RU2469737C1

RU2469737C1 - Method of treating chronic rhinosinusitis

Info

Publication number: RU2469737C1
Application number: RU2011127374/15A
Authority: RU
Inventors: Лола Эркиновна Тимчук; Юрий Константинович Янов; Александр Николаевич Мироненко; Андрей Семенович Симбирцев
Priority date: 2011-06-28
Filing date: 2011-06-28
Publication date: 2012-12-20

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: method includes elimination of polypous tissue and application of immunotherapy in post-operative period. Immunotherapy is performed with interleukin-1 receptor antagonist on the basis of genotyping of allelic polymorphism of cytokine gene and data of allergy test, carried out in pre-operative period. If combination "2/2", "1/2" of interleukin IL-lβ gene and "1/1" gene of IL-1RA antagonist is detected in patient, high efficiency of anti-recurrence therapy, conditioned by reduction of anti-inflammatory cytokine level, is predicted.

EFFECT: purposeful treatment of chronic polypous rhinosinusitis in combination with allergic rhinitis with IL-1RA preparation on the basis of patient's individual responsiveness to treatment with said medication in order to eliminate side effects of therapy.

1 dwg, 3 ex

Description

Изобретение относится к медицине, а именно оториноларингологии, и может быть использовано при иммунотерапии заболеваний верхних дыхательных путей.The invention relates to medicine, namely to otorhinolaryngology, and can be used in immunotherapy of upper respiratory tract diseases.

Хронический полипозный риносинусит (далее - ПРС) представляет собой глобальную проблему здравоохранения. Несмотря на интенсивное изучение в последние годы этиопатогенеза ПРС остается невыясненным в полной мере этиологический фактор возникновения заболевания. В настоящее время полипозный риносинусит считается многофакторным заболеванием, включающим аллергическую, иммунологическую, генетическую, экологическую, бактериологическую и т.д. природу.Chronic polypous rhinosinusitis (hereinafter - ORS) is a global public health problem. Despite the intensive study in recent years of the etiopathogenesis of ORS, the etiological factor of the onset of the disease remains unclear. At present, polypous rhinosinusitis is considered a multifactorial disease, including allergic, immunological, genetic, environmental, bacteriological, etc. nature.

В многофакторной теории полипозных синуситов этиопатогенез заболевания и начало полипозного процесса связывается с сочетанием биологических дефектов, выявляемых на разных уровнях (организменном, органном, клеточном и субклеточном), и факторов внешней среды (инфекционных, неинфекционных, механических и физических).In the multifactorial theory of polyposis sinusitis, the etiopathogenesis of the disease and the onset of the polyposis process are associated with a combination of biological defects detected at different levels (organismic, organ, cellular and subcellular) and environmental factors (infectious, non-infectious, mechanical and physical).

Многофакторная теория полипозных риносинуситов примиряет многие взгляды на патогенез полипозных синуситов - и теорию хронического гнойного воспаления, и теорию аллергического воспаления, а также и другие теории.The multivariate theory of polyposis rhinosinusitis brings together many views on the pathogenesis of polyposis sinusitis - both the theory of chronic purulent inflammation, and the theory of allergic inflammation, as well as other theories.

С позиции гомотоксикологии Х.-Х. Реккевега, любой полипозный риносинусит, следует признать защитной и специфической реакцией слизистой оболочки носа в ответ на различные нарушения ее состояния.From the position of homotoxicology H.-H. Rekkevega, any polypous rhinosinusitis, should be recognized as a protective and specific reaction of the nasal mucosa in response to various violations of its condition.

В последние годы отмечен существенный рост заболеваний носа и околоносовых пазух. Несмотря на существование множества консервативных и хирургических методов лечения хронических риносинуситов, достигнуть полного излечения удается редко, рецидивы же заболевания приходится наблюдать достаточно часто.In recent years, there has been a significant increase in diseases of the nose and paranasal sinuses. Despite the existence of many conservative and surgical methods of treating chronic rhinosinusitis, it is rarely possible to achieve a complete cure, but relapses of the disease have to be observed quite often.

Частота встречаемости синуситов, связанных с аллергическим процессом, колеблется от 25 до 70% случаев в зависимости от использованных критериев включения в группу обследования и применяемых методов лечения. Известно, что аллергия может лежать в основе как острых, так и хронических синуситов. В результате аллергического воспаления развивается отек слизистой оболочки не только носа, но и околоносовых пазух, чаще всего этмоидальных и гайморовых пазух, клинически проявляющийся отечной формой синусита.The frequency of sinusitis associated with the allergic process varies from 25 to 70% of cases, depending on the criteria used for inclusion in the examination group and the treatment methods used. It is known that allergies can underlie both acute and chronic sinusitis. As a result of allergic inflammation, edema of the mucous membrane of not only the nose, but also the paranasal sinuses, most often the ethmoid and maxillary sinuses, is clinically manifested, with an edematous form of sinusitis.

Воспаленная слизистая оболочка носа и сниженная функция цилиарного аппарата может нарушить естественный дренаж из околоносовых пазух и вызвать стаз назального секрета с последующим присоединением бактериального воспаления.The inflamed mucous membrane of the nose and reduced function of the ciliary apparatus can interfere with natural drainage from the paranasal sinuses and cause stasis of the nasal secretion, followed by the addition of bacterial inflammation.

Совершенствование методов терапии не решает вопроса о лечении хронических полипозных риносинуситов и основным направлением остается хирургическое вмешательство. По данным Г.З. Пискунова на долю полипозных риносинуситов приходится 2/3 от всех операций, выполняемых по поводу воспалительных заболеваний околоносовых пазух.Improving therapies does not resolve the issue of treating chronic polypous rhinosinusitis and the main focus remains surgical intervention. According to G.Z. Piskunova polypous rhinosinusitis accounts for 2/3 of all operations performed for inflammatory diseases of the paranasal sinuses.

