RU2475267C2 - Радиофармацевтическая композиция - Google Patents
Радиофармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2475267C2 RU2475267C2 RU2010101935/15A RU2010101935A RU2475267C2 RU 2475267 C2 RU2475267 C2 RU 2475267C2 RU 2010101935/15 A RU2010101935/15 A RU 2010101935/15A RU 2010101935 A RU2010101935 A RU 2010101935A RU 2475267 C2 RU2475267 C2 RU 2475267C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- alkyl
- radiopharmaceutical composition
- polysorbate
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 86
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 title claims abstract description 73
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 title claims abstract description 73
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 title claims abstract description 73
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 94
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims abstract description 42
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims abstract description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 19
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 9
- 230000004807 localization Effects 0.000 claims abstract description 9
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 9
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000006642 (C1-C6) cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims abstract 3
- 238000012800 visualization Methods 0.000 claims abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 73
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 30
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 27
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 27
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 27
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 26
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 25
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 23
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 claims description 11
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 claims description 6
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 210000000746 body region Anatomy 0.000 claims description 5
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 claims description 5
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 5
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005159 cyanoalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000232 haloalkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005020 hydroxyalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005016 hydroxyalkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 3
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 claims description 2
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 claims description 2
- 125000005021 aminoalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005014 aminoalkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 17
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 16
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 13
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 12
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 11
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 4
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- VVECGOCJFKTUAX-HUYCHCPVSA-N flutemetamol ((18)F) Chemical compound C1=C([18F])C(NC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(O)C=C2S1 VVECGOCJFKTUAX-HUYCHCPVSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- WTKQMHWYSBWUBE-UHFFFAOYSA-N (3-nitropyridin-2-yl) thiohypochlorite Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1SCl WTKQMHWYSBWUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003941 amyloidogenesis Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-BJUDXGSMSA-M fluorine-18(1-) Chemical compound [18F-] KRHYYFGTRYWZRS-BJUDXGSMSA-M 0.000 description 2
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- HKVLOZLUWWLDFP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;carbonate Chemical compound OC([O-])=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC HKVLOZLUWWLDFP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940006461 iodide ion Drugs 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 *c1c(*)c(*)c(*)c2c1*C(c1c(*)c(*)c(*)c(*)c1*)=N2 Chemical compound *c1c(*)c(*)c(*)c2c1*C(c1c(*)c(*)c(*)c(*)c1*)=N2 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- 125000006076 2-ethyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- HRGUSFBJBOKSML-UHFFFAOYSA-N 3',5'-di-O-methyltricetin Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC(C=2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C=2)=C1 HRGUSFBJBOKSML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003119 4-methyl-3-pentenyl group Chemical group [H]\C(=C(/C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UWAWOKOQTVDAEB-UHFFFAOYSA-N Cc(cc(cc1)-c2nc(ccc(O)c3)c3[s]2)c1NC Chemical compound Cc(cc(cc1)-c2nc(ccc(O)c3)c3[s]2)c1NC UWAWOKOQTVDAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O Methylammonium ion Chemical group [NH3+]C BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- IDDMFNIRSJVBHE-UHFFFAOYSA-N Piscigenin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2)=O)=C1 IDDMFNIRSJVBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 125000004848 alkoxyethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001349 alkyl fluorides Chemical class 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001503 aryl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical class C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical class OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N dihydrochrysin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2)=C1 KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000007055 electrophilic iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-BJUDXGSMSA-N iodomethane Chemical compound I[11CH3] INQOMBQAUSQDDS-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- MGFYSGNNHQQTJW-UHFFFAOYSA-N iodonium Chemical compound [IH2+] MGFYSGNNHQQTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- CVWRBZVCKIZJSM-UHFFFAOYSA-N n-[4-[6-(ethoxymethoxy)-1,3-benzothiazol-2-yl]-2-nitrophenyl]acetamide Chemical compound S1C2=CC(OCOCC)=CC=C2N=C1C1=CC=C(NC(C)=O)C([N+]([O-])=O)=C1 CVWRBZVCKIZJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004999 nitroaryl group Chemical class 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229910052755 nonmetal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002843 nonmetals Chemical class 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid propyl ester Natural products CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DOKHEARVIDLSFF-UHFFFAOYSA-N prop-1-en-1-ol Chemical group CC=CO DOKHEARVIDLSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 1
- BMCJATLPEJCACU-UHFFFAOYSA-N tricin Natural products COc1cc(OC)c(O)c(c1)C2=CC(=O)c3c(O)cc(O)cc3O2 BMCJATLPEJCACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/041—Heterocyclic compounds
- A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
- A61K51/0453—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к радиофармацевтической композиции для определения присутствия, локализации и/или количества одного или более амилоидных отложений в органе или области тела субъекта. Заявленная композиция содержит соединение формулы I, в которой Z представляет собой S, NR', O или C(R')2, где каждый R' независимо представляет собой H или C1-6алкил, Y представляет собой водород, галогено, OR' или SR', (R'=H или C1-6алкил), или Y представляет собой -NR1R2; и каждый R1-10 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C1-6алкокси, C4-6циклоалкила, гидроксила, C1-6гидроксиалкила, C2-6гидроксиалкенила, C2-6гидроксиалкинила, тиола, C1-6тиоалкила, C2-6тиоалкенила, C2-6тиоалкинила, C1-6тиоалкокси, галогено, C1-6галогеноалкила, C2-6галогеноалкенила, C2-6галогеноалкинила, C1-6галогеноалкокси, амино, C1-6аминоалкила, C2-6аминоалкенила, C2-6аминоалкинила, C1-6аминоалкокси, циано, C1-6цианоалкила, C2-6цианоалкенила, C2-6цианоалкинила и C1-6цианоалкокси; нитро, C1-6нитроалкила, C2-6нитроалкенила, C2-6нитроалкинила и C1-6нитроалкокси. Композиция также содержит биосовместимую среду-носитель и 0,05-5,0% масс./об. полисорбата при рН от 4,0 до 10,5. Один атом указанного соединения формулы I представляет собой радиоактивный изотоп, подходящий для визуализации in vivo. Заявлен также способ получения указанной радиофармацевтической композиции. Изобретение обеспечивает уменьшение потери производных соединений тиофлавина и высокую радиоактивность. 3 н. и 19 з.п. ф-лы, 5 пр.
Description
Техническая область изобретения
Настоящее изобретение относится к радиофармацевтической композиции, содержащей амилоид-связывающее соединение, и способам ее получения. Радиофармацевтическая композиция находит применение, в том числе, в диагностике болезненных состояний, в которые вовлечено аномальное отложение амилоида. Радиофармацевтическая композиция может быть полезна в качестве агента визуализации in vivo при применении в позитронно-эмиссионной томографии (PET) или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT).
Описание предшествующего уровня техники
Общепринятые эксципиенты, включенные в фармацевтические композиции, включают буферы, лиофилизирующие агенты, стабилизирующие агенты, солюбилизирующие агенты и бактериостатические агенты. Включение одного или более дополнительных компонентов в препарат может улучшить стабильность и срок годности фармацевтического препарата, а также облегчает синтез фармацевтического препарата, осуществляемый практикующим конечным пользователем. Солюбилизирующие агенты, обычно используемые при получении фармацевтических композиций, включают этанол, глицерин, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, полиоксиэтиленсорбитан моноолеат, сорбитан моноолеат, полисорбаты, поли(оксиэтилен)-поли(оксипропилен)-поли(оксиэтилен)овые блок-сополимеры (Pluronics) и лецитин.
В обзоре Powell и др. предложен исчерпывающий перечень эксципиентов, используемых в фармацевтических композициях, предназначенных для парентерального введения [1998 PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology 52(5) pp.238-311]. Существует около 40 фармацевтических композиций, перечисленных в нем, которые содержат полисорбат 80, в концентрациях, варьирующихся от 0,0005 до 12% масс./об. Известная радиофармацевтическая композиция, содержащая полисорбат, представляет собой раствор 111In-оксихолина. Данная радиофармацевтическая композиция содержит среди прочего 100 мкг полисорбата 80 на миллилитр (что эквивалентно 0,01% масс./об.) для того, чтобы облегчить растворение в воде и предотвратить связывание комплекса в водном растворе со стеклянными и пластиковыми поверхностями (EP 0017355).
Для того чтобы радиофармацевтические композиции были пригодными для внутривенного введения, они должны быть стерильными, апирогенными и растворяться в подходящей биосовместимой среде-носителе. Для получения желаемой стерильной апирогенной радиофармацевтической композиции приготовление должно осуществляться в асептических условиях производства. Альтернативно, получение может осуществляться в нестерильных условиях с последующей конечной стерилизацией с использованием, например, гамма-облучения; автоклавирования; сухого нагревания; мембранной фильтрации (иногда называемой стерильной фильтрацией); или химической обработки (например, этиленоксидом). Стерильную фильтрацию можно осуществлять с использованием дозирующего набора, через который пропускают радиофармацевтическую композицию. Такой дозирующий набор должен быть стерильным и, как правило, содержит фильтр с порами 0,2 мкм вместе с силиконовой трубкой, которая позволяет радиофармацевтической композиции проходить через фильтр в подходящий стерильный сосуд, такой как флакон или шприц. Не существует особых промышленных стандартов для таких дозирующих наборов и поэтому на практике в различных дозирующих наборах используют различные типы фильтров и трубок.
