RU2475263C1 - Способ лечения хронического вирусного гепатита с препаратами в липосомальной форме - Google Patents
Способ лечения хронического вирусного гепатита с препаратами в липосомальной форме Download PDFInfo
- Publication number
- RU2475263C1 RU2475263C1 RU2011152647/15A RU2011152647A RU2475263C1 RU 2475263 C1 RU2475263 C1 RU 2475263C1 RU 2011152647/15 A RU2011152647/15 A RU 2011152647/15A RU 2011152647 A RU2011152647 A RU 2011152647A RU 2475263 C1 RU2475263 C1 RU 2475263C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ribavirin
- lipint
- treatment
- interferon
- reaferon
- Prior art date
Links
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 title claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 title claims abstract description 24
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 42
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 38
- 238000002483 medication Methods 0.000 title abstract 2
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 claims abstract description 54
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 claims abstract description 53
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 51
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims abstract description 25
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims abstract description 25
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 25
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 13
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 11
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 21
- 208000006154 Chronic hepatitis C Diseases 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 8
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 5
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 101100518987 Mus musculus Pax1 gene Proteins 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 4
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 4
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 4
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 4
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 4
- 101100518992 Mus musculus Pax2 gene Proteins 0.000 description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 4
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 3
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 3
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 3
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 3
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 3
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 3
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 3
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 3
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- 206010058874 Viraemia Diseases 0.000 description 2
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 208000027119 bilirubin metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 2
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000042 hematotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 208000036796 hyperbilirubinemia Diseases 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 2
- 229940042880 natural phospholipid Drugs 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 230000006016 thyroid dysfunction Effects 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 230000009265 virologic response Effects 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OOXNYFKPOPJIOT-UHFFFAOYSA-N 5-(3-bromophenyl)-7-(6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=12C(N)=NC=NC2=NC(C=2C=NC(=CC=2)N2CCOCC2)=CC=1C1=CC=CC(Br)=C1 OOXNYFKPOPJIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 108010076278 Adenosine kinase Proteins 0.000 description 1
- 102100032534 Adenosine kinase Human genes 0.000 description 1
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035049 Blood-Borne Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 101100518995 Caenorhabditis elegans pax-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 206010018687 Granulocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 241000711557 Hepacivirus Species 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- GRSZFWQUAKGDAV-KQYNXXCUSA-N IMP Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 GRSZFWQUAKGDAV-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102000001617 Interferon Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010054267 Interferon Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 1
- 101100518997 Mus musculus Pax3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100351017 Mus musculus Pax4 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 102000007354 PAX6 Transcription Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010032788 PAX6 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000007501 Thymosin Human genes 0.000 description 1
- 108010046075 Thymosin Proteins 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 description 1
- 208000020403 chronic hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- QTCANKDTWWSCMR-UHFFFAOYSA-N costic aldehyde Natural products C1CCC(=C)C2CC(C(=C)C=O)CCC21C QTCANKDTWWSCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 235000013902 inosinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960003507 interferon alfa-2b Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- ISTFUJWTQAMRGA-UHFFFAOYSA-N iso-beta-costal Natural products C1C(C(=C)C=O)CCC2(C)CCCC(C)=C21 ISTFUJWTQAMRGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 108010092853 peginterferon alfa-2a Proteins 0.000 description 1
- 229960003930 peginterferon alfa-2a Drugs 0.000 description 1
- 229960003931 peginterferon alfa-2b Drugs 0.000 description 1
- 108010092851 peginterferon alfa-2b Proteins 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940053146 rebetol Drugs 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- MMJOCKKLRMRSEQ-AFCXAGJDSA-N ribavirin 5'-triphosphate Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 MMJOCKKLRMRSEQ-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M sodium;diiodomethanesulfonate;n-propyl-n-[2-(2,4,6-trichlorophenoxy)ethyl]imidazole-1-carboxamide Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C(I)I.C1=CN=CN1C(=O)N(CCC)CCOC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N thymosin Chemical compound SC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и касается способа лечения хронического вирусного гепатита С, включающего оральное введение в организм липосомального препарата альфа-2 интерферона в виде «Реаферон-ЕС-Липинт» и липосомального препарата рибавирина в виде «Рибавирин-ЛИПИНТ», а также введение в организм инъекционной формы альфа-2 интерферона в виде «Реаферон-ЕС». Изобретение обеспечивает сокращение сроков лечения за счет повышения эффективности противовирусного действия комплекса средств, используемых в соотвествии с заявляемым способом лечения хронического вирусного гепатита С без повышения токсического воздействия на организм пациента. 1 з.п. ф-лы, 1 пр., 5 табл.
Description
Изобретение относится к способам лечения больных хроническим вирусным гепатитом С и может быть использовано в медицине и вирусологии.
Известен способ лечения вирусного гепатита С с использованием рекомбинантного интерферона-альфа (IFN-alfa). По этому способу введение IFN-alfa подкожно, внутримышечно приводит к стойкому клиническому эффекту в 10-25% случаев [Fried M.W., Hoofhagle I.H. Therapy of hepatitis С - Semin. Liver. Dis., 1995, v.15, №1, p.82-91]. Способ используется для лечения гепатита С у взрослых путем введения IFN-alfa в дозе от 3 до 10 млн ME 3 раза в неделю на протяжении 0.5-1 года в зависимости от генотипа вируса.