Успешное выполнение хирургических операций не гарантирует прекращение роста полипов в полости носа и околоносовых пазухах. Эффективность хирургического лечения во многом зависит от назначения противорецидивной терапии. Используемые в настоящее время методы послеоперационного и противорецидивного лечения больных полипозного риносинусита не в полном объеме отвечают многообразию иммуногенетических механизмов патологического процесса в околоносовых пазухах. Развитие полипоза происходит на фоне выраженных нарушений общего и местного иммунитета.Successful surgery does not guarantee cessation of polyp growth in the nasal cavity and paranasal sinuses. The effectiveness of surgical treatment largely depends on the appointment of anti-relapse therapy. Currently used methods of postoperative and anti-relapse treatment of patients with polypous rhinosinusitis do not fully correspond to the variety of immunogenetic mechanisms of the pathological process in the paranasal sinuses. The development of polyposis occurs against the background of severe violations of general and local immunity.

Несмотря на то, что проблемой рецидивирующих полипозных риносинуситов занимаются во всем мире уже давно, с применением самых современных методов эндоскопического удаления полипов носа и околоносовых пазух, используются патогенетические методы консервативного лечения, проблема реабилитации таких больных еще далека от своего завершения.Despite the fact that the problem of recurrent polyposis of rhinosinusitis has been dealt with all over the world for a long time, using the most modern methods of endoscopic removal of nasal polyps and paranasal sinuses, pathogenetic methods of conservative treatment are used, the problem of rehabilitation of such patients is still far from over.

Известно, что назначение послеэндоскопического хирургического лечения и последующего назначения эндоназальных кортикостероидов не могут гарантировать излечение от данного недуга, полипозный риносинусит - хроническое заболевание, зачастую сопровождающееся аллергическими состояниями: аллергическим ринитом, бронхиальной астмой и т.д.It is known that the appointment of post-endoscopic surgical treatment and the subsequent appointment of endonasal corticosteroids cannot guarantee a cure for this disease, polyposis rhinosinusitis is a chronic disease often accompanied by allergic conditions: allergic rhinitis, bronchial asthma, etc.

Аллергические состояния (аллергический ринит, бронхиальная астма, аллергический конъюнктивит, пищевая аллергия, IgE-ассоциированный атопический дерматит) являются генетически детерминированной группой заболеваний, характеризующихся повышенной способностью В-лимфоцитов синтезировать антитела класса Е (IgE), направленных против особой группы антигенов, называемых аллергенами.Allergic conditions (allergic rhinitis, bronchial asthma, allergic conjunctivitis, food allergy, IgE-associated atopic dermatitis) are a genetically determined group of diseases characterized by an increased ability of B lymphocytes to synthesize class E antibodies (IgE) directed against a special group of antigens called allergens.

Поздняя фаза аллергического воспаления связана с миграцией в ткани различных типов лейкоцитов, особенно эозинофилов, и синтезом ими низкомолекулярных медиаторов и цитокинов, поддерживающих развитие аллергии.The late phase of allergic inflammation is associated with the migration into the tissue of various types of leukocytes, especially eosinophils, and their synthesis of low molecular weight mediators and cytokines that support the development of allergies.

В последние годы общепринятой считается теория, согласно которой аллергические заболевания обусловлены нарушениями регуляции в иммунной системе.In recent years, the theory is accepted that allergic diseases are caused by dysregulation in the immune system.

Иммунотерапия как понятие объединяет различные способы воздействия на систему иммунитета с целью прекращения патологического процесса в организме.Immunotherapy as a concept combines various ways of influencing the immune system in order to stop the pathological process in the body.

Для специфического лечения используют препараты антигенов или антител, специфичные по отношению к антигену. Неспецифические методы включают воздействия на систему иммунитета химических веществ, физических факторов и антигенов, неспецифичных по отношению к возникшему патологическому процессу. Заместительная неспецифическая иммунотерапия характеризуется тем, что готовые неспецифические факторы иммунитета и клетки вводятся больному, у которого имеется их недостаточность.For specific treatment, antigen or antibody preparations specific for the antigen are used. Nonspecific methods include exposure to the immune system of chemicals, physical factors and antigens that are nonspecific with respect to the arising pathological process. Non-specific immunotherapy is characterized by the fact that ready-made non-specific immunity factors and cells are administered to a patient who has their insufficiency.

Цитокины могут быть выделены в новую самостоятельную систему регуляции основных функций организма, существующую наряду с нервной и эндокринной системами регуляции и связанную в первую очередь с поддержанием гомеостаза при внедрении патогенов и нарушении целостности тканей.Cytokines can be isolated into a new independent system of regulation of the basic functions of the body, existing along with the nervous and endocrine systems of regulation and associated primarily with maintaining homeostasis during the introduction of pathogens and impaired tissue integrity.

Можно сказать, что цитокины представляют собой группу полипептидных медиаторов, участвующих в формировании и регуляции защитных реакций организма.We can say that cytokines are a group of polypeptide mediators involved in the formation and regulation of the body's defense reactions.

За последние два десятилетия клонированы гены большинства цитокинов и получены рекомбинантные аналоги, полностью повторяющие биологические свойства природных молекул. Сейчас известно более 100 индивидуальных веществ, относящихся к семейству цитокинов. Изучение цитокинов началось в 40-е гг. XX века, тогда были описаны первые эффекты кахектина - фактора, присутствовавшего в сыворотке крови и способного вызывать кахексию или снижение веса тела. В дальнейшем данный медиатор удалось выделить и показать его идентичность фактору некроза опухолей (TNF).Over the past two decades, the genes of most cytokines have been cloned and recombinant analogues have been obtained that completely repeat the biological properties of natural molecules. Now more than 100 individual substances belonging to the cytokine family are known. The study of cytokines began in the 40s. XX century, then the first effects of cachectin were described - a factor present in the blood serum and capable of causing cachexia or weight loss. In the future, this mediator was able to isolate and show its identity with the tumor necrosis factor (TNF).

