RU2478389C2 - Pharmaceutical anti-tuberculosis combined composition - Google Patents
Pharmaceutical anti-tuberculosis combined composition Download PDFInfo
- Publication number
- RU2478389C2 RU2478389C2 RU2011128758/15A RU2011128758A RU2478389C2 RU 2478389 C2 RU2478389 C2 RU 2478389C2 RU 2011128758/15 A RU2011128758/15 A RU 2011128758/15A RU 2011128758 A RU2011128758 A RU 2011128758A RU 2478389 C2 RU2478389 C2 RU 2478389C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- levofloxacin
- pharmaceutical composition
- hydrochloride
- tuberculosis
- pyrazinamide
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 40
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 title claims abstract description 9
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 claims abstract description 27
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 claims abstract description 27
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 claims abstract description 25
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 229960000918 protionamide Drugs 0.000 claims abstract description 22
- VRDIULHPQTYCLN-UHFFFAOYSA-N Prothionamide Chemical compound CCCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 VRDIULHPQTYCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 229960001618 ethambutol hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 21
- ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000011764 pyridoxine hydrochloride Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229960004172 pyridoxine hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 235000019171 pyridoxine hydrochloride Nutrition 0.000 claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 claims abstract description 3
- AUAHHJJRFHRVPV-BZDVOYDHSA-N ethambutol dihydrochloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CC[C@@H](CO)[NH2+]CC[NH2+][C@@H](CC)CO AUAHHJJRFHRVPV-BZDVOYDHSA-N 0.000 claims description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 11
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 9
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229940033134 talc Drugs 0.000 claims description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 claims description 6
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 5
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 3
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 229940089808 pyridoxine hydrochloride 10 mg Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 20
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 abstract description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 18
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- 241001646725 Mycobacterium tuberculosis H37Rv Species 0.000 description 13
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 description 12
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 5
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 5
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 4
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- -1 methyl cellulose ethers Chemical class 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 3
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 3
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 3
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 description 3
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- SUIQUYDRLGGZOL-RCWTXCDDSA-N levofloxacin hemihydrate Chemical compound O.C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1.C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 SUIQUYDRLGGZOL-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N lomefloxacin Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002422 lomefloxacin Drugs 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000013539 mentalization-based treatment Methods 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 210000004738 parenchymal cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 244000026610 Cynodon dactylon var. affinis Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 201000006836 Miliary Tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGTSLTYUUFWZNW-PPJQWWMSSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,27,29-pentahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-26-[(E)-(4-methylpiperazin-1-yl)iminomethyl]-6,23-dioxo-8,30-dioxa-24-azatetracyclo[23.3.1.14,7.05,28]triaconta-1(29),2,4,9,19,21,25,27-octaen-13-yl] acetate pyridine-4-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)c1ccncc1.CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c(O)c(\C=N\N4CCN(C)CC4)c(NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C KGTSLTYUUFWZNW-PPJQWWMSSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001355 anti-mycobacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 description 1
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000000497 foam cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- CAOOISJXWZMLBN-PPHPATTJSA-N htn0d03vrz Chemical class Cl.C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 CAOOISJXWZMLBN-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005360 mashing Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013048 microbiological method Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- RQFLGKYCYMMRMC-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O RQFLGKYCYMMRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000002181 pyridoxine group Chemical group 0.000 description 1
- 229940023137 pyridoxine hydrochloride 20 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011255 standard chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 210000005089 vacuolized cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины, конкретно к комбинированным противотуберкулезным препаратам, и может быть использовано для лечения туберкулеза.The invention relates to medicine, specifically to combination anti-TB drugs, and can be used to treat tuberculosis.
Несмотря на значительные успехи, достигнутые в последние десятилетия во многих областях медицины, в том числе терапии туберкулеза, все еще достаточно высоки показатели заболеваемости туберкулезом. К основным проблемам лечения туберкулеза относятся ограниченность арсенала противотуберкулезных средств и быстрое развитие резистентности микобактерий туберкулеза к применяющимся препаратам.Despite the significant successes achieved in recent decades in many areas of medicine, including tuberculosis therapy, the incidence rates of tuberculosis are still quite high. The main problems of treating tuberculosis include the limited arsenal of anti-TB drugs and the rapid development of mycobacterium tuberculosis resistance to the drugs used.
В стандартной химиотерапии туберкулеза в качестве основного и наиболее эффективного противотуберкулезного препарата используется изониазид - гидразид изоникотиновой кислоты. Отличаясь высокой терапевтической активностью, изониазид обладает и сильным токсическим эффектом. Но его основным недостатком является быстрое развитие лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза, что существенно снижает его эффективность. Резистентность микобактерий туберкулеза к изониазиду развивается у 70% больных, а 30% пациентов переходят в разряд хронических больных.In standard chemotherapy for tuberculosis, isoniazid, isonicotinic acid hydrazide, is used as the main and most effective anti-TB drug. Characterized by high therapeutic activity, isoniazid has a strong toxic effect. But its main drawback is the rapid development of drug resistance of Mycobacterium tuberculosis, which significantly reduces its effectiveness. Isoniazid resistance of mycobacterium tuberculosis develops in 70% of patients, and 30% of patients become chronic patients.
Развитие резистентности микобактерий происходит значительно медленнее при одновременном применении нескольких препаратов. Однако при сочетанной терапии больные туберкулезом из-за сложностей и длительности подбора эффективных лекарств, а также самого курса терапии осуществляют его либо нерегулярно, либо не доводят до конца, что служит причиной возврата заболевания, быстрого появления вторичной устойчивости к лекарственным средствам. Поэтому Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) рекомендует отказ от моно- и сочетанной терапии и указывает на необходимость использования комбинированных противотуберкулезных препаратов в одной лекарственной форме.The development of resistance of mycobacteria is much slower with the simultaneous use of several drugs. However, with combined therapy, patients with tuberculosis, due to the difficulties and the length of the selection of effective drugs, as well as the course of therapy themselves, either do it irregularly or do not finish it, which causes a return of the disease and the rapid emergence of secondary drug resistance. Therefore, the World Health Organization (WHO) recommends the abandonment of mono- and combination therapy and indicates the need to use combined anti-TB drugs in one dosage form.
В патенте РФ №2182483 предлагается комбинированное противотуберкулезное средство, которое содержит изониазид и пиразинамид или этамбутола гидрохлорид. Однако наличие в его составе только двух действующих компонентов не снимает полностью вышеуказанных недостатков сочетанной терапии и требует назначения дополнительно других противотуберкулезных препаратов.In the patent of the Russian Federation No. 2182483 a combined anti-tuberculosis drug is proposed that contains isoniazid and pyrazinamide or ethambutol hydrochloride. However, the presence in its composition of only two active components does not completely remove the above-mentioned disadvantages of combination therapy and requires the appointment of additional other anti-TB drugs.
