RU2477277C2 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (3aR,4S,6R,6aS)-6-АМИНО-2,2-ДИМЕТИЛТЕТРАГИДРО-3aН-ЦИКЛОПЕНТА[d][1,3]ДИОКСОЛ-4-ОЛ-ДИБЕНЗОИЛ-L-ТАРТРАТА И ПРОДУКТЫ УКАЗАННОГО СПОСОБА - Google Patents
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (3aR,4S,6R,6aS)-6-АМИНО-2,2-ДИМЕТИЛТЕТРАГИДРО-3aН-ЦИКЛОПЕНТА[d][1,3]ДИОКСОЛ-4-ОЛ-ДИБЕНЗОИЛ-L-ТАРТРАТА И ПРОДУКТЫ УКАЗАННОГО СПОСОБА Download PDFInfo
- Publication number
- RU2477277C2 RU2477277C2 RU2010120529/04A RU2010120529A RU2477277C2 RU 2477277 C2 RU2477277 C2 RU 2477277C2 RU 2010120529/04 A RU2010120529/04 A RU 2010120529/04A RU 2010120529 A RU2010120529 A RU 2010120529A RU 2477277 C2 RU2477277 C2 RU 2477277C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dibenzoyl
- compound
- iii
- formula
- salt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 16
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 abstract 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XSNLHGWSFASLIK-OIAJFNFXSA-N (3ar,4s,6r,6as)-6-amino-2,2-dimethyl-4,5,6,6a-tetrahydro-3ah-cyclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol;(2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@H]2OC(C)(C)O[C@H]21.O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 XSNLHGWSFASLIK-OIAJFNFXSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- DXDIHODZARUBLA-DTPOWOMPSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid;hydrate Chemical compound O.O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 DXDIHODZARUBLA-DTPOWOMPSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCGFUIQPSOCUHI-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yloxyethanol Chemical compound CC(C)OCCO HCGFUIQPSOCUHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- AXPYGRDXRLICKY-JRTVQGFMSA-N (3ar,4s,6r,6as)-6-amino-2,2-dimethyl-4,5,6,6a-tetrahydro-3ah-cyclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@H]2OC(C)(C)O[C@H]21 AXPYGRDXRLICKY-JRTVQGFMSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUZPSMZNTIBYAS-UHFFFAOYSA-N 4-benzoylperoxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 QUZPSMZNTIBYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRTKAKPLSIYPOY-XHCJJCCMSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)O[C@@H](C(=O)O[C@H]1C[C@H]([C@@H]2OC(O[C@@H]21)(C)C)N)[C@H](C(=O)O)OC(C2=CC=CC=C2)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)O[C@@H](C(=O)O[C@H]1C[C@H]([C@@H]2OC(O[C@@H]21)(C)C)N)[C@H](C(=O)O)OC(C2=CC=CC=C2)=O ZRTKAKPLSIYPOY-XHCJJCCMSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011949 solid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу получения диастереомерно чистой дибензоил-L-тартратной соли соединения формулы (III)
включающему стадии:
(а) смешивания соединения формулы (II)
с энантиомерно чистой дибензоил-L-винной кислотой или ее моногидратом с образованием диастереоизомерной соли, где растворитель представляет собой смесь воды и этанола; и
(б) кристаллизации указанной соли, а также к моно-дибензоил-L-тартратной соли соединения формулы (III), которая является промежуточным продуктом в синтезе (1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]}-3(7-{[2-(3,4-дифторфенил)циклопропил]амино}-5-(пропилтио)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)-5-(2-гидроксиэтокси)-циклопентан-1,2-диола, который обладает антитромбозным действием. 2 н.п. ф-лы, 5 пр.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение направлено к способу получения диастереомерно чистой дибензоил-L-тартратной соли соединения формулы (III)
к продуктам указанного способа и их применению.
Предшествующий уровень техники
В Ranganathan, S. and George, K.S.Tetrahedron, 1997, 53, 3347 описан синтез соединения (I).
В Jung, M. et al. Helv. Chim. Acta, 1983, 66, 1915 и в Ranganathan, S. and George, К.S.Tetrahedron, 1997, 53, 3347 раскрыт синтез рацемического соединения (II).
В WO 99/05142, Shireman, В.Т. and Miller, M.J.Tetrahedron Lett., 2000, 41, 9537 и в Rajappan, V.Р. et al. Synth. Commun. 2001, 31, 2849 описаны синтезы или свободного амина, или солянокислой соли соединения (III).