Изучение цитокинов проходило по принципу обнаружения какого-либо одного биологического эффекта, служившего отправной точкой для названия соответствующего медиатора. Так, в 50-е гг. назвали интерферон (IFN) из-за способности интерферировать, то есть мешать размножению вируса, и тем самым повышать сопротивляемость при повторной вирусной инфекции.The study of cytokines was based on the principle of detecting any one biological effect, which served as a starting point for the name of the corresponding mediator. So, in the 50s. called interferon (IFN) because of the ability to interfere, that is, interfere with the reproduction of the virus, and thereby increase resistance to repeated viral infections.

Интерлейкин 1 (IL-1) вначале назывался эндогенным пирогеном в противовес бактериальным липополисахаридам, считавшимся экзогенными пирогенами.Interleukin 1 (IL-1) was initially called an endogenous pyrogen, as opposed to bacterial lipopolysaccharides, which were considered exogenous pyrogens.

Следующий этап изучения цитокинов, относящийся к 60-70 гг., связан с очисткой природных молекул и всесторонней характеристикой их биологического действия. К этому времени относится открытие Т-клеточного ростового фактора, известного теперь как IL-2, и целого ряда других молекул, стимулирующих рост и функциональную активность Т-, В-лимфоцитов и других типов лейкоцитов.The next stage in the study of cytokines, relating to the 60-70 years., Is associated with the purification of natural molecules and a comprehensive description of their biological effects. The discovery of the T-cell growth factor, now known as IL-2, and a number of other molecules that stimulate the growth and functional activity of T-, B-lymphocytes and other types of white blood cells date back to this time.

В 1979 г. для их обозначения и систематизации был предложен термин «интерлейкины», то есть медиаторы, осуществляющие связь между лейкоцитами. Однако очень скоро выяснилось, что биологические эффекты цитокинов распространяются далеко за пределы иммунной системы, и поэтому более приемлемым стал ранее предложенный термин «цитокины», сохранившийся и по сей день.In 1979, the term “interleukins,” that is, mediators that communicate between white blood cells, was proposed for their designation and systematization. However, it soon became clear that the biological effects of cytokines extend far beyond the immune system, and therefore the previously proposed term “cytokines”, which has survived to this day, has become more acceptable.

Революционный поворот в изучении цитокинов произошел в начале 80-х гг. после клонирования генов интерферона мыши и человека и получения рекомбинантных молекул, полностью повторявших биологические свойства природных цитокинов.A revolutionary turn in the study of cytokines occurred in the early 80s. after cloning the mouse and human interferon genes and obtaining recombinant molecules that completely repeated the biological properties of natural cytokines.

Вслед за этим удалось клонировать гены и других медиаторов из данного семейства. Важной вехой в истории цитокинов стало клиническое применение рекомбинантных интерферонов и особенно рекомбинантного IL-2 для лечения рака.Following this, it was possible to clone genes and other mediators from this family. An important milestone in the history of cytokines has been the clinical use of recombinant interferons and especially recombinant IL-2 for the treatment of cancer.

90-е гг. ознаменовались открытием субъединичного строения рецепторов цитокинов и формированием понятия «цитокиновая сеть», а также открытием новых цитокинов путем генетического анализа.90s were marked by the discovery of the subunit structure of cytokine receptors and the formation of the concept of “cytokine network”, as well as the discovery of new cytokines by genetic analysis.

Классификация цитокинов в основном проводится по их биологическим свойствам. К цитокинам относятся интерфероны, представляющие собой большую группу противовирусных полипептидов; колониестимулирующие факторы (CSF), вызывающие размножение и дифференцировку клеток-предшественников различных ростков гемопоэза на разных этапах их созревания; хемокины или хемотактические цитокины, обеспечивающие активацию процессов миграции различных типов лейкоцитов и некоторых других клеток; трансформирующие ростовые факторы; группа фактора некроза опухолей; интерлейкины со сложившимися исторически порядковыми номерами и некоторые другие.The classification of cytokines is mainly carried out according to their biological properties. Cytokines include interferons, which are a large group of antiviral polypeptides; colony-stimulating factors (CSF), causing the multiplication and differentiation of progenitor cells of different hematopoietic sprouts at different stages of their maturation; chemokines or chemotactic cytokines that activate the processes of migration of various types of white blood cells and some other cells; transforming growth factors; tumor necrosis factor group; interleukins with prevailing historically serial numbers and some others.

Интерлейкины, имеющие номера с 1 по 25, не относятся к одной подгруппе цитокинов, а могут быть разделены на провоспалительные цитокины, ростовые и дифференцировочные факторы лимфоцитов, отдельные регуляторные цитокины.Interleukins numbered 1 through 25 do not belong to the same subgroup of cytokines, but can be divided into pro-inflammatory cytokines, growth and differentiation factors of lymphocytes, and individual regulatory cytokines.

Увеличение уровней цитокинов не может продолжаться бесконтрольно, так как гиперпродукция цитокинов служит причиной развития ряда патологических состояний, в частности септического шока.An increase in cytokine levels cannot continue uncontrollably, since the overproduction of cytokines causes the development of a number of pathological conditions, in particular septic shock.