С целью снижения развития лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза были предложены многокомпонентные противотуберкулезные препараты, содержащие три и более действующих веществ. Например, в патенте США №5104875, 1992 г., описан фармацевтический комбинированный препарат, содержащий рифампицин, тиацетазон и, необязательно, изониазид или этамбутол.In order to reduce the development of drug resistance of tuberculosis mycobacteria, multicomponent anti-TB drugs containing three or more active substances have been proposed. For example, US Pat. No. 5,104,875, 1992, describes a pharmaceutical combination preparation containing rifampicin, thiacetasone and, optionally, isoniazid or ethambutol.
Стандартный курс комбинированной терапии туберкулеза состоит в назначении изониазида и рифампицина, к которым обычно добавляют другие противотуберкулезные препараты - пиразинамид и/или этамбутол. Известно комбинированное средство, содержащее в одной таблетке изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол (Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2003 г., с. Б-490).The standard course of combination therapy for tuberculosis is to prescribe isoniazid and rifampicin, to which other anti-TB drugs, pyrazinamide and / or ethambutol, are usually added. A combination agent is known that contains isoniazid, rifampicin, pyrazinamide and ethambutol in one tablet (Medications in Russia: A Handbook. M: AstraFarmService, 2003, p. B-490).
В патенте РФ №2195937, 2003 г., предлагается комбинированный противотуберкулезный препарат, содержащий в качестве действующего начала комбинацию изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола и пиридоксина, а в качестве вспомогательного вещества метоцел - метиловые эфиры целлюлозы, содержащие 14-30% метоксильных групп (прототип).In the patent of the Russian Federation No. 2195937, 2003, a combined anti-tuberculosis drug is proposed containing, as an active principle, a combination of isoniazid, rifampicin, pyrazinamide, ethambutol and pyridoxine, and methocell, methyl cellulose ethers containing 14-30% methoxy groups as an excipient ( prototype).
Однако известным составам присущ ряд недостатков. При курсовом применении вышеописанных препаратов наблюдается выраженное токсическое действие и возникновение побочных эффектов. Кроме того, в известных комбинированных составах взаимное влияние ингредиентов приводит к существенному снижению биодоступности действующего начала, что ухудшает эффективность при лечении туберкулеза и служит причиной возврата заболевания и развитию резистентности к лекарственным средствам.However, the known compositions have a number of disadvantages. With the course use of the above drugs, a pronounced toxic effect and the occurrence of side effects are observed. In addition, in the known combined formulations, the mutual influence of the ingredients leads to a significant decrease in the bioavailability of the active principle, which worsens the effectiveness in the treatment of tuberculosis and causes the disease to return and the development of drug resistance.
В качестве альтернативы был предложен комбинированый противотуберкулезный состав, включающий терапевтически эффективное количество действующего начала, в качестве которого содержит комбинацию ломефлоксацина, протионамида, пиразинамида, этамбутола гидрохлорида и пиридоксина гидрохлорида и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества (патент РФ №2247560, прототип). Однако в некоторых случаях терапии туберкулеза он недостаточно эффективен.As an alternative, a combined anti-tuberculosis composition was proposed, comprising a therapeutically effective amount of the active principle, which contains a combination of lomefloxacin, protionamide, pyrazinamide, ethambutol hydrochloride and pyridoxine hydrochloride and pharmaceutically acceptable excipients (RF patent No. 2247560, prototype). However, in some cases of tuberculosis therapy it is not effective enough.
Таким образом, создание комбинированных противотуберкулезных препаратов сопряжено с разрешением ряда проблем - подбором эффективной комбинации лекарственных средств и их соотношений, которая способствует преодолению резистентности к лекарствам, а также сочетаемости различных лекарственных средств в процессе изготовления и хранения.Thus, the creation of combined anti-TB drugs is associated with the solution of a number of problems - the selection of an effective combination of drugs and their ratios, which helps to overcome drug resistance, as well as the compatibility of various drugs in the manufacturing and storage process.
Задачей настоящего изобретения является создание высокоэффективного комбинированного противотуберкулезного состава, который обладает повышенной антимикробной активностью по отношению к микобактериям туберкулеза и минимальным токсическим побочным действием.The objective of the present invention is to provide a highly effective combined anti-tuberculosis composition, which has increased antimicrobial activity against tuberculosis mycobacteria and minimal toxic side effects.
Поставленная задача решается тем, что предлагаемая фармацевтическая композиция с противотуберкулезным действием включает терапевтически эффективное количество действующего начала, в качестве которого содержит комбинацию левофлоксацина, протионамида, пиразинамида, этамбутола гидрохлорида, пиридоксина гидрохлорида и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное веществоThe problem is solved in that the proposed pharmaceutical composition with anti-tuberculosis action includes a therapeutically effective amount of the active principle, which contains a combination of levofloxacin, protionamide, pyrazinamide, ethambutol hydrochloride, pyridoxine hydrochloride and at least one pharmaceutically acceptable excipient
Предлагаемое сочетание действующих ингредиентов является новым для комбинированных противотуберкулезных препаратов, подобрано опытным путем и позволяет получить технический результат, соответствующий поставленной задаче, а именно существенное повышение антимикобактериальной активности по сравнению с прототипом.The proposed combination of active ingredients is new for combined anti-TB drugs, selected experimentally and allows you to get a technical result that matches the task, namely a significant increase in antimycobacterial activity compared to the prototype.
В ходе сравнительного изучения специфической активности в отношении М. tuberculosis штамма H37Rv (МБТ) заявленного состав и прототипа на модели экссудативно-некротического туберкулеза мышей был определен средний срок жизни животных после заражения смертельной дозой МБТ в различных экспериментальных группах животных; изучена микробиологическим методом in vivo бактерицидная и бактериостатическая активность; оценен морфологическими методами характер репаративных процессов в паренхиматозных органах в процессе лечения экспериментального туберкулеза мышей исследуемых групп.In a comparative study of the specific activity against M. tuberculosis strain H37Rv (MBT) of the claimed composition and prototype, the average life span of animals after infection with a lethal dose of MBT in various experimental groups of animals was determined on a mouse exudative necrotic tuberculosis model; studied by microbiological method in vivo bactericidal and bacteriostatic activity; morphological methods assessed the nature of reparative processes in parenchymal organs during treatment of experimental tuberculosis in mice of the studied groups.
