v.26 (12), p.1087-1095].
В 2000 году бетулиновая кислота (VI) была включена в программу RAID (Rapid Access to Intervention Development) Национального института рака, как потенциальный противоопухолевый агент (http://dtp.nci.nih.gov/docs/small_mol/status_small_mol.html). В настоящее время препарат на основе бетулиновой кислоты проходит клинические исследования в США в качестве средства для лечения злокачественной меланомы (http://clinicaltrials.gov/show/NCT00346502).In 2000, betulinic acid (VI) was included in the National Institute of Cancer's Rapid Access to Intervention Development (RAID) program as a potential antitumor agent (http://dtp.nci.nih.gov/docs/small_mol/status_small_mol.html). A betulinic acid-based drug is currently undergoing clinical trials in the United States as a treatment for malignant melanoma (http://clinicaltrials.gov/show/NCT00346502).
Задачей изобретения, является создание новых средств, обладающих способностью подавлять рост опухолевых клеток человека, на основе доступного растительного метаболита ламбертиановой кислоты (VII).The objective of the invention is the creation of new agents with the ability to inhibit the growth of tumor cells in humans, based on the available plant metabolite of lambertanoic acid (VII).
Поставленная задача решается новыми химическими соединениями - 6-гидроксинафтохинонами лабданового типа, формулы (Ia-в), обладающими способностью к подавлению роста опухолевых клеток человека СЕМ-13, МТ-4 и U-937.The problem is solved by new chemical compounds - 6-hydroxy-naphthoquinones of the Labdanian type, of formula (Ia-c), which are capable of inhibiting the growth of human tumor cells CEM-13, MT-4 and U-937.
где R1=R2=Н(Ia); R1=Me, R2=H(Iб); R1=H, R2=CO2Et (Iв).where R 1 = R 2 = H (Ia); R 1 = Me, R 2 = H (Ib); R 1 = H, R 2 = CO 2 Et (Ic).
Способ получения соединений (Ia-в) реализуется по показанной на схеме 1 последовательности превращений ламбертиановой кислоты (VII). Метилирование ламбертиановой кислоты (VII) дает метиловый эфир (VIIa), обработка которого p-толуолсульфокислотой в бензоле гладко приводит к 8(9),13(16),14-лабдатриену (VIII) (выход 89%) [Ю.В.Харитонов, Э.Э.Шульц, М.М.Шакиров, Г.А.Толстиков. Синтетические трансформации высших терпеноидов. XVII. Внутримолекулярная циклизация фурфуриламидов лабданового типа. Журнал органической химии. 2008, т.44 (4), с.521-528]. Формилирование соединения (VIII) в условиях реакции Вильсмайера-Хаака приводит к метиловому эфиру 16-формилфломизоиковой кислоты (IX) (выход 78%) [Миронов М.Е., Харитонов Ю.В., Шульц Э.Э., Шакиров М.М., Гатилов Ю.В., Толстиков Г.А. Синтетические трансформации высших терпеноидов. XXIII. Синтез изоиндолинонов на основе дитерпеноидов. Журнал органической химии. 2010, т.46 (12), с.1855-1867]. Альдольно-кротоновая конденсация терпеноидного альдегида (IX) с ацетоном протекает с образованием кетона (X) (выход 94%). Реакция кетона (X) с избытком триметилхлорсилана в ацетонитриле в присутствии безводных хлорида цинка и триэтиламина приводит к образованию (1-терпенил)-3-триметилсилоксибутадиена (XI) (выход 92%). При кипячении диена (XI) с бензохиноном (XIIa) бензоле присутствии L-пролина и хроматографировании продуктов реакции на силикагеле выделяют 8-замещенный 6-гидрокси-1,4-нафтохинон (Ia) (выход 70%).The method for producing compounds (Ia-b) is implemented according to the sequence of conversions of lambertianic acid (VII) shown in Scheme 1. Methylation of lambertianic acid (VII) gives methyl ester (VIIa), treatment of which with p-toluenesulfonic acid in benzene smoothly leads to 8 (9), 13 (16), 14-labdatriene (VIII) (yield 89%) [Yu. V. Kharitonov , E.E. Schultz, M.M. Shakirov, G.A. Tolstikov. Synthetic transformations of higher terpenoids. Xvii. Intramolecular cyclization of labdanic type furfurilamides. Journal of Organic Chemistry. 2008, vol. 44 (4), p. 521-528]. Formylation of compound (VIII) under the conditions of the Vilsmeier-Haack reaction leads to 16-formylflomisoic acid (IX) methyl ester (yield 78%) [Mironov ME, Kharitonov Yu.V., Shults E.E., Shakirov M.M. ., Gatilov Yu.V., Tolstikov G.A. Synthetic transformations of higher terpenoids. Xxiii. Synthesis of isoindolinones based on diterpenoids. Journal of Organic Chemistry. 2010, vol. 46 (12), p. 1855-1867]. The aldol-croton condensation of terpenoidaldehyde (IX) with acetone proceeds with the formation of ketone (X) (yield 94%). The reaction of ketone (X) with an excess of trimethylchlorosilane in acetonitrile in the presence of anhydrous zinc chloride and triethylamine leads to the formation of (1-terpenyl) -3-trimethylsiloxybutadiene (XI) (yield 92%). Upon boiling of diene (XI) with benzoquinone (XIIa) benzene in the presence of L-proline and chromatography of the reaction products on silica gel, 8-substituted 6-hydroxy-1,4-naphthoquinone (Ia) is isolated (yield 70%).
Взаимодействие диена (XI) с 2-бром-6-метилбензохиноном (XIIб) при нагревании в бензоле в присутствии L-пролина протекает как последовательное циклоприсоединение и дегидробромирование и приводит к образованию 8-замещенного 6-гидрокси-2-метил-1,4-нафтохинона (I6) (выход 68%).The interaction of diene (XI) with 2-bromo-6-methylbenzoquinone (XIIb) when heated in benzene in the presence of L-proline proceeds as sequential cycloaddition and dehydrobromination and leads to the formation of 8-substituted 6-hydroxy-2-methyl-1,4- naphthoquinone (I6) (yield 68%).