Радиофармацевтические средства, как правило, готовят посредством взаимодействия нерадиоактивного соединения-предшественника и подходящей радиоактивной метки с радиоактивным мечением лишь незначительной фракции соединения-предшественника для получения радиофармацевтического средства. Как следствие, удержание на поверхностях дозирующего набора может приводить к потере относительно большой части радиофармацевтического средства до такой степени, что полученная в результате радиофармацевтическая композиция не будет пригодна для использования. Известно, что радиофармацевтические композиции, содержащие производные соединения тиофлавина, используются в диагностике пациентов, имеющих заболевания, характеризующиеся амилоидными отложениями, как описано в WO 2002/16333 и WO 2004/083195. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что когда известные радиофармацевтические композиции, содержащие эти производные соединения тиофлавина, пропускают через дозирующие наборы, радиофармацевтическое средство прочно удерживается на целом ряде различных фильтров с порами 0,2 мкм и силиконовых трубках. Поэтому нужно найти решение для того, чтобы уменьшить потери производных соединений тиофлавина на компонентах дозирующего набора.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к радиофармацевтическим средствам и, в частности, к радиофармацевтической композиции, содержащей производное соединение тиофлавина с полисорбатом в качестве эксципиента. Радиофармацевтическая композиция по изобретению преодолевает проблемы, с которыми столкнулись композиции, содержащие тот же класс соединений, из предшествующего уровня техники. В изобретении также предложен способ получения радиофармацевтической композиции по изобретению, а также конкретные применения радиофармацевтической композиции.
Подробное описание изобретения
В одном аспекте настоящее изобретение относится к радиофармацевтической композиции, содержащей:
(1) соединение формулы I:
где:
Z представляет собой S, NR', O или C(R')2, где каждый R' независимо представляет собой H или C1-6алкил, так что, когда Z представляет собой C(R')2, таутомерная форма гетероциклического кольца представляет собой индол:
Y представляет собой водород, C1-6алкил, галогено, OR' или SR', где R' представляет собой Н или C1-6алкил, или Y представляет собой -NR1R2;
каждый R1-10 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, C1-6алкокси, С4-6циклоалкила, гидроксила, C1-6гидроксиалкила, С2-6гидроксиалкенила, C2-6гидроксиалкинила, тиола, C1-6тиоалкила, С2-6тиоалкенила, С2-6тиоалкинила, C1-6тиоалкокси, галогено, C1-6галогеноалкила, С2-6галогеноалкенила, C2-6галогеноалкинила, C1-6галогеноалкокси, амино, C1-6аминоалкила, C2-6аминоалкенила, C2-6аминоалкинила, C1-6аминоалкокси, циано, C1-6цианоалкила, C2-6цианоалкенила, C2-6цианоалкинила и C1-6цианоалкокси; нитро, C1-6нитроалкила, C2-6нитроалкенила,C2-6нитроалкинила и C1-6нитроалкокси; и
где по меньшей мере один атом указанного соединения формулы I представляет собой радиоактивный изотоп, подходящий для визуализации in vivo;
(2) биосовместимую среду-носитель; и
(3) 0,05-5,0% масс./об. полисорбата;
при рН от 4,0 до 10,5.
Если не указано иное, термин "алкил", отдельно или в комбинации, означает алкильный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий предпочтительно от 1 до 10 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 5 атомов углерода, наиболее предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, гексил, октил.
Термин "алкенил" означает ненасыщенную алифатическую углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую одну двойную связь. Примерами таких групп являются винил (этенил), аллил, изопропенил, 1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-этил-1-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил и 5-гексенил.
Термин "алкинил" означает ненасыщенную алифатическую углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую одну тройную связь. Примеры включают такие группы, как этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил и 5-гексинил.
Если не указано иное, термин "алкокси", отдельно или в комбинации, означает алкилэфирный радикал, где термин алкил является таким, как определено выше. Примеры подходящих алкилэфирных радикалов включают, но не ограничиваются этим, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси.
Если не указано иное, термин "циклоалкил", отдельно или в комбинации, означает насыщенный или частично насыщенный моноциклический, бициклический или трициклический алкильный радикал, где каждая циклическая группировка содержит предпочтительно от 3 до 8 атомов углерода в кольце, более предпочтительно от 3 до 7 атомов углерода в кольце, наиболее предпочтительно от 4 до 6 атомов углерода в кольце, и который возможно представляет собой бензоконденсированную кольцевую систему, которая возможно замещена, как определено в данной заявке в отношении определения арила. Примеры таких циклоалкильных радикалов включают, но не ограничиваются этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, октагидронафтил, 2,3-дигидро-1Н-инденил, адамантил.
Термин "гидроксил" относится к группе -ОН. Термины "гидроксиалкил", "гидроксиалкенил" и "гидроксиалкинил", используемые в данной заявке, относятся по меньшей мере к одной группе гидрокси, присоединенной к родительской молекулярной группировке соответственно через алкил, алкенил, алкинил или алкокси.
Термин "галогено" означает заместитель, выбранный из фтора, хлора, брома или йода. Термины "галогеноалкил", "галогеноалкенил", "галогеноалкинил", "галогеноалкокси", используемые в данной заявке, относятся по меньшей мере к одной группе галогено, присоединенной к родительской молекулярной группировке через алкил, алкенил, алкинил, или алкокси, соответственно. Предпочтительными заместителями галогена являются фтор и йод.
Термин "тиол" означает группу -SH. Термины "тиоалкил", "тиоалкенил", "тиоалкинил", "тиоалкокси", используемые в данной заявке, относятся к по меньшей мере одной тиольной группе, присоединенной к родительской молекулярной группировке соответственно через алкил, алкенил, алкинил или алкокси.
Термин "циано", используемый в данной заявке, относится к группе -CN. Термины "цианоалкил", "цианоалкенил", "цианоалкинил", "цианоалкокси", используемые в данной заявке, относятся по меньшей мере к одной группе циано, присоединенной к родительской молекулярной группировке соответственно через алкил, алкенил, алкинил или алкокси. Типичные примеры цианоалкила включают, но не ограничиваются этим, цианометил, 2-цианоэтил и 3-цианопропил.
Термин "нитро" означает группу -NO2. Термины "нитроалкил", "нитроалкенил", "нитроалкинил", "нитроалкокси", используемые в данной заявке, относятся по меньшей мере к одной группе нитро, присоединенной к родительской молекулярной группировке соответственно через алкил, алкенил, алкинил или алкокси.
Термин "соединение формулы I". используемый в данной заявке, означает свободное соединение или, альтернативно, фармацевтически приемлемую соль, пролекарство (такое как сложный эфир) или его сольват. Подходящие соли, пролекарства и сольваты описаны в WO 2004/083195 и WO 02/16333.
Предпочтительно для формулы I:
Z представляет собой S, NR' или O; и
Y представляет собой -NR1R2; и
каждый R1-10 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, C2-6алкенила, С2-6алкинила, C1-6алкокси, гидроксила, C1-6гидроксиалкила, галогено, C1-6галогеноалкила и C1-6галогеноалкокси.
Наиболее предпочтительно для формулы I:
Z представляет собой S;
Y представляет собой -NR1R2; и
каждый R1-10 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-3алкила, С2-4алкенила, С2-4алкинила, C1-3алкокси, гидроксила, С1-3гидроксиалкила, галогено, C1-3галогеноалкила и С1-3галогеноалкокси.
В конкретном предпочтительном воплощении указанное соединение формулы I представляет собой соединение формулы Ia:
где:
R11 и R12 независимо выбраны из водорода, C1-6алкила, C1-2алкокси, нитро, амино, C1-6аминоалкила, галогено или C1-6галогеноалкила;
R13 представляет собой водород, гидрокси, нитро, циано, С1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C1-6алкокси, галогено, C1-6галогеноалкил, C1-6галогеноалкенил, -COOR', -OCH2OR', где R' является таким, как определено для формулы I; и
Ya представляет собой водород, гидроксил, C1-6алкил, C1-6алкокси или галогено, или представляет собой -NR1R2, как определено выше для формулы I.
Предпочтительно, для соединения формулы Ia:
R11 и R12 независимо выбраны из водорода, C1-6алкила или галогено;
R13 представляет собой гидрокси, C1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, C1-6алкокси или галогено;
Ya представляет собой галогено или -NR1R2, как определено выше для формулы I.
Наиболее предпочтительно, для соединения формулы Ia;
R11 и R12 независимо выбраны из водорода или галогено;
R13 представляет собой гидрокси или C1-6алкокси;
Ya представляет собой -NR1R2, где R1 представляет собой водород, и R2 представляет собой водород, C1-6алкил или C1-6галогеноалкил.
"Радиоактивный изотоп, подходящий для визуализации in vivo" представляет собой радиоактивный изотоп, который может быть обнаружен снаружи неинвазивным способом после введения in vivo. Примеры таких радиоактивных изотопов включают гамма-излучающие радиоактивные галогены и позитрон-излучающие неметаллы, в частности такие, которые подходят для визуализации с использованием однофотонной эмиссионной томографии (SPECT) или позитрон эмиссионной томографии (PET). Предпочтительно, когда радиоактивный изотоп выбран из 11С, 123I, 124I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br и 18F, наиболее предпочтительно из 11С, 123I и 18F.
В особенно предпочтительном воплощении радиофармацевтическая композиция по изобретению представляет собой соединение формулы Ia, где один из R11-R13 или Ya представляет собой или содержит радиоактивный углерод или радиоактивный галоген. Предпочтительно, когда указанный радиоактивный углерод представляет собой 11С, и указанный радиоактивный галоген предпочтительно выбран из 123I, 124I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br, 17F и 18F. Наиболее предпочтительно, когда указанный радиоактивный галоген представляет собой 123I или 18F. В случае, если формула Ia содержит радиоактивный углерод, то он предпочтительно представляет собой атом в Ya, наиболее предпочтительно, когда Ya представляет собой -NR1R2. В случае, если формула Ia содержит радиоактивный галоген, то он предпочтительно представляет собой один из R11 или Ya, или атом в Ya, когда Ya представляет собой -NR1R2, где R1 представляет собой водород и R2 представляет собой C1-6 галогеноалкил или C2-6 галогеноалкенил.