Появление цитокинов в кровотоке сразу приводит к увеличению синтеза стероидных гормонов, причем IL-1 и другие провоспалительные цитокины вызывают как усиление синтеза рилизинг-факторов, так и стимуляцию продукции гормонов клетками коры надпочечников. Стероидные гормоны, известные как одни из наиболее мощных иммуносупрессоров, блокируют синтез цитокинов и не позволяют их уровню превысить предельные значения.The appearance of cytokines in the bloodstream immediately leads to an increase in the synthesis of steroid hormones, and IL-1 and other pro-inflammatory cytokines cause both an increase in the synthesis of releasing factors and stimulation of hormone production by adrenal cortex cells. Steroid hormones, known as one of the most powerful immunosuppressants, block the synthesis of cytokines and do not allow their level to exceed the limit values.

Это является эффективным механизмом отрицательной обратной связи для контроля гиперпродукции цитокинов. Тем не менее в ряде случаев уровни цитокинов превышают физиологические концентрации. Цитокины в низких концентрациях нужны для правильного формирования местного воспаления, более высокие дозы вызывают развитие системной воспалительной реакции, но патологически высокие концентрации приводят к состоянию септического шока и гибели организма.This is an effective negative feedback mechanism for controlling the overproduction of cytokines. Nevertheless, in some cases, the levels of cytokines exceed physiological concentrations. Cytokines in low concentrations are necessary for the proper formation of local inflammation, higher doses cause the development of a systemic inflammatory reaction, but pathologically high concentrations lead to a state of septic shock and death of the body.

В настоящее время наблюдается переход от терапии массовой к терапии индивидуальной, позволяющей вылечить конкретного больного. Однако отсутствие значимых прогностических факторов эффективности делает такую терапию зачастую непредсказуемой, поскольку в зависимости от условий и доз воздействующего агента можно вызвать как стимуляцию, так и угнетение ряда показателей системы иммунитета.Currently, there is a transition from mass therapy to individual therapy, which allows to cure a specific patient. However, the absence of significant prognostic factors of effectiveness makes such therapy often unpredictable, because depending on the conditions and doses of the acting agent, both stimulation and inhibition of a number of indicators of the immune system can be caused.

Известно использование для решения таких задач рекомбинантных цитокинов, в частности цитокинов, регулирующих воспаление, таких как интерлейкин-1, фактор некроза опухолей (TNFα), «пролиферативные» - IL-2 или «стимуляторы аллергии» - IL-4, IL-5 и др. Они могут возмещать недостающие регуляторные факторы и тем усиливать иммунные реакции.It is known to use for solving such problems recombinant cytokines, in particular cytokines that regulate inflammation, such as interleukin-1, tumor necrosis factor (TNFα), “proliferative” - IL-2 or “allergy stimulants” - IL-4, IL-5 and etc. They can compensate for the missing regulatory factors and thereby enhance the immune response.

На уровне организма цитокины осуществляют связь между иммунной, нервной, эндокринной, кроветворной и другими системами и служат для их вовлечения в организацию и регуляцию единой защитной реакции. Таким образом, цитокины служат той организующей системой, которая формирует и регулирует весь комплекс патофизиологических сдвигов при внедрении патогенов.At the body level, cytokines provide a link between the immune, nervous, endocrine, hematopoietic and other systems and serve to engage them in organizing and regulating a single defense reaction. Thus, cytokines serve as the organizing system that forms and regulates the whole complex of pathophysiological changes during the introduction of pathogens.

К провоспалительным цитокинам относят IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, TNFα, интерферон гамма (IFNg), к противовоспалительным цитокинам - рецепторный антагонист IL-1 (IL-1RA), IL-4, IL-10. В настоящее время получено большое число рекомбинантных аналогов цитокинов, в том числе участвующих в регуляции воспаления, кроме того, их число постоянно растет.The pro-inflammatory cytokines include IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, TNFα, interferon gamma (IFNg), anti-inflammatory cytokines - the receptor antagonist IL-1 (IL-1RA), IL-4 , IL-10. Currently, a large number of recombinant analogues of cytokines, including those involved in the regulation of inflammation, have been obtained, in addition, their number is constantly growing.

Однако опыт клинического применения рекомбинантных аналогов цитокинов показал, что действуют они выборочно. Многим пациентам такая терапия существенно помогает в ряде случаев, позволяя вылечиться после первого применения, некоторым не помогает вообще, а в ряде случаев наблюдаются выраженные побочные реакции.However, clinical experience with recombinant cytokine analogues has shown that they act selectively. In many cases, such therapy significantly helps in some cases, allowing to be cured after the first application, does not help some at all, and in some cases pronounced adverse reactions are observed.

Следовательно, прогноз эффективности цитокиновой терапии является актуальным, а определение персональной чувствительности больного к цитокиновой терапии позволит применять ее более обоснованно и результативно.Therefore, the prognosis of the effectiveness of cytokine therapy is relevant, and the determination of the patient’s personal sensitivity to cytokine therapy will make it possible to use it more reasonably and effectively.

В настоящее время цитокины находят все более широкое применение в клинической практике для лечения различных онкологических, инфекционных и иммунодефицитных заболеваний.Currently, cytokines are increasingly used in clinical practice for the treatment of various oncological, infectious and immunodeficiency diseases.

IL-1RA ингибирует действие IL-1β путем конкурентного связывания мембранного рецептора первого типа к интерлейкину-1 и предотвращения взаимодействия рецептора с его акцессорным белком, что приводит к отсутствию проведения сигнала внутрь клетки. Сам IL-1RA после связывания рецептора не интернализуется в клетку, находясь в связанном с рецептором состоянии. IL-1RA продуцируется мононуклеарными фагоцитами вслед за IL-1β, ограничивая действие этого провоспалительного белка, играющего ведущую роль в патогенезе аутоиммунных заболеваний.IL-1RA inhibits the action of IL-1β by competitively binding the first type of membrane receptor to interleukin-1 and preventing the interaction of the receptor with its accessory protein, which leads to the absence of signal transmission inside the cell. IL-1RA itself after receptor binding does not internalize into the cell while in a receptor-bound state. IL-1RA is produced by mononuclear phagocytes following IL-1β, limiting the action of this pro-inflammatory protein, which plays a leading role in the pathogenesis of autoimmune diseases.