Описание изобретения
Настоящее изобретение направлено на способ получения диастереомерно чистой дибензоил-L-тартратной соли соединения формулы (III)
включающий стадии
(а) смешивания соединения формулы (II)
с энантиомерно чистой дибензоил-L-винной кислотой или ее моногидратом с образованием диастереоизмерной соли и
(б) кристаллизации указанной соли.
Способ по настоящему изобретению особенно полезен для крупномасштабного получения диастереомерно чистой дибензоил-L-тартратной соли соединения формулы (III).
Способ получения диастереомерно чистой дибензоил-L-тартратной соли соединения формулы (III) может начинаться с соединения формулы (II), которое может быть получено, как известно в данной области техники. Затем соединение формулы (II) растворяют с получением желательного (3aS,4R,6S,6aR)-энантиомера посредством кристаллизации диастереомерно чистой соли, используя энантиомерно чистую дибензоил-L-винную кислоту или ее моногидрат с получением соответствующей диастереомерно чистой дибензоил-L-тартратной соли соединения формулы (III).
Альтернативно, способ получения диастереомерно чистой дибензоил-L-тартратной соли соединения формулы (III) может начинаться с соединения формулы (I), которое можно получать так, как известно в данной области техники. Соединение (I) превращают в соединение (II), как известно в данной области техники. Затем соединение формулы (II) растворяют, получая желательный (3aS,4R,6S,6aR)-энантиомер посредством кристаллизации диастереомерно чистой дибензоил-L-тартратной соли с использованием энантиомерно чистой дибензоил-L-винной кислоты или ее моногидрата, с получением соответствующей диастереомерно чистой соли соединения формулы (III).
Следующая схема иллюстрирует способ получения диастереомерно чистой 1:1-соли дибензоил-L-винной кислоты и соединения формулы (III):
Одно воплощение настоящего изобретения представляет собой способ получения дибензоил-L-тартрата соединения формулы (III). Еще одно воплощение настоящего изобретения представляет собой 1:1-соль дибензоил-L-винной кислоты и соединения формулы (III). Указанную соль также можно называть (3aR,4S,6R,6aS)-6-амино-2,2-диметилтетрагидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ол-(2R,3R)-2,3-бис(бензоилокси)-3-карбоксипропаноатом, (3aR,4R,6S,6aR)-6-амино-2,2-диметилтетрагидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ол-(2R,3R)-2,3-бис(бензоилокси)сукцинатом или (3aR,4S,6R,6aS)-6-амино-2,2-диметилтетрагидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ол-дибензоил-L-тартратом.
Энантиомерно чистая кислота, подходящая для использования на стадии растворения, представляет собой дибензоил-L-винную кислоту, также называемую (2R,3R)-2,3-бис(бензоилокси)-3-карбоксипропановой кислотой или (2R,3R)-2,3-биc(бeнзoилoкcи)янтapнoй кислотой.
Растворители, пригодные для стадии растворения, на которой получают диастереомерно чистую соль соединения формулы (III), могут быть выбраны из алифатических спиртов (таких как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол и трет-бутанол); нитрилов (таких как ацетонитрил); полярных эфиров, таких как тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, диэтиленгликолевые моноэфиры, подобные целлозольву (этоксиэтанол), метоксиэтанол, изопропоксиэтанол; алифатических эфиров (таких как этилацетат, бутилацетат или изопропилацетат); полярных апротонных растворителей (таких как N-метилпирролидинон, N,N-диметилацетамид или N,N-диметилформамид); и их смесей. Также стадия растворения может быть выполнена в воде или в растворе, содержащем воду, и в любом из вышеперечисленных органических растворителей.
В одном воплощении настоящего изобретения растворитель на стадии (а) выбирают из алифатических спиртов; нитрилов; простых эфиров; алифатических сложных эфиров; полярных апротонных растворителей; воды и их смесей.
В дополнительном воплощении настоящего изобретения растворитель на стадии (а) представляет собой смесь воды и алифатического спирта или воды и полярного эфирного растворителя или нитрила.
В дополнительном воплощении настоящего изобретения растворитель на стадии (а) представляет собой смесь воды и метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, н-бутанола, изобутанола, целлозольва (этоксиэтанола), метоксиэтанола, изопропоксиэтанола, тетрагидрофурана или ацетонитрила.