Неограничивающие примеры особенно предпочтительных соединений формулы Ia являются следующими:
"Биосовместимая среда-носитель" представляет собой жидкость, главным образом жидкость, в которой радиофармацевтическое средство суспендируется или растворяется с образованием радиофармацевтической композиции, которая является физиологически приемлемой, т.е. может быть введена в организм млекопитающего без токсичности или излишнего дискомфорта. Типичные биосовместимые среды-носители представляют собой, например, апирогенную воду для инъекций, изотонический физиологический раствор и водный раствор этанола. Для радиофармацевтической композиции по настоящему изобретению водный раствор этанола является предпочтительным с концентрацией 5-10% (об./об.) этанола, которая является особенно подходящей для композиции по настоящему изобретению. Предпочтительно, биосовместимая среда-носитель представляет собой водный раствор этанола, содержащий 6-8% (об./об.) этанола, наиболее предпочтительно 6,5-7,5% (об./об.) этанола, особенно предпочтительно 7% (об./об.).
Радиофармацевтическая композиция возможно также может содержать дополнительные компоненты, такие как рН-регулирующий агент, фармацевтически приемлемые стабилизаторы или антиоксиданты (такие как аскорбиновая кислота, гентизиновая кислота или парааминобензойная кислота), антимикробный консервант или наполнитель.
Термин "рН-регулирующий агент" означает соединение или смесь соединений, полезных для обеспечения того, чтобы рН радиофармацевтической композиции поддерживался в допустимых пределах для введения млекопитающим (приблизительно рН от 4,0 до 10,5). Такие подходящие рН-регулирующие агенты включают фармацевтически приемлемые буферы, такие как трицин, фосфат или ТРИС [т.е. трис(гидроксиметил)аминометан], и фармацевтически приемлемые основания, такие как карбонат натрия, бикарбонат натрия или их смеси. Предпочтительно, рН поддерживается в диапазоне от 6,0 до 8,5, предпочтительно от 6,0 до 8,0 и наиболее предпочтительно в диапазоне от 5,8 до 7,2, где рН в диапазоне от 7,0 до 7,2 является особенно предпочтительным. Предпочтительным буфером для радиофармацевтических композиций по изобретению является фосфатный буфер, предпочтительно 0,005-0,1 М, наиболее предпочтительно 0,01 М - 0,1 М, и еще более предпочтительно 0,01-0,05 М и особенно предпочтительно 0,01-0,02 М.
Под термином "антимикробный консервант" подразумевают агент, который подавляет рост потенциально вредных микроорганизмов, таких как бактерии, дрожжи или грибы. Антимикробный консервант также может проявлять некоторые бактерицидные свойства в зависимости от дозы. Основная роль антимикробного(ых) консерванта(ов) по настоящему изобретению заключается в подавлении роста любого такого микроорганизма в радиофармацевтической композиции. Подходящие антимикробные консерванты включают: парбены, т.е. метил-, этил-, пропил- или бутилпарабен или их смеси; бензиловый спирт; фенол; крезол; цетримид и тиомерсал. Предпочтительными антимикробными консервантами являются парабены.
Под термином "наполнитель" подразумевают фармацевтически приемлемый объемообразующий агент, который может облегчать обработку материала во время производства продукта. Подходящие наполнители включают неорганические соли, такие как хлорид натрия, и водорастворимые сахара или сахарные спирты, такие как сахароза, мальтоза, маннит или трегалоза.
Основным правилом для радиофармацевтических композиций является стремление к наименьшим количествам возможных эксципиентов, которые обеспечивают получение фармацевтически эффективной, а также физиологически приемлемой композиции.
Радиофармацевтическую композицию по изобретению соответственно доставляют для использования в контейнере, снабженном уплотнительной прокладкой, которая подходит для однократного или многократного прокалывания иглой для подкожных инъекций (например обжимная герметичная крышка с мембраной) при сохранении стерильной целостности. Такие контейнеры могут содержать одну или несколько доз для пациентов. Типичные дозовые контейнеры содержат объемный флакон (соответственно с объемом от 5 до 50 см3, например от 10 до 30 см3), который содержит одну или несколько доз для пациентов, причем доза или дозы для пациентов могут быть извлечены в шприцы для клинического применения в различные промежутки времени в течение срока действия препарата в соответствии с клинической ситуацией. Предварительно заполненные шприцы предназначены для содержания одной дозы для пациента и поэтому представляют собой предпочтительно одноразовые или другие шприцы, подходящие для клинического применения. Предварительно заполненные шприцы могут быть снабжены защитным кожухом для шприцев с радиофармацевтическим препаратом для защиты оператора от радиоактивной дозы. Такие подходящие защитные кожухи для шприцев с радиофармацевтическим препаратом известны в данной области техники и предпочтительно содержат либо свинец, либо вольфрам. Обычно радиофармацевтическая композиция по изобретению имеет концентрацию радиоактивности от 50 до 100 МБк/мл, предпочтительно от 70 до 85 МБк/мл, более предпочтительно 80 МБк/мл. Одна доза для субъекта обычно будет содержать от 50 до 400 МБк, более типично от 80 до 370 МБк во время введения и будет иметь объем от 1 до 10 мл, предпочтительно около 5 мл.
"Полисорбат" представляет собой полиоксиэтиленсорбитановый сложный эфир. Исчерпывающее описание полисорбатов можно найти в "Nonionic Surfactants", M.J.Schick, Ed. (Dekker, New York, 1967) pp.247-299. Примеры полисорбатов включают полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60 и полисорбат 80, которые имеются в продаже под торговым названием Tween® в виде Tween 20, Tween 40, Tween 60 и Tween 80, соответственно от Sigma-Aldrich. Число, соответствующее "полисорбату", относится к типу жирной кислоты, связанной с полиоксиэтиленсорбитановой частью молекулы. Монолаурат указан числом 20, монопальмитат указан числом 40, моностеарат - 60 и моноолеат - 80. Концентрация полисорбата соответственно является достаточной для устранения по существу всего связывания соединения формулы I с различными типами фильтров. Предпочтительно, чтобы потеря соединения формулы I на фильтре во время распределения составляла 0-10%, более предпочтительно 0-5,0%, наиболее предпочтительно 0-1,0%, и особенно предпочтительно 0%. В предпочтительном воплощении полисорбат указанного радиофармацевтического препарата выбран из полисорбата 20 или полисорбата 80, где полисорбат 80 является особенно предпочтительным. Предпочтительно, концентрация полисорбата, присутствующего в радиофармацевтическом препарате, находится в диапазоне от 0,25 до 2,5% масс./об., наиболее предпочтительно от 0,5 до 1,0% масс./об. и особенно предпочтительно составляет 0,5% масс./об.
Соединения формулы I могут быть получены из коммерчески доступных исходных материалов или с использованием исходных материалов, как описано в WO 2002/16333, WO 2004/083195 и WO 2007/020400, или стандартными способами органической химии.
Соединения формулы I, содержащие радиоактивную метку, такую как радиоактивный углерод или радиоактивный галоген, обычно могут быть получены посредством взаимодействия соединения-предшественника с подходящим источником радиоактивного углерода или радиоактивного галогена.
"Соединение-предшественник" содержит производное радиоактивно меченого соединения формулы I, разработанное таким образом, чтобы химическое взаимодействие с подходящей химической формой радиоактивной метки происходило в определенном месте, могло быть проведено посредством минимального числа стадий (в идеале в одну стадию) и без необходимости значительной очистки (в идеале без дополнительной очистки) с получением желаемого радиоактивно меченого соединения формулы I. Такие соединения-предшественники являются синтетическими и обычно могут быть получены с хорошей химической чистотой. Соединение-предшественник соответственно может включать защитную группу для определенных функциональных групп соединения-предшественника.
Под термином "защитная группа" подразумевают группу, которая ингибирует или подавляет нежелательные химические взаимодействия, но которая сконструирована таким образом, чтобы быть достаточно реакционноспособной для того, чтобы ее можно было отщепить от рассматриваемой функциональной группы в довольно мягких условиях, которые не изменят остальную молекулу. После снятия защитной группы получают желаемое радиоактивно меченое соединение формулы I. Защитные группы хорошо известны специалистам в данной области и соответственно выбраны для защиты аминогрупп из: Boc (где Boc представляет собой трет-бутилоксикарбонил), Fmoc (где Fmoc представляет собой флуоренилметоксикарбонил), трифторацетил, аллилоксикарбонил, Dde [т.е. 1-(4,4-диметил-2,6-диоксоциклогексилиден)этил] или Npys (т.е. 3-нитро-2-пиридинсульфенил); и для карбоксильных групп: метиловый эфир, трет-бутиловый эфир или бензиловый эфир. Для гидроксильных групп подходящими защитными группами являются метил, этил или трет-бутил; алкоксиметил или алкоксиэтил; бензил; ацетил; бензоил; тритил (ТП) или триалкилсилил, такой как тетрабутилдиметилсилил. Для тиоловых групп подходящими защитными группами являются тритил и 4-метоксибензил. Применение дополнительных защитных групп описано в 'Protective Groups in Organic Synthesis', Theorodora W. Greene and Peter G.M. Wuts, (Third Edition, John Wiley&Sons, 1999).
Соединения формулы I, которые мечены радиоактивным галогеном или радиоактивным углеродом, являются предпочтительными в радиофармацевтической композиции по изобретению. Способы получения радиойодированных, радиофторированных и радиокарбонилированных соединений формулы I через подходящие соединения-предшественники описаны в данной заявке.
Радиойодирование
Если соединение формулы I метят радиоактивным йодом, то подходящими соединениями-предшественниками являются соединения, которые включают производное, которое подвергается либо электрофильному, либо нуклеофильному йодированию, или подвергается конденсации с меченым альдегидом или кетоном. Примерами первой категории являются:
(а) металлорганические производные, такие как триалкилстаннан (например, триметилстаннил или трибутилстаннил) или триалкилсилан (например, триметилсилил) или борорганическое соединение (например, боронатные сложные эфиры или органотрифторбораты);
(б) нерадиоактивный алкилбромид для обмена с галогеном или алкилтозилат, -мезилат или -трифлат для нуклеофильного йодирования;
(в) ароматические кольца, активированные для электрофильного йодирования (например фенолы, анилины) и ароматические кольца, активированные для нуклеофильного йодирования (например арилиодониевая арилдиазониевая соль, арилтриалкиламмониевые соли или нитроарильные производные).