Соединение (Iв) синтезировали в три стадии из альдегида (IX). При конденсации терпенового альдегида (IX) с ацетоуксусным эфиром получают 4-терпенил-3-этоксикарбонил-3-бутен-2-оны в виде смеси (Z)- и (E)-изомеров (ХIIIа, ХIIIб) (выход 89%, соотношение ~1:1, по данным ЯМР спектра), которые легко разделяют колоночной хроматографией на силикагеле. Взаимодействие смеси изомерных кетонов (XIIIa, б) с триметилхлорсиланом в ацетонитриле в присутствии хлорида цинка и триэтиламина приводит к 2-этоксикарбонил-3-триметилсилоксибутадиен терпенового типа (XIV) (выход 96%). При взаимодейстии 2-этоксикарбонилзамещенного силоксидиена (XIV) с бензохиноном (XIIa) получают терпеноидный 6-гидрокси-7-этоксикарбонилнафтохинон (Iв) (35%).Compound (Ic) was synthesized in three stages from aldehyde (IX). Upon condensation of terpene aldehyde (IX) with acetoacetic ester, 4-terpenyl-3-ethoxycarbonyl-3-buten-2-ones are obtained in the form of a mixture of (Z) - and (E) -isomers (XIIIa, XIIIb) (89% yield, ratio ~ 1: 1, according to NMR spectrum), which are easily separated by silica gel column chromatography. The interaction of a mixture of isomeric ketones (XIIIa, b) with trimethylchlorosilane in acetonitrile in the presence of zinc chloride and triethylamine leads to 2-ethoxycarbonyl-3-trimethylsiloxybutadiene terpene type (XIV) (yield 96%). The interaction of 2-ethoxycarbonyl-substituted siloxidien (XIV) with benzoquinone (XIIa) gives terpenoid 6-hydroxy-7-ethoxycarbonylnaphthoquinone (Ic) (35%).
Техническим результатом изобретения является создание новых производных лабданоидов (Ia-в), обладающих способностью к подавлению роста опухолевых клеток человека. Новые соединения получают путем химической модификации доступного растительного метаболита Pinus sibirica R.Mayr. - ламбертиановой кислоты (VII), которая легко выделяется из лесопромышленного продукта - кедровой живицы или из хвои кедра, являющейся многотоннажным отходом лесосеки [Т.Г.Толстикова, И.В.Сорокина, М.П.Долгих., Ю.В.Харитонов, С.В.Чернов, Э.Э.Шульц, Г.А.Толстиков. Нейротропная активность аддуктов ламбертиановой кислоты с N-замещенными малеинимидами. Химико-фармацевтический журнал. 2004, т.38 (10), с.13-15]. Физико-химические константы новых, впервые полученных соединений, приведены в примерах 1-3.The technical result of the invention is the creation of new derivatives of labdanoids (Ia-b), with the ability to inhibit the growth of human tumor cells. New compounds are obtained by chemical modification of the available plant metabolite Pinus sibirica R. Mayr. - lambertianic acid (VII), which is easily isolated from the forest product - cedar resin or from cedar needles, which is a large-tonnage waste of the cutting area [T.G. Tolstikova, I.V. Sorokina, M.P. Dolgikh., Yu.V. Kharitonov , S.V. Chernov, E.E. Schulz, G.A. Tolstikov. Neurotropic activity of lambertianic acid adducts with N-substituted maleimides. Chemical Pharmaceutical Journal. 2004, vol. 38 (10), pp. 13-15]. Physico-chemical constants of new, first-obtained compounds are shown in examples 1-3.
Биологическая активность соединений (Ia-в) изучалась путем определения способности к подавлению роста опухолевых клеток СЕМ-13, МТ-4 и U-937. Цитотоксическую активность устанавливали путем определения CCID50 - доза, ингибирующая жизнеспособность опухолевых клеток на 50%. Для определения CCID50 использовали стандартный МТТ тест, как описано в рекомендациях [Mosmann Т. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays. // J Immunol Methods, 1983, v.16 (1), p.55-63; Wilson J.K., Sargent J.M., Elgie A.W., Hill J.G., Taylor C.G. A feasibility study of the MTT assay for chemosensitivity testing in ovarian malignancy // Br. J. Cancer, 1990, v.62 (2), p.189-194]. Результаты изучения цитотоксической активности приведены в табл.1.The biological activity of compounds (Ia-b) was studied by determining the ability to suppress the growth of tumor cells CEM-13, MT-4 and U-937. Cytotoxic activity was determined by determining CCID 50 - a dose inhibiting tumor cell viability by 50%. To determine the CCID 50 , a standard MTT test was used as described in the recommendations [Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays. // J Immunol Methods, 1983, v. 16 (1), p. 55-63; Wilson JK, Sargent JM, Elgie AW, Hill JG, Taylor CG A feasibility study of the MTT assay for chemosensitivity testing in ovarian malignancy // Br. J. Cancer, 1990, v. 62 (2), p. 189-194]. The results of the study of cytotoxic activity are given in table 1.
Из данных таблицы 1 видно, что заявляемые соединения (Ia-в) обладают способностью подавлять рост опухолевых клеток человека. Наибольшей цитотоксической активностью обладает соединение (Ia). Цитотоксическая доза соединения (Ia) составляет 3.4 мкМ для клеток T-клеточных лейкозов СЕМ-13, 5.8 мкМ - для клеток моноцитов человека U-937 и 4.3 мкМ - для клеток Т-клеточной лейкемии МТ-4. Это соединение оказалось в 20 раз более активным ингибитором жизнеспособности опухолевых клеток СЕМ-13 и МТ-4, и в 8 раз более активным ингибитором жизнеспособности опухолевых клеток U-937, чем исходное ламбертиановая кислота (VII). Соединения (Ia-в) более активно, чем пинусолид, подавляют рост опухолевых клеток моноцитов человека U-937 (CCID50=4.4-9.2 мкМ) и T-клеточной лейкемии (CCID50=4.3-15.1 мкМ). Соединения (Ia, б) в более низкой концентрации подавляют рост клеток лейкемии МТ-4, чем бетулоновая кислота (VI).From the data of table 1 it can be seen that the claimed compounds (Ia-b) have the ability to inhibit the growth of human tumor cells. The greatest cytotoxic activity is possessed by compound (Ia). The cytotoxic dose of compound (Ia) is 3.4 μM for CEM-13 T-cell leukemia cells, 5.8 μM for U-937 human monocyte cells and 4.3 μM for MT-4 T-cell leukemia cells. This compound turned out to be 20 times more active inhibitor of tumor cell viability CEM-13 and MT-4, and 8 times more active inhibitor of tumor cell viability U-937 than the original lambertanoic acid (VII). Compounds (Ia-c) more actively than pinusolid inhibit the growth of tumor cells of human monocytes U-937 (CCID 50 = 4.4-9.2 μM) and T-cell leukemia (CCID 50 = 4.3-15.1 μM). Compounds (Ia, b) at a lower concentration inhibit the growth of MT-4 leukemia cells than betulonic acid (VI).
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.The invention is illustrated by the following examples.
Пример 1. Получение (1S,4aS,8aR)-Метил 5-{2-[2-(6-гидрокси-1,4-диоксо-1,4-дигидронафталин-8-ил)-фуран-3-ил]этил}-1,4а,6-триметил-1,2,3,4,4а,7,8,8а-октагидронафталин-1-карбоксилата (Ia).Example 1. Obtaining (1S, 4aS, 8aR) -Metyl 5- {2- [2- (6-hydroxy-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphthalen-8-yl) -furan-3-yl] ethyl } -1,4a, 6-trimethyl-1,2,3,4,4a, 7,8,8a-octahydronaphthalene-1-carboxylate (Ia).
