RU2479310C2 - Фармацевтическая композиция для лечения артериальной гипертензии и застойной сердечной недостаточности и способ ее получения - Google Patents
Фармацевтическая композиция для лечения артериальной гипертензии и застойной сердечной недостаточности и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2479310C2 RU2479310C2 RU2011104563/15A RU2011104563A RU2479310C2 RU 2479310 C2 RU2479310 C2 RU 2479310C2 RU 2011104563/15 A RU2011104563/15 A RU 2011104563/15A RU 2011104563 A RU2011104563 A RU 2011104563A RU 2479310 C2 RU2479310 C2 RU 2479310C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- ramipril
- composition according
- arginine
- sodium bicarbonate
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 title abstract description 6
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 title abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 3
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 claims abstract description 34
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims abstract description 15
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 10
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 7
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims abstract description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims abstract description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims abstract description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims abstract description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 4
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims 1
- MHQJUHSHQGQVTM-HNENSFHCSA-N Octadecyl fumarate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C/C(O)=O MHQJUHSHQGQVTM-HNENSFHCSA-N 0.000 claims 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001407 sodium bicarbonate Drugs 0.000 claims 1
- 229940071138 stearyl fumarate Drugs 0.000 claims 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 claims 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 6
- KEDYTOTWMPBSLG-HILJTLORSA-N ramiprilat Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KEDYTOTWMPBSLG-HILJTLORSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 4
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 abstract description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 abstract 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 7
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 6
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 6
- -1 1-ethyl Chemical group 0.000 description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229960002231 ramiprilat Drugs 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N Minaline Natural products OC(=O)C1=CC=CN1 WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Fe].[Fe] YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000009740 moulding (composite fabrication) Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- DOYOPBSXEIZLRE-UHFFFAOYSA-N pyrrole-3-carboxylic acid Natural products OC(=O)C=1C=CNC=1 DOYOPBSXEIZLRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOVMAAYRBJCASY-JBDAPHQKSA-N ramipril diketopiperazine Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N1C([C@@H]2C[C@@H]3CCC[C@@H]3N2C(=O)[C@@H]1C)=O)CC1=CC=CC=C1 KOVMAAYRBJCASY-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины, конкретно, к средству, которое может быть использовано для лечения артериальной гипертензии и застойной сердечной недостаточности. Фармацевтическая композиция включает рамиприл, комбинацию гидрокарбоната натрия и аргинина в качестве стабилизатора, моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, гипромеллозу, кроскармеллозу натрия, глидант и лубрикант и, необязательно, краситель. Способ получения фармацевтической композиции включает увлажнение смеси рамиприла, моногидрата лактозы, микрокристаллической целлюлозы, гидрокарбоната натрия и, необязательно, красителя раствором гипромеллозы и аргинина, грануляцию, сушку, сухую грануляцию, добавление кроскармеллозы натрия, глиданта и лубриканта и таблетирование готовой смеси. Фармацевтическая композиция в виде твердой лекарственной формы характеризуется снижением образования всех примесей, включая рамиприлат и дикетопиперазина рамиприл, быстрым высвобождением действующего вещества, высокой прочностью и стабильностью показателей качества в процессе хранения, что гарантирует срок годности 2 года и более. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 2 табл., 12 пр.
Description
Изобретение относится к области медицины, конкретно к средству, которое может быть использовано для лечения артериальной гипертензии и застойной сердечной недостаточности.
Рамиприл, 1-этиловый эфир (2S,3aS,6aS)-1[(S)-N-[(S)-1-карбокси-3-фенилпропил]аланил]октагидроциклопента[b]пиррол-2-карбоновой кислоты, является ингибитором ангиотензин-превращающего фермента (АПФ). Рамиприл используется для лечения гипертензии, сердечной недостаточности, паралича, инфаркта миокарда, диабета и заболеваний сердечно-сосудистой системы. Рамиприл и его кислая форма, рамиприлат, описаны в патенте ЕР 0097022 В1.