Соединение-предшественник для радиойодирования предпочтительно включает: нерадиоактивный атом галогена, такой как арилйодид или бромид (для обеспечения обмена радиоактивного йода); активированное арильное кольцо (например фенол или фениламин); металлорганический заместитель (например триалкилолово, триалкилсилил или борорганическое соединение); или органический заместитель, такой как триазены, или подходящая уходящая группа для нуклеофильного замещения, такая как иодониевая соль. Предпочтительно для радиойодинирования соединение-предшественник содержит активированное арильное кольцо или металлорганический заместитель, где триалкилолово является наиболее предпочтительным указанным металлорганическим заместителем.
Соединения-предшественники и способы введения радиоактивного йода в органические молекулы описаны Bolton [J. Lab. Comp. Radiopharm., 45, 485-528 (2002)]. Подходящий боронатный сложный эфир борорганических соединений и их получение описаны Kabalaka et al. [Nucl. Med. Biol., 29, 841-843 (2002) и 30, 369-373 (2003)]. Подходящие органотрифторбораты и их получение описаны Kabalaka et al. [Nucl. Med. Biol., 31, 935-938 (2004)].
Примеры арильных групп, к которым может быть присоединен радиоактивный йод, приведены ниже:
где алкил в этом случае предпочтительно представляет собой метил или бутил. Эти группы содержат заместители, которые обеспечивают легкое замещение радиоактивного йода на ароматическом кольце. Альтернативные заместители, содержащие радиоактивный йод, могут быть синтезированы путем непосредственного йодирования через обмен с радиоактивным галогеном, например,
Атом радиоактивного йода предпочтительно присоединяется через прямую ковалентную связь к ароматическому кольцу, такому как бензольное кольцо, или винильной группе, поскольку известно, что атомы йода, связанные с насыщенными алифатическими системами, склонны к метаболизму in vivo и, следовательно, к потере радиоактивного йода.
Источник радиоактивного йода выбирают из иона йодида или иона иодония (I+). Наиболее предпочтительно, химическая форма представляет собой ион йодида, который, как правило, превращается окислителем в электрофильные формы во время радиосинтеза.
Более детальное описание некоторых способов радиойодинирования соединений формулы 1 приведено в WO 2002/16333 и WO 2004/083195.
Радиофторирование
Когда соединение формулы I метят радиоактивным изотопом фтора, атом радиоактивного фтора может стать частью фторалкильной или фторалкоксигруппы, поскольку алкилфториды устойчивы к метаболизму in vivo. Фторалкилирование может осуществляться путем взаимодействия соединения-предшественника, содержащего реакционноспособную группу, такую как фенол, тиол и амид, с фторалкильной группой.
Альтернативно, атом радиоактивного фтора может быть присоединен через прямую ковалентную связь к ароматическому кольцу, такому как бензольное кольцо. Для таких арильных систем нуклеофильное замещение 18F-фторида из арилдиазониевой соли, арилнитросоединения или четвертичной аммониевой соли арила представляет собой подходящие пути для получения арил-18F производных.
Радиофторирование может осуществляться посредством прямого мечения с использованием взаимодействия 18F-фторида с подходящей химической группой соединения-предшественника, имеющего подходящую уходящую группу, такую как алкилбромид, алкилмезилат или алкилтозилат.
Поскольку период полураспада 18F составляет лишь 109,8 минут, важно, чтобы промежуточные 18F-группировки обладали высокой удельной активностью и, соответственно, производились с использованием быстрого, насколько это возможно, реакционного процесса.
Более детальное описание некоторых способов радиофторирования соединений формулы I приведено в WO 2002/16333, WO 2004/083195 и WO 2007/020400.
Дополнительные детали путей синтеза 18F-меченых производных описаны в Bolton, J. Lab. Сотр. Radiopharm., 45, 485-528 (2002).
Радиокарбонилирование
Когда соединение формулы I метят 11С, один подход к мечению состоит во взаимодействии соединения-предшественника, которое представляет собой деметилированный вариант метилированного соединения формулы I, с [11С]метилйодидом. 11С можно включить также путем взаимодействия реактива Гриньяра с определенной углеводородной цепью желаемого меченого соединения формулы I с [11C]CO2. 11C также может быть введен в ароматическое кольцо в виде метильной группы, в этом случае соединение-предшественник будет включать группу триалкилолово или группу B(OH)2.
Поскольку период полураспада 11С составляет лишь 20,4 минуты, важно, чтобы промежуточные 11С-группировки обладали высокой удельной активностью и, соответственно, производились с использованием быстрого, насколько это возможно, реакционного процесса.
Более детальное описание некоторых способов радиокарбонилирования соединений формулы I приведено в WO 2002/16333 и WO 2004/083195.
Подробный обзор таких способов 11С-мечения можно найти в Antoni et al. "Aspects on the Synthesis of 11C-Labelled Compounds" in Handbook of Radiopharmaceuticals, Ed. M.J.Welch and C.S.Redvanly (2003, John Wiley and Sons).
Когда соединение формулы I является радиоактивно меченым, соединение-предшественник может быть, для удобства, представлено как часть набора, например, для применения в радиофармакологии. Такой набор может содержать картридж, который вставлен в адаптированный соответствующим образом автоматизированный синтезатор. Картридж может содержать, помимо предшественника, колонку для удаления нежелательного радиоактивного иона и соответствующий сосуд, соединенный таким образом, чтобы дать возможность реакционной смеси испаряться и получать продукт по мере необходимости. Реагенты, растворители и другие расходуемые материалы, необходимые для синтеза, также могут быть включены вместе с компакт-диском, содержащим программное обеспечение, которое позволяет синтезатору работать таким образом, чтобы удовлетворять требованиям заказчика в отношении концентрации радиоактивности, объемов, времени доставки и т.д. Обычно все компоненты наборов являются одноразовыми для минимизации возможности загрязнения между прогонами и могут быть стерильными и иметь гарантированное качество.
После синтеза соединение формулы I может нуждаться в очистке, которая может быть осуществлена с использованием стандартных способов, например с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), ионообменной хроматографии и/или пропускания через картридж обмена растворителей.
Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) является широко используемым методом при получении радиофармацевтических средств и может быть использована для удаления любых химических примесей, присутствующих в неочищенной реакционной смеси после синтеза соединения формулы I. Для каждого конкретного соединения метод ВЭЖХ нуждается в оптимизации. Колонка с нормальной фазой или обращенной фазой может быть использована с одним из множества органических растворителей, например метанолом, ацетонитрилом, этанолом, 2-пропанолом при нейтральном, кислом или основном рН. Предпочтительно, колонку с обращенной фазой используют в условиях нейтрального рН для достижения наиболее благоприятного разделения соединения формулы I.
Очистка с использованием картриджа для замены растворителя включает нанесение соединения формулы I на колонку с последующей элюцией колонки подходящим растворителем, для соединений формулы I предпочтительными растворителями являются этанол и водный этанол. Подходящие картриджи для замены растворителя включают картриджи SEP-Pak™ (Waters), такие как С8, С18 или С30.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения радиофармацевтической композиции по изобретению, включающему следующие стадии:
(1) смешивание соединения формулы I, биосовместимой среды-носителя и 0,05-5,0% масс./об. полисорбата;
(2) при необходимости, доведение рН полученной смеси до 4,0-10,5.
После стадии (2) композицию можно стерилизовать. Стерилизация может быть осуществлена стандартными способами в данной области техники, например гамма-облучением; автоклавированием, сухим нагреванием; мембранной фильтрацией (иногда называемой стерильной фильтрацией); или химической обработкой (например, этиленоксидом). Стерильная фильтрация может быть осуществлена с использованием дозирующего набора, через который пропускают радиофармацевтическую композицию. Такой дозирующий набор должен быть стерильным и обычно включает фильтр с порами 0,2 мкм вместе с силиконовой трубкой, которая позволяет радиофармацевтической композиции проходить через фильтр в подходящий стерильный сосуд, такой как флакон или шприц.
Соответственно, дополнительно предложен способ получения радиофармацевтической композиции по изобретению, как описано выше, который дополнительно включает стадию:
(3) стерилизации композиции, полученной на стадии (2), предпочтительно посредством стерильной фильтрации.
Стадию (1) обычно можно осуществлять путем нанесения соединения формулы I на картридж для замены растворителя, как описано выше, и затем элюции растворителем или смесью растворителей, содержащихся в биосовместимой среде-носителе (например, воде и этаноле). Элюат может быть собран в накопительный контейнер, такой как флакон, предварительно заполненный полисорбатом и любыми другими эксципиентами, такими как наполнитель (например хлорид натрием) и рН-регулирующий агент (например фармацевтически приемлемый буфер, такой как фосфатный буфер). В одном предпочтительном воплощении накопительный контейнер предварительно заполняют, как описано, и затем хранят при пониженной температуре от -30°С до -10°С, предпочтительно от -25°С до -15°С, более предпочтительно при -20°С, и затем доводят до температуры окружающей среды непосредственно перед использованием. Обнаружили, что хранение полисорбата таким способом увеличивает длительность его хранения и позволяет получать радиофармацевтическую композицию, имеющую более высокую концентрацию радиоактивности (RAC).
На стадии (1) соединение формулы I, биосовместимая среда-носитель и полисорбат для предпочтительных воплощений являются такими, как определено выше. Как описано выше, предпочтительной биосовместимой средой-носителем является водный этанол.
Стадия (2) способа получения может быть осуществлена во время стадии (1) или после. Например, как описано выше, рН-регулирующий агент может находиться в предварительно заполненном накопительном контейнере во время стадии (1) или может быть добавлен туда во время или после осуществления стадии (1).