1. (1S,4aR,5S,8aR)-Метил 5-[2-(фуран-3-ил)этил]-1,4а-диметил-6-метилендекагидро-нафталин-1-карбоксилат (метилламбертианат) (VIIa).1. (1S, 4aR, 5S, 8aR) -Metyl 5- [2- (furan-3-yl) ethyl] -1,4a-dimethyl-6-methylenedecahydro-naphthalene-1-carboxylate (methylambertianate) (VIIa).
К раствору 2.5 г ламбертиановой кислоты (IV) в 50 мл этанола добавляют 1.99 г диметилсульфата и при перемешивании в течение 15 мин прикапывают раствор 2.2 г гидроокиси калия в 22 мл воды. Температура не должна превышать 40°C. Реакционную массу перемешивают 2 ч при комнатной температуре, затем добавляют 100 мл воды, продукт экстрагирируют хлористым метиленом (4×50 мл). Объединенный экстракт промывают 1%-ным водн. раствором NaOH (2×25 мл), водой (3×25 мл) и сушат сульфатом магния. Растворитель упаривают, в остатке получают 2.38 г (91%) метилового эфира ламбертиановой кислоты (VIIa) в виде масла.
2. (1S,10S)-Метил-5-[2-(фуран-3-ил)этил]-1,6,10-триметил-1,2,3,4,5,6,9,10-окта гидронафталин-1-карбоксилат (метил-15,16-эпокси-8(9),13(16),14-лабдатриен-18-оат) (VIII).2. (1S, 10S) -Metyl-5- [2- (furan-3-yl) ethyl] -1,6,10-trimethyl-1,2,3,4,5,6,9,10-octa hydronaphthalene-1-carboxylate (methyl-15.16-epoxy-8 (9), 13 (16), 14-labdatriene-18-oat) (VIII).
К раствору 1.00 г (3.02 ммоль) метилового эфира ламбертиановой кислоты (VIIa) в 10 мл бензола добавляют 0.01 г (0.06 ммоль) безв. p-толуолсульфокислоты. Реакционную смесь кипятят 2 ч, растворитель выпаривают в вакууме, остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (элюент - петролейный эфир). Получают 0.89 г (89%) соединения (VIII) в виде масла. [α]580+23.4 (c 3.1, EtOH). Данные спектров ЯМР 1H и 13C соответствуют приведенным в работе [Ю.В.Харитонов, Э.Э.Шульц, М.М.Шакиров, Г.А.Толстиков. Синтетические трансформации высших терпеноидов. XVII. Внутримолекулярная циклизация фурфуриламидов лабданового типа. Журнал органической химии. 2008, т.44 (4), с.521-528].To a solution of 1.00 g (3.02 mmol) of lambertianic acid methyl ester (VIIa) in 10 ml of benzene, 0.01 g (0.06 mmol) bezv. p-toluenesulfonic acid. The reaction mixture is boiled for 2 hours, the solvent is evaporated off in vacuo, the residue is chromatographed on a silica gel column (eluent is petroleum ether). Obtain 0.89 g (89%) of compound (VIII) as an oil. [α] 580 + 23.4 (c 3.1, EtOH). The data of 1 H and 13 C NMR spectra correspond to those given in [Yu.V. Kharitonov, E.E. Schulz, M.M.Shakirov, G.A. Tolstikov. Synthetic transformations of higher terpenoids. Xvii. Intramolecular cyclization of labdanic type furfurilamides. Journal of Organic Chemistry. 2008, vol. 44 (4), p. 521-528].
3. (1S,4aS,8aR)-Метил 5-[2-(2-формилфуран-3-ил)этил]-1,4а,6-триметил-1,2,3,4,4а,7,8,8а-октагидронафталин-1-карбоксилат (Метил 16-формил-8(9),13(16),14-лабдатриеноат) (IX).3. (1S, 4aS, 8aR) -Metyl 5- [2- (2-formylfuran-3-yl) ethyl] -1,4a, 6-trimethyl-1,2,3,4,4a, 7.8, 8a-octahydronaphthalene-1-carboxylate (Methyl 16-formyl-8 (9), 13 (16), 14-labdatrienoate) (IX).
К перемешиваемому раствору 8.80 г (26.7 ммоль) дитерпеноида (VIII) в 40 мл ДМФА добавляют по каплям 4.80 мл (52.5 ммоль) POCl3 (температура 20°C). Реакционную массу выдерживают при периодическом перемешивании 48 ч, затем выливают на 70 мл ледяной воды. К полученной смеси добавляют 20 мл насыщенного водного раствора NaOAc, образовавшийся органический слой отделяют, водный слой экстрагируют эфиром. Объединенные экстракты промывают 5%-ным водным раствором соды и высушивают над MgSO4. Растворитель упаривают в вакууме, остаток хроматографируют на Al2O3 (20:1, петролейный эфир-эфир, 4:1). Фракции, содержащие продукт, кристаллизуют из гексана, получают 7.48 г (78%) метил 16-формил-8(9),13(16),14-лабдатриеноата (IX). Т.пл. 55-58°C.
4. (1S,4aS,8aR,E)-Метил 1,4а,6-триметил-5-{2-[2-(3-оксобут-1-енил)фуран-3-ил]этил}-1,2,3,4,4а,7,8,8а-октагидронафталин-1-карбоксилат (X).4. (1S, 4aS, 8aR, E) -Metyl 1,4a, 6-trimethyl-5- {2- [2- (3-oxobut-1-enyl) furan-3-yl] ethyl} -1,2 3,4,4a, 7,8,8a-octahydronaphthalene-1-carboxylate (X).
К раствору 5.0 г (14 ммоль) терпенового альдегида (IX) в 25 мл ацетона при интенсивном перемешивании прибавляют 0.28 г NaOH (7 ммоль) в 8.0 мл H2O. Реакционную смесь перемешивают 5 ч при комнатной температуре, затем упаривают. К остатку добавляют 50 мл хлористого метилена и 5 мл 10%-ного водного раствора HCl. Слои разделяют, органический слой промывают дистиллированной водой до pH 7, сушат над MgSO4, упаривают в вакууме, остаток хроматографируют на силикагеле (элюент-петролейный эфир-диэтиловый эфир, 4:1). Выделяют 5.25 г (94%) соединения (X) в виде масла,
5. (1S,4aR,8aR,E)-Метил 1,4а,6,8а-триметил-5-(2-{2-[3-(триметилсилокси)бута-1,3-диенил]фуран-3-ил}этил)-1,2,3,4,4а,7,8,8а-октагидронафталин-1-карбоксилат (XI).5. (1S, 4aR, 8aR, E) -Metyl 1,4a, 6,8a-trimethyl-5- (2- {2- [3- (trimethylsiloxy) buta-1,3-dienyl] furan-3-yl } ethyl) -1,2,3,4,4a, 7,8,8a-octahydronaphthalene-1-carboxylate (XI).