Недостатками способа являются его низкая терапевтическая эффективность, невозможность профилактики и лечения внепеченочных проявлений заболевания. Так, вирусологический ответ на лечение составляет только 19%, а при использовании пегилированной формы препарата (пегасис) - 39%.
В настоящее время в практике лечения хронического вирусного гепатита С применяется терапия, основанная на использовании интерферона в сочетании с лекарственными средствами, усиливающими его терапевтическое действие, в частности такими, как тимозин [Заявка РФ №94022480, МПК А61К 38/04, опубл. 20.07.1996 г.].
Такая терапия является достаточно эффективной и обеспечивает частоту устойчивого вирусологического ответа при лечении пациентов на уровне 40-50%. Однако, как показывает практика, часть больных не отвечает на терапию интерфероном.
Это связано с тем, что вирусы гепатита С обладают специализированным механизмом защиты от интерферонов, основанным на способности вирусов синтезировать различные белки, имитирующие функцию клеточных белков. Появление указанных белков в инфицированных клетках ведет к блокированию проведения активационного сигнала от рецепторов интерферона, необходимого для запуска противовирусной защиты [Cell. 1992. Vol.71, p.5-7; J.Virology. 1999. V.73, №10, p.8469-8475].
Известен способ лечения гепатита С с использованием противовирусного препарата рибаверина (см., например, Патент США №4211771, МПК А61К 31/41, 1980 г. или Патент РФ №2255735, А61К 31/41, 2005).
Недостатком способа является низкая терапевтическая эффективность (около 25%), невозможность профилактики и лечения внепеченочных проявлений заболевания.
Известен способ лечения гепатита С с использованием комбинации рекомбинантного IFN-alfa-2 и рибавирина, которая дает эффект синергизма. Этот способ признан наиболее эффективным вариантом лечения хронического гепатита С [Fried M.W, Shiftman M.L., Reddy KR, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis С virus infection. N. Engi J. Med. 2002; 347(13): 975-82].
Однако данный способ имеет недостаточную терапевтическая эффективность. Так, вирусологический ответ на лечение составляет только 44%, а при использовании пегилированной формы препарата (пегасис) - 56% [Manns M.P., McHutchison J.G., Gordon S.G., et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared to interferon alfa-2b plus ribavirin for the treatment of chronic hepatitis C: 24 week treatment analysis of a multi-center, multinational phase III randomized controlled trial. Hepatology. 2000; 32:297A или И.С.Николаева, В.В.Петере. Химико-фармацевтический журнал, 2002, №5, с.55]. Учитывая стоимость медикаментозного лечения (около $2500 в месяц), соотношение «цена-качество» такого лечения является чрезвычайно низким. Курс лечения составляет от 6 мес. до 1 года
Наиболее близким аналогом (прототипом) является способ применения липосомальных форм интерферона-альфа и рибавирина в виде мультивизикул для лечения вируса гепатита С (WO 2009009115, МПК А61К 38/21, опубл. 2009-01-15). Однако указанный способ лечения вируса гепатита С имеет длительный курс терапии (до 12 месяцев) со значительным снижением токсичности на организм, что подтверждается доклиническими исследованиями на животных моделях, в качестве которых используют крыс.
Техническим результатом заявляемого изобретения является сокращение сроков лечения за счет повышения эффективности противовирусного действия комплекса средств, используемых в соотвествии с заявляемым способом лечения хронического вирусного гепатита С без повышения токсического воздействия на организм пациента.
Указанный технический результат достигается тем, что в способе лечения хронического вирусного гепатита С препаратами в липосомальной форме, включающем оральное введение в организм липосомальных препаратов альфа-2 интерферона и рибавирина, согласно изобретению, он включает дополнительное введение в организм инъекционной формы альфа-2 интерферона в виде «Реаферон-ЕС» в дозе 3 млн ME, подкожно, 3 раза в неделю, в качестве липосомального препарата альфа-2 интерферона используют «Реаферон-ЕС-Липинт», а в качестве липосомального препарата рибавирина используют «Рибавирин-ЛИПИНТ», которые вводят по следующей схеме: «Рибавирин-ЛИПИНТ» по 1000 мг ежедневно и «Реаферон-ЕС-Липинт» по 1 млн ME 2 раза в день утром и вечером через день при курсе лечения, обеспечивающем достижение стабильной клинико-лабораторной ремиссии.
Курс лечения липосомальными препаратами и инъекционной формой альфа-2 интерферона «Реаферон-ЕС» составляет не более 6 месяцев.
Реаферон-ЕС-Липинт
Препарат «Реаферон-ЕС-Липинт» (регистрационное удостоверение P N000821/01 от 19.03.2007 г., ЛСР-000011 от 20.03.2007 г., срок действия не ограничен), производитель ЗАО «Вектор-Медика», г.Новосибирск. Активное вещество интерферон-альфа 2 рекомбинантный, заключен в липосомальную оболочку (микрокапсулу из натуральных фосфолипидов), которые защищают его от разрушения в желудочно-кишечном тракте.