Получение устойчивых фармацевтических композиций рамиприла затруднено, так как рамиприл имеет склонность к некоторым видам разложения. Он может подвергаться циклизации посредством внутренней нуклеофильной атаки, гидролизу и окислению, образуя замещенные дикетопиперазины, рамиприл дикислоту и продукты более глубокой деструкции.
В заявке US 2003/0215526 описаны фармацевтические композиции ингибитора АПФ, содержащие терапевтически эффективное количество ингибитора АПФ, чувствительного к разложению, или его соли; карбонат щелочного или щелочно-земельного металла в количестве, превышающем стехиометрическое по отношению к ингибитору АПФ или его соли, и фармацевтически приемлемый носитель.
В патенте ЕР 0280999 В1 описана композиция, содержащая ингибитор АПФ, карбонат щелочного или щелочноземельного металла и сахарид, в которой ингибитор АПФ стабилизирован от разложения благодаря присутствию других упомянутых ингредиентов. В описании патента подходящими сахаридами названы лактоза и маннит. Также в описании упоминается модифицированный крахмал в качестве дезинтегрирующего агента. Однако известные составы с рамиприлом в качестве действующего вещества недостаточно стабилизированы от деструкции.
В патенте ЕР 0317878 В1 описана устойчивая спрессованная фармацевтическая композиция, содержащая соединение определенной формулы (под которую подпадает рамиприл), где для стабилизации перед прессованием соединение этой формулы а) покрывают полимерным физиологически приемлемым защитным покрытием, или б) смешивают с физиологически приемлемым буфером, который обеспечивает поддержание уровня pH фармацевтической композиции в присутствии влаги в интервале от слабокислых до слабощелочных значений, где бикарбонат натрия исключен из числа возможных буферов, или в) смешивают с физиологически приемлемым буфером, обеспечивающим поддержание уровня pH фармацевтической композиции в присутствии влаги в интервале от слабокислых до слабощелочных значений, и покрывают полимерным физиологически приемлемым защитным покрытием, где, в случае стабилизации по п.б) карбонатом щелочного или щелочно-земельного металла, в композицию не добавляют сахар. К недостаткам данной композиции следует отнести сложность технологии изготовления.
В российской заявке на изобретение RU 2007120821 (WO 2006/052968) описана фармацевтическая композиция, которая содержит рамиприл, покрытый компонентом смеси, где компонент смеси выбирают из глицерилбегената, глицерилстеарата, стеарилового спирта, простого эфира макроголстеарата, пальмитостеарата, этиленгликоля, полиэтиленгликоля, стеариновой кислоты, цетилового спирта, лаурилового спирта, амилопектина, полоксимера или их комбинаций, предпочтительно глицерилбегенат. Однако указанная композиция имеет проблемы с высвобождением действующего вещества.
В российской заявке RU 2006133453 (WO 2005079762) предложена многослойная таблетка, включающая первый слой, содержащий телмисартан в растворяющейся матрице таблетки, и второй слой, содержащий рамиприл в распадающейся матрице таблетки. Для стабилизации телмисартана растворяющаяся матрица может содержать щелочной агент, который выбирают из группы, включающей гидроксиды щелочных металлов, щелочные аминокислоты, например аргинин, и меглумин, предпочтительно гидроксид натрия. Применение аргинина для стабилизации рамиприла не указано.
В евразийском патенте ЕА 11862 описана фармацевтическая композиция рамиприла, включающая в качестве стабилизирующего вещества комбинацию гидрокарбоната натрия и дигидрата сульфата кальция (прототип). Известная композиция в качестве вспомогательных веществ может включать - дезинтегрирующий агент, связующий агент, например крахмал, и скользящее вещество, например стеарилфумарат натрия. Известная композиция особенно стабильна в отношении образования дикетопиперазина, однако применимый стабилизатор недостаточно эффективен в отношении образования иных продуктов деструкции, например рамиприл дикислоты.
Задачей данного изобретения является создание препарата для лечения артериальной гипертензии и застойной сердечной недостаточности на основе рамиприла в виде твердой лекарственной формы, проявляющего высокую терапевтичскую активность, стабильного при хранении, характеризующегося высокими значениями показателя высвобождения действующего вещества и имеющего срок годности более 2 лет.