Интерлейкины-1α и 1β синтезируются клетками в ответ на попавшие в организм инфекционные агенты, а также на ряд повреждающих факторов. Они являются агонистами и стимулируют пролиферацию Т-лимфоцитов, синтез и секрецию ростовых факторов, ряда других провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухолей альфа, интерлейкина-8), острофазовых белков, генерацию медиаторов воспаления, таких как лейкотриены и другие молекулы.Interleukins-1α and 1β are synthesized by cells in response to infectious agents that enter the body, as well as a number of damaging factors. They are agonists and stimulate the proliferation of T-lymphocytes, the synthesis and secretion of growth factors, a number of other pro-inflammatory cytokines (tumor necrosis factor alpha, interleukin-8), acute phase proteins, the generation of inflammatory mediators such as leukotrienes and other molecules.

Интерлейкины-1 отвечают как за ранний воспалительный ответ, так и за активацию иммунной системы организма. IL-1RA является антагонистом, который поддерживает баланс активностей интерлейкина-1 в крови и тканях. IL-1RA продуцируется конституитивно и его концентрация в крови достаточно высока для цитокинов, около 0,5 нг/мл. При патологических состояниях концентрация IL-1RA может значительно изменяться, что, по-видимому, является следствием компенсаторного эффекта организма.Interleukins-1 are responsible for both the early inflammatory response and the activation of the body's immune system. IL-1RA is an antagonist that maintains a balance of interleukin-1 activity in blood and tissues. IL-1RA is produced constitutively and its concentration in the blood is high enough for cytokines, about 0.5 ng / ml. In pathological conditions, the concentration of IL-1RA can vary significantly, which, apparently, is a consequence of the compensatory effect of the body.

Функциональный ответ клеток на интерлейкины-1 осуществляется через их взаимодействие со специфическими рецепторами (IL-1RI и IL-1RII). IL-1RA конкурирует с интерлейкинами-1 за взаимодействие с рецепторами и таким образом блокирует передачу сигнала в клетку от рецептора IL-1RI.The functional response of cells to interleukins-1 is through their interaction with specific receptors (IL-1RI and IL-1RII). IL-1RA competes with interleukins-1 for interaction with receptors and thus blocks signal transmission to the cell from the IL-1RI receptor.

Суперпродукция итерлейкина-1 приводит к развитию патологических процессов. Большинство аутоиммунных и ряд воспалительных заболеваний связаны именно с переизбытком интерлейкинов-1. Поэтому IL-1RA может являться весьма перспективным терапевтическим средством для лечения этих заболеваний.Superproduction of iterleukin-1 leads to the development of pathological processes. Most autoimmune and a number of inflammatory diseases are associated with an overabundance of interleukins-1. Therefore, IL-1RA can be a very promising therapeutic agent for the treatment of these diseases.

IL-1RA обладает иммуносупрессорным и противовоспалительным действием, предотвращает реакцию отторжения трансплантата, развитие септического шока, а также некоторых опухолевых и аутоиммунных заболеваний.IL-1RA has an immunosuppressive and anti-inflammatory effect, prevents the transplant rejection reaction, the development of septic shock, as well as some tumor and autoimmune diseases.

Предполагаемые показания к применению рекомбинантного IL-1RA в клинической практике: лечение острых легочных воспалений, вызванных инфекционными агентами, аллергенами, физическими (механическая пыль, ожоги) или химическими (токсиканты) факторами, для профилактики и лечения аллергического ринита, бронхиальной астмы и других заболеваний дыхательного тракта, ревматоидного артрита, связанных с гиперпродукцией IL-1β.Suggested indications for the use of recombinant IL-1RA in clinical practice: the treatment of acute pulmonary inflammation caused by infectious agents, allergens, physical (mechanical dust, burns) or chemical (toxicants) factors, for the prevention and treatment of allergic rhinitis, bronchial asthma and other respiratory diseases tract, rheumatoid arthritis associated with the overproduction of IL-1β.

Прогноз эффективности цитокиновой терапии является актуальным, а определение персональной чувствительности больного к цитокиновой терапии позволит применять ее более обоснованно и результативно.The prognosis of the effectiveness of cytokine therapy is relevant, and the determination of the patient’s personal sensitivity to cytokine therapy will make it possible to use it more reasonably and effectively.

Известен способ лечения полипозного риносинусита с применением иммунотерапии, включающий определение интерферонового и иммунологического статуса у больных и в зависимости от характера имеющихся отклонений, при этом проводят коррекцию рекомбинантными интерферонами и индукторами интерферона в пред- и послеопеоперационном периоде (см. патент RU №2140215, А61В 17/24, А61K 38/21, 1999).A known method of treating polypous rhinosinusitis with the use of immunotherapy, which includes determining the interferon and immunological status in patients and depending on the nature of the deviations, is corrected by recombinant interferons and interferon inducers in the pre- and postoperative period (see patent RU No. 2140215, АВВ 17 / 24, A61K 38/21, 1999).

Недостатком данного способа является высокая вариабельность интерферонового и иммунологического статуса в зависимости от пола, возраста и наличия сопутствующих заболеваний, что может оказывать существенное влияние на индивидуальный прогноз и вероятность развития нежелательных явлений.The disadvantage of this method is the high variability of interferon and immunological status depending on gender, age and the presence of concomitant diseases, which can have a significant impact on the individual prognosis and the likelihood of developing adverse events.