Преимущества «Реаферон-ЕС-Липинт»:
- самый удобный и естественный путь введения препарата - оральный;
- отсутствие побочных эффектов, характерных для инъекционного применения рекомбинантного интерферона при одинаковой противовирусной эффективности;
- повышенная, по сравнению с инъекционной формой рекомбинантного интерферона, индукция интерферона;
- не содержит альбумин, в отличие от других препаратов интерферона, что положительно влияет на безопасность применения препарата и способствует:
1) значительному снижению наработки антител к интерферону при длительном лечении, что приводит к повышению эффективности проводимой терапии;
2) исключает риск заражения инфекциями, передающимися через кровь (гепатитами, ВИЧ-инфекцией, герпесвирусными, цитомегаловирусными инфекциями и др.);
3) возможность использовать препараты интерферона у лиц с повышенной аллергенностью к белкам сыворотки крови.
Лучшие результаты лечения наблюдают у больных, получающих «Реаферон-ЕС-Липинт» в сочетании с инъекционной формой интерферона, это позволяет повысить суммарную дозу вводимого интерферона [Гаврилова Н.И., Филимонов П.Н., Черепанова Н.С., Таргонский С.Н., Усова С.В. / Результаты изучения эффективности и безопасности реаферон-ЕС-Липинта и лайфферона у детей с хроническим гепатитом С/16 Конгресс "Человек и лекарство"_Тезисы 2009_С-426].
Рибавирин представляет собой вводимый перорально синтетический нуклеозид. Установлено, что при монотерапии он не оказывает воздействия на вирусную нагрузку HCV или гистологические изменения в печени, однако совместное введение интерферона-альфа и рибавирина в дозе 400-1200 мг в сутки пациентам с вирусным гепатитом С увеличивает степень ответа до 60% и более.
По данным специалистов Кокрановской группы [по изучению заболеваний печени (Brok J., et.al., 2005)] анализ 72 протоколов клинических исследований (выборка включала 9991 пациента) с применением интерферона + рибавирина выявил гистологический и вирусологический ответ у 40% больных. При этом отмечено множество нежелательных реакций (гематологического, дерматологического, гастроэнтерологического типов), возникших на фоне терапии, негативно сказываясь на качестве жизни пациентов. На выраженные побочные эффекты с отменой препаратов в 56% случаев указывают в своих исследованиях Т.Nacamura et.al. (2005), Y. Iwasaki (2006).
Механизм действия Рибавирина заключается в конкурентном ингибировании инозинмонофосфата дегидрогеназы, что приводит к торможению синтеза вирусных РНК и ДНК. При этом Рибавирин селективно ингибирует синтез вирусной РНК, не подавляя синтез РНК в нормально функционирующих клетках. Рибавирин легко проникает в пораженные клетки и быстро фосфорилируется внутриклеточной аденозинкиназой в рибавирин моно-, ди- и трифосфат. Эти метаболиты, особенно рибавирина трифосфат, обладают выраженной противовирусной активностью. Рибавирин ингибирует реплакацию новых вирионов, что обеспечивает снижение вирусной нагрузки. Препараты рибавирина эффективны в отношении многих ДНК и РНК вирусов, не чувствительных к другим антивирусным препаратам. Из ДНК-содержащих вирусов наиболее чувствительными к рибавирину являются: Simple herpes virus, poks-virus, virus Mareks illness; а из РНК-содержащих вирусов - Influenza А В, paramyxovirus.
Так как рибавирин существует в продаже несколько лет, известно много форм дозировки и путей введения, и все приемлемые формы дозировки и пути введения могут быть использованы. Основным способом применения является прием внутрь из расчета 15 мг на 1 кг массы тела, что соответствует 800-1200 мг в день. Рибавирин легко всасывается после приема внутрь разовой дозы препарата (Тмах=1,5 ч), после чего он быстро распределяется в организме. Абсолютная биодоступность составляет примерно 45-65%. Существует линейная зависимость между дозой и показателем биодоступности при приеме разовых доз рибавирина в количестве от 200 мг до 1200 мг. Рибавирин не связывается с белками плазмы.
Выводится рибавирин из организма медленно - после прекращения приема период полувыведения составляет около 298 часов, что говорит о его замедленном выведении из других участков организма, кроме плазмы. 10% выделяется с мочой.
Несмотря на высокую противовирусную активность против многих вирусов препараты рибавирина (Веро-рибавирин, Рибавирин Медуна, Виразол, Ребетол, Рибамидил, Рибавирин-Био) из-за выраженной токсичности не нашли широкого применения в практике здравоохранения и используются широко только для лечения хронического гепатита С в комбинации с препаратами интерферона-альфа.
Токсические эффекты Рибавирина не позволяют назначать его детям и подросткам до 18 лет, пожилым пациентам старше 60 лет, беременным, пациентам с тяжелыми заболеваниями сердца, щитовидной железы с гормональной дисфункцией, с онкологическими заболеваниями, туберкулезом, почечной недостаточностью, энцефалопатией, эпилепсией, другими психическими заболеваниями.
Капсулированная и таблетированные формы Рибавирина при применении вызывают серьезные побочные эффекты у пациентов, такие как, например, гемолитическая анемия. Гемолиз - основной токсический эффект рибавирина. Снижение содержания гемоглобина на величины 20 г/л, 30 г/л и 40 г/л наблюдались соответственно у 31%, 27% и 23% больных, получавших комбинированную терапию рибавирином и интерфероном-альфа-2b в течение 48 недель. Поэтому в процессе лечения Рибавирином необходимо контролировать содержание гемоглобина, билирубина и мочевой кислоты.