Определение специфической противотуберкулезной активности препаратов в системе in vivo проводили на самцах инбредных мышей линии BALB/c, полученных из вивария ЦНИИТ РАМН. Вес мышей - 22-23 грамма. Мышей заражали внутривенным введением М. tuberculosis штамма H37Rv из коллекции института Пастера (Франция) в латеральную хвостовую вену в дозе 5×106 КОЕ/мышь.The determination of the specific anti-tuberculosis activity of the drugs in the in vivo system was performed on male BALB / c inbred mice obtained from vivarium of the Central Scientific Research Institute of RAMS. The weight of the mice is 22-23 grams. Mice were infected by intravenous administration of M. tuberculosis strain H37Rv from the collection of the Pasteur Institute (France) into the lateral tail vein at a dose of 5 × 10 6 CFU / mouse.
Испытуемые препараты вводили внутрижелудочно ежедневно (кроме выходных) в течение 4-х недель через 18 дней после инфицирования. Согласно программе исследования через 4 недели после начала лечения экспериментальных животных выводили из эксперимента методом цервикальной дислокации для определения количества колониеобразующих единиц (КОЕ) М. tuberculosis (МБТ) в легких мышей и гистологического исследования тканей легкого, печени и селезенки.The test drugs were administered intragastrically daily (except weekends) for 4 weeks 18 days after infection. According to the research program, 4 weeks after the start of treatment, experimental animals were removed from the experiment by the cervical dislocation method to determine the number of colony forming units (CFU) of M. tuberculosis (MBT) in the lungs of mice and histological examination of lung, liver, and spleen tissues.
Для определения количества микобактерий (КОЕ МБТ) в легких зараженных мышей легкие гомогенизировали в 2 мл физиологического раствора, готовили серию 10-кратных разведении исходной суспензии в физиологическом растворе и 50 мкл каждого разведения помещали на чашку Петри, покрытую агаром Дюбо. Чашки Петри с нанесенными суспензиями клеток легкого инкубировали в течение 21 дня при 37°С, после чего подсчитывали число колоний на чашке и определяли количество КОЕ микобактерий в легких по формуле:
Основными показателями резистентности животного к туберкулезу являются срок выживаемости после инфицирования, количество КОЕ МБТ в органах инфицированных животных, тропных к туберкулезу, и степень патологических изменений внутренних органов.The main indicators of an animal's resistance to tuberculosis are the survival time after infection, the number of CFU of MBT in the organs of infected animals tropic to tuberculosis, and the degree of pathological changes in internal organs.
У мышей контрольной группы, не получавших никаких препаратов, выживаемость после смертельной дозы заражения составила 25,5±0,26 дней. Мыши, получавшие исследуемые препараты, на момент окончания лечения и забоя (46 дней после инфицирования) были живы. Результаты микробиологического исследования in vivo представлены в таблице 1.In mice of the control group that did not receive any drugs, survival after a lethal dose of infection was 25.5 ± 0.26 days. Mice treated with the test drugs were alive at the time of treatment and slaughter (46 days after infection). The results of microbiological studies in vivo are presented in table 1.
Согласно полученным данным показатели КОЕ МБТ в группе животных, получавших новый состав, были приблизительно на порядок ниже, чем в экспериментальной группе, получавшей прототип, т.е. изменение состава комбинированного препарата - прототипа (замена ломефлоксацина на левофлоксацин) неожиданно увеличило бактериостатическую активность препарата почти в 10 раз.According to the data obtained, the CFU values of MBT in the group of animals receiving the new composition were approximately an order of magnitude lower than in the experimental group receiving the prototype, i.e. a change in the composition of the combined preparation - the prototype (replacement of lomefloxacin with levofloxacin) unexpectedly increased the bacteriostatic activity of the drug by almost 10 times.
В результате гистологического исследования сравнительной терапевтической эффективности препаратов были получены следующие данные. При внутривенном введении МБТ у мышей развивается экссудативно-некротический воспалительный процесс, поражающий различные паренхиматозные органы. Контрольные животные погибли от генерализованного туберкулеза через 25 дней. К моменту гибели в легких, печени и селезенке наблюдается полнокровие, сладж эритроцитов, в кровеносных сосудах крупного и среднего калибра выявляются юные и зрелые формы ПЯЛ. Вокруг сосудов формируются клеточные инфильтраты, состоящие из моно- и полинуклеаров; количество последних варьирует в разных органах.As a result of a histological study of the comparative therapeutic effectiveness of the drugs, the following data were obtained. With intravenous administration of MBT, an exudative-necrotic inflammatory process develops in mice, affecting various parenchymal organs. Control animals died from generalized tuberculosis after 25 days. By the time of death in the lungs, liver and spleen, plethora, sludge of erythrocytes are observed, young and mature forms of PNL are detected in the blood vessels of large and medium caliber. Around the vessels, cellular infiltrates are formed, consisting of mono- and polynuclear cells; the amount of the latter varies in different organs.