Известен также способ лечения хронического полипозного риносинусита, включающий хирургическое вмешательство с одновременным введением антибиотиков до операции и сочетанием антибиотика с инсуфляцией местного кортикостероида после операции (см. патент RU №2163097, А61В 17/24, 2001).There is also known a method of treating chronic polyposis of rhinosinusitis, including surgery with the simultaneous administration of antibiotics before surgery and a combination of antibiotic with insufflation of local corticosteroid after surgery (see patent RU No. 2163097, A61B 17/24, 2001).

Недостатком данного способа является то, что кортикостероиды при применении как местно, так и системно оказывают иммунодепрессивное действие путем подавления лимфоидного аппарата верхних дыхательных путей, способствуя развитию воспалительных процессов, угнетая симпатоадреналовую систему.The disadvantage of this method is that corticosteroids, when applied both locally and systemically, have an immunosuppressive effect by suppressing the lymphoid apparatus of the upper respiratory tract, contributing to the development of inflammatory processes, inhibiting the sympathoadrenal system.

Известен способ прогнозирования эффективности лечения рекомбинантным цитокином, регулирующим воспаление, включающий иммунотерапию препаратом Беталейкин, на основе генотипирования больных по аллельному признаку генов IL-1β и IL-1RA (см. патент RU №2271827, А61K 38/20, C12Q 1/68, 2006).A known method for predicting the effectiveness of treatment with a recombinant cytokine that regulates inflammation, including immunotherapy with Betaleikin, based on the genotyping of patients according to the allelic characteristic of the IL-1β and IL-1RA genes (see patent RU No. 2271827, A61K 38/20, C12Q 1/68, 2006 )

Недостатком данного способа является то, что он не пригоден для больных с полипозными процессами в полости носа.The disadvantage of this method is that it is not suitable for patients with polypous processes in the nasal cavity.

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому решению является способ лечения полипозного риносинусита у больных бронхиальной астмой, заключающийся в устранении полипозной ткани и применении низкоинтенсивной лазерной терапии через кровь и через нос, одновременно с курсом лазеротерапии больной получает интраназально аэрозольный ингакорт (см. патент RU №2229317, A61N 5/067, 2004).The closest in technical essence to the claimed solution is a method of treating polyposis of rhinosinusitis in patients with bronchial asthma, which consists in eliminating polypous tissue and applying low-intensity laser therapy through the blood and through the nose, simultaneously with the course of laser therapy, the patient receives intranasally aerosol inhacort (see patent RU No. 2229317 , A61N 5/067, 2004).

Недостатками данного способа являются иммунодепрессивное действие кортикостероидов и возможность развития воспалительных заболеваний грибковой этиологии, а также применение терапевтического лазера (облучение носа и крови), как и любого физиотерапевтического метода лечения, требует тщательного обследования больных с целью выявления склонности к развитию онкологических заболеваний.The disadvantages of this method are the immunosuppressive effect of corticosteroids and the possibility of developing inflammatory diseases of fungal etiology, as well as the use of a therapeutic laser (irradiation of the nose and blood), like any physiotherapeutic treatment method, requires a thorough examination of patients in order to identify a tendency to develop cancer.

Технический результат изобретения заключается в целенаправленном лечении хронического полипозного риносинусита в сочетании с аллергическим ринитом препаратом IL-1RA на основании индивидуальной восприимчивости больного к лечению этим препаратом для исключения побочного эффекта предстоящей терапии.The technical result of the invention is the targeted treatment of chronic polypous rhinosinusitis in combination with allergic rhinitis drug IL-1RA based on the individual susceptibility of the patient to treatment with this drug to eliminate the side effect of the upcoming therapy.

Для достижения указанного технического результата в способе лечения хронического риносинусита, включающем устранение полипозной ткани и применение иммунотерапии в послеоперационном периоде, согласно предложению, иммунотерапию проводят рецепторным антагонистом интерлейкина-1 человека на основе генотипирования аллельного полиморфизма гена цитокина и данных аллергообследования, и при выявлении у пациента сочетания «2/2», «1/2» гена интерлейкина IL-1β и «1/1» гена антагониста IL-1RA прогнозируют высокую эффективность противорецидивной терапии, обусловленную снижением уровня провоспалительного цитокина.To achieve the specified technical result in a method for the treatment of chronic rhinosinusitis, including the elimination of polypous tissue and the use of immunotherapy in the postoperative period, according to the proposal, immunotherapy is carried out by the human interleukin-1 receptor antagonist based on genotyping of the cytokine allelic polymorphism and allergy examination data, and when a combination is detected in a patient “2/2”, “1/2” of the IL-1β interleukin gene and “1/1” of the IL-1RA antagonist gene predict the high effectiveness of anti-relapse therapy II, due to a decrease in the level of pro-inflammatory cytokine.

Предложенный способ основан на влиянии функционального полиморфизма генов цитокинов на характер иммунного ответа, при этом эффективность терапии характеризуется регуляцией уровня провоспалительного цитокина IL-1β рекомбинантным рецепторным антагонистом IL-1β.The proposed method is based on the influence of functional polymorphism of cytokine genes on the nature of the immune response, while the effectiveness of therapy is characterized by the regulation of the level of pro-inflammatory cytokine IL-1β by the recombinant receptor antagonist IL-1β.

Известно, что активность всех цитокинов, участвующих в реакциях воспаления, реализуется и регулируется по сходному механизму, поэтому нами был рассмотрен It is known that the activity of all cytokines involved in inflammation reactions is realized and regulated by a similar mechanism, therefore, we considered

IL-1.IL-1.

Этот цитокин полифункционален и выполняет не менее 50 различных функций, мишенями которых служат клетки практически всех органов и тканей. Основными продуцентами IL-1 являются моноциты и макрофаги, также вырабатывать IL-1 могут многие другие клетки организма человека, в частности кератиноциты.This cytokine is multifunctional and performs at least 50 different functions, the targets of which are cells of almost all organs and tissues. The main producers of IL-1 are monocytes and macrophages, and many other cells of the human body, in particular keratinocytes, can also produce IL-1.