Типичными побочными эффектами являются диспноэ, кашель, нарушения сна, экзантема. Реже проявляются гриппоподобные явления с температурой, головной болью и болью в суставах, похудание, тошнота, выпадение волос, депрессия.
Редко наблюдаются нарушения функции щитовидной железы в виде изменения содержания ТТГ, а также аллергические реакции (крапивница, бронхоспазм, анафилаксия). Нарушение функции щитовидной железы, требовавшее терапевтического лечения, наблюдалось в 3% случаев. Крайне редко возникают симптомы аутоиммунных заболеваний, артериальной гипотензии, лейкопения, тромбоцитопения. В большинстве случаев анемия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения и тромбоцитопения были мало выражены. Все наблюдаемые эффекты обратимы.
В настоящее время внимание исследователей и разработчиков лекарственных средств привлекают более эффективные лекарственные формы, предлагаются противовирусные препараты, полученные технологией липосомирования. Липосомы - микроскопические сферические частицы, заполненные жидкостью, их мембрана (оболочка) состоит из молекул тех же природных фосфолипидов, что входят в состав клеточных мембран, доказано, что липосомы не обладают токсичностью и полностью биодеградируемы, то есть разрушаются под действием обычных ферментов, присутствующих в кровотоке.
Общепринятая стандартная схема этиотропного лечения хронического вирусного гепатита С (ХВГС), предусматривающая парентеральное введение препаратов рекомбинантного альфа-интерферона в сочетании с другими противовирусными средствами, имеет недостаточную эффективность и сопряжена с многочисленными побочными действиями препаратов и неудобством длительного парентерального применения. Поставленные задачи решают новым способом лечения хронических гепатитов, заключающимся в назначении пероральной лекарственной формы липосомального интерферона препарата «Реаферон-ЕС-Липинт» в сочетании с инъекционным введением «Реаферона-ЕС» и липосомального рибавирина «Рибавирин-ЛИПИНТ».
Препарат «Рибавирин-ЛИПИНТ»
Препарат «Рибавирин-ЛИПИНТ» (регистрационное удостоверение ЛП-000634 от 26.09.2011 г.), производитель ЗАО «Вектор-Медика», г.Новосибирск. Активное вещество - рибавирин заключен в липосомальную капсулу.
Рибавирин, находящийся в липосоме, защищен ее мембраной от воздействия внутренней среды организма, а с другой - та же мембрана не позволяет токсичному препарату превысить допустимую концентрацию в биологических жидкостях организма. Липосомы выполняют в данном случае роль хранилища, из которого препарат высвобождается постепенно, в нужных дозах и в течение требуемого промежутка времени.
Липосомы предохраняют рибавирин в желудочно-кишечном тракте до места всасывания всех липидов (проксимальная часть тонкого кишечника). Холестерин, лецитин и витамин Е, присутствующие в препарате, в свою очередь оказывают антиокислительные и стабилизирующие эффекты на липосомы и рибавирин. Известно, что тонкоэмульгированные жиры (величина жировых капелек не более 0,5 мкм) частично всасываются через стенку кишечника без предварительного гидролиза. По своей физико-химической природе липосомальный препарат подобен эмульгированным жирам. Средний размер липосом в препарате «Рибавирин-ЛИПИНТ» составляет 0,25 мкм, поэтому частичное их всасывание и взаимодействие со слизистой кишечника происходит без гидролиза и соответственно без деградации липосом, что способствует увеличению терапевтической эффективности рибавирина при оральном приеме и позволяет снизить дозу, тем самым уменьшая токсичность препарата.
Поступив в кровь, липосомы выводятся из кровотока макрофагами, которые доставляют их в печень, селезенку и костный мозг (органы ретикулоэндотелиальной системы). Быстрое выведение препарата «Рибавирин-ЛИПИНТ» из крови позволяет значительно снизить гемолитическое действие рибавирина. Естественная нацеленность макрофагов на липосомы с включенным в них рибавирином способствует их активации, что очень полезно для борьбы с вирусными инфекциями.
Липосомы не задерживаются такими органами, как сердце, почки, мозг, а также клетками нервной системы, что позволяет за счет использования липосомальной формы рибавирина значительно снизить его кардиотоксичность, нефротоксичность и нейротоксичность. Таким образом, липосомальная форма рибавирина позволяет получить более высокую терапевтическую эффективность и биодоступность препарата, а также снизить его токсичность, что было подтверждено доклиническими и клиническими исследованиями «Рибавирин-ЛИПИНТА». Доклинические испытания препарата «Рибавирин-ЛИПИНТ» проводились в Российском кардиологическом научно-производственном комплексе Министерства здравоохранения Российской Федерации НИИ экспериментальной кардиологии [Отчет о доклиническом токсикологическом изучении липосомальной лекарственной формы рибавирина для приема внутрь («Рибавирин липосомальный»). Москва. 2004 г., 24 с.].
Программа токсикологического исследования включала изучение токсичности и переносимости данной лекарственной формы при однократном введении лабораторным животным, изучение ее токсичности в условиях 1-месячного хронического эксперимента на собаках. Кроме того, было проведено изучение аллергизирующих свойств препарата.
Подводя итоги токсикологического изучения новой лекарственной формы рибавирина для приема внутрь «Рибавирин-ЛИПИНТ» при различных способах однократного введения лабораторным животным, можно отметить, что данная лекарственная форма препарата является малотоксичной.