Особенно крупные пневмонические фокусы формируются в легких, где наряду с макрофагами и лимфоцитами определяются крупные скопления ПЯЛ. Среди альвеолярных макрофагов преобладают липофаги, которые на гистологических срезах имеют пенистую цитоплазму из-за многочисленных гранул нейтрального липида. Именно в этих клетках определяются скопления МБТ. При разрушении липофагов МБТ попадают во внутриальвеолярное пространство, где вокруг них концентрируются ПЯЛ. Поэтому наличие пенистых клеток (ПК), особенно разрушенных их форм, отражает активность специфического воспаления у мышей, которая максимально выражена у животных контрольной группы. В терминальном периоде процесса клеточные инфильтраты занимают до 70% гистологического среза; в их составе определяются крупные скопления ПК, здесь же концентрируются ПЯЛ, формирующие зоны некроза. Пограничные с очагами альвеолы частично или полностью заполнены отечной жидкостью, содержат фибрин и фрагменты разрушенных клеточных элементов. В участках паренхимы, сохраняющей воздух, межальвеолярные перегородки утолщены за счет интерстициального отека и инфильтрации моно- и полинуклеарами. Эти же клетки определяются в расширенных петлях капиллярной сети. В печени мышей контрольной группы помимо экссудативной реакции, формирования периваскулярных инфильтратов обращает внимание развитие дистрофических изменений гепатоцитов, особенно выраженных в терминальный период воспаления. Клетки печеночных балок имеют просветленную вакуолизированную цитоплазму, часто с признаками деструкции. В зонах некроза определяются ПЯЛ. Селезенка контрольных мышей обеднена лимфоцитами, наблюдается пролиферация стромальных элементов, формирование диффузных мононуклеарных инфильтратов, в составе которых определяются ПЯЛ.Especially large pneumonic foci are formed in the lungs, where, along with macrophages and lymphocytes, large accumulations of PNL are determined. Among alveolar macrophages, lipophages predominate, which have a foamy cytoplasm on histological sections due to the numerous granules of a neutral lipid. It is in these cells that MBT accumulations are determined. When lipophages are destroyed, MBTs enter the intraalveolar space, where PNPs are concentrated around them. Therefore, the presence of foam cells (PC), especially their destroyed forms, reflects the activity of specific inflammation in mice, which is most pronounced in animals of the control group. In the terminal period of the process, cellular infiltrates occupy up to 70% of the histological section; In their composition, large accumulations of PCs are determined, and PNPs that form zones of necrosis are concentrated here. Alveoli bordering with foci are partially or completely filled with edematous fluid, contain fibrin and fragments of destroyed cellular elements. In areas of the air-retaining parenchyma, the interalveolar septa are thickened due to interstitial edema and infiltration by mono- and polynuclear cells. The same cells are defined in the extended loops of the capillary network. In the liver of mice of the control group, in addition to the exudative reaction, the formation of perivascular infiltrates, the development of dystrophic changes in hepatocytes, especially expressed in the terminal period of inflammation, draws attention. The cells of the liver beams have an enlightened vacuolated cytoplasm, often with signs of destruction. In areas of necrosis, PNLs are determined. The spleen of control mice is depleted in lymphocytes, proliferation of stromal elements, and the formation of diffuse mononuclear infiltrates are observed, the composition of which is determined by PN.
У опытных мышей терапевтических групп, получавших прототип и заявленную композицию, картина туберкулезного воспаления в легких, печени и селезенке так же, как и в контроле, носит прогрессирующий характер. Наиболее характерные изменения наблюдаются в легких, где развивается экссудативно-некротический воспалительный процесс, поражающий 55-70% паренхимы. В обеих терапевтических группах повсеместно определяются крупные, сливающиеся между собой пневмонические фокусы, содержащие значительное количество ПЯЛ, в том числе в стадии деструкции. Основу пневмонических фокусов составляют пенистые макрофаги, в цитоплазме которых концентрируются МБТ (В.В.Ерохин и др., 1997). Многие макрофаги имеют разрушенную цитоплазму. Вокруг таких клеток располагаются ПЯЛ, что отражает высокую активность специфического воспаления в обеих терапевтических группах. Вместе с тем, у животных, получавших состав по изобретению, обращает внимание низкая частота выявления микронекрозов, чем в группе животных, получающих прототип или контрольной группе. В составе пневмонических фокусов ПЯЛ чаще всего располагаются диффузно, не формируют крупных скоплений, как в 3-й группе (прототип) и особенно у контрольных животных. Это свидетельствует о более выраженной терапевтической активности заявленного препарата по сравнению с препаратом сравнения.In experimental mice of therapeutic groups that received the prototype and the claimed composition, the picture of tuberculous inflammation in the lungs, liver and spleen, as well as in the control, is progressive. The most characteristic changes are observed in the lungs, where an exudative-necrotic inflammatory process develops, affecting 55-70% of the parenchyma. In both therapeutic groups, large, fused pneumonic foci containing a significant amount of PNL, including in the stage of destruction, are universally determined. The basis of pneumonic foci is foamy macrophages, in the cytoplasm of which MBTs are concentrated (V.V. Erokhin et al., 1997). Many macrophages have a destroyed cytoplasm. Around these cells are PNPs, which reflects the high activity of specific inflammation in both therapeutic groups. However, in animals that received the composition according to the invention, attention is drawn to the low detection rate of micronecrosis than in the group of animals receiving the prototype or the control group. In the composition of pneumatic foci, PNLs are most often diffuse, do not form large clusters, as in the 3rd group (prototype) and especially in control animals. This indicates a more pronounced therapeutic activity of the claimed drug in comparison with the comparison drug.
Полученные результаты гистологического исследования свидетельствуют о том, что заявленная композиция оказывает более выраженное положительное влияние на динамику туберкулезного воспаления у экспериментальных животных по сравнению с прототипом. Таким образом, в результате исследований установлено увеличение среднего срока жизни мышей, получавших терапию препаратами в исследуемых дозах по сравнению с животными контрольной группы, при этом установлено микробиологически, что бактериостатическое действие заявленной композиции in vivo в отношении M.tuberculosis H37Rv на острой модели экссудативно-некротического туберкулеза почти на порядок превышало бактериостатический эффект препарата-прототипа; показана гистологически более выраженная терапевтическая активность новой композиции по сравнению с прототипом в связи с более низкой частотой выявления микронекрозов легочной ткани и ПЯЛ. На основании полученных данных можно сделать заключение, что композиция согласно изобретению обладает более выраженным терапевтическим действием в отношении М.tuberculosis, чем применяемый в настоящее время прототип.The obtained results of a histological examination indicate that the claimed composition has a more pronounced positive effect on the dynamics of tuberculous inflammation in experimental animals compared with the prototype. Thus, the studies established an increase in the average life of mice treated with drugs in the studied doses compared with animals of the control group, while it was found microbiologically that the bacteriostatic effect of the claimed composition in vivo against M. tuberculosis H37Rv in the acute model of exudative-necrotic tuberculosis almost an order of magnitude higher than the bacteriostatic effect of the prototype drug; the histologically more pronounced therapeutic activity of the new composition is shown compared with the prototype due to the lower detection rate of pulmonary micronecrosis and PMN. Based on the data obtained, it can be concluded that the composition according to the invention has a more pronounced therapeutic effect against M. tuberculosis than the currently used prototype.
Входящий в состав композиции пиридоксина гидрохлорид предупреждает или уменьшает токсические воздействия на организм, наблюдающиеся при применении противотуберкулезных препаратов. Изучение токсического действия нового препарата показало, что через две недели внутрижелудочного введения крысам в дозе 500 мг/кг (по действующему началу) гематологические (эритроциты, гемоглобин, лейкоциты, ретикулоциты, тромбоциты) и биохимические (общие липиды и глюкоза) параметры крови как показатели токсичности не отличаются от контроля. Не отмечено структурных нарушений в органах и тканях, не обнаружено также раздражающего действия новой композиции на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта.The hydrochloride contained in the composition of pyridoxine prevents or reduces toxic effects on the body observed with the use of anti-TB drugs. A study of the toxic effect of the new drug showed that after two weeks of intragastric administration to rats at a dose of 500 mg / kg (according to the current principle), hematological (red blood cells, hemoglobin, white blood cells, reticulocytes, platelets) and biochemical (total lipids and glucose) blood parameters as indicators of toxicity do not differ from control. No structural abnormalities in organs and tissues were noted, and the irritating effect of the new composition on the mucous membrane of the gastrointestinal tract was also not detected.