К перемешиваемой суспензии 0.27 г (2 ммоль) безводного хлористого цинка и 5 мл (36 ммоль) триэтиламина при нагревании до 60°C в токе аргона последовательно прибавляют раствор 3.98 г (10 ммоль) кетона (X) в 40 мл ацетонитрила и 3.8 мл (30 ммоль) триметилхлорсилана. Реакционную массу перемешивают 2 ч (температура масляной бани 90-100°C), затем добавляют 2 мл триэтиламина и 1 мл триметилхлорсилана и продолжают нагревание еще 3 ч. После охлаждения добавляют 50 мл безводного диэтилового эфира, в токе аргона отфильтровывают образовавшийся осадок. Маточный раствор упаривают в вакууме водоструйного насоса, остаток аналогично обрабатывают 50 мл безводного диэтилового эфира. Маслообразное соединение подвергают очистке путем перколирования через слой дезактивированного силикагеля (масса силикагеля 6 г, диаметр колонки 3 см, элюент - безводный диэтиловый эфир). После упаривания получают соединение (XI) (выход 92%), в виде светло-коричневого маслообразного вещества, устойчивого в атмосфере аргона. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 0.23 с (9Н, OSi(CH3)3), 0.75 с (3H, C20H3), 1.01 т.д (1Н, Н3, J 13.4, 4.0), 1.19 с (3H, С19Н3), 1.23 м (1Н, Н1), 1.33 м (1H, Н5), 1.53 м (1H, Н2, Jгем 13.6), 1.66 с (3H, С17Н3), 1.70-2.12 м (7Н, H1,2,3,6,6,7,7), 2.20 м (2H, H11), 2.45 м (2H, H12), 3.61 с (3H, OCH3); 4.36 c, 4.41 с (2H, H4'), 6.28 д (1H, H14, J 1.5), 6.45 д, 6.60 д (2Н, Н1',2', J 15.8), 7.27 д (1H, H15, J 1.5). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 0.15 к ((CH3)3OSi), 17.69 к (С20), 19.60 т (С2), 19.89 к (С17), 20.81 т (С6), 25.68 т (С12), 28.42 к (С19), 29.61 т (С11), 34.29 т (С7), 37.18 т (С1), 37.70 т (С3), 39.59 с (С10), 43.87 с (С4), 51.09 к (ОСН3), 53.49 д (С5), 96.48 т (С4'), 112.66, (С14), 115.02 д (С1'), 123.37 д (С2'), 124.65 с (C13), 127.49 с (С8), 138.65 с (С9), 141.73 д (С15), 147.95 с (С16), 154.91 с (С3'), 178.06 с (С18).To a stirred suspension of 0.27 g (2 mmol) of anhydrous zinc chloride and 5 ml (36 mmol) of triethylamine, while heating to 60 ° C under argon flow, a solution of 3.98 g (10 mmol) of ketone (X) in 40 ml of acetonitrile and 3.8 ml ( 30 mmol) of trimethylchlorosilane. The reaction mixture is stirred for 2 hours (oil bath temperature 90-100 ° C), then 2 ml of triethylamine and 1 ml of trimethylchlorosilane are added and heating is continued for another 3 hours. After cooling, 50 ml of anhydrous diethyl ether are added, and the precipitate formed is filtered off in an argon stream. The mother liquor is evaporated in vacuo of a water-jet pump, the residue is similarly treated with 50 ml of anhydrous diethyl ether. The oily compound is purified by percolation through a layer of deactivated silica gel (silica gel mass 6 g, column diameter 3 cm, eluent anhydrous diethyl ether). After evaporation, compound (XI) is obtained (yield 92%), in the form of a light brown oily substance, stable in an argon atmosphere. 1 H NMR spectrum, δ, ppm (J, Hz): 0.23 s (9H, OSi (CH 3 ) 3 ), 0.75 s (3H, C 20 H 3 ), 1.01 td (1H, H 3 , J 13.4, 4.0), 1.19 s (3H , С 19 Н 3 ), 1.23 m (1Н, Н 1 ), 1.33 m (1H, Н 5 ), 1.53 m (1H, Н 2 , J gem 13.6), 1.66 s (3H, С 17 Н 3 ), 1.70 -2.12 m (7H, H 1,2,3,6,6,7,7 ), 2.20 m (2H, H 11 ), 2.45 m (2H, H 12 ), 3.61 s (3H, OCH 3 ); 4.36 s, 4.41 s (2H, H 4 ' ), 6.28 d (1H, H 14 , J 1.5), 6.45 d, 6.60 d (2H, H 1', 2 ' , J 15.8), 7.27 d (1H, H 15 , J 1.5). 13 C NMR spectrum, δ, ppm: 0.15 k (( C H 3 ) 3 OSi), 17.69 k (C 20 ), 19.60 t (C 2 ), 19.89 k (C 17 ), 20.81 t (C 6 ), 25.68 t (C 12 ), 28.42 t (C 19 ), 29.61 t (C 11 ), 34.29 t (C 7 ), 37.18 t (C 1 ), 37.70 t (C 3 ), 39.59 s (C 10 ) , 43.87 s (C 4 ), 51.09 k (OCH 3 ), 53.49 d (C 5 ), 96.48 t (C 4 ' ), 112.66, (C 14 ), 115.02 d (C 1' ), 123.37 d (C 2 ' ), 124.65 s (C 13 ), 127.49 s (C 8 ), 138.65 s (C 9 ), 141.73 d (C 15 ), 147.95 s (C 16 ), 154.91 s (C 3' ), 178.06 s (C 18 ).
6. (1S,4aS,8aR)-Метил 5-{2-[2-(6-гидрокси-1,4-диоксо-1,4-дигидронафталин-8-ил)-фуран-3-ил]этил}-1,4а,6-триметил-1,2,3,4,4а,7,8,8а-октагидронафталин-1-карбоксилат (Iа).6. (1S, 4aS, 8aR) -Metyl 5- {2- [2- (6-hydroxy-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphthalen-8-yl) -furan-3-yl] ethyl} - 1,4a, 6-trimethyl-1,2,3,4,4a, 7,8,8a-octahydronaphthalene-1-carboxylate (Ia).
К раствору 1.9 г (4 ммоль) диена (XI) в 20 мл бензола в токе аргона добавляют 0.39 г (3.6 ммоля) бензохинона (XIIa) (предварительно возгоняют) и 0.041 г (0.36 ммоль) L-пролина. Реакционную смесь кипятят 12 ч, растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в 50 мл хлористого метилена, раствор промывают дистиллированной водой (3×20 мл), сушат MgSO4, затем упаривают. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, последовательно выделяют кетон (X) (элюент-петролейный эфир-диэтиловый эфир 4:1) и соединение (Ia) (элюент-хлороформ-метанол 100:1), которое очищают кристаллизацией из эфира. Выход 1.42 г (70%). Т.пл. 125-127°C.