Поставленная задача решается фармацевтической композицией, содержащей рамиприл, комбинированное стабилизирующее вещество на основе гидрокарбоната натрия, наполнитель, связующее вещество, дезинтегрант, скользящее вещество, отличающейся тем, что содержит в качестве стабилизирующего вещества комбинацию гидрокарбоната натрия и аргинина.
Композиция может дополнительно содержать краситель, предпочтительно железа оксид желтый или железа оксид красный. В качестве наполнителя может использоваться лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая или их комбинация, предпочтительнее комбинация лактозы моногидрата и микрокристаллической целлюлозы в соотношении 6-10 частей лактозы моногидрата к 1 части микрокристаллической целлюлозы. В качестве связующего вещества может применяться гипромеллоза или крахмал, предпочтительно гипромеллоза. В качестве дезинтегранта используется натрия карбоксиметил крахмал, кросповидон или кроскармеллоза натрия, предпочтительнее кроскармеллоза натрия. Скользящее вещество включает глидант и лубрикант. В качестве глиданта используется кремния диоксид коллоидный, кремния диоксид метилированный или их комбинация, предпочтительнее комбинация кремния диоксида коллоидного и кремния диоксида метилированного в соотношении 1:1. В качестве лубриканта предпочтительно используется натрия стеарилфумарат.
Действующим веществом в предлагаемой композиции является рамиприл. Рамиприл - ингибитор АПФ, является пролекарством, из которого в организме образуется активный метаболит рамиприлат, обладает сосудорасширяющим действием. Применяется при артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности.
В предпочтительном варианте изобретения композиция содержит рамиприл и комбинированный стабилизатор в следующем соотношении, мас.ч.
Рамиприл - 1,0
Гидрокарбонат натрия - 0,005-1,0
Аргинин - 0,002-1,0
Введение в состав композиции аргинина в сочетании с гидрокарбонатом натрия позволило существенно снизить образование таких примесей как рамиприл дикислота и других примесей, далее указываемых в тексте, как неидентифицируемые примеси, при этом сохраняется хорошее ингибирование образования дикетопиперазина рамиприла.
Проведенные исследования показали высокую стабильность заявленного состава. Стабильность препарата изучали в процессе хранения (Таблица 1). Заявленная композиция показала отличную стабильность по образованию примеси дикислоты (примесь Е) и других примесей, указанных как сумма неидентифицируемых примесей, при этом сохранив хорошую стабильность по образованию примеси дикетопиперазина, содержание последней составило через год хранения 0,9-1,0% и через 2 года 1,8-2,0%. Количество примеси указано относительно первоначального содержания рамиприла
| Таблица 1 | ||||
| Примеси, % | Примеры (срок хранения, -/1 год/2 года) | |||
| 1 | 5 | 7 | 12 | |
| Примесь дикислоты | 0,02/0,13/0,15 | 0,02/0,10/0,11 | 0,02/0,12/0,15 | 0,05/0,08/0,11 |
| Сумма неидентифицируемых примесей | 0,07/0,18/0,20 | 0,07/0,15/0,17 | 0,05/0,15/0,18 | 0,08/0,11/0,15 |
Полученные таблетки имеют достаточную прочность, высокую скорость высвобождения действующего вещества, стабильные показатели качества и срок годности более 2-х лет.
Предпочтительное соотношение ингредиентов заявляемой композиции составляет, мас.ч.:
Рамиприл - 1,0
Гидрокарбонат натрия - 0,01-1,0
Аргинин - 0,005-1,0
Наполнитель - 1,4-745,6
Связующее - 0,01-3,2
Дезинтегрант - 0,03-12,8
Глидант - 0,03-12,8
Лубрикант - 0,02-6,4
Краситель 0,001-0,06
Отличительной особенностью способа получения заявленной композиции, который включает увлажнение смеси рамиприла, наполнителя, гидрокарбоната натрия и, необязательно, красителя раствором связующего и аргинина, грануляцию, сушку, сухую грануляцию, добавление дезинтегранта, глиданта и лубриканта, и таблетирование готовой смеси, является введение аргинина в виде раствора совместно со связующим.