IL-1 является индуцибельным белком, синтез которого начинается в ответ на внедрение микроорганизмов либо повреждение тканей и который необходим для развития местного воспаления и осуществления всего комплекса защитных реакций, именуемых острофазовым ответом.IL-1 is an inducible protein, the synthesis of which begins in response to the introduction of microorganisms or tissue damage and which is necessary for the development of local inflammation and the implementation of the whole complex of protective reactions called acute phase response.

Аллергические состояния (аллергический ринит, бронхиальная астма, аллергический конъюнктивит, пищевая аллергия, IgE-ассоциированный атонический дерматит) являются генетически детерминированной группой заболеваний, характеризующихся повышенной способностью В-лимфоцитов синтезировать антитела класса Е (IgE), направленных против особой группы антигенов, называемых "аллергенами". IgE взаимодействуют с высокоафинными мембранными Fcε R1 рецепторами базофилов и тучных клеток, что приводит к дегрануляции и выбросу вазоактивных аминов, в первую очередь, гистамина, а также хемокинов и провоспалительных цитокинов, индуцирующих развитие аллергического воспаления.Allergic conditions (allergic rhinitis, bronchial asthma, allergic conjunctivitis, food allergy, IgE-associated atonic dermatitis) are a genetically determined group of diseases characterized by an increased ability of B lymphocytes to synthesize class E antibodies (IgE) directed against a special group of antigens called "allergens" " IgE interact with the high affinity membrane Fcε R1 receptors of basophils and mast cells, which leads to degranulation and release of vasoactive amines, primarily histamine, as well as chemokines and pro-inflammatory cytokines, which induce the development of allergic inflammation.

Поздняя фаза аллергического воспаления связана с миграцией в ткани различных типов лейкоцитов, особенно эозинофилов (накопление в полипозной ткани), и синтезом ими низкомолекулярных медиаторов и цитокинов, поддерживающих развитие аллергии.The late phase of allergic inflammation is associated with the migration of various types of leukocytes into the tissue, especially eosinophils (accumulation in polypous tissue), and their synthesis of low molecular weight mediators and cytokines that support the development of allergies.

Избыточная активация провоспалительными цитокинами какого-то из типов Т-хелперов, в норме находящихся в состоянии равновесия, может направить иммунный ответ по одному из вариантов развития. Хроническая несбалансированность активации Т-хелперов, наряду с генетическими предпосылками, приводит к развитию иммунопатологических состояний, связанных с проявлениями аллергии или аутоиммунитета.Excessive activation by proinflammatory cytokines of one of the types of T-helpers, normally in equilibrium, can direct the immune response according to one of the development options. Chronic imbalance in the activation of T-helpers, along with genetic prerequisites, leads to the development of immunopathological conditions associated with manifestations of allergies or autoimmunity.

Известно, что функциональный (ответственный за измененную экспрессию и продукцию соответствующего белка) полиморфизм генов, кодирующих ряд известных про- и противовоспалительных цитокинов, несущих небольшие мутационные изменения (точечные замены нуклеотидов (SNP, single nucleotide polymorphism) или тандемные повторы частей гена (VNTR, variable number tandem repeat)), может приводить к дисбалансу воспалительного и противоинфекционного иммунного ответа.It is known that functional (responsible for the altered expression and production of the corresponding protein) polymorphism of genes encoding a number of known pro- and anti-inflammatory cytokines that carry small mutational changes (point nucleotide substitutions (SNP, single nucleotide polymorphism) or tandem repeats of gene parts (VNTR, variable number tandem repeat)), can lead to an imbalance of the inflammatory and anti-infectious immune response.

Выявлены аллельные варианты генов ряда про- и противовоспалительных цитокинов, ответственные за повышенную продукцию кодируемых ими белков: IL-1β - замена нуклеотидов в позиции (-889), IL-1β(+3953), IL-IRA(VNTR), TNF(-308), IL-6(-174), IL-4(-590), IL-10(-1082), IFNg(+874), IL-2(-330) и др., частота встречаемости которых в ряде популяций в гетерозиготном виде достигает 40-50%, а в гомозиготном 10-15%.Allelic variants of the genes of a number of pro- and anti-inflammatory cytokines responsible for the increased production of the proteins encoded by them were identified: IL-1β - nucleotide substitution at (-889), IL-1β (+3953), IL-IRA (VNTR), TNF (- 308), IL-6 (-174), IL-4 (-590), IL-10 (-1082), IFNg (+874), IL-2 (-330), etc., the frequency of occurrence of which in a number of populations in heterozygous form reaches 40-50%, and in homozygous 10-15%.

Таким образом, в зависимости от индивидуального ансамбля высоко- или низкопродуцирующих (нормальных) вариантов этих генов характер воспалительного ответа может варьироваться между индивидуумами с «полярными» сочетаниями: например, «провоспалительный генотип» - большинство генов провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-1, TNF, IFNgamma и др.) являются высокопродуцирующими, а противовоспалительных цитокинов (IL-1RA, IL-4, IL-10 и др.) - низкопродуцирующими; или «противовоспалительный генотип» - носительство нормальных вариантов генов провоспалительных цитокинов в сочетании с высокопродуцирующими вариантами генов противовоспалительных цитокинов.Thus, depending on the individual ensemble of high- or low-producing (normal) variants of these genes, the nature of the inflammatory response may vary between individuals with “polar” combinations: for example, the “pro-inflammatory genotype” - the majority of pro-inflammatory cytokine genes (IL-1β, IL-1 , TNF, IFNgamma, etc.) are highly producing, and anti-inflammatory cytokines (IL-1RA, IL-4, IL-10, etc.) are low-producing; or "anti-inflammatory genotype" - the carriage of normal variants of pro-inflammatory cytokine genes in combination with highly producing variants of anti-inflammatory cytokine genes.