Пример 2. Получение (1S,4aS,8aR)-Метил 5-{2-[2-(6-гидрокси-2-метил-1,4-диоксо-1,4-дигидронафталин-8-ил)фуран-3-ил]этил}-1,4а,6-триметил-1,2,3,4,4а,7,8,8а-октагидронафталин-1-карбоксилата (Iб).Example 2. Preparation of (1S, 4aS, 8aR) -Metyl 5- {2- [2- (6-hydroxy-2-methyl-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphthalen-8-yl) furan-3- yl] ethyl} -1,4a, 6-trimethyl-1,2,3,4,4a, 7,8,8a-octahydronaphthalene-1-carboxylate (IB).
Стадии 1-5 выполняются по методикам, приведенным в описании примера 1.Stage 1-5 are performed according to the methods described in the description of example 1.
6. 1S,4aS,8aR)-Метил 5-{2-[2-(6-гидрокси-2-метил-1,4-диоксо-1,4-дигидронафталин-8-ил)фуран-3-ил]этил}-1,4а,6-триметил-1,2,3,4,4а,7,8,8а-октагидронафталин-1-карбоксилат (I6).6. 1S, 4aS, 8aR) -Metyl 5- {2- [2- (6-hydroxy-2-methyl-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphthalen-8-yl) furan-3-yl] ethyl } -1.4a, 6-trimethyl-1,2,3,4,4a, 7,8,8a-octahydronaphthalene-1-carboxylate (I6).
К раствору 1.9 г (4 ммоль) диена (XI) в 20 мл бензола в токе аргона добавляют 0.72 г (3.6 ммоля) 2-бром-6-метилбензохинона (ХIIб) (предварительно возгоняют) и 0.041 г (0.36 ммоль) L-пролина. Реакционную смесь кипятят 12 ч, растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в 50 мл хлористого метилена, раствор промывают дистиллированной водой (3×20 мл), сушат MgSO4, затем упаривают. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, последовательно выделяют кетон (X) (элюент-петролейный эфир-диэтиловый эфир 4:1) и соединение (I6) (элюент-хлороформ-метанол 100:1), которое очищают дополнительной перекристаллизацией из эфира. Получают 1.26 г (68%) соединения (I6). Т.пл. 162-164°C.
Пример 3. Получение (1S,4aR,5S,8aR)-Метил-5-(2-{2-[5-(хлорметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-фуран-3-ил}этил)-1,4а-диметил-6-метилендекагидронафталин-1-карбоксилата (Iв).Example 3. Obtaining (1S, 4aR, 5S, 8aR) -Metyl-5- (2- {2- [5- (chloromethyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] -furan-3-yl} ethyl) -1,4a-dimethyl-6-methylene-decahydronaphthalene-1-carboxylate (Ic).
Стадии 1-3 выполняются по методикам, приведенным в описании примера 1.Stage 1-3 are performed according to the methods described in the description of example 1.
4. (1S,4aS,8aR,Z)- и (1S,4aS,8aR,E)-Метил 5-{2-[2-(2-этоксикарбонил-3-оксобут-1-енил)фуран-3-ил]этил}-1,4а,6-триметил-1,2,3,4,4а,7,8,8а-октагидронафталин-1-карбоксилаты (XIIIa, б).4. (1S, 4aS, 8aR, Z) - and (1S, 4aS, 8aR, E) -Metyl 5- {2- [2- (2-ethoxycarbonyl-3-oxobut-1-enyl) furan-3-yl ] ethyl} -1,4a, 6-trimethyl-1,2,3,4,4a, 7,8,8a-octahydronaphthalene-1-carboxylates (XIIIa, b).
а. К раствору 4.0 г (11.2 ммоль) альдегида (IX) в 40 мл бензола добавляли 2.13 мл ацетоуксусного эфира (16.7 ммоль), 0.22 мл пиперидина (2.2 ммоль), 0.50 мл уксусной кислоты (8.8 ммоль), 0.015 г молекулярных сит 3Å и 0.13 г (1.10 ммоль) L-пролина. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 8 ч (контроль ТСХ), упаривают досуха, остаток растворяют в 50 мл хлористого метилена, промывают водой (3×10 мл), органический слой сушат MgSO4. Остаток после упаривания хроматографируют на силикагеле (элюент петролейный эфир-диэтиловый эфир, 4:1). Получают 4.77 г (90%) смеси соединений (XIIa, б). a . To a solution of 4.0 g (11.2 mmol) of aldehyde (IX) in 40 ml of benzene was added 2.13 ml of acetoacetate (16.7 mmol), 0.22 ml of piperidine (2.2 mmol), 0.50 ml of acetic acid (8.8 mmol), 0.015 g of 3Å molecular sieves and 0.13 g (1.10 mmol) of L-proline. The reaction mixture was refluxed for 8 h (TLC control), evaporated to dryness, the residue was dissolved in 50 ml of methylene chloride, washed with water (3 × 10 ml), the organic layer was dried with MgSO 4 . The evaporation residue is chromatographed on silica gel (eluent: petroleum ether-diethyl ether, 4: 1). 4.77 g (90%) of a mixture of compounds (XIIa, b) are obtained.
Соединения (XIIIa, б) разделяют колоночной хроматографией на силикагеле (элюенты-гексан для (Z)- и гексан-этиэтиловый эфир, 5:1 - для (E)-изомера).Compounds (XIIIa, b) were separated by silica gel column chromatography (eluents-hexane for (Z) and hexane-ethyl ether, 5: 1 for (E) -isomer).
(Z)-изомер (XIIIa):
(E)-изомер (XIIIб):
5. (1S,4aS,8aR)-Метил 5-(2-{2-[2-(этоксикарбонил)-3-(триметилсилокси)бута-1,3-диенил]фуран-3-ил}этил)-1,4а,6-триметил-1,2,3,4,4а,7,8,8а-октагидронафталин-1-карбоксилат (XIV).5. (1S, 4aS, 8aR) -Metyl 5- (2- {2- [2- (ethoxycarbonyl) -3- (trimethylsiloxy) buta-1,3-dienyl] furan-3-yl} ethyl) -1, 4a, 6-trimethyl-1,2,3,4,4a, 7,8,8a-octahydronaphthalene-1-carboxylate (XIV).