В дополнительном воплощении настоящего изобретения растворитель на стадии (а) представляет собой смесь воды и этанола.
Стадию растворения с получением диастереомерно чистой соли соединения формулы (III) сначала выполняют при температурах от 0°С до точки кипения растворителя, чтобы полностью растворить компоненты или образовавшиеся диастереоизомерные соли. Когда компоненты растворены, температуру раствора доводят до температуры от -50°С до +50°С с получением кристаллической соли соединения (III). Эту соль затем можно перекристаллизовывать из растворителя, аналогичного использованным выше или отличного от них, для улучшения оптической и химической чистоты.
Еще одно воплощение настоящего изобретения представляет собой применение дибензоил-L-тартрата соединения формулы (III) в получении (1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]}-3-(7-{[2-(3,4-дифторфенил)циклопропил]амино}-5-(пропилтио)-3H-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)-5-(2-гидроксиэтокси)-циклопентан-1,2-диола.
Термин "диастереомерно чистая соль" определяет соль энантиомерно чистого катиона (амин III в настоящем изобретении) и энантиомерно чистого аниона (моноанион III дибензоил-L-винной кислоты в настоящем изобретении).
ПРИМЕРЫ
Пример 1. Получение (3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3aH-цикло-пента[(d][1,3]диоксол-4-аминия (2R,3R)-2,3-бис(бензоилокси)-3-карбоксипропаноата (дибензоил-L-тартрат соединения (III)).
Методика через выделение соединения (III)
Соединение (I) (415 г, 1,36 моль) растворяли в 1,8 л метанола, и полученный раствор перемещали в реактор вместе с суспензией Pd/C (25 г пасты, содержащей 62% воды мас./мас.) в воде (50 мл). Устанавливали температуру 50°С, и реактор продували азотом. Применяли давление водорода (3 бар (3×105 Па)). За реакцией наблюдали с помощью HPLC. Через 3 ч реакция закончилась. Метанольную суспензию фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 230 г (98% выход) соединения (II) в виде бежевато-белого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии. ГХ (газовая хроматография) - чистота данного вещества составляла более 97%, и количественный анализ посредством титрования соответствовал 95% мас./мас.
Соединение (II) (227 г, 1,31 моль) растворяли в 1641 г смеси этанол/вода (70/30 по объему) при 26°С. Добавляли моногидрат дибензоил-L-винной кислоты (493 г, 1,31 моль), позволяя во время добавления внутренней температуре достичь 32°С. Кристаллизацию оставляли на 18 часов при комнатной температуре. Полученные кристаллы отфильтровывали и промывали смесью 2×300 мл этанол/вода (70/30 по объему). После сушки при 44°С под вакуумом в течение примерно 5 ч, 272 г (39%-ный выход или 78% от теоретического выхода) дибензоил-L-тартрата соединения (III) получали в виде белого кристаллического твердого вещества. Оптическая чистота при определении посредством газовой хроматографии на свободном амине составляла 99% д.и. (диастереомерный избыток).
Пример 2. Получение (3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3aH-цикло-пента[(d][1,3]диоксол-4-аминия (2R,3R)-2,3-бис(бензоилокси)-3-карбоксипропаноата (дибензоил-L-тартрат соединения (III))
Методика через выделение соединения (II)
Соединение (II) (3,21 г, чистота 92%, 17,0 ммоль) растворяли в смеси этанол/вода (21,6 г, 70% об./об. этанола в воде) при 22°С. К прозрачному раствору добавляли дибензоил-L-винную кислоту (6,23 г, 17,4 ммоль). Сначала образовался прозрачный раствор, а кристаллизация началась примерно через 10 минут. Полученную суспензию оставляли на 2 ч, затем кристаллы выделяли фильтрацией и промывали смесью этанол/вода (70% об./об. этанол в воде, 2×5 мл). Кристаллы сушили при 40°С под вакуумом, получая в 3,31 г (37% выход) чистого дибензоил-L-тартрата соединения (III). Оптическая чистота, определенная посредством газовой хроматографии на свободном амине, составляла 97,6% д.и.