Таким образом, на основании полученных результатов биологических исследований можно сделать вывод о высокой терапевтической эффективности нового препарата и возможности его применения как противотуберкулезного средства.Thus, on the basis of the results of biological research, it can be concluded that the new drug is highly therapeutic and that it can be used as an anti-tuberculosis drug.
Предпочтительно предлагаемая композиция содержит ингредиенты действующего начала в следующем соотношении, мас.ч.:Preferably, the proposed composition contains the ingredients of the active principle in the following ratio, parts by weight:
Левофлоксацин - 1,0,Levofloxacin - 1.0,
Протионамид - 0,4-1,2,Protionamide - 0.4-1.2,
Пиразинамид - 1,35-2,75,Pyrazinamide - 1.35-2.75,
Этамбутола гидрохлорид - 1,4-3,3,Ethambutol hydrochloride - 1.4-3.3,
Пиридоксина гидрохлорид - 0,01-1,0.Pyridoxine hydrochloride - 0.01-1.0.
Предлагаемое лекарственное средство предпочтительно выполняют в виде различных твердых лекарственных форм - таблеток, капсул, гранул, порошков. В качестве вспомогательных веществ могут быть использованы вещества, обычно применяемые в фармацевтической промышленности для производства твердых лекарственных форм, например крахмал, сахарид, целлюлоза и ее производные, желатин, поливинилпирролидон, полиэтиленоксид, фосфат кальция, лубрикант, смачивающий агент, как натрийлаурилсульфат, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот (твины), сложные эфиры сорбитана и жирных кислот (спаны), предпочтительно крахмал, в том числе модифицированный, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, натрийкроскарбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, лубрикант. Примерами последнего являются стеариновая кислота и/или ее соли - стеарат кальция, стеарат магния, стеарат цинка, тальк, коллоидная двуокись кремния, аэросил, полиэтиленгликоль, гидрогенизованное растительное масло, жидкий парафин. Новая композиция может также содержать ароматизаторы, красители и/или вкусовые добавки. Предпочтительно препарат изготавливают в форме таблетки, которая может иметь оболочку. Наличие последней улучшает внешний вид и органолептические свойства лекарственной формы, защищает ее от механических повреждений. Предпочтительно оболочка выполняется на основе производного целлюлозы, например оксипропилметилцеллюлозы, или готовой смеси марки "Opadry".The proposed drug is preferably performed in the form of various solid dosage forms - tablets, capsules, granules, powders. As auxiliary substances, substances commonly used in the pharmaceutical industry for the production of solid dosage forms can be used, for example, starch, saccharide, cellulose and its derivatives, gelatin, polyvinylpyrrolidone, polyethylene oxide, calcium phosphate, a lubricant, a wetting agent such as sodium lauryl sulfate, polyoxyethylene sorbitan esters and fatty acids (twins), esters of sorbitan and fatty acids (spana), preferably starch, including modified starch, lactose, microcrystalline chain cellulose, croscarboxymethyl cellulose sodium, polyvinylpyrrolidone, lubricant. Examples of the latter are stearic acid and / or its salts — calcium stearate, magnesium stearate, zinc stearate, talc, colloidal silicon dioxide, aerosil, polyethylene glycol, hydrogenated vegetable oil, liquid paraffin. The new composition may also contain flavors, colorants and / or flavors. Preferably, the preparation is made in the form of a tablet, which may be coated. The presence of the latter improves the appearance and organoleptic properties of the dosage form, protects it from mechanical damage. Preferably, the shell is made on the basis of a cellulose derivative, for example hydroxypropyl methylcellulose, or an Opadry brand ready-mix.
Предпочтительное количество ингредиентов действующего начала в единичной дозе составляет: для левофлоксацина от 180 мг до 220 мг, более предпочтительно 200 мг, для протионамида от 135 мг до 165 мг, более предпочтительно 150 мг, для пиразинамида от 333 мг до 440 мг, более предпочтительно 370 мг, для этамбутола гидрохлорида от 292 мг до 400 мг, более предпочтительно 325 мг, и для пиридоксина гидрохлорида от 5 до 15 мг, более предпочтительно 10 мг.The preferred amount of active ingredient in a single dose is: for levofloxacin from 180 mg to 220 mg, more preferably 200 mg, for protionamide from 135 mg to 165 mg, more preferably 150 mg, for pyrazinamide from 333 mg to 440 mg, more preferably 370 mg, for ethambutol hydrochloride from 292 mg to 400 mg, more preferably 325 mg, and for pyridoxine hydrochloride from 5 to 15 mg, more preferably 10 mg.
В рамках настоящего изобретения термин левофлоксацин подразумевает также гидраты и соли левофлоксацина, например гидрохлорид левофлоксацина. Предпочтительно левофлоксацин применяется в виде гемигидрата. Данное разъяснение относится также к другим активным ингредиентам действующего начала - протионамиду, пиразинамиду, этамбутолу и пиридоксину.In the framework of the present invention, the term levofloxacin also includes hydrates and salts of levofloxacin, for example, levofloxacin hydrochloride. Preferably, levofloxacin is used as a hemihydrate. This explanation also applies to other active ingredients of the active principle - protionamide, pyrazinamide, ethambutol and pyridoxine.
В предпочтительном варианте композиция содержит в качестве левофлоксацина гемигидрат левофлоксацина.In a preferred embodiment, the composition comprises levofloxacin levofloxacin hemihydrate.
Предпочтительно композиция содержит в качестве вспомогательных ингредиентов многофункциональный наполнитель, который одновременно является наполнителем, сухим связующим и дезинтегрантом, связующий агент, пластификатор, придающий таблетной массе пластичность и повышающий прочность получаемых таблеток-ядер (от 190 Н до 240 Н) глидант, улучшающий текучесть таблетной массы (от 3,0 г/с до 6 г/с), супердезинтегрант, обеспечивающий более быструю распадаемость таблеток-ядер, и лубрикант, предотвращающий при таблетировании налипание массы на пуансоны, затирание матриц и обеспечивающий выталкивание таблеток-ядер из них.Preferably, the composition contains as auxiliary ingredients a multifunctional filler, which is both a filler, a dry binder and a disintegrant, a binder, a plasticizer, which gives the tablet mass plasticity and increases the strength of the resulting tablet cores (from 190 N to 240 N) glidant, which improves the fluidity of the tablet mass (from 3.0 g / s to 6 g / s), a super disintegrant that provides faster disintegration of the tablet cores, and a lubricant that prevents sticking of the mass to the punch during tabletting ones, mashing the matrices and ensuring the ejection of the tablet cores from them.