В предпочтительном воплощении способа получения одна или более стадий автоматизированы, как описано выше.
Примеры 1-4 демонстрируют преимущества композиций и способов по изобретению в отношении снижения удерживания соединения 1 на различных компонентах дозирующего набора во время стерильной фильтрации.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к радиофармацевтической композиции по изобретению для применения в определении присутствия, локализации и/или количества одного или более амилоидных отложений в органе или области тела субъекта. Предпочтительно, амилоидные отложения представляют собой отложения амилоида β, и органом или областью тела субъекта является головной мозг. Радиофармацевтическую композицию по изобретению используют для визуализации in vivo одного или более амилоидных отложений у субъекта, у которого подозревают присутствие амилоидного состояния. "Амилоидное состояние" представляет собой расстройство или состояние, характеризующееся отложением амилоида, такое как болезнь Альцгеймера (БА), семейная БА, синдром Дауна, амилоидоз, сахарный диабет II типа и гомозиготы по аллели аполипротеина Е4. Предпочтительно, способ по изобретению используют для визуализации in vivo БА. Термин "визуализация in vivo" относится к любому способу, который позволяет обнаружить соединение формулы I после введения субъекту радиофармацевтической композиции по изобретению. Предпочтительными способами визуализации in vivo являются позитронно-эмиссионная томография (PET) и однофотонная эмиссионная томография (SPECT), причем PET является особенно предпочтительной. "Субъект" представляет собой млекопитающее, предпочтительно человека. В альтернативном воплощении способ по изобретению может быть осуществлен в двух или более различных временных точках в качестве способа мониторинга за развитием или ремиссией амилоидного состояния, как правило, в ответ на лечение, специфическое в отношении амилоидного состояния.
Соответственно, предложен способ определения присутствия, локализации и/или количества одного или более амилоидных отложений в органе или области тела субъекта, включающий стадии:
(1) введения субъекту обнаружимого количества радиофармацевтической композиции по изобретению;
(2) обеспечения возможности для соединения формулы I связываться с любыми амилоидными отложениями у указанного субъекта; и
(3) определения посредством визуализации in vivo присутствия, локализации и/или количества одного или более амилоидных отложений у указанного субъекта.
Стадии (2) и (3), указанные выше, также могут рассматриваться как отдельное применение радиофармацевтической композиции по изобретению для определения присутствия, местоположения и/или количества одного или более амилоидных отложений у субъекта, которому предварительно вводили указанную радиофармацевтическую композицию.
"Обнаружимое количество" означает, что количество введенной радиофармацевтической композиции является достаточным для обнаружения у субъекта связывания соединения формулы I с амилоидом. Инъецированные активности обычно составляют от 50 до 400 мБк, более предпочтительно от 80 до 370 мБк, и имеют объем от 1 до 10 мл, предпочтительно около 5 мл.
Этот аспект изобретения также охватывает применение соединения формулы I в изготовлении радиофармацевтической композиции по изобретению для применения в определении присутствия, локализации и/или количества одного или более амилоидных отложений в органе или области тела субъекта.
Краткое описание примеров
В Примере 1 описаны эксперименты, проведенные для сравнения препаратов [19F]Соединения 1, имеющих PEG 400, пропиленгликоль или полисорбат 20.
В Примере 2 описаны эксперименты, проведенные для сравнения препаратов [19F]Соединения 1, имеющих полисорбат 20 или полисорбат 80.
В Примере 3 описаны эксперименты, проведенные для сравнения прилипания препаратов [19F]Соединения 1, имеющих полисорбат 80, к двум различным типам фильтров.
В Примере 4 описаны эксперименты, проведенные для сравнения прилипания препаратов [19F]Соединения 1, имеющих полисорбат 80, к трем различным типам силиконовых трубок.
В Примере 5 описан автоматизированный синтез [18F]Соединения 1 и его препарата в композицию по изобретению.
Примеры
Пример 1: Стерильное распределение препаратов Соединения 1 с PEG 400 и пропиленгликолем
Готовили растворы, содержащие 7% об./об. этанола в 0,01 М натрий-фосфатном буфере при рН 7,4, 75 мкг Соединения 1 и либо (1) 12% об./об. пропиленгликоля (PG), либо (2) 10% об./об. полиэтиленгликоля 400 (PEG 400). Процент потери Соединения 1 на различных компонентах дозирующего набора оценивали посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) в следующих экспериментах.
| Образец | Композиция образца | Обработка | Время обработки | Обраб. объем (мл) | % потери | |
| PG (% об./об.) | PEG 400 (% об./об.) | |||||
| 1 | 12 | 0 | шприц | 1 мин 4 с | 9.5 | 0 |
| 2 | 12 | 0 | силиконовая трубка | 2 мин 23 с | ~1-1,5 | 30 |
| 3 | 12 | 0 | жесткая трубка | 5 мин 2 с | ~2-2,5 | 3 |
| 4 | 12 | 0 | фильтр | 10 с | 9,5 | 87 |
| 5 | 0 | 10 | шприц | 1 мин 1 с | 9,5 | 1 |
| 6 | 0 | 10 | силиконовая трубка | 2 мин 2 с | ~1-1,5 | 8 |
| 7 | 0 | 10 | жесткая трубка | 5 мин 4 с | ~2-2,5 | 4 |
| 8 | 0 | 10 | фильтр | 11 с | 9,5 | 51 |
Для обоих эксципиентов количество, потерянное в шприце и жесткой трубке, было небольшим. Основная потеря наблюдалась на фильтре и для пропиленгликоля также на силиконовой трубке. Эти результаты демонстрируют, что даже в присутствии 12% PG или 10% PEG 400 наблюдалась значительная потеря Соединения 1 на поверхностях дозирующего набора, наиболее значительно на фильтре.
Пример 2: Сравнение стерильной фильтрации композиций Соединения 1 с Полисорбатом 20 и Полисорбатом 80
Готовили растворы, содержащие 7% об./об. этанола в 0,01 М натрий-фосфатном буфере при рН 7,4, 75 мкг Соединения 1 и выбранные количества об./об.% полисорбата 20 и полисорбата 80. 4 эксперимента с фильтрацией осуществляли следующим образом.
| Эксперимент | Полисорбат 20 об./об.% | Полисорбат 80 об./об.% |
| 1 | 0,1 | 0 |
| 2 | 5,0 | 0 |
| 3 | 0 | 0,1 |
| 4 | 0 | 5,0 |
Каждый раствор помещали в 10 мл шприц, выпускаемый объем составлял приблизительно 9,5 мл. Объем в шприце выравнивали до 9 мл; остаток использовали в качестве образца для анализа до фильтрации (необработанный контроль).
Фильтрацию осуществляли через фильтр-полоску Pall S-200 DLL 25 Repel™, с диаметром 25 мм, гидрофильную полиэфирсульфоновую мембрану Supor® и гидрофобную полосу-мембрану Repel, поры 0,20 мкм и 2,80 см (фильтр Pall). 1 мл раствора пропускали под давлением через фильтр на фракцию. Из первой фракции, составляющей 1 мл, прошло лишь приблизительно 0,4 мл (мертвый объем приблизительно 0,6 мл). Остальные фракции составляли 1 мл, за исключением последней фракции, которая составляла приблизительно 1,9 мл, несмотря на то, что воздух также пропускали под давлением, чтобы собрать весь объем раствора. Объем фракций измеряли с помощью автоматической пипетки.
Растворы, содержащие Tween, немного пенились, поэтому эти растворы нужно пропускать через фильтр осторожно (среднее время для фильтрации 9 мл составляло приблизительно 1 мин и 20 с).
Выход после фильтрации был следующий.
| Фракция | Полисорбат 20 | Полисорбат 80 | ||
| 0,1% | 5,0% | 0,1% | 5,0% | |
| 1 | 6 | 99 | 0 | 98 |
| 2 | 86 | 89 | 59 | 102 |
| 3 | 88 | 105 | 97 | 101 |
| 4 | 98 | 103 | 101 | 101 |
| 5 | 99 | 104 | 102 | 102 |
| 6 | 100 | 104 | 99 | 101 |
| 7 | 97 | 104 | 101 | 103 |
| 8 | 97 | 103 | 105 | 102 |
| 9 | 102 | 105 | 105 | 101 |
Общий выход после фильтрации составлял 92% для 0,1% полисорбата 20 и 80, и 100% для 5,0% полисорбата 20 и 80. Эти результаты демонстрируют, что даже при низких концентрациях присутствие полисорбата 20 или полисорбата 80 в препарате Соединения I приводило к существенному уменьшению потери Соединения I на фильтре.
Пример 3: Сравнение стерильной фильтрации композиций Соединения 1 на различных типах фильтров
Готовили растворы, содержащие 7% об./об. этанола в 0,01 М натрий-фосфатном буфере при рН 7,4, 75 мкг Соединения 1 и выбранные количества об./об.% полисорбата 80. 10 экспериментов с фильтрацией осуществляли с использованием Pall фильтра, а также фильтровальной установки Millipore Millex® GV 33 мм 0,22 мкм с мембраной Durapore® (Millex filter) и различными количествами об./об.% полисорбата 80 следующим образом.
| Эксперимент | Фильтр | Полисорбат 80 (об./об.%) |
| 1 | Pall | 0,03 |
| 2 | Pall | 0,1 |
| 3 | Pall | 0,3 |
| 4 | Pall | 1,0 |
| 5 | Pall | 5,0 |
| 6 | Millex | 0,03 |
| 7 | Millex | 0,1 |
| 8 | Miilex | 0,3 |
| 9 | Millex | 1,0 |
| 10 | Miilex | 5,0 |
Каждый раствор помещали в 10 мл шприц, выпускаемый объем составлял приблизительно 9,5 мл. Объем в шприце выравнивали до 9 мл; остаток использовали в качестве образца для анализа до фильтрации (необработанный контроль).