К перемешиваемой суспензии 0.27 г (2 ммоль) безводного хлористого цинка и 5 мл (36 ммоль) триэтиламина при нагревании до 60°C в токе аргона последовательно прибавляют раствор 4.7 г (10 ммоль) смеси кетонов (XIIIa, б) в 60 мл ацетонитрила и 3.8 мл (30 ммоль) триметилхлорсилана. Реакционную массу перемешивают 2 ч (температура масляной бани 80-90°C), затем добавляют 2 мл триэтиламина и 1 мл триметилхлорсилана и продолжают нагревание еще 3 ч. После охлаждения добавляют 50 мл безводного диэтилового эфира, в токе аргона отфильтровывают образовавшийся осадок. Маточный раствор упаривают в вакууме водоструйного насоса, остаток аналогично обрабатывают 50 мл безводного диэтилового эфира. Маслообразное соединение подвергают очистке путем перколирования через слой дезактивированного силикагеля (масса силикагеля 6 г, диаметр колонки 3 см, элюент - безводный диэтиловый эфир). После упаривания получают 4.66 г (86%) диена (XIV) в виде светло-коричневого масла. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 0.25 с [9Н, OSi(CH3)3], 0.74 с (3H, С20Н3), 1.01 м (1H, Н3), 1.19 с (3H, С19Н3), 1.26 м (2Н, Н1,5), 1.33 т (3H, CO2CH2CH 3, J 7.1), 1.57 м (1H, Н2), 1.64 с (3H, С17Н3), 1.67-2.07 м (7Н, Н1,2,3,6,6,7,7), 2.20 м (2Н, Н11), 2.46 м (2Н, Н12), 3.61 с (3Н, OCH3), 4.35 к (2Н, CO2CH 2CH3, J 7.1), 4.41 с (2Н, H4′), 6.30 д (1H, Н14, J 1.8), 6.71 с (1H, Н1′), 7,28 д (1H, Н15, J 1.8). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 0.18 к (OSi(CH3)3), 14.15, 14.39 к (CO2CH2 CH3), 17.72 к (С20), 19.58 т (С2), 20.68 к (С17), 20.79 т (С6), 25.84, 25.98 т (С12), 28.41 к (С19), 29.17, 29.44 т (С11), 34.28 т (С7), 37.20 т (С1), 37.66 т (С3), 39.59 с (С10), 43.74 с (С4), 51.09 к (OCH3), 53.48 д (С5), 59.28, 61.26 т (CO2 CH2CH3), 94.34 т (C4′), 112.59 д (С14), 113.58 д (С1′), 127.65, 127.90 с (С13), 128.20, 128.41 с (С8), 135.78 с (С2′), 137.97, 138.49 с (С9), 143.22 д (С15), 145.86 с (С16), 152.24 с (С3′), 167.98, 169.61 с (CO2CH2CH3), 178.02 с (С18).To a stirred suspension of 0.27 g (2 mmol) of anhydrous zinc chloride and 5 ml (36 mmol) of triethylamine, while heating to 60 ° C under argon flow, a solution of 4.7 g (10 mmol) of a mixture of ketones (XIIIa, b) in 60 ml of acetonitrile and 3.8 ml (30 mmol) of trimethylchlorosilane. The reaction mixture is stirred for 2 hours (oil bath temperature 80-90 ° C), then 2 ml of triethylamine and 1 ml of trimethylchlorosilane are added and heating is continued for another 3 hours. After cooling, 50 ml of anhydrous diethyl ether are added, and the precipitate formed is filtered off in an argon stream. The mother liquor is evaporated in vacuo of a water-jet pump, the residue is similarly treated with 50 ml of anhydrous diethyl ether. The oily compound is purified by percolation through a layer of deactivated silica gel (silica gel mass 6 g, column diameter 3 cm, eluent anhydrous diethyl ether). After evaporation, 4.66 g (86%) of diene (XIV) are obtained in the form of a light brown oil. 1 H NMR spectrum, δ, ppm (J, Hz): 0.25 s [9H, OSi (CH 3 ) 3 ], 0.74 s (3H, C 20 H 3 ), 1.01 m (1H, H 3 ), 1.19 s (3H, C 19 H 3 ), 1.26 m (2H, H 1.5 ), 1.33 t (3H, CO 2 CH 2 C H 3 , J 7.1), 1.57 m (1H, H 2 ), 1.64 s (3H, C 17 H 3 ), 1.67- 2.07 m (7H, H 1,2,3,6,6,7,7 ), 2.20 m (2H, H 11 ), 2.46 m (2H, H 12 ), 3.61 s (3H, OCH 3 ), 4.35 k (2H, CO 2 C H 2 CH 3 , J 7.1), 4.41 s (2H, H 4 ′ ), 6.30 d (1H, H 14 , J 1.8), 6.71 s (1H, H 1 ′ ), 7.28 d (1H, H 15 , J 1.8). 13 C NMR spectrum, δ, ppm: 0.18 k (OSi ( C H 3 ) 3 ), 14.15, 14.39 k (CO 2 CH 2 C H 3 ), 17.72 k (C 20 ), 19.58 t (C 2 ), 20.68 k (C 17 ), 20.79 t (C 6 ), 25.84, 25.98 t (C 12 ), 28.41 k (C 19 ), 29.17, 29.44 t (C 11 ), 34.28 t (C 7 ), 37.20 t (C 1 ), 37.66 t (C 3 ), 39.59 s (C 10 ), 43.74 s (C 4 ), 51.09 k (OCH 3 ), 53.48 d (C 5 ), 59.28, 61.26 t (CO 2 C H 2 CH 3), 94.34 m (C 4 '), 112.59 g (C 14), 113.58 g (C 1'), 127.65, 127.90 s (C 13), 128.20, 128.41 s (C 8), 135.78 s (C 2 ′ ), 137.97, 138.49 s (C 9 ), 143.22 d (C 15 ), 145.86 s (C 16 ), 152.24 s (C 3 ′ ), 167.98, 169.61 s ( C O 2 CH 2 CH 3 ), 178.02 s (C 18 ).
6. (1S,4aS,8aR)-Метил 5-{2-[2-(6-гидрокси-7-этоксикарбонил-1,4-диоксо-1,4-дигидронафталин-8-ил)фуран-3-ил]этил}-1,4а,6-триметил-1,2,3,4,4а,7,8,8а-октагидронафталин-1-карбоксилат (Iв).6. (1S, 4aS, 8aR) -Metyl 5- {2- [2- (6-hydroxy-7-ethoxycarbonyl-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphthalen-8-yl) furan-3-yl] ethyl} -1.4a, 6-trimethyl-1,2,3,4,4a, 7,8,8a-octahydronaphthalene-1-carboxylate (Ic).
К раствору 2.17 г (4 ммоль) диена (XIV) в 20 мл бензола в токе аргона добавляют 0.38 г (3.3 ммоль) бензохинона (XIIa) (предварительно возгоняют) и 0.04 г (0.36 ммоль) L-пролина. Реакционную смесь нагревают до кипения и выдерживают 12 ч, затем растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в 50 мл хлористого метилена, промывают дистиллированной водой (3×20 мл), сушат MgSO4, затем упаривают. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, последовательно выделяют 0.33 г (15%) непрореагировавшего диена (XIV), 0.52 г смеси кетонов (XIIIa, б) (элюент-петролейный эфир-диэтиловый эфир 4:1) и 1.2 г фракций, содержащих продукт реакции (элюенты-хлороформ, хлороформ-метанол 100:1). Последующей хроматографией фракций, содержащих продукт, и перекристаллизацией из эфира получают 0.82 г (35%) терпеноидного 6-гидрокси-7-этоксикарбонилнафтохинона (Iв). Т.пл. 51-54°C.