Изучение токсичности «Рибавирин-ЛИПИНТ» в условиях хронического эксперимента проведено на собаках при ежедневном 1-месячном введении в желудок препарата в готовой лекарственной форме в дозе 133 мг/кг, которая превышала высшую суточную дозу для человека (1000 мг/человека/сутки или 13,3 мг/кг/сутки) в 10 раз.
Как показали проведенные исследования, «Рибавирин-ЛИПИНТ» в испытанной дозе 133 мг/кг в 1-месячном хроническом эксперименте на собаках хорошо переносится животными и не влияет на гематологические показатели, функциональное состояние основных органов и систем организма животных (по данным использованных биохимических тестов и ЭКГ). Отсутствие токсических повреждений внутренних органов, связанных с действием «Рибавирин-ЛИПИНТ», было подтверждено результатами патоморфологических исследований, проведенных после окончания хронического эксперимента. При изучении аллергизирующих свойств установлено, что при 5-кратном внутрижелудочном введении морским свинкам «Рибавирин-ЛИПИНТ» в сенсибилизирующих дозах 66,5 и 13,3 мг/кг и при внутрижелудочном введении разрешающей дозы препарата (133 мг/кг) на 14 и 21 дни после сенсибилизации «Рибавирин-ЛИПИНТ» не вызывает анафилактического шока.
«Рибавирин-ЛИПИНТ» в испытанных дозах и схемах сенсибилизации не проявляет аллергизирующего действия в реакции гиперчувствительности замедленного типа на морских свинках и в реакции подколенного лимфоузла у мышей.
Таким образом, новая лекарственная форма рибавирина - «Рибавирин-ЛИПИНТ» является малотоксичной. Кроме того, в процессе исследования на животных было установлено, что биодоступность рибавирина липосомального повышается по сравнению с рибавирином (показатели С max и AUC увеличивались на 70%), и за счет этого возможно уменьшение терапевтической дозы и, как следствие, уменьшение побочных эффектов при лечении.
Описание способа лечения хронического вируса гепатита С
Разработанная схема комплексной противовирусной терапии с применением: рибавирина липосомального, Реаферона-ЕС-Липинта и Реаферона-ЕС оказалась высокоэффективной в лечении ХВГ С.
Предлагаемая схема терапии:
Рибавирин-ЛИПИНТ по 1000 мг ежедневно;
Реаферон-ЕС-Липинт по 1 млн ME 2 раза в день (утро/вечер), через день;
Реаферон-ЕС 3 млн ME внутримышечно, 3 раза в неделю.
Курс лечения - 6 месяцев.
Задачей, решаемой данным техническим усовершенствованием, является повышение эффективности лечения в виде достижения клинико-лабораторной ремиссии за счет снижения активности процесса в более короткие сроки лечения, уменьшения числа побочных эффектов проводимой терапии.
Режим применения способа подобран на основании экспериментальных и клинических наблюдений, приведенных в примере 1.
Пример 1. Клиническое исследование «Оценка переносимости и терапевтической эффективности липосомальных препаратов «Рибавирин-ЛИПИНТ» и «Реаферон-ЕС-Липинт» в комплексной противовирусной терапии у больных хроническим вирусным гепатитом С» проведено на двух клинических базах: клиническое отделение вирусных гепатитов (2-я клиническая инфекционная больница ЦНИИ Эпидемиологии МЗ РФ, г.Москва) и ООО «НПЦ Озонотерапии» (г.Москва) [20].
В исследовании принимало участие 60 пациентов с хроническим вирусным гепатитом С в возрасте от 18-50 лет (средний возраст 28,7 лет).
Основная группа лечения получала разработанную схему лечения: «Рибавирин-ЛИПИНТ» по 1000 мг ежедневно + «Реаферон-ЕС-Липинт» по 1 млн ME 2 раза в день (утро/вечер), через день + «Реаферон-ЕС» 3 млн МЕ, подкожно, 3 раза в неделю.
Контрольная группа лечение по стандартной схеме: «Рибавирин» в дозе 800-1000-1200 мг в сутки в зависимости от массы тела + «Реаферон-ЕС» 3 млн МЕ, подкожно, 3 раза в неделю.
Изучение лекарственного средства при хроническом вирусном гепатите С проводили в группах больных, сопоставимых по тяжести и степени выраженности клинико-лабораторных симптомов заболеваний, а также по полу, возрасту и массе тела.
Критериями включения пациентов для участия в клиническом испытании «Оценка переносимости и терапевтической эффективности липосомальных препаратов «Рибавирин-ЛИПИНТ» и «Реаферон-ЕС-Липинт» в комплексной противовирусной терапии у больных хроническим вирусным гепатитом С» служили:
1. Мужчины и женщины в возрасте 18-50 лет.
2. Подтверждение клинического диагноза наличием в крови РНК HCV, определяемой методом ПЦР и антител к вирусу гепатита С, определяемых методом ИФА.
3. Отсутствие выраженного фиброза или цирроза печени по клинико-лабораторным данным.
4. Повышение активности фермента аланинаминотрансферазы (АЛТ) в 1,5 раза и более от верхней границы нормы при скрининге или на протяжении последнего месяца до начала терапии.
5. Отсутствие на протяжении последних 6 месяцев противовирусной терапии, применения стероидов, иммуномодуляторов.