Предпочтительное соотношение ингредиентов заявляемой композиции составляет, г:The preferred ratio of the ingredients of the claimed composition is, g:
Левофлоксацина гемигидратLevofloxacin hemihydrate
(в пересчете на 100%-ный левофлоксацин) - 0,2000(in terms of 100% levofloxacin) - 0.2000
Протионамид - 0,1500Protionamide - 0.1500
Пиразинамид - 0,3700Pyrazinamide - 0.3700
Этамбутола гидрохлорид - 0,3250Ethambutol hydrochloride - 0.3250
Пиридоксина гидрохлорид - 0,0100Pyridoxine hydrochloride - 0.0100
Многофункциональный наполнитель - 0,0090÷0,1600Multifunctional filler - 0.0090 ÷ 0.1600
Повидон - 0,0010÷0,0210Povidone - 0.0010 ÷ 0.0210
Макрогол - 0,0005÷0,0084Macrogol - 0.0005 ÷ 0.0084
Супердезинтегрант - 0,0130÷0,2400Super disintegrant - 0.0130 ÷ 0.2400
Глидант (скользящее вещество) - 0,0048÷0,0950Glidant (moving substance) - 0.0048 ÷ 0.0950
Лубрикант (смазывающее вещество) - 0,0050÷0,1000Lubricant (lubricant) - 0.0050 ÷ 0.1000
ОболочкаShell
Пленкообразователь - 0,0065÷0,1200Film former - 0.0065 ÷ 0.1200
Пластификатор - 0,0018÷0,0330Plasticizer - 0.0018 ÷ 0.0330
Пигмент - 0,0008÷0,0150Pigment - 0.0008 ÷ 0.0150
Краситель - 0,0001÷0,0020Dye - 0.0001 ÷ 0.0020
В качестве многофункционального наполнителя предпочтительно использовать крахмал прежелатинизированный, в качестве связующего агента - повидон, в качестве пластификатора - макрогол, в качестве супердезинтегранта - натрия кроскармеллозу, в качестве глидантов - кремния диоксид коллоидный и тальк, в качестве лубриканта - натрия стеарилфумарат, стеариновую кислоту и соли стеариновой кислоты, предпочтительно стеарат кальция и/или магния.It is preferable to use pregelatinized starch as a multifunctional filler, povidone as a binding agent, macrogol as a plasticizer, croscarmellose as super disintegrant, colloidal dioxide and talc as silicon glidants, sodium stearyl fumarate, stearic acid as a lubricant, and stearic acid stearic acid, preferably calcium and / or magnesium stearate.
В качестве пленкообразователя предпочтительно использовать гипромеллозу, в качестве пластификатора - макрогол 6000 и глицерол, в качестве глиданта - тальк, в качестве пигмента - титана диоксид, в качестве красителя - железа оксид желтый.It is preferable to use hypromellose as a film former, macrogol 6000 and glycerol as a plasticizer, talc as a glidant, titanium dioxide as a pigment, and yellow oxide as a dye.
В другом аспекте изобретения предлагается применение комбинации левофлоксацина, протионамида, пиразинамида, этамбутола гидрохлорида, пиридоксина гидрохлорида для изготовления фармацевтической композиции с противотуберкулезным действием.In another aspect of the invention, the use of a combination of levofloxacin, protionamide, pyrazinamide, ethambutol hydrochloride, pyridoxine hydrochloride for the manufacture of a pharmaceutical composition with an anti-tuberculosis effect is provided.
В предпочтительном варианте получение заявляемой лекарственной формы может быть осуществлено методом влажной грануляции с последующим добавлением к сухим гранулам лубриканта, формованием окончательной смеси ингредиентов с образованием лекарственной формы заданной конфигурации и размера и, при необходимости, нанесением оболочки.In a preferred embodiment, the preparation of the claimed dosage form can be carried out by wet granulation, followed by adding a lubricant to the dry granules, molding the final mixture of ingredients to form a dosage form of a given configuration and size and, if necessary, coating.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами (см. Таблицу 2), которые являются лишь поясняющими, но не ограничивающими.The invention is illustrated by the following examples (see Table 2), which are only illustrative, but not limiting.
Пример 1. Левофлоксацин - 200 мг (1 м.ч.), протионамид 150 мг (0,75 м.ч.), пиразинамид - 370 мг (1,85 м.ч.), этамбутола гидрохлорид 325 мг (1,625 м.ч.), пиридоксина гидрохлорид 10 мг (0,05 м.ч.), вспомогательные вещества - 200 мг, в том числе прежелатинизированный крахмал - 52,9 мг, повидон - 10,0 мг, кремния диоксид коллоидный - 6,3 мг, натрийкроскармеллоза - 80,6 мг, тальк - 18,9 мг, лубрикант - 31,5 мг. Средняя масса таблетки 1260,0 мг (количество ингредиентов в мг указано на 1 таблетку).Example 1. Levofloxacin - 200 mg (1 m.h.), protionamide 150 mg (0.75 m.h.), pyrazinamide - 370 mg (1.85 m.h.), ethambutol hydrochloride 325 mg (1.625 m. hours), pyridoxine hydrochloride 10 mg (0.05 parts by weight), excipients - 200 mg, including pregelatinized starch - 52.9 mg, povidone - 10.0 mg, colloidal silicon dioxide - 6.3 mg , croscarmellose sodium - 80.6 mg, talc - 18.9 mg, lubricant - 31.5 mg. The average tablet weight is 1260.0 mg (the amount of ingredients in mg is indicated per 1 tablet).
Предварительно просеянные порошки субстанций левофлоксацина (в виде гемигидрата), протионамида, пиразинамида, этамбутола гидрохлорида и порошка крахмала прежелатинизированного перемешивают до однородного состояния, гранулируют водным раствором повидона с макроголом, сушат и размалывают полученный гранулят.Pre-sifted powders of substances of levofloxacin (in the form of hemihydrate), protionamide, pyrazinamide, ethambutol hydrochloride and pregelatinized starch powder are mixed until homogeneous, granulated with an aqueous solution of povidone with macrogol, dried and the granules obtained are ground.