Пример 4. Исследование активности соединений формулы (Ia-в)Example 4. The study of the activity of compounds of formula (Ia-b)
В работе использовали линии опухолевых клеток человека МТ-4, СЕМ-13 (клетки T-клеточных лейкозов человека) и U-937 (клетки моноцитов человека). Клетки культивировали в среде RPMI-1640, содержащей 10% сыворотки крови эмбрионов крупного рогатого скота, 2 ммоль/л L-глутамина, 80 мкг/мл гентамицина и 30 мг/мл линкомицина, при температуре 37°C в CO2 инкубаторе. Исследуемые вещества, растворяли в ДМСО и добавляли к клеточной культуре в необходимых концентрациях. Использовали по 3 лунки на каждую концентрацию. Для эксперимента использовали клетки на 3 сутки культивирования после оценки морфологии, подсчета концентрации и жизнеспособности клеток. Клетки СЕМ-13, U-937 или МТ-4 помещали в лунки 96-луночного планшета («Cel-Cult», Англия) по 100 мкл в лунку, в посевной концентрации 0.5×106 клеток в мл. Исследуемые вещества добавляли к клеткам, получая конечные концентрации 0.01-1000 мкМ, используя по 3 лунки на каждую концентрацию. Клетки, инкубируемые в тех же условиях без добавления препаратов, являлись контрольными. Клетки культивировали 72 часа. Водный раствор МТТ (5 мг/мл) профильтровывали через 0.22 мкм фильтр («Flow laboratories», Англия), добавляли в каждую исследуемую культуру в соотношении 1:10 к ее объему, смесь инкубировали 3-4 часа при температуре 37°C в CO2 инкубаторе. По окончании инкубации супернатант осторожно удаляли, затем в каждую анализируемую лунку добавляли по 100 мкл ДМСО. Осадок ресуспендировали и 30 мин инкубировали в темноте при комнатной температуре до полного растворения кристаллов формазана.In the work, human tumor cell lines MT-4, CEM-13 (human T-cell leukemia cells) and U-937 (human monocyte cells) were used. Cells were cultured in RPMI-1640 medium containing 10% blood serum of cattle embryos, 2 mmol / L L-glutamine, 80 μg / ml gentamicin and 30 mg / ml lincomycin, at a temperature of 37 ° C in a CO 2 incubator. The test substances were dissolved in DMSO and added to the cell culture in the required concentrations. Used 3 wells for each concentration. For the experiment, cells were used on the 3rd day of cultivation after evaluating the morphology, counting the concentration and viability of the cells. CEM-13, U-937, or MT-4 cells were placed in wells of a 96-well plate (Cel-Cult, England), 100 μl per well, at a seed concentration of 0.5 × 10 6 cells per ml. The test substances were added to the cells, obtaining final concentrations of 0.01-1000 μM, using 3 wells for each concentration. Cells incubated under the same conditions without the addition of drugs were control. Cells were cultured for 72 hours. An aqueous MTT solution (5 mg / ml) was filtered through a 0.22 μm filter (Flow laboratories, England), added to each test culture in a ratio of 1:10 to its volume, the mixture was incubated for 3-4 hours at 37 ° C in CO 2 incubators. At the end of the incubation, the supernatant was carefully removed, then 100 μl of DMSO was added to each assay well. The precipitate was resuspended and incubated for 30 min in the dark at room temperature until crystals of formazan were completely dissolved.
Оптическую плотность (OD) образцов измеряли на мультилуночном спектрофотометре BioRad 680 (США) при длине волны, равной 490 нм. Процент ингибирования роста клеток определяли по формуле 100 - (среднее значение OD в опыте/среднее значение OD в контроле)×100. Полученное значение для контрольного триплета (первые три лунки без добавления соединений, параллельных для каждого исследуемого экспериментального агента) принималось за 100%. Рассчитывали среднее значение и ошибку среднего для каждой концентрации анализируемого соединения. По результатам строили диаграмму зависимости жизнеспособности клеток (%) от концентрации исследуемого цитотоксического вещества, определяли дозу, на 50% ингибирующую жизнеспособность клеток (CCID50), а также стандартную ошибку (SE) показателя ЦД50.The optical density (OD) of the samples was measured on a BioRad 680 multiline spectrophotometer (USA) at a wavelength of 490 nm. The percentage of inhibition of cell growth was determined by the formula 100 - (average OD value in the experiment / average OD value in the control) × 100. The obtained value for the control triplet (the first three wells without adding parallel compounds for each experimental experimental agent) was taken as 100%. The mean value and the error of the mean for each concentration of the analyte were calculated. Based on the results, a cell viability diagram (%) was plotted against the concentration of the studied cytotoxic substance, a dose that inhibited cell viability by 50% (CCID 50 ), as well as the standard error (SE) of the CD 50 index were determined.
Соединение (Ia) ингибирует рост опухолевых клеток человека СЕМ-13, U-937 и МТ-4 в концентрациях 3.4, 5.8 и 4.3 мкМ соответственно. Цитотоксическая активность этого соединения проявляется в более низких дозах по сравнению с цитотоксичностью аналога по свойствам пинусолида (IV). Дозы, ингибирующие жизнеспособность опухолевых клеток на 50%, для соединения (IV) в этих же условиях составляют 9.2, 34.1 и 49.1 мкМ.Compound (Ia) inhibits the growth of human tumor cells CEM-13, U-937 and MT-4 at concentrations of 3.4, 5.8 and 4.3 μM, respectively. The cytotoxic activity of this compound is manifested in lower doses compared to the cytotoxicity of the analogue according to the properties of pinusolid (IV). Doses that inhibit tumor cell viability by 50% for compound (IV) under the same conditions are 9.2, 34.1, and 49.1 μM.
Соединение (Iб) проявляет свой цитотоксический эффект в концентрациях 12.2, 4.4 и 6.6 мкМ соответственно, эффективные дозы этого соединения для клеток СЕМ-13 и МТ-4 практически одинаковы с эффективными концентрациями пинусолида (II). При этом соединение (16) ингибирует рост клеток моноцитов человека U-937 в 2.3 раза меньшей дозе, чем пинусолид (II).Compound (IB) exerts its cytotoxic effect at concentrations of 12.2, 4.4, and 6.6 μM, respectively; the effective doses of this compound for CEM-13 and MT-4 cells are almost identical to the effective concentrations of pinusolid (II). In this case, compound (16) inhibits the growth of human monocyte cells U-937 in a 2.3 times lower dose than pinusolid (II).
Соединение (Iв) подавляет рост опухолевых клеток человека СЕМ-13, U-937 и МТ-4 в концентрациях 7.5, 9.2 и 15.1 мкМ соответственно.Compound (Ic) inhibits the growth of human tumor cells CEM-13, U-937, and MT-4 at concentrations of 7.5, 9.2, and 15.1 μM, respectively.