Каждый раствор пропускали под давлением через фильтр, указанный выше, за один раз, что требовало приблизительно 16 секунд. Выход (%) после фильтрации, рассчитанный на основании области Соединения 1, был следующий.
| Полисорбат 80 об./об.% | Pall | Miilex |
| 0,03 | 72 | 101 |
| 0,1 | 92 | 100 |
| 0,3 | 95 | 101 |
| 1,0 | 95 | 104 |
| 5,0 | 100 | 101 |
Эти результаты ясно демонстрируют, что присутствие полисорбата 80 в концентрациях по меньшей мере 0,3% об./об. является достаточным для уменьшения потери Соединения 1 даже на фильтрах, где ранее наблюдалась явная потеря.
Пример 4: Сравнение адсорбции Соединения 1 к различным силиконовым трубкам
Готовили растворы, содержащие 7% об./об. этанола в 0,01 М натрий-фосфатном буфере при рН 7,4, 75 мкг Соединения 1 и выбранные количества об./об.% полисорбата 80. Различные типы силиконовых трубок тестировали следующим образом.
| Эксперимент | Силиконовая трубка | Полисорбат 80 об./об.% |
| 1 | 0,8×4,0 Pt-отв.* | 0 |
| 2 | 1,6×4,8 Pt-отв.** | 0 |
| 3 | 1,6×4,8 Perox-обр.*** | 0 |
| 4 | 0,8×4,0 Pt-отв.* | 1 |
| 5 | 1,6×4,8 Pt-отв.** | 1 |
| 6 | 1,6×4,8 Perox-обр.*** | 1 |
| 7 | 0,8×4,0 Pt-отв.* | 5 |
| 8 | 1,6×4,8 Pt-отв.** | 5 |
| 9 | 1,6×4,8 Perox-обр.*** | 5 |
| * Силиконовые трубки AdvantaPure®, отвержденные платиной, с внутренним диаметром 0,8 мм | ||
| ** Силиконовые трубки AdvantaPure, отвержденные платиной, с внутренним диаметром 1,6 мм | ||
| *** Силиконовые трубки Mediline (Angleur, Бельгия), обработанные перекисью водорода, с внутренним диаметром 1,6 мм | ||
Процент потери Соединения 1 на трубках подсчитывали в каждом эксперименте. Фтор анализировали до и после прохождения через трубки, и результаты были следующими.
| Эксперимент | Время обработки | Обработанный объем (мкл) | % потери Соединения 1 |
| 1 | 2 мин 0 с | 350 | 63 |
| 2 | 2 мин 7 с | 1400 | 41 |
| 3 | 2 мин 6 с | 1400 | 45 |
| 4 | 2 мин 3 с | 350 | 0 |
| 5 | 2 мин 10 с | 1400 | 1 |
| 6 | 2 мин 4 с | 1400 | 0 |
| 7 | 2 мин 2 с | 350 | 0 |
| 8 | 2 мин 4 с | 1400 | 1 |
| 9 | 2 мин 1 с | 1400 | 1 |
Эти результаты демонстрируют, что значительная потеря Соединения 1 на каждом типе трубок была уменьшена или даже устранена при включении в препарат по меньшей мере 1,0% об./об. полисорбата.
Пример 5: Автоматизированный синтез 2-[3-[18F]фтор-4-(метиламино)фенил]-6-гидроксибензотиазола (Соединения 1) Одноразовую жидкостную кассету для автоматизированной синтезирующей установки FASTlab™ (GE Healthcare) заряжали следующими реагентами и устанавливали на платформу FASTlab:
I. 150 мМ тетрабутиламмония бикарбоната в смеси ацетонитрил:вода 80:20 (0,8 мл)
II. Конечный промежуточный раствор: 75 мМ 2-[3-нитро-4(метилформиламино)фенил]-6-этоксиметокси-бензотиазола в диметилсульфоксиде (1,37 мл)
III. 4 М соляная кислота (4 мл)
IV. Этанол (2×4 мл)
V. Вода (100 мл)
В дополнение к этому, сосуд для сбор продукта, содержащий следующие эксципиенты, размещали рядом с FASTlab платформой:
0,67% (масс./об.) полисорбата 80, 1,21% (масс./об.) хлорида натрия, 18,82 мМ фосфатный буфер, рН 7 (общий объем 37,2 мл).
Когда раствор [18F]фторида в [18O] - обогащенной воде помещали в исходное положение синтезатора, оператор запускал программу, которая вызывала осуществление следующей цепи событий.
Раствор фторида пропускали через картридж QMA (четвертичный метиламмоний), захватывающий фторид и отправляющий обогащенную воду в отходы. Картридж QMA затем элюировали 350 мкл 150 мМ раствора тетрабутиламмония бикарбоната для извлечения фторида, и полученный раствор отправляли в реакторный сосуд.
Реакторный сосуд нагревали до 120°С и держали под вакуумом в течение 5 минут, пока поток азота проходил над раствором. Поток азота затем пропускали непосредственно через оставшийся раствор в течение 4 минут при тех же условиях нагревания и вакуума для того, чтобы высушить содержимое реактора. Конечный промежуточный раствор (1 мл) добавляли в реакторный сосуд, и температуру увеличивали до 130°С в течение 15 минут. Эта стадия позволяет включить [18F]фторид в конечное промежуточное соединение. Раствор охлаждали до 95°С, затем добавляли 0,25 мл соляной кислоты. Смесь нагревали до 125°С в течение 5 минут для снятия защитных групп с производных бензотиазола с образованием неочищенного раствора 2-[3-[18F]фтор-4-(метиламино)фенил]-6-гидроксибензотиазола. Содержимое реакторного сосуда разбавляли 1 мл смеси этанол:вода (1:1 по объему) и наносили на колонку С30 HPLC (250×10 мм, 5 мкм), расположенную рядом с FASTlab. Колонку элюировали смесью 0,8% триэтиламин:ацетонитрил (53:47 по объему) со скоростью 5 мл/мин. Желаемый продукт идентифицировали посредством радиодетекции и перенаправляли на FASTlab. Полученный раствор очищенного 2-[3-[18F]фтор-4-(метиламино)фенил]-6-гидроксибензотиазола пропускали непосредственно через два картриджа С30 для твердофазной экстракции (предварительно обработанный 1 мл этанола и 15 мл воды) так, чтобы продукт удерживался на картриджах. Картриджи промывали водой для удаления остаточных растворителей для элюции в ВЭЖХ в отходы. Затем продукт элюировали с картриджей С30 в предварительно заполненный сосуд для сбора продукта с помощью 3,5 мл этанола, затем 9,3 мл воды с получением конечного объема продукта 50 мл (0,5% (масс./об.) полисорбата 80, 7% (об./об.) этанола, 0,9% (масс./об.) хлорида натрия, 14 мМ фосфатного буфера, pH 7).
Claims (22)
1. Радиофармацевтическая композиция для определения присутствия, локализации и/или количества одного или более амилоидных отложений в органе или области тела субъекта, содержащая:
(1) соединение формулы I
где Z представляет собой S, NR', O или C(R')2, где каждый R' независимо представляет собой H или C1-6алкил, так что, когда Z представляет собой C(R')2, таутомерная форма гетероциклического кольца представляет собой индол
и когда Z представляет собой S, тогда
Y представляет собой водород, галогено, OR' или SR', где R' представляет собой H или C1-6алкил, или Y представляет собой -NR1R2;
каждый R1-10 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C1-6алкокси, C4-6циклоалкила, гидроксила, C1-6гидроксиалкила, C2-6гидроксиалкенила, C2-6гидроксиалкинила, тиола, C1-6тиоалкила, C2-6тиоалкенила, C2-6тиоалкинила, C1-6 тиоалкокси, галогено, C1-6галогеноалкила, C2-6галогеноалкенила, C2-6галогеноалкинила, C1-6галогеноалкокси, амино, C1-6аминоалкила, C2-6аминоалкенила, C2-6аминоалкинила, C1-6аминоалкокси, циано, C1-6цианоалкила, C2-6цианоалкенила, C2-6цианоалкинила и C1-6цианоалкокси; нитро, C1-6нитроалкила, C2-6нитроалкенила, C2-6нитроалкинила и C1-6нитроалкокси;
когда Z представляет собой S, NR', O или C(R')2, тогда
Y представляет собой OR' или SR', где R' представляет собой H или C1-6алкил, или Y представляет собой -NR1R2;
каждый R1-10 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, C1-6алкокси, гидроксила, C1-6гидроксиалкила, тиола, C1-6тиоалкила, C1-6тиоалкокси, галогено, C1-6галогеноалкила, C1-6галогеноалкокси, амино, C1-6аминоалкила, C1-6аминоалкокси, циано, C1-6цианоалкила, и C1-6цианоалкокси; нитро;
и
где по меньшей мере один атом указанного соединения формулы I представляет собой радиоактивный изотоп, подходящий для визуализации in vivo;
(2) биосовместимую среду-носитель; и
(3) 0,05-5,0% мас./об. полисорбата;
при рН от 4,0 до 10,5.