В связи с низким содержанием пиридоксина гидрохлорида в составе таблетной массы для достижения равномерного распределения его в таблетках предварительно готовят смесь пиридоксина гидрохлорида и кремния диоксида коллоидного. Для этого просеянный порошок пиридоксина гидрохлорида смешивают с просеянным порошком кремния диоксида коллоидного и полученную смесь вручную просеивают через сито.Due to the low content of pyridoxine hydrochloride in the tablet composition, in order to achieve uniform distribution in tablets, a mixture of pyridoxine hydrochloride and colloidal silicon dioxide is preliminarily prepared. For this, the sieved powder of pyridoxine hydrochloride is mixed with the sieved powder of colloidal silicon dioxide and the resulting mixture is manually sieved through a sieve.
К размолотому грануляту прибавляют предварительно приготовленную смесь пиридоксина гидрохлорида с кремния диоксидом коллоидным, натрия кроскармеллозу, тальк, лубрикант (натрия стеарилфумарат, кислоту стеариновую и соль стеариновой кислоты) и готовую массу таблетируют. Получают таблетки-ядра со средней массой 1,2600 г и прочностью 200÷250 Н.A pre-prepared mixture of pyridoxine hydrochloride with colloidal silicon dioxide, sodium croscarmellose, talc, a lubricant (sodium stearyl fumarate, stearic acid and stearic acid salt) is added to the crushed granulate and the tablet mass is tabletted. Get the tablet core with an average weight of 1.2600 g and a strength of 200 ÷ 250 N.
На полученные таблетки-ядра наносят пленкообразующий состав на основе пленкообразователя гипромеллозы. К раствору пленкообразователя добавляют гомогенизированную суспензию, состоящую из талька, титана диоксида, железа оксида желтого, глицерина и раствора макрогола 6000. Нанесение оболочки проводят до получения пленки удовлетворительной толщины. Полученные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, удовлетворяют нормативным требованиям на фармацевтическое средство. Растворение, % высвобождения левофлоксацина и протионамида в среду растворения - 0,001Н раствор кислоты хлористоводородной - через 45 минут (ВЭЖХ) - 99 и 95 соответственно, содержание активных веществ в одной таблетке (ВЭЖХ) - 200 мг (левофлоксацин), 150 мг (протионамид), 370 мг (пиразинамид), 325 мг (этамбутола гидрохлорид) и 10 мг (пиридоксина гидрохлорид). Полученные таблетки имеют срок годности более 2 лет.A film-forming composition based on the film-forming agent of hypromellose is applied to the obtained core tablets. A homogenized suspension consisting of talc, titanium dioxide, yellow iron oxide, glycerol and macrogol 6000 solution is added to the film-forming solution. The coating is applied until a film of satisfactory thickness is obtained. The resulting film-coated tablets satisfy the regulatory requirements for a pharmaceutical agent. Dissolution,% release of levofloxacin and protionamide into the dissolution medium - 0.001N hydrochloric acid solution - after 45 minutes (HPLC) - 99 and 95, respectively, the content of active substances in one tablet (HPLC) - 200 mg (levofloxacin), 150 mg (protionamide) , 370 mg (pyrazinamide), 325 mg (ethambutol hydrochloride) and 10 mg (pyridoxine hydrochloride). The resulting tablets have a shelf life of more than 2 years.
Пример 2. Левофлоксацин - 200 мг (1 м.ч.), протионамид - 80 мг (0,4 м.ч.), пиразинамид - 270 мг (1,35 м.ч.), этамбутола гидрохлорид - 280 мг (1,4 м.ч.), пиридоксина гидрохлорид - 20 мг (0,1 м.ч.), вспомогательные вещества (крахмал - 36,0 мг, лактоза 55,0 мг, микрокристаллическая целлюлоза - 50,0 мг, поливинилпирролидон - 15,0 мг, полиэтиленгликоль - 5 мг, тальк - 11,0 мг, стеарат кальция - 8,0 мг). Средняя масса таблетки 1030,0 мг (количество ингредиентов в мг указано на 1 таблетку).Example 2. Levofloxacin - 200 mg (1 m.h.), protionamide - 80 mg (0.4 m.h.), pyrazinamide - 270 mg (1.35 m.h.), ethambutol hydrochloride - 280 mg (1 , 4 m.h.), pyridoxine hydrochloride - 20 mg (0.1 m.h.), excipients (starch - 36.0 mg, lactose 55.0 mg, microcrystalline cellulose - 50.0 mg, polyvinylpyrrolidone - 15 , 0 mg, polyethylene glycol - 5 mg, talc - 11.0 mg, calcium stearate - 8.0 mg). The average tablet weight is 1030.0 mg (the amount of ingredients in mg is indicated per 1 tablet).
Смесь левофлоксацин, протионамида, пиразинамида и этамбутола гидрохлорида с микрокристаллической целлюлозой, лактозой и частью крахмала (70%) гранулируют, используя раствор поливинилпирролидона в водном спирте, в который добавляют полиэтиленгликоль, и сушат. Сухие гранулы размалывают, смешивают с пиридоксина гидрохлоридом, остатком крахмала, тальком и стеаратом кальция и таблетируют.A mixture of levofloxacin, protionamide, pyrazinamide and ethambutol hydrochloride with microcrystalline cellulose, lactose and a portion of starch (70%) is granulated using a solution of polyvinylpyrrolidone in aqueous alcohol to which polyethylene glycol is added and dried. The dry granules are ground, mixed with pyridoxine hydrochloride, starch residue, talc and calcium stearate and tableted.
Пример 3. Левофлоксацин - 100 г (1 м.ч.), протионамид - 120 г (1,2 м.ч.), пиразинамид 275 г (2,75 м.ч.), этамбутола гидрохлорид - 330 г (3,3 м.ч.), пиридоксина гидрохлорид 100 г (1,0 м.ч.), вспомогательные вещества - кукурузный крахмал - 25,0 г, микрокристаллическая целлюлоза - 72,5 г, двуокись кремния - 2,5 г. Микрокристаллическую целлюлозу и двуокись кремния смешивают для получения предварительной смеси. Эту смесь, в свою очередь, смешивают с левофлоксацином, протионамидом, пиразинамидом, этамбутола гидрохлоридом, пиридоксина гидрохлоридом и крахмалом. Полученной смесью заполняют твердые желатиновые капсулы подходящего размера, используя обычные машины для заполнения капсул.Example 3. Levofloxacin - 100 g (1 m.h.), protionamide - 120 g (1.2 m.h.), pyrazinamide 275 g (2.75 m.h.), ethambutol hydrochloride - 330 g (3, 3 mh), pyridoxine hydrochloride 100 g (1.0 mh), excipients - corn starch - 25.0 g, microcrystalline cellulose - 72.5 g, silicon dioxide - 2.5 g. Microcrystalline cellulose and silicon dioxide is mixed to obtain a preliminary mixture. This mixture, in turn, is mixed with levofloxacin, protionamide, pyrazinamide, ethambutol hydrochloride, pyridoxine hydrochloride and starch. The resulting mixture is filled in hard gelatin capsules of a suitable size using conventional capsule filling machines.