Соединение (Ia) является наиболее активным цитотоксическим агентом.Compound (Ia) is the most active cytotoxic agent.
Таким образом, заявляемое изобретение обладает следующими преимуществами, а именно:Thus, the claimed invention has the following advantages, namely:
- новые соединения формулы (Ia-в) обладают способностью ингибировать рост опухолевых клеток человека в микромолярных концентрациях;- new compounds of formula (Ia-b) have the ability to inhibit the growth of human tumor cells in micromolar concentrations;
- заявляемые соединения (Ia-в) синтезируются из доступного растительного сырья - хвои или живицы кедра сибирского.- the claimed compounds (Ia-b) are synthesized from available plant materials - needles or gum Siberian cedar.
Claims (1)
где R1=R2=H(Ia); R1=Me, R2=H (Iб); R1=H, R2=CO2Et (Iв),
обладающие цитотоксической активностью по отношению к опухолевым клеткам человека. Labdanic type 6-hydroxynaphthoquinones of the formula (Ia-b)
where R 1 = R 2 = H (Ia); R 1 = Me, R 2 = H (Ib); R 1 = H, R 2 = CO 2 Et (Ic),
possessing cytotoxic activity in relation to human tumor cells.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012115828/04A RU2479582C1 (en) | 2012-04-19 | 2012-04-19 | Labdane-type 6-hydroxynaphthoquinones, having cytotoxic activity on human tumour cells |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012115828/04A RU2479582C1 (en) | 2012-04-19 | 2012-04-19 | Labdane-type 6-hydroxynaphthoquinones, having cytotoxic activity on human tumour cells |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2479582C1 true RU2479582C1 (en) | 2013-04-20 |
Family
ID=49152682
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012115828/04A RU2479582C1 (en) | 2012-04-19 | 2012-04-19 | Labdane-type 6-hydroxynaphthoquinones, having cytotoxic activity on human tumour cells |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2479582C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2758117C2 (en) * | 2017-02-07 | 2021-10-26 | Юниверсити Оф Кентукки Рисёрч Фаундейшн | Method for increasing the content of sucrose ester in tobacco plants |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2353620C1 (en) * | 2007-08-23 | 2009-04-27 | Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН (НИОХ СО РАН) | (z)-methyl-16-(5-oxo-2-phenyl-oxazol-4-ilidenmethyl)-15,16-epoxy-8(17),13(16),14-labdatrien-18-oate, possessing antioxidative, hepatoprotective and hemostimulating activity |
-
2012
- 2012-04-19 RU RU2012115828/04A patent/RU2479582C1/en active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2353620C1 (en) * | 2007-08-23 | 2009-04-27 | Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН (НИОХ СО РАН) | (z)-methyl-16-(5-oxo-2-phenyl-oxazol-4-ilidenmethyl)-15,16-epoxy-8(17),13(16),14-labdatrien-18-oate, possessing antioxidative, hepatoprotective and hemostimulating activity |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ХАРИТОНОВ Ю.В. и др. Журн. орг. химии. Т.44 (4), с.521-528 (2008). МИРОНОВ М.Е. и др. Журн. орг. химии. Т.46 (12), с.1855-1867, 2010. ТОЛСТИКОВА Т.Г. и др. Хим. фарм. журн. Т.38 (10), с.13-15, (2004). * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2758117C2 (en) * | 2017-02-07 | 2021-10-26 | Юниверсити Оф Кентукки Рисёрч Фаундейшн | Method for increasing the content of sucrose ester in tobacco plants |
| US11999960B2 (en) | 2017-02-07 | 2024-06-04 | University Of Kentucky Research Foundation | Method of producing tobacco plants with increased sucrose ester content |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Wang et al. | Design, synthesis and biological evaluation of novel β-pinene-based thiazole derivatives as potential anticancer agents via mitochondrial-mediated apoptosis pathway | |
| CN108623615B (en) | Macrocyclic derivatives of pyrazolo [3,4-d ] pyrimidin-3-one, pharmaceutical compositions and uses thereof | |
| Cheng et al. | Two new sesquiterpenoids and anti-HIV principles from the root bark of Zanthoxylum ailanthoides | |
| Amolins et al. | Synthesis and evaluation of electron-rich curcumin analogues | |
| McCracken et al. | Synthesis and antimalarial and antituberculosis activities of a series of natural and unnatural 4-methoxy-6-styryl-pyran-2-ones, dihydro analogues and photo-dimers | |
| Puppala et al. | 4H-Chromene-based anticancer agents towards multi-drug resistant HL60/MX2 human leukemia: SAR at the 4th and 6th positions | |
| Li et al. | Novel unsaturated glycyrrhetic acids derivatives: Design, synthesis and anti-inflammatory activity | |
| Zhao et al. | Antitubercular and cytotoxic tigliane-type diterpenoids from Croton tiglium | |
| Li et al. | Neogenkwanines A–H: daphnane-type diterpenes containing 4, 7 or 4, 6-ether groups from the flower bud of Daphne genkwa | |
| El-Feraly et al. | Conversion of artemisinin to artemisitene | |
| Nguyen et al. | Several herbal compounds in Okinawa plants directly inhibit the oncogenic/aging kinase PAK1 | |
| Wang et al. | Synthesis, structure–activity relationships and biological evaluation of caudatin derivatives as novel anti-hepatitis B virus agents | |
| JP4425109B2 (en) | Compound isolated from cancer resin having tumor / cancer cell growth inhibitory activity and pharmaceutical composition containing the compound | |
| Wang et al. | Studies on chemical structure modification and biology of a natural product, Gambogic acid (I): Synthesis and biological evaluation of oxidized analogues of gambogic acid | |
| Wongsa et al. | Bicyclic lactones and racemic mixtures of dimeric styrylpyrones from the leaves of Miliusa velutina | |
| Barbosa et al. | Synthesis and antitumor activity of β-carboline 3-(substituted-carbohydrazide) derivatives | |
| Khaleghi et al. | A new bioactive compound from the roots of Petasites hybridus | |
| US20090215908A1 (en) | Toll like receptor (tlr) signaling antagonist | |
| Huang et al. | Two new clerodane diterpenoids from Croton crassifolius | |
| Wang et al. | Garcinol and its analogues: Synthesis, cytotoxic activity and mechanistic investigation | |
| Nyein et al. | Synthesis and anti-glioblastoma effects of artemisinin-isothiocyanate derivatives | |
| RU2479582C1 (en) | Labdane-type 6-hydroxynaphthoquinones, having cytotoxic activity on human tumour cells | |
| Bai et al. | Synthesis and antitumor activity of 1-acetyl-3-(4-phenyl)-4, 5-dihydro-2-pyrazoline-5-phenylursolate and 4-chalcone ursolate derivatives | |
| Kaur et al. | A comparative study of proapoptotic potential of cyano analogues of boswellic acid and 11-keto-boswellic acid | |
| Lomchid et al. | Bioactive lupane and hopane triterpenes from Lepisanthes senegalensis |