6. Длительность заболевания гепатитом С - более 6 месяцев.
7. Информированное согласие пациента на участие в клинических испытаниях.
8. Отрицательный тест на беременность (для женщин).
Результаты проведенных исследований свидетельствуют о хорошей переносимости липосомальных препаратов: «Реаферон-ЕС-Липинт» и «Рибавирин-ЛИПИНТ» у больных ХВГС. У большинства больных в первый месяц лечения наблюдались так называемые побочные явления, характерные для терапии парентеральными интерферонами (см. таблица №1).
Гриппоподобный синдром (лихорадка, недомогание, миалгии, артралгии) регистрировали с примерно одинаковой частотой в основной и контрольной группах: 86,7% и 90% соответственно. В более поздние сроки приблизительно с одинаковой частотой наблюдались и другие побочные реакции: снижение настроения, выпадение волос, зуд кожи, диспепсия. Обращало на себя внимание, что в опытной группе увеличение суммарной дозы интерферона за счет включения в схему терапии «Реаферон-ЕС-Липинт» не влекло за собой увеличение пирогенных и других реакций.
| Таблица №1 | ||||
| Данные о побочных явлениях терапии | ||||
| Побочные явления | Распределение больных (n/%) | |||
| Основная группа (n=30) | Контрольная группа(n=30) | |||
| Количество пациентов | % | Количество пациентов | % | |
| Гриппоподобный с-м | 25 | 83,3% | 27 | 90% |
| Снижение настроения | 4 | 13,33% | 2 | 10% |
| Выпадение волос | 2 | 6,67% | 4 | 13,33% |
| Зуд кожи, сыпь | 5 | 16,67% | 4 | 13,33% |
| Диспепсия, боли в животе | 2 | 6,67% | 2 | 6,67% |
| Аутоиммунные проявления | - | - | 1 | 3,34% |
| Желтушный синдром | 4 | 13,33% | 7 | 23,33% |
| Лейкопения <3,5 тыс. | 9 | 30% | 10 | 33,33% |
Желтушный синдром, характеризующийся умеренной желтушностью склер и кожи, повышением непрямого билирубина, снижением гемоглобина и эритроцитов, регистрировался в процессе лечения у 4 человек (13,33%) основной группы и 7 (23,33%) - контрольной группы.
Таким образом, хотя «Рибавирин-ЛИПИНТ» способен к большей концентрации препарата в печени, его токсическое влияние было в 1,75 раза меньше, чем в контрольной группе.
В процессе лечения у ряда больных было выявлено токсическое действие препаратов на показатели пигментного обмена. Непрямая гипербилирубинемия отмечалась почти в 2 раза чаще у больных контрольной группы (7 человек, против 4 в опытной), что было расценено как гемотоксическое влияние рибавирина за счет гемолиза эритроцитов. У двух больных основной группы и у 5 больных контроля повышение общего билирубина достигало 40,2 мкмоль/л, что потребовало кратковременной отмены рибавирина. В последующем лечение было продолжено без повторного нарушения пигментного обмена.
Установлено, что побочные реакции, возможные при приеме рибавирина (желтуха, гипербилирубинемия, снижение гемоглобина и эритроцитов), регистрировались в опытной группе почти в 2 раза реже, чем в контрольной.
При назначении разработанной схемы лечения частота возникновения побочных эффектов не превышает подобные показатели по данным литературы и несколько меньше, чем стандартное лечение гепатита С. Отмечается меньшее гемотоксическое действие препарата «Рибавирин-ЛИПИНТ», при указанной схеме лечения повышение суммарной дозы вводимого интерферона не приводит к повышению частоты побочных реакций.
Установлено, что предлагаемая схема терапии влияет на показатели эффективности лечения хронического гепатита С.
У преобладающего большинства больных основной группы, получающих терапию липосомальными препаратами по разработанной схеме, уже через 2-4 недели значительно улучшалось самочувствие, повышалась работоспособность, исчезали астено-вегетативные явления, уменьшалась тяжесть в области печени и селезенки, нормализовались размеры печени и селезенки.
У 10,3% (3) пациентов регистрировали астенические явления в течение 2 месяцев терапии. При стандартном лечении астенические явления сохранялись у 27,5 8% (8 пациентов) в течение 3 месяцев и у 3,7% (1) до 6 месяца наблюдения. Болевой и диспепсический симптомы купированы в 100% случаев к окончанию 1 месяца терапии в обоих группах наблюдения.
Установлено, что гепатолиенальный синдром нормализовался быстрее, чем при стандартной противовирусной терапии. Так, к концу первого месяца у 26% больных основной группы печень пальпировалась у края реберной дуги, в то время как в контрольной группе - только к 3 месяцу лечения.
| Таблица №2 | ||||||||
| Степень снижения активности АЛТ через 6 месяцев лечения по отношению к исходному уровню | ||||||||
| Группа | Количество больных с различной динамикой АЛТ | |||||||
| Снижение до нормы | Снижение более чем на 50% | Снижение менее чем на 50% | Без динамики или повышения | |||||
| Основная группа (n=28) | n | % | n | % | n | % | n | % |
| 23 | 82,1 | 3 | 10,7 | 1 | 3,5 | 1 | 3,5 | |
| Контрольная группа (n=27) | 19 | 70,3 | 3 | 11,1 | 3 | 11,1 | 3 | 11,1 |
Клиническое улучшение характеризовалось более выраженным регрессом жалоб и объективной симптоматики ХВГС у пациентов основной группы.