Пример 3. Получение (3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3aH-цикло-пента[d][1,3]диоксол-4-аминия (2R,3R)-2,3-бис(бензоилокси)-3-карбоксипропаноата (дибензоил-L-тартрат соединения (III))
Методика через выделение соединения (II)
Соединение (II) (3,22 г, чистота 92%, 17,1 ммоль) растворяли в смеси этанол/вода (21,6 г, 70% об./об. этанола в воде) при 22°С. Дибензоил-L-винную кислоту (6,50 г, 18,1 ммоль) добавляли к прозрачному раствору. Полученную суспензию нагревали до 70°С для растворения осадка. Затем раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры в течение 3 ч, затем полученные кристаллы выделяли фильтрацией. Кристаллы промывали смесью этанол/вода (70% об./об. этанола в воде, 3×5 мл). Кристаллы сушили при 40°С под вакуумом, получая 3,19 г (35% выход) чистого дибензоил-L-тартрата соединения (III). Оптическая чистота, определенная посредством газовой хроматографии на свободном амине, составляла 98,4% д.и.
Пример 4. Получение (3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3aH-цикло-пента[d][1,3]диоксол-4-аминия (2R,3R)-2,3-бис(бензоилокси)-3-карбоксипропаноата (дибензоил-L-тартрат соединения (III))
Методика через невыделенное соединение (II)
Соединение (I) (500 г; 1,64 моль) и Pd/C (25 г, 60% водная паста) добавляли в 5 л стальной реактор с рубашкой при температуре окружающей среды. Реактор продували азотом (3 бар (3×105 Па)). Добавляли смесь этанола и воды (1750 г, 70/30 по объему), и реактор еще раз продували азотом (3 бар (3×105 Па)) при перемешивании. Использовали газообразный водород (3 бар (3×105 Па)) и температуру рубашки повышали до 50°С. Через 2 ч при 50°С исходное вещество не определялось, и реакционную смесь фильтровали для удаления катализатора Pd. Твердый катализатор промывали смесью этанол/вода (300 г, 70/30 по объему), и промывную жидкость объединяли с остальным раствором. Дибензоил-L-винную кислоту (588 г, 1,64 моль) добавляли в стеклянный сосуд с рубашкой. Указанный выше раствор соединения (II) добавляли при 24°С и при медленном перемешивании. Полученную смесь оставляли примерно на 16 ч при 22°С, и затем полученные кристаллы отфильтровали. Осадок на фильтре дважды промывали смесью этанол/вода (2×375 мл, 70/30 по объему). Затем кристаллы сушили вплоть до постоянной массы при 50°С в вакуумной сушильной печи. Получали 324 г (37% выход, 74% от теоретического максимума) дибензоил-L-тартрата соединения (III) в виде белого твердого вещества. Оптическая чистота, которую определяли газовой хроматографией на свободном амине, составляла 99,6% д.и. Точка плавления 150-151°С (нескорректированная); 1H ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 7.51 (каж d, J=8 Гц, 1Н), 7.50 (каж d, J=8 Гц, 1Н), 7.24 (каж t, J=8 Гц, 2Н), 4.50 (каж dd, J1=6 Гц, J2=8 Гц, 1Н), 3.02 (каж dd, J1=8 Гц, J2=16 Гц, 1Н), 2.86 (каж dd, J1=6 Гц, J2=16 Гц, 1Н), 1.36 (s, 9Н); 13С ЯМР (100 МГц, MeOH-d4) δ 171.6, 167.4, 134.5, 131.1, 131.0, 129.6, 112.4, 86.8, 84.2, 76.7, 75.0, 58.1, 35.0, 26.4, 24.0. MS [М]+ 173; [α]D (с 1,0 в метаноле, 25°С) - 76,6°.
Пример 5. Получение (3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аH-цикло-пента[d][1,3]диоксол-4-аминия (2R,3R)-2,3-бис(бензоилокси)-3-карбоксипропаноата (дибензоил-L-тартрат соединения (III))
Методика через невыделенное соединение (II)
Раствор соединения (II) (50,0 г, 0,164 моль), воды (58 г) и этанола (104 г) обрабатывали 5%-ным Pd/C (1,3 г) в атмосфере водорода (8 бар (8×105 Па)) при 50°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до 30°С, фильтровали, и фильтр промывали смесью воды (10,5 г) и этанола (19,5 г). Добавляли моногидрат дибензоил-L-винной кислоты (61,6 г, 0,164 моль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при 28°С, охлаждали до 18°С и перемешивали в течение еще 2 ч. В результате фильтрации, промывания смесью воды (26,3 г) и этанола (48,8 г) и сушки получали дибензоил-L-тартрат соединения (III) в виде белого твердого вещества (31,7 г, 36% выход).