Пример 4. Левофлоксацин - 60,0 г (1 м.ч.), протионамид - 45,0 г (0,75 м.ч.), пиразинамид 111 г (1,85 м.ч.), этамбутола гидрохлорид 97,5 г (1,625 м.ч.), пиридоксина гидрохлорид 0,6 г (0,01 м.ч.), вспомогательные вещества поливинилпирролидон - 9,7 г, корригент вкуса (натрийсахаринат) - 10,2 г, ароматизатор - 10,3 г, манитол - 332,8 г, натрийлаурилсульфат - 17,5 г. Увлажняют раствором поливинилпирролидона смесь остальных ингредиентов, гранулируют на установке для получения гранулята и сушат. Получают гранулы для приготовления водно-диспергируемой суспензии орального применения.Example 4. Levofloxacin - 60.0 g (1 m.h.), protionamide - 45.0 g (0.75 m.h.), pyrazinamide 111 g (1.85 m.h.), ethambutol hydrochloride 97, 5 g (1.625 mph), pyridoxine hydrochloride 0.6 g (0.01 mh), excipients polyvinylpyrrolidone - 9.7 g, flavor flavor (sodium saccharinate) - 10.2 g, flavor - 10, 3 g, mannitol - 332.8 g, sodium lauryl sulfate - 17.5 g. A mixture of other ingredients is moistened with a solution of polyvinylpyrrolidone, granulated on a granulate plant and dried. Granules are prepared for the preparation of a water-dispersible oral suspension.
Claims (10)
левофлоксацин - 200 мг, протионамид - 150 мг, пиразинамид - 370 мг этамбутола гидрохлорид - 325 мг и пиридоксина гидрохлорида - 10 мг.7. The pharmaceutical composition according to any one of claims 3 to 6, characterized in that it contains the ingredients of the active principle in a single dose in the following amount, mg:
levofloxacin - 200 mg, protionamide - 150 mg, pyrazinamide - 370 mg of ethambutol hydrochloride - 325 mg and pyridoxine hydrochloride - 10 mg.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011128758/15A RU2478389C2 (en) | 2011-07-12 | 2011-07-12 | Pharmaceutical anti-tuberculosis combined composition |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011128758/15A RU2478389C2 (en) | 2011-07-12 | 2011-07-12 | Pharmaceutical anti-tuberculosis combined composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011128758A RU2011128758A (en) | 2013-01-20 |
| RU2478389C2 true RU2478389C2 (en) | 2013-04-10 |
Family
ID=48805060
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011128758/15A RU2478389C2 (en) | 2011-07-12 | 2011-07-12 | Pharmaceutical anti-tuberculosis combined composition |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2478389C2 (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2247560C1 (en) * | 2003-12-29 | 2005-03-10 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") | Composite formulation with antituberculous activity |
| RU2354378C1 (en) * | 2007-07-09 | 2009-05-10 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") | Combined anti-tuberculosis preparation |
| RU2009134910A (en) * | 2009-09-14 | 2011-03-20 | Открытое Акционерное Общество "Фармасинтез" (Ru) | COMBINED ANTI-TUBERCULOSIS PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
-
2011
- 2011-07-12 RU RU2011128758/15A patent/RU2478389C2/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2247560C1 (en) * | 2003-12-29 | 2005-03-10 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") | Composite formulation with antituberculous activity |
| RU2354378C1 (en) * | 2007-07-09 | 2009-05-10 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") | Combined anti-tuberculosis preparation |
| RU2009134910A (en) * | 2009-09-14 | 2011-03-20 | Открытое Акционерное Общество "Фармасинтез" (Ru) | COMBINED ANTI-TUBERCULOSIS PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2011128758A (en) | 2013-01-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2431025A1 (en) | Capsule formulation of pirfenidone and pharmaceutically acceptable excipients | |
| CA2182004C (en) | Film coated tablet of paracetamol and domperidone | |
| US10207002B2 (en) | Sustained release formulation and tablets prepared therefrom | |
| JP2012507532A (en) | Sodium oxybate immediate release dosage form | |
| PL199779B1 (en) | High drug load tablet | |
| KR20100129776A (en) | Sustained Release Formulations Containing Waxes | |
| KR20100020480A (en) | Stable pharmaceutical formulation for a dpp-iv inhibitor | |
| US11896718B2 (en) | Core tablet composite preparation comprising mosapride and rabeprazole | |
| KR20180082613A (en) | A pharmaceutical composition comprising a potent inhibitor of URAT1 | |
| KR101907116B1 (en) | Pharmaceutical Formulation with Improved pH-Dependent Drug Release Properties, Comprising Esomeprazole, or Pharmaceutically Acceptable Salt thereof | |
| WO2008066102A1 (en) | Sustained release preparation | |
| KR20190064215A (en) | Pharmaceutical Composition Comprising Tofacitinib | |
| HK1219889A1 (en) | Pharmaceutical capsule composite formulation comprising tadalafil and tamsulosin | |
| TWI651084B (en) | Anti-tuberculosis stable pharmaceutical composition containing isoniazid amide (ISONIAZID) granules and rifapentine granules and preparation method thereof | |
| WO2006115770A2 (en) | Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine | |
| RU2580656C1 (en) | Immediate-release solid dosage form of hydroxychloroquine and method for producing it | |
| US20100272794A1 (en) | Pharmaceutical composition of memantine | |
| RU2354378C1 (en) | Combined anti-tuberculosis preparation | |
| RU2478389C2 (en) | Pharmaceutical anti-tuberculosis combined composition | |
| KR102579095B1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising Esomeprazole or pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| RU2247560C1 (en) | Composite formulation with antituberculous activity | |
| EA009810B1 (en) | Matrix for manufacturing tableted dosage form and method of treatment | |
| RU2247559C1 (en) | Antituberculous agent | |
| RU2247561C1 (en) | Composite pharmaceutical composition with antituberculous activity | |
| RU2430724C2 (en) | Coformulated antituberculous drug |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180713 |