Повышение эффективности лечения при назначении разработанной схемы терапии также подтвердилось путем достижения клинико-лабораторной ремиссии за счет снижения активности процесса в более короткие сроки лечения, в сравнении со стандартным лечением.
| Таблица №3 | |||||||
| Уровень ACT при различной активности ХВГС в динамике лечения | |||||||
| Степень активности | Количество больных | Уровень ферментемии (норма ACT до 42 ед./л) | |||||
| До лечения | Через 2 недели | Через 1 месяц | Через 2 месяца | Через 3 месяца | Через 6 месяцев | ||
| M+m | M+m | M+m | M+m | M+m | M+m | ||
| Низкая | |||||||
| Основная группа | 8 | 44.0±5,3 | 28,2±4,2 | 34,87±6,0 | 27,6±6,7 | 46,08±9,6 | 42,8±13,5 |
| Контрольная группа | 14 | 48,0±6,7 | 42,2±6,0 | 28,2±8,9 | 29,1±9,4 | 31,07±11,2 | 35,0±13,4 |
| Умеренная | |||||||
| Основная группа | 18 | 68,75±12,5 | 43,75±8,2 | 41,36±9,0 | 28,7±8,2 | 26,3±7,6 | 38,3±7,7 |
| Контрольная группа | 12 | 68,3±25,6 | 57,2±15,0 | 38,5±12,4 | 36,2±11,4 | 34,4±15,6 | 33,6±15,5 |
| Высокая | |||||||
| Основная группа | 4 | 194,2±53,4 | 76.4±11,8 | 49.7±10,3 | 49,8±11,4 | 51,6±11,6 | 42,3±8,1 |
| Контрольная группа | 4 | 170,75±32,5 | 121,2±26,4 | 98,7±27,2 | 86,4±21,9 | 73,7±24,1 | 67,0±5,8 |
| Таблица №4 | |||||
| Динамика виремии у больных ХВГС в процессе лечения | |||||
| Период наблюдения | Группы больных | Степень активности гепатита | Итого РНК+ | ||
| Низкая | Умеренная | Высокая | |||
| До лечения | Основная | 8 (100%) | 18 (100%) | 4 (100%) | 30 (100%) |
| РНК+ | Контрольная | 14 (100%) | 12 (100%) | 4 (100%) | 30 (100%) |
| Через 2 месяца | Основная | 2 (25%) | 3 (16,7%) | 1 (33,3%) | 6 (20%) |
| РНК+ | Контрольная | 3 (21,4%) | 4 (33,3%) | 3 (75%) | 10 (33,3%) |
| Через 4 месяца | Основная | 2 (25%) | 3 (16,7%) | 0 | 5 (17,2%) |
| РНК+ | Контрольная | 6 (46,2%) | 4 (33,3%) | 1 (50%) | 11 (37,9%) |
| Через 6 месяц | Основная | 1 (12,5%) | 3 (16,7%) | 0 | 4 (14,29%) |
| РНК+ | Контрольная | 6 (50%) | 4 (33,3%) | 1 (50%) | 11 (40,74%) |
Сравнение данных по ферментемии до лечения и после окончания лечения свидетельствует о более выраженном биохимическом эффекте в основной группе. Значимый положительный биохимический эффект (т.е. снижение до нормы или более чем на 50%) к концу периода наблюдения имелся у 92,8% больных основной группы и 81,4% контрольной группы (таблицы №2 и 3).
Наиболее выраженное влияние противовирусной терапии на вирусологический ответ в отношении РНК HCV выявлено в опытной группе больных.
Так, уже через 2 месяца лечения в этой группе вирус в крови обнаруживался в 1,7 раза реже, чем в контрольной. К 6 месяцам лечения вирус определялся всего лишь у 4 человек, из них 2 человека с генотипом 1в, 1 - с генотипом 1а и 1 человек с генотипом 3а. В группе контроля в 6 месяцев виремия сохранялась у 11 человек, из них 7 человек с генотипом 1в и 4 человека с генотипом 3а (таблицы №4 и 5).
Через 6 месяцев терапии полный вирусологический ответ был получен у 85,7% больных основной группы и 59,3% больных группы контроля, то есть эффективность предлагаемой схемы терапии на 26,4% больше при стандартном лечении.
Таким образом, разработанная схема комплексной противовирусной терапии с применением: «Рибавирин-ЛИПИНТ», «Реаферон-ЕС-Липинт» и «Реаферон-ЕС» оказалась высокоэффективной в лечении ХВГС.