Claims (2)
1. Способ получения диастереомерно чистой дибензоил-L-тартратной соли соединения формулы (III)
включающий стадии:
(а) смешивания соединения формулы (II)
с энантиомерно чистой дибензоил-L-винной кислотой или ее моногидратом с образованием диастереоизомерной соли, где растворитель представляет собой смесь воды и этанола; и
(б) кристаллизации указанной соли.
включающий стадии:
(а) смешивания соединения формулы (II)
с энантиомерно чистой дибензоил-L-винной кислотой или ее моногидратом с образованием диастереоизомерной соли, где растворитель представляет собой смесь воды и этанола; и
(б) кристаллизации указанной соли.
2. Моно-дибензоил-L-тартратная соль соединения формулы (III)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US98812107P | 2007-11-15 | 2007-11-15 | |
| US60/988,121 | 2007-11-15 | ||
| PCT/SE2008/051305 WO2009064249A1 (en) | 2007-11-15 | 2008-11-14 | A process for the preparation of (3ar,4s, 6r, 6as)-6-amino-2, 2- dimethyltetrahydro-3ah-cyclopenta[d] [1,3] dioxol-4-ol dibenzoyl-l-tartrate and to products of said process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010120529A RU2010120529A (ru) | 2011-12-20 |
| RU2477277C2 true RU2477277C2 (ru) | 2013-03-10 |
Family
ID=40638952
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010120529/04A RU2477277C2 (ru) | 2007-11-15 | 2008-11-14 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (3aR,4S,6R,6aS)-6-АМИНО-2,2-ДИМЕТИЛТЕТРАГИДРО-3aН-ЦИКЛОПЕНТА[d][1,3]ДИОКСОЛ-4-ОЛ-ДИБЕНЗОИЛ-L-ТАРТРАТА И ПРОДУКТЫ УКАЗАННОГО СПОСОБА |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7816545B2 (ru) |
| EP (1) | EP2220064B1 (ru) |
| JP (1) | JP5562864B2 (ru) |
| KR (1) | KR101570888B1 (ru) |
| CN (1) | CN101861310A (ru) |
| AR (1) | AR069325A1 (ru) |
| AU (1) | AU2008321575B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0820290A2 (ru) |
| CA (1) | CA2704001A1 (ru) |
| CL (1) | CL2008003396A1 (ru) |
| ES (1) | ES2567450T3 (ru) |
| IL (1) | IL205361A0 (ru) |
| MX (1) | MX2010005406A (ru) |
| MY (1) | MY155721A (ru) |
| RU (1) | RU2477277C2 (ru) |
| TW (1) | TWI496776B (ru) |
| WO (1) | WO2009064249A1 (ru) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI496776B (zh) * | 2007-11-15 | 2015-08-21 | Astrazeneca Ab | 製備(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇之純非對映異構性之二苯甲醯-L-酒石酸鹽之方法 |
| WO2012063126A2 (en) | 2010-11-09 | 2012-05-18 | Actavis Group Ptc Ehf | Improved processes for preparing pure (3ar,4s,6r,6as)-6-amino-2,2-dimethyltetrahdro-3ah-cyclopenta[d] [1,3]-dioxol-4-ol and its key starting material |
| JP2014501756A (ja) | 2010-12-20 | 2014-01-23 | アクタビス・グループ・ピーティーシー・イーエイチエフ | トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体及びその中間体の新規調整方法 |
| CZ2011229A3 (cs) * | 2011-04-19 | 2012-08-15 | Zentiva, K.S. | Opticky aktivní soli (3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta-[d][1,3]dioxol-4-olu a zpusob jejich prípravy |
| PL2707363T3 (pl) * | 2011-05-13 | 2016-02-29 | Astrazeneca Ab | Sposób wytwarzania [(3aS,4R,6S,6aR)-6-hydroksy-2,2- dimetylotetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioksol]-4-ilo]karbaminianu benzylu i związki pośrednie w tym sposobie |
| WO2012172426A1 (en) | 2011-06-15 | 2012-12-20 | Actavis Group Ptc Ehf | Improved process for preparing cyclopentylamine derivatives and intermediates thereof |
| CN104513221A (zh) * | 2013-09-26 | 2015-04-15 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种制备光学活性的替卡格雷中间体的方法 |