Новый фармацевтический состав выполняют, предпочтительно, в виде таблетки.
Примеры осуществления изобретения представлены в Таблице 2. Типовой пример (пример 1). При наличии в составе таблетной массы красителя для достижения равномерного окрашивания таблеток отдельно готовят смесь части наполнителя и красителя. Для этого предварительно просеянный (2 раза) порошок железа оксида желтого/железа оксида красного смешивают с небольшим количеством просеянного порошка наполнителя и полученную смесь вручную трижды просеивают через сито с размером ячеек с 114 мкм.
Предварительно просеянные порошки субстанции рамиприла, наполнителя, натрия бикарбоната и предварительно приготовленную смесь части наполнителя с красителем перемешивают до однородного состояния, гранулируют раствором увлажнителя, содержащим связующее и аргинин, сушат и размалывают полученный гранулят. К размолотому грануляту прибавляют дезинтегрант, глидант и лубрикант и готовую массу таблетируют. Получают таблетки со средней массой 0,100 г (дозировка 1,25 мг), 0,200 г (дозировка 2,5 мг), 0,13 г (дозировка 5 мг) и 0,26 г (дозировка 10 мг) и прочностью 65÷85 Н (дозировка 1,25 мг), 90÷110 Н (дозировка 2,5 мг), 80÷95 Н (дозировка 5 мг) и 95÷105 Н (дозировка 10 мг).
Полученные таблетки удовлетворяют нормативным требованиям на фармацевтическое средство. Растворение, % высвобождения рамиприла в среду растворения - 0,1 Н раствор кислоты хлористоводородной - через 30 минут (ВЭЖХ) - 100 (не менее 75 по нормативным документам), содержание рамиприла в одной таблетке (ВЭЖХ) - 1,25 мг (дозировка 1,25 мг), 2,5 мг (дозировка 2,5 мг), 5,0 мг (дозировка 5 мг) и 10,0 мг (дозировка 10 мг). Полученные таблетки имеют срок годности более 2 лет.
Claims (11)
1. Фармацевтическая композиция для лечения сердечно-сосудистых заболеваний в виде твердой лекарственной формы, которая содержит действующее вещество рамиприл в терапевтически эффективном количестве, комбинацию гидрокарбоната натрия и аргинина в качестве стабилизатора, моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, гипромеллозу, кроскармеллозу натрия, глидант и лубрикант.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит дополнительно краситель.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что содержит в качестве красителя железа оксид желтый или железа оксид красный.
4. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что содержит рамиприл, гидрокарбонат натрия и аргинин в следующем соотношении, мас.ч.:
Рамиприл 1
Гидрокарбонат натрия 0,005-1,0
Аргинин 0,002-1,0
5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что содержит в качестве глиданта комбинацию кремния диоксида коллоидного и кремния диоксида метилированного и в качестве лубриканта натрия стеарилфумарат.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что она выполнена в форме таблетки.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что содержит в одной таблетке рамиприл в количестве 1,25 мг.
8. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что содержит в одной таблетке рамиприл в количестве 2,5 мг.
9. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что содержит в одной таблетке рамиприл в количестве 5 мг.
10. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что содержит в одной таблетке рамиприл в количестве 10 мг.