| Таблица №5 | |||||
| Вирусологический ответ у больных ХВГС на ПВТ в зависимости от генотипа HCV | |||||
| Период наблюдения | группы | Генотип вируса | |||
| 1в | 2а | 3а | 1а | ||
| 1 | 11 чел. | 2 чел. | 16 чел. | 1 чел. | |
| До лечения РНК+ | 2 | 12 чел. | 1 чел. | 15 чел. | 2 чел. |
| 2 месяца | 1 | 3 чел. | 2 чел. | 1 чел. | |
| РНК+ | 2 | 6 чел. | 4 чел. | ||
| 4 месяца | 1 | 2 чел. | 2 чел. | 1 чел. | |
| РНК+ | 2 | 8 чел. | 3 чел. | ||
| 6 месяцев | 1 | 2 чел. | 1 чел. | 1 чел. | |
| РНК+ | 2 | 7 чел. | 4 чел. | ||
Claims (2)
1. Способ лечения хронического вирусного гепатита С препаратами в липосомальной форме, включающий оральное введение в организм липосомальных препаратов альфа-2 интерферона и рибавирина, отличающийся тем, что он включает дополнительное введение в организм инъекционной формы альфа-2 интерферона в виде «Реаферон-ЕС» в дозе 3 млн. ME, подкожно, 3 раза в неделю, в качестве липосомального препарата альфа-2 интерферона используют «Реаферон-ЕС-Липинт», а в качестве липосомального препарата рибавирина используют «Рибавирин-ЛИПИНТ», которые вводят по следующей схеме: «Рибавирин-ЛИПИНТ» по 1000 мг ежедневно и «Реаферон-ЕС-Липинт» по 1 млн. ME 2 раза в день утром и вечером через день при курсе лечения, обеспечивающем достижение клинико-лабораторной ремиссии.
2. Способ по п.1 отличающийся тем, что курс лечения липосомальными препаратами и инъекционной формой альфа-2 интерферона «Реаферон-ЕС» составляет 6 месяцев.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011152647/15A RU2475263C1 (ru) | 2011-12-22 | 2011-12-22 | Способ лечения хронического вирусного гепатита с препаратами в липосомальной форме |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011152647/15A RU2475263C1 (ru) | 2011-12-22 | 2011-12-22 | Способ лечения хронического вирусного гепатита с препаратами в липосомальной форме |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2475263C1 true RU2475263C1 (ru) | 2013-02-20 |
Family
ID=49120881
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011152647/15A RU2475263C1 (ru) | 2011-12-22 | 2011-12-22 | Способ лечения хронического вирусного гепатита с препаратами в липосомальной форме |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2475263C1 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2345787C2 (ru) * | 2006-12-25 | 2009-02-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Самарский Государственный медицинский университет" | Способ лечения хронического вирусного гепатита с |
| US20100226889A1 (en) * | 2007-11-05 | 2010-09-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | HCV Combination Therapies |
| RU2424821C1 (ru) * | 2010-05-31 | 2011-07-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава) | Способ лечения экссудативного среднего отита у детей |
-
2011
- 2011-12-22 RU RU2011152647/15A patent/RU2475263C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2345787C2 (ru) * | 2006-12-25 | 2009-02-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Самарский Государственный медицинский университет" | Способ лечения хронического вирусного гепатита с |
| US20100226889A1 (en) * | 2007-11-05 | 2010-09-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | HCV Combination Therapies |
| RU2424821C1 (ru) * | 2010-05-31 | 2011-07-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава) | Способ лечения экссудативного среднего отита у детей |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Javorac et al. | An overview of the safety assessment of medicines currently used in the COVID-19 disease treatment | |
| ES2251196T3 (es) | Uso de peg-ifn-alfa y ribavirina para el tratamiento de hepatitis c cronica. | |
| EP1595539A1 (en) | Drug for reducing side effects in ribavirin interferon combination therapy | |
| CN103096891A (zh) | 利用羟氯喹或羟氯喹和抗病毒剂的组合治疗丙型肝炎病毒相关疾病 | |
| MXPA04003238A (es) | Metodo para tratar la infeccion de virus de hepatitis con una configuracion de suministro de interferon multifasica. | |
| Lowe et al. | Hepatitis associated with terbinafine treatment | |
| TWI269656B (en) | Therapeutical composition for hepatitis C | |
| JP2018532797A5 (ru) | ||
| NZ532779A (en) | Method for treating diseases with omega interferon | |
| RU2371195C2 (ru) | Способ лечения вирусных инфекций | |
| RU2398582C1 (ru) | Способ лечения хронического вирусного гепатита с 1-генотипа с умеренной активностью и репликативностью | |
| KR20110101125A (ko) | 염화암모늄의 치료적 용도 | |
| RU2475263C1 (ru) | Способ лечения хронического вирусного гепатита с препаратами в липосомальной форме | |
| Gheorghe et al. | Weight-based dosing regimen of peg-interferon α-2b for chronic hepatitis delta: a multicenter Romanian trial. | |
| WO2002015664A2 (en) | Methods of preventing or treating west nile virus and other infections | |
| RU2336096C1 (ru) | Способ лечения гепатита с | |
| RU2433827C2 (ru) | Профилактический или терапевтический агент против вирусного заболевания | |
| RU2345787C2 (ru) | Способ лечения хронического вирусного гепатита с | |
| Bardou-Jacquet et al. | Kinase inhibitors in the treatment of chronic hepatitis C virus | |
| HRP20020367A2 (en) | Agent for treating hepatitis c | |
| RU2446798C2 (ru) | Способ лечения острых форм вирусного гепатита в и микст-гепатитов (b + c, b + d, b + c + d) | |
| RU2286792C1 (ru) | Способ лечения хронических гепатитов | |
| RU2369403C1 (ru) | Способ лечения хронических вирусных гепатитов | |
| Tan et al. | Vaccine related glomerulonephritis | |
| CN116392476B (zh) | 协同抑制胰脂肪酶的组合物及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20181223 |