| WO2015162630A1 (en) | 2014-04-25 | 2015-10-29 | Anlon Chemical Research Organization | Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis. |
| CN106478587A (zh) * | 2016-08-30 | 2017-03-08 | 苏州天马精细化学品股份有限公司 | 一种替格瑞洛中间体的合成方法 |
| CN117551071A (zh) * | 2023-10-13 | 2024-02-13 | 重庆普佑生物医药有限公司 | 替卡格雷中间体及其制备方法和应用该中间体的合成方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6156756A (en) * | 1997-07-22 | 2000-12-05 | Astrazeneca Uk Limited | Triazolo [4,5-d]pyrimidine compounds, their use as medicaments, compositions containing them and processes for their preparation |
| US6251910B1 (en) * | 1997-07-22 | 2001-06-26 | Astrazeneca Uk Limited | 1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidines as P2T receptor antagonists |
| WO2001092263A1 (en) * | 2000-06-02 | 2001-12-06 | Astrazeneca Ab | Novel triazolo pyrimidine compounds |
| US6525060B1 (en) * | 1998-12-04 | 2003-02-25 | Astrazeneca Uk Limited | Triazolo(4,5-d)pyrimidine compounds |
| US20030181469A1 (en) * | 2000-06-02 | 2003-09-25 | Martin Bohlin | Crystalline and amorphous form of a triazolo(4,5-d)pyrimidine compound |
| RU2276149C2 (ru) * | 2000-07-28 | 2006-05-10 | Домпе` С.П.А. | 1,3-диоксоланы, способ их получения и фармацевтическая композиция |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI496776B (zh) * | 2007-11-15 | 2015-08-21 | Astrazeneca Ab | 製備(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇之純非對映異構性之二苯甲醯-L-酒石酸鹽之方法 |
-
2008
- 2008-11-13 TW TW097143957A patent/TWI496776B/zh not_active IP Right Cessation
- 2008-11-14 KR KR1020107013081A patent/KR101570888B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2008-11-14 WO PCT/SE2008/051305 patent/WO2009064249A1/en not_active Ceased
- 2008-11-14 AU AU2008321575A patent/AU2008321575B2/en not_active Ceased
- 2008-11-14 JP JP2010533996A patent/JP5562864B2/ja active Active
- 2008-11-14 CA CA2704001A patent/CA2704001A1/en not_active Abandoned
- 2008-11-14 ES ES08849065.1T patent/ES2567450T3/es active Active
- 2008-11-14 US US12/270,999 patent/US7816545B2/en active Active
- 2008-11-14 CN CN200880116249A patent/CN101861310A/zh active Pending
- 2008-11-14 CL CL2008003396A patent/CL2008003396A1/es unknown
- 2008-11-14 EP EP08849065.1A patent/EP2220064B1/en active Active
- 2008-11-14 MY MYPI2010002502A patent/MY155721A/en unknown
- 2008-11-14 BR BRPI0820290-7A patent/BRPI0820290A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-11-14 RU RU2010120529/04A patent/RU2477277C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-11-14 AR ARP080104975A patent/AR069325A1/es unknown
- 2008-11-14 MX MX2010005406A patent/MX2010005406A/es active IP Right Grant
-
2010
- 2010-04-26 IL IL205361A patent/IL205361A0/en not_active IP Right Cessation
- 2010-09-17 US US12/885,416 patent/US20110009647A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6156756A (en) * | 1997-07-22 | 2000-12-05 | Astrazeneca Uk Limited | Triazolo [4,5-d]pyrimidine compounds, their use as medicaments, compositions containing them and processes for their preparation |
| US6251910B1 (en) * | 1997-07-22 | 2001-06-26 | Astrazeneca Uk Limited | 1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidines as P2T receptor antagonists |
| US6525060B1 (en) * | 1998-12-04 | 2003-02-25 | Astrazeneca Uk Limited | Triazolo(4,5-d)pyrimidine compounds |
| WO2001092263A1 (en) * | 2000-06-02 | 2001-12-06 | Astrazeneca Ab | Novel triazolo pyrimidine compounds |