11. Способ получения фармацевтической композиции по пп.1-10, который включает увлажнение смеси рамиприла, моногидрата лактозы, микрокристаллической целлюлозы, гидрокарбоната натрия и, необязательно, красителя раствором гипромеллозы и аргинина, грануляцию, сушку, сухую грануляцию, добавление кроскармеллозы натрия, глиданта и лубриканта и таблетирование готовой смеси.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011104563/15A RU2479310C2 (ru) | 2011-02-09 | 2011-02-09 | Фармацевтическая композиция для лечения артериальной гипертензии и застойной сердечной недостаточности и способ ее получения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011104563/15A RU2479310C2 (ru) | 2011-02-09 | 2011-02-09 | Фармацевтическая композиция для лечения артериальной гипертензии и застойной сердечной недостаточности и способ ее получения |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011104563A RU2011104563A (ru) | 2012-08-20 |
| RU2479310C2 true RU2479310C2 (ru) | 2013-04-20 |
Family
ID=46936134
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011104563/15A RU2479310C2 (ru) | 2011-02-09 | 2011-02-09 | Фармацевтическая композиция для лечения артериальной гипертензии и застойной сердечной недостаточности и способ ее получения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2479310C2 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020109319A1 (en) | 2018-11-27 | 2020-06-04 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A | Pharmaceutical composition comprising ramipril and indapamide |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2431579A (en) * | 2005-10-28 | 2007-05-02 | Arrow Int Ltd | Ramipril formulations |
| RU2006133453A (ru) * | 2004-02-20 | 2008-03-27 | БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) | Многослойная таблетка |
| RU2007120821A (ru) * | 2004-11-05 | 2008-12-10 | Кинг Фармасьютикалз Рисерч Энд Дивелопмент | Стабилизированные композиции рамиприла и способы получения |
| EA011862B1 (ru) * | 2004-03-24 | 2009-06-30 | Актавис Груп Хф. | Композиции рамиприла |
-
2011
- 2011-02-09 RU RU2011104563/15A patent/RU2479310C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2006133453A (ru) * | 2004-02-20 | 2008-03-27 | БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) | Многослойная таблетка |
| EA011862B1 (ru) * | 2004-03-24 | 2009-06-30 | Актавис Груп Хф. | Композиции рамиприла |
| RU2007120821A (ru) * | 2004-11-05 | 2008-12-10 | Кинг Фармасьютикалз Рисерч Энд Дивелопмент | Стабилизированные композиции рамиприла и способы получения |
| GB2431579A (en) * | 2005-10-28 | 2007-05-02 | Arrow Int Ltd | Ramipril formulations |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020109319A1 (en) | 2018-11-27 | 2020-06-04 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A | Pharmaceutical composition comprising ramipril and indapamide |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2011104563A (ru) | 2012-08-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2382902T3 (es) | Composición farmacéutica | |
| EP3606511B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising lenvatinib mesylate | |
| JP6895779B2 (ja) | アジルサルタン含有固形医薬組成物 | |
| JP7094944B2 (ja) | ロスバスタチン及びエゼチミブを含む医薬組成物並びにその調製方法 | |
| JP2011507973A (ja) | アムロジピンとバルサルタンとの医薬組成物 | |
| WO2019020706A1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SACUBITRIL AND VALSARTAN | |
| EP3886817A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising ramipril and indapamide | |
| JP2003128544A (ja) | バイオモジュレーションされた多粒子製剤 | |
| KR20110085307A (ko) | 난용성 약물을 함유하는 경구 제형 | |
| RU2479310C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения артериальной гипертензии и застойной сердечной недостаточности и способ ее получения | |
| PL384680A1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca kandesartan cyleksetylu oraz sposób jej wytwarzania | |
| JP2009533461A (ja) | ２−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸誘導体の安定な医薬組成物 | |
| RU2201751C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая антигипертензивным и диуретическим действием, и способ её получения | |
| WO2015022559A1 (en) | Pharmaceutical composition containing rosuvastatin and ramipril | |
| WO2005030219A1 (ja) | ジアリールビニレン化合物の安定化方法 | |
| JP6363079B2 (ja) | アトルバスタチン、イルベサルタンおよび炭酸マグネシウムを含有する二層複合錠製剤 | |
| CN104324377B (zh) | 一种复方降压制剂及其应用 | |
| US20220287978A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| RU2453315C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения аллергических заболеваний | |
| KR101302306B1 (ko) | 고지혈증 복합제 | |
| EP4295839A1 (en) | Combination of valsartan and indapamide | |
| RU2606592C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая кальциевую соль розувастатина (варианты) | |
| RU2345777C1 (ru) | Фармацевтический состав с противоэпилептическим действием и способ его получения | |
| EP4456983A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising macitentan as active ingredient and other relevant excipients | |
| EA040745B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая два различных активных ингредиента, и способ ее получения |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180210 |