(1) соединение формулы I
где Z представляет собой S, NR', O или C(R')2, где каждый R' независимо представляет собой H или C1-6алкил, так что, когда Z представляет собой C(R')2, таутомерная форма гетероциклического кольца представляет собой индол
и когда Z представляет собой S, тогда
Y представляет собой водород, галогено, OR' или SR', где R' представляет собой H или C1-6алкил, или Y представляет собой -NR1R2;
каждый R1-10 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C1-6алкокси, C4-6циклоалкила, гидроксила, C1-6гидроксиалкила, C2-6гидроксиалкенила, C2-6гидроксиалкинила, тиола, C1-6тиоалкила, C2-6тиоалкенила, C2-6тиоалкинила, C1-6 тиоалкокси, галогено, C1-6галогеноалкила, C2-6галогеноалкенила, C2-6галогеноалкинила, C1-6галогеноалкокси, амино, C1-6аминоалкила, C2-6аминоалкенила, C2-6аминоалкинила, C1-6аминоалкокси, циано, C1-6цианоалкила, C2-6цианоалкенила, C2-6цианоалкинила и C1-6цианоалкокси; нитро, C1-6нитроалкила, C2-6нитроалкенила, C2-6нитроалкинила и C1-6нитроалкокси;
когда Z представляет собой S, NR', O или C(R')2, тогда
Y представляет собой OR' или SR', где R' представляет собой H или C1-6алкил, или Y представляет собой -NR1R2;
каждый R1-10 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, C1-6алкокси, гидроксила, C1-6гидроксиалкила, тиола, C1-6тиоалкила, C1-6тиоалкокси, галогено, C1-6галогеноалкила, C1-6галогеноалкокси, амино, C1-6аминоалкила, C1-6аминоалкокси, циано, C1-6цианоалкила, и C1-6цианоалкокси; нитро;
и
где по меньшей мере один атом указанного соединения формулы I представляет собой радиоактивный изотоп, подходящий для визуализации in vivo;
(2) биосовместимую среду-носитель; и
(3) 0,05-5,0% мас./об. полисорбата;
при рН от 4,0 до 10,5.
2. Радиофармацевтическая композиция по п.1, где в соединении формулы I
Z представляет собой S, NR' или O и
каждый R1-10 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, C1-6алкокси, гидроксила, C1-6гидроксиалкила, галогено, C1-6галогеноалкила и C1-6галогеноалкокси.
Z представляет собой S, NR' или O и
каждый R1-10 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, C1-6алкокси, гидроксила, C1-6гидроксиалкила, галогено, C1-6галогеноалкила и C1-6галогеноалкокси.
3. Радиофармацевтическая композиция по п.1, где в соединении формулы I
Z представляет собой S;
Y представляет собой -NR1R2 и
каждый R1-10 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-3алкила, C2-4алкенила, C2-4алкинила, C1-3алкокси, гидроксила, C1-3гидроксиалкила, галогено, C1-3галогеноалкила и C1-3галогеноалкокси.
Z представляет собой S;
Y представляет собой -NR1R2 и
каждый R1-10 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-3алкила, C2-4алкенила, C2-4алкинила, C1-3алкокси, гидроксила, C1-3гидроксиалкила, галогено, C1-3галогеноалкила и C1-3галогеноалкокси.
4. Радиофармацевтическая композиция по п.1, где указанное соединение формулы I представляет собой соединение формулы Ia
где R11 и R12 независимо выбраны из водорода, C1-6алкила, C1-6алкокси, нитро, амино, C1-6аминоалкила, галогено и C1-6галогеноалкила;
R13 представляет собой водород, гидрокси, нитро, циано, C1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C1-6алкокси, галогено, C1-6галогеноалкил, C1-6галогеноалкенил и
Ya представляет собой водород, гидроксил, C1-6алкокси, галогено или -NR1R2, где R1 и R2 являются такими, как определено в п.2.
где R11 и R12 независимо выбраны из водорода, C1-6алкила, C1-6алкокси, нитро, амино, C1-6аминоалкила, галогено и C1-6галогеноалкила;
R13 представляет собой водород, гидрокси, нитро, циано, C1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C1-6алкокси, галогено, C1-6галогеноалкил, C1-6галогеноалкенил и
Ya представляет собой водород, гидроксил, C1-6алкокси, галогено или -NR1R2, где R1 и R2 являются такими, как определено в п.2.
5. Радиофармацевтическая композиция по п.4, где в соединении формулы Ia
R11 и R12 независимо выбраны из водорода, C1-6алкила или галогено;
R13 представляет собой гидрокси, C1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C1-6алкокси или галогено;
Ya представляет собой галогено или -NR1R2, где R1 и R2 являются такими, как определено в п.2.
R11 и R12 независимо выбраны из водорода, C1-6алкила или галогено;
R13 представляет собой гидрокси, C1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C1-6алкокси или галогено;
Ya представляет собой галогено или -NR1R2, где R1 и R2 являются такими, как определено в п.2.
6. Радиофармацевтическая композиция по п.5, где
R11 и R12 независимо выбраны из водорода или галогено;
R13 представляет собой гидрокси или C1-6алкокси;
Ya представляет собой -NR1R2, где R1 представляет собой водород и R2 представляет собой водород, C1-6алкил или C1-6галогеналкил.
R11 и R12 независимо выбраны из водорода или галогено;
R13 представляет собой гидрокси или C1-6алкокси;
Ya представляет собой -NR1R2, где R1 представляет собой водород и R2 представляет собой водород, C1-6алкил или C1-6галогеналкил.
7. Радиофармацевтическая композиция по п.1, где радиоактивный изотоп, подходящий для визуализации in vivo, в соединении формулы I или Ia выбран из 11C, 123I, 124I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br и 18F.
8. Радиофармацевтическая композиция по п.7, где радиоактивный изотоп, подходящий для визуализации in vivo, в соединении формулы I или Ia представляет собой 18F.
9. Радиофармацевтическая композиция по п.1, где соединение формулы I или Ia выбрано из:
10. Радиофармацевтическая композиция по п.1, где соединение формулы I или Ia представляет собой
11. Радиофармацевтическая композиция по п.1, содержащая 0,25-2,5% мас./об. полисорбата.
12. Радиофармацевтическая композиция по п.11, содержащая 0,5-1,0% мас./об. полисорбата.
13. Радиофармацевтическая композиция по п.1, где указанный полисорбат представляет собой полисорбат 80.
14. Радиофармацевтическая композиция по любому из пп.1-13, где биосовместимая среда-носитель представляет собой водный этанол, предпочтительно 5-10% (об./об.) этанола, более предпочтительно 6-8% (об./об.) этанола, наиболее предпочтительно 6,5-7,5% (об./об.) этанола, особенно предпочтительно 7% (об./об.) этанола.
15. Способ получения радиофармацевтической композиции по любому из пп.1-14, включающий следующие стадии:
(1) смешивание соединения формулы I, биосовместимой среды-носителя и 0,05-5,0% мас./об. полисорбата, где указанное соединение формулы I, биосовместимая среда-носитель и полисорбат являются такими, как определено в любом из пп.1-14;
(2) при необходимости, доведение рН полученной смеси до 4,0-10,5.
(1) смешивание соединения формулы I, биосовместимой среды-носителя и 0,05-5,0% мас./об. полисорбата, где указанное соединение формулы I, биосовместимая среда-носитель и полисорбат являются такими, как определено в любом из пп.1-14;
(2) при необходимости, доведение рН полученной смеси до 4,0-10,5.
16. Способ по п.15, дополнительно включающий стадию:
(3) стерилизации композиции, полученной на стадии (2).
(3) стерилизации композиции, полученной на стадии (2).
17. Способ по п.16, где стерилизацию осуществляют посредством стерильной фильтрации.
18. Применение соединения формулы I, как оно определено в любом из пп.1-14, и 0,05-5,0% мас./об. полисорбата в изготовлении радиофармацевтической композиции для определения присутствия, локализации и/или количества одного или более амилоидных отложений в органе или области тела субъекта.
19. Применение по п.18, где определение присутствия, локализации и/или количества одного или более амилоидных отложений в органе или области тела субъекта включает режим визуализации, включающий следующие стадии:
(1) введение субъекту определяемого количества радиофармацевтической композиции;
(2) обеспечение возможности для соединения формулы I связываться с амилоидными отложениями у указанного субъекта и
(3) определение посредством визуализации in vivo присутствия, локализации и/или количества одного или более амилоидных отложений у указанного субъекта.
(1) введение субъекту определяемого количества радиофармацевтической композиции;
(2) обеспечение возможности для соединения формулы I связываться с амилоидными отложениями у указанного субъекта и
(3) определение посредством визуализации in vivo присутствия, локализации и/или количества одного или более амилоидных отложений у указанного субъекта.
20. Применение по п.18, где амилоидные отложения представляют собой отложения амилоида-β и орган или область тела субъекта представляет собой головной мозг.
21. Применение по п.18, где указанную визуализацию in vivo осуществляют посредством PET (позитронно-эмиссионная томография) или SPECT (однофотонная эмиссионная компьютерная томография).