| US20030181469A1 (en) * | 2000-06-02 | 2003-09-25 | Martin Bohlin | Crystalline and amorphous form of a triazolo(4,5-d)pyrimidine compound |
| RU2276149C2 (ru) * | 2000-07-28 | 2006-05-10 | Домпе` С.П.А. | 1,3-диоксоланы, способ их получения и фармацевтическая композиция |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2009064249A1 (en) | 2009-05-22 |
| US7816545B2 (en) | 2010-10-19 |
| TWI496776B (zh) | 2015-08-21 |
| ES2567450T3 (es) | 2016-04-22 |
| MY155721A (en) | 2015-11-30 |
| AU2008321575B2 (en) | 2012-07-05 |
| EP2220064B1 (en) | 2016-02-10 |
| EP2220064A4 (en) | 2011-09-07 |
| RU2010120529A (ru) | 2011-12-20 |
| IL205361A0 (en) | 2010-12-30 |
| US20110009647A1 (en) | 2011-01-13 |
| CA2704001A1 (en) | 2009-05-22 |
| BRPI0820290A2 (pt) | 2015-05-26 |
| US20090182157A1 (en) | 2009-07-16 |
| JP5562864B2 (ja) | 2014-07-30 |
| MX2010005406A (es) | 2010-08-11 |
| AR069325A1 (es) | 2010-01-13 |
| TW200936574A (en) | 2009-09-01 |
| KR20100088696A (ko) | 2010-08-10 |
| CL2008003396A1 (es) | 2010-02-19 |
| EP2220064A1 (en) | 2010-08-25 |
| JP2011503177A (ja) | 2011-01-27 |
| KR101570888B1 (ko) | 2015-11-20 |
| AU2008321575A1 (en) | 2009-05-22 |
| CN101861310A (zh) | 2010-10-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2477277C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (3aR,4S,6R,6aS)-6-АМИНО-2,2-ДИМЕТИЛТЕТРАГИДРО-3aН-ЦИКЛОПЕНТА[d][1,3]ДИОКСОЛ-4-ОЛ-ДИБЕНЗОИЛ-L-ТАРТРАТА И ПРОДУКТЫ УКАЗАННОГО СПОСОБА | |
| US9604993B2 (en) | Intermediates and methods for the synthesis of halichondrin B analogs | |
| RU2509082C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ [1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[2-(3,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-ЦИКЛОПРОПИЛАМИНО]-5-(ПРОПИЛТИО)-3H-1,2,3-ТРИАЗОЛО[4,5-d]ПИРИМИДИН-3-ИЛ]-5-(2-ГИДРОКСИЭТОКСИ)-ЦИКЛОПЕНТАН-1,2-ДИОЛА И ЕГО ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ | |
| JP7539451B2 (ja) | アミノピリミジン誘導体を調製するための改善されたプロセス | |
| JP6574474B2 (ja) | キラルジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤の製造方法 | |
| KR20030007828A (ko) | 신규 트리아졸로 피리미딘 화합물 | |
| JP2023011699A (ja) | ３位置換５－アミノ－６Ｈ－チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－２，７－ジオン化合物の製造法 | |
| CN1938316A (zh) | 制备(3R,3aS,6aR)六氢－呋喃并[2,3－b]呋喃－3－醇的方法 | |
| EA002438B1 (ru) | Способ получения производных 2-азадигидроксибицикло[2.2.1]гептана и l-виннокислой соли производного | |
| RU2588673C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗИЛ-[(3as, 4R, 6S, 6aR)-6-ГИДРОКСИ-2, 2-ДИМЕТИЛТЕТРАГИДРО-3aH-ЦИКЛОПЕНТА[d][1,3] ДИОКСОЛ-4-ИЛ]КАРБАМАТА И ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ В ЭТОМ СПОСОБЕ | |
| JP2012509267A5 (ja) | （Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンを製造するためのプロセス及びその中間体 | |
| JP2022507585A (ja) | １－（（３ｓ，４ｒ）－４－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－フェニル尿素の製造のための合成方法 | |
| EP0947505B1 (en) | Process for preparing optically active 4-hydroxy-2-pyrrolidone | |
| EP2875030B1 (en) | Methods and intermediates for the preparation of (4bs,5ar)-12-cyclohexyl-n-(n,n-dimethylsulfamoyl)-3- methoxy-5a-((1r,5s)-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carbonyl)-4b,5,5a,6-tetrahydrobenzo [3,4]cyclopropa[5,6]azepino[1,2-a]indole-9-carboxamide | |
| HK1195307B (en) | A process for the preparation of benzyl [(3as,4r,6s,6ar)-6-hydroxy-2,2- dimethyltetrahydro-3ah-cyclopenta[d][1,3]dioxol]-4-yl]carbamate and intermediates in the process |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20161115 |