22. Применение по любому из пп.18-21, осуществляемое в двух или более различных временных точках в качестве средства мониторинга за развитием или ремиссией амилоидного состояния в ответ на лечение, специфическое в отношении амилоидного состояния.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US96890407P | 2007-08-30 | 2007-08-30 | |
| US60/968,904 | 2007-08-30 | ||
| PCT/EP2008/061275 WO2009027452A2 (en) | 2007-08-30 | 2008-08-28 | Radiopharmaceutical composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010101935A RU2010101935A (ru) | 2011-10-10 |
| RU2475267C2 true RU2475267C2 (ru) | 2013-02-20 |
Family
ID=40029249
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010101935/15A RU2475267C2 (ru) | 2007-08-30 | 2008-08-28 | Радиофармацевтическая композиция |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8916131B2 (ru) |
| EP (1) | EP2182988B1 (ru) |
| JP (1) | JP5367708B2 (ru) |
| KR (1) | KR101571572B1 (ru) |
| CN (1) | CN101790387B (ru) |
| AU (1) | AU2008292201B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0815129B8 (ru) |
| CA (1) | CA2694084C (ru) |
| DK (1) | DK2182988T3 (ru) |
| ES (1) | ES2464715T3 (ru) |
| HU (1) | HUS1500007I1 (ru) |
| IL (1) | IL203316A (ru) |
| MX (1) | MX2010002196A (ru) |
| NO (1) | NO2015006I1 (ru) |
| NZ (1) | NZ583616A (ru) |
| PL (1) | PL2182988T3 (ru) |
| PT (1) | PT2182988E (ru) |
| RU (1) | RU2475267C2 (ru) |
| WO (1) | WO2009027452A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA201000718B (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2733398C2 (ru) * | 2015-10-28 | 2020-10-01 | ДжиИ ХЕЛТКЕР ЛИМИТЕД | Способ получения флутеметамола |
| RU2788916C2 (ru) * | 2014-06-13 | 2023-01-25 | МЕРК ШАРП И ДОУМ ЭлЭлСи | Пирроло[2,3-с]пиридины в качестве визуализирующих агентов для нейрофибриллярных клубков |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SG2014012686A (en) * | 2009-10-08 | 2014-06-27 | Ge Healthcare Ltd | Purification method |
| PT2836241T (pt) | 2012-04-10 | 2019-05-30 | Lantheus Medical Imaging Inc | Métodos de síntese de radiofármacos |
| WO2016087653A1 (en) | 2014-12-04 | 2016-06-09 | Ge Healthcare Limited | Method of removing acetaldehyde from radioactive pharmaceuticals |
| JP6955347B2 (ja) | 2017-02-28 | 2021-10-27 | 日本メジフィジックス株式会社 | フルテメタモルの製造方法 |
| CN109400615B (zh) * | 2017-08-18 | 2021-07-16 | 上海交通大学医学院附属新华医院 | 一种靶向β-淀粉样蛋白的香豆素类化合物及其制备与应用 |
| WO2021195414A1 (en) * | 2020-03-27 | 2021-09-30 | Jubilant Pharma Holdings Inc. | Radiopharmaceutical dispensing system |
| KR102207372B1 (ko) * | 2020-03-31 | 2021-01-27 | 재단법인 아산사회복지재단 | 방사성 의약품의 안정화제 및 이를 포함하는 방사성 의약 조성물 |
| US11980685B1 (en) | 2022-12-23 | 2024-05-14 | Tap Pharmaceuticals, Ag | Liquid pharmaceutical formulations of tafamidis |
| US11878081B1 (en) | 2022-12-23 | 2024-01-23 | Tap Pharmaceuticals Ag | Pharmaceutical formulations of tafamidis |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0017355A2 (en) * | 1979-03-21 | 1980-10-15 | AMERSHAM INTERNATIONAL plc | Indium-111 oxine complex composition |
| WO2002016333A2 (en) * | 2000-08-24 | 2002-02-28 | University Of Pittsburgh | Thioflavin derivatives and their use in diagnosis and theraphy of alzheimer's disease |
| WO2004083195A1 (en) * | 2003-03-14 | 2004-09-30 | University Of Pittsburgh | Benzothiazole derivative compounds, compositions and uses |
| WO2007064773A2 (en) * | 2005-12-01 | 2007-06-07 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Isotopically-labeled benzothiazole compounds as imaging agents for amyloidogenic proteins |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9919673D0 (en) * | 1999-08-20 | 1999-10-20 | Cancer Res Campaign Tech | 2-Arlybenzazole compounds |
| AU2003212490A1 (en) * | 2002-02-13 | 2003-09-04 | Amersham Plc | Benzothiazole derivatives for in vivo imaging of amyloid plaques |
| US20050043523A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-02-24 | University Of Pittsburgh | Benzothiazole derivative compounds, compositions and uses |
| CA2830939C (en) * | 2004-07-02 | 2017-02-28 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Use of thioflavin radiolabelled derivatives in amyloid imaging for identifying patients prodromal to a disease associated with amyloid deposition |
| CA2587253A1 (en) * | 2004-07-02 | 2006-02-09 | William E. Klunk | A method of diagnosing prodromal forms of diseases associated with amyloid deposition |
| WO2007002540A2 (en) * | 2005-06-24 | 2007-01-04 | Kung Hank F | Radiolabeled-pegylation of ligands for use as imaging agents |
| GB0516564D0 (en) * | 2005-08-12 | 2005-09-21 | Ge Healthcare Ltd | Fluorination process |
| US7858803B2 (en) * | 2007-04-27 | 2010-12-28 | The General Hospital Corporation | Imaging tracers for early detection and treatment of amyloid plaques caused by Alzheimer's disease and related disorders |
-
2008
- 2008-08-28 CN CN2008801048119A patent/CN101790387B/zh active Active
- 2008-08-28 CA CA2694084A patent/CA2694084C/en active Active
- 2008-08-28 MX MX2010002196A patent/MX2010002196A/es active IP Right Grant
- 2008-08-28 BR BRPI0815129A patent/BRPI0815129B8/pt active IP Right Grant
- 2008-08-28 PT PT88033014T patent/PT2182988E/pt unknown
- 2008-08-28 JP JP2010522366A patent/JP5367708B2/ja active Active
- 2008-08-28 AU AU2008292201A patent/AU2008292201B2/en active Active
- 2008-08-28 NZ NZ583616A patent/NZ583616A/en unknown
- 2008-08-28 PL PL08803301T patent/PL2182988T3/pl unknown
- 2008-08-28 US US12/673,602 patent/US8916131B2/en active Active
- 2008-08-28 EP EP08803301.4A patent/EP2182988B1/en active Active
- 2008-08-28 KR KR1020107004301A patent/KR101571572B1/ko active Active
- 2008-08-28 DK DK08803301.4T patent/DK2182988T3/da active
- 2008-08-28 ES ES08803301.4T patent/ES2464715T3/es active Active
- 2008-08-28 RU RU2010101935/15A patent/RU2475267C2/ru active
- 2008-08-28 WO PCT/EP2008/061275 patent/WO2009027452A2/en not_active Ceased
-
2010
- 2010-01-14 IL IL203316A patent/IL203316A/en active IP Right Grant
- 2010-01-29 ZA ZA201000718A patent/ZA201000718B/xx unknown
-
2015
- 2015-02-18 HU HUS1500007C patent/HUS1500007I1/hu unknown
- 2015-02-18 NO NO2015006C patent/NO2015006I1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0017355A2 (en) * | 1979-03-21 | 1980-10-15 | AMERSHAM INTERNATIONAL plc | Indium-111 oxine complex composition |
| WO2002016333A2 (en) * | 2000-08-24 | 2002-02-28 | University Of Pittsburgh | Thioflavin derivatives and their use in diagnosis and theraphy of alzheimer's disease |
| WO2004083195A1 (en) * | 2003-03-14 | 2004-09-30 | University Of Pittsburgh | Benzothiazole derivative compounds, compositions and uses |
| WO2007064773A2 (en) * | 2005-12-01 | 2007-06-07 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Isotopically-labeled benzothiazole compounds as imaging agents for amyloidogenic proteins |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2788916C2 (ru) * | 2014-06-13 | 2023-01-25 | МЕРК ШАРП И ДОУМ ЭлЭлСи | Пирроло[2,3-с]пиридины в качестве визуализирующих агентов для нейрофибриллярных клубков |
| RU2733398C2 (ru) * | 2015-10-28 | 2020-10-01 | ДжиИ ХЕЛТКЕР ЛИМИТЕД | Способ получения флутеметамола |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX2010002196A (es) | 2010-03-18 |
| WO2009027452A3 (en) | 2009-09-03 |
| KR20100055440A (ko) | 2010-05-26 |
| BRPI0815129B8 (pt) | 2021-05-25 |
| AU2008292201B2 (en) | 2014-09-04 |
| US8916131B2 (en) | 2014-12-23 |
| CA2694084C (en) | 2015-07-07 |
| JP2010536931A (ja) | 2010-12-02 |
| NO2015006I1 (no) | 2015-03-02 |
| NO2015006I2 (ru) | 2015-02-18 |
| CA2694084A1 (en) | 2009-03-05 |
| DK2182988T3 (da) | 2014-05-26 |
| HUS1500007I1 (hu) | 2021-05-07 |
| PT2182988E (pt) | 2014-05-16 |
| EP2182988A2 (en) | 2010-05-12 |
| HK1146710A1 (en) | 2011-07-08 |
| ES2464715T3 (es) | 2014-06-03 |
| WO2009027452A2 (en) | 2009-03-05 |
| NZ583616A (en) | 2012-06-29 |
| US20110008254A1 (en) | 2011-01-13 |
| JP5367708B2 (ja) | 2013-12-11 |
| CN101790387A (zh) | 2010-07-28 |
| RU2010101935A (ru) | 2011-10-10 |
| CN101790387B (zh) | 2013-03-20 |
| PL2182988T3 (pl) | 2015-02-27 |
| ZA201000718B (en) | 2010-10-27 |
| BRPI0815129B1 (pt) | 2021-01-12 |
| BRPI0815129A2 (pt) | 2015-02-03 |
| KR101571572B1 (ko) | 2015-11-24 |
| EP2182988B1 (en) | 2014-04-16 |
| AU2008292201A1 (en) | 2009-03-05 |
| IL203316A (en) | 2015-02-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2475267C2 (ru) | Радиофармацевтическая композиция | |
| JP5717650B2 (ja) | トシラート前駆体からの１８ｆ−放射性標識スチリルピリジンおよびその安定性医薬組成物の合成 | |
| TWI406674B (zh) | Method for manufacturing diagnostic radiographic diagnostic agents | |
| EP2190484B1 (en) | Improved radiopharmaceutical composition | |
| JP2011503239A (ja) | 放射性医薬品の安定化 | |
| US20130209358A1 (en) | Radiotracer compositions | |
| DK1901783T3 (en) | GENTIC ACID FOR STABILIZING 123-I RADIO PHARMACEUTICALS | |
| JP2009538894A (ja) | インビボイメージング化合物としての四環式オキサゼピン類 | |
| JP2025084755A (ja) | 放射線安定剤としてのシクロデキストリンの使用 | |
| AU2013203913A1 (en) | Radiopharmaceutical composition | |
| HK1146710B (en) | Radiopharmaceutical composition | |
| US20240005439A1 (en) | Imaging methods and radiotracers for use therein | |
| HK40076192A (en) | Use of cyclodextrins as a radiostabilizer | |
| Huang et al. | A two‐centre practical evaluation of [F‐18] FDOPA production methods and comparative dosimetry estimations based on in‐vivo microPET scans | |
| WO2013131872A1 (en) | Imaging neural activity |