Некоторые аллельные ассоциации генов семейства IL-1 ответственны за измененный характер экспрессии и продукции кодируемых ими белков. Выявлен ряд SNP-маркеров высокопродуцирующего варианта гена IL-1, наследуемых, как правило, совместно (+3953, -511, -3737, -1469, -999). Носительство полиморфного варианта 2 гена Some allelic associations of IL-1 family genes are responsible for the altered expression and production of the proteins encoded by them. A number of SNP markers of a highly producing variant of the IL-1 gene were identified, usually inherited jointly (+3953, -511, -3737, -1469, -999). Carrier polymorphic variant 2 gene

IL-1RA(VNTR), несущего ряд повторов по 86 п.о. (IL-1RA*2), связано с повышенным уровнем циркулирующего IL-1RA и уровнем экспрессии мРНК этого белка в ходе воспаления.IL-1RA (VNTR) carrying a series of 86 bp repeats (IL-1RA * 2) is associated with an increased level of circulating IL-1RA and the level of mRNA expression of this protein during inflammation.

У лиц, гомо- или гетерозиготных по варианту гена IL-1β(+3953), продуцируется, соответственно, в четыре раза и в два раза большее количество этого цитокина при воспалительном ответе, чем у лиц, гомозиготных по нормальному варианту этого гена (IL-1β*1).In individuals homo- or heterozygous for a variant of the IL-1β gene (+3953), they produce, respectively, four times and twice as much of this cytokine in the inflammatory response than in individuals homozygous for the normal version of this gene (IL- 1β * 1).

Присутствие в геноме сочетаний (знак «+» - вариант гена присутствует, знак «-» - отсутствует) IL-1(SNP)+/IL-1RA*2-, IL-l(SNP)-/IL-1RA*2+и IL-1(SNP)+/IL-1RA*2+ может оказывать существенное влияние на соотношение экспрессии и продукции этих белков и являться одной из главных причин дисрегуляции воспалительного ответа.The presence of combinations in the genome (the “+” sign - a variant of the gene is present, the “-” sign is absent) IL-1 (SNP) + / IL-1RA * 2-, IL-l (SNP) - / IL-1RA * 2 + and IL-1 (SNP) + / IL-1RA * 2 + can have a significant effect on the ratio of expression and production of these proteins and is one of the main reasons for the dysregulation of the inflammatory response.

Согласно данным популяционных исследований, вариант IL-1RA*2 чаще встречается в ассоциации с нормальным (низкопродуцирующим) вариантом гена According to population studies, the IL-1RA * 2 variant is more common in association with the normal (low-producing) gene variant

IL-1β(IL-1β*1) и редко присутствует совместно с высокопродуцирующим вариантом - IL-1β (IL-1β * 1) and is rarely present together with a highly producing variant -

IL-1β*2 (маркер - одна из замен нуклеотидов, перечисленных выше). Феномен такого наследования объясняется тем, что эти варианты генов, расположенных близко друг к другу, наследуются, как правило, совместно.IL-1β * 2 (the marker is one of the nucleotide substitutions listed above). The phenomenon of this inheritance is explained by the fact that these variants of genes located close to each other are usually inherited jointly.

У лиц, гетерозиготных по этим вариантам генов, одна из хромосом несет гаплотип IL-1β*1/IL-1RA*2, вторая - IL-1β*2/IL-1RA*1, в результате давая сочетание «1/2»IL-1β+«1/2»IL-1RA. Гаплотип IL-1β*2/IL-1RA*2 встречается у 1-2% популяции и, по всей видимости, является результатом мейотической рекомбинации.In individuals heterozygous for these variants of genes, one of the chromosomes carries the haplotype IL-1β * 1 / IL-1RA * 2, the second - IL-1β * 2 / IL-1RA * 1, resulting in a combination of "1/2" IL -1β + "1/2" IL-1RA. The haplotype IL-1β * 2 / IL-1RA * 2 is found in 1-2% of the population and, most likely, is the result of meiotic recombination.

Таким образом, присутствие в геноме больных полипозным риносинуситом сочетаний IL-1β(+3953)*2/IL-1RA*1 может оказывать существенное влияние на уровень продукции этих белков и соответственно провоцировать рост и развитие полипозной ткани в полости носа и околоносовых пазухах на фоне аллергических состояний - аллергического ринита.Thus, the presence of IL-1β (+3953) * 2 / IL-1RA * 1 combinations in the genome of patients with polyposis rhinosinusitis can significantly affect the production of these proteins and, accordingly, provoke the growth and development of polypous tissue in the nasal cavity and paranasal sinuses against allergic conditions - allergic rhinitis.

Предложенный способ основан на выявлении высокопродуцирующего варианта гена провоспалительного цитокина и определяет высокую эффективность противорецидивной терапии полипозных риносинуситов и позволяет выбрать тактику лечения, основанную на индивидуальной генетически обусловленной восприимчивости больного к такой терапии.The proposed method is based on the identification of a highly producing variant of the pro-inflammatory cytokine gene and determines the high effectiveness of anti-relapse therapy of polyposis rhinosinusitis and allows you to choose the treatment tactics based on the individual genetically determined susceptibility of the patient to such therapy.

Способ иллюстрируется чертежом, где на фиг.1 представлена фотография агарозного геля с вариантами полос, визуально наблюдаемых при аллелях 1 и 2 гена IL-IRA(VNTR), - 1/1 - ген, гомозиготный по варианту IL-1RA*1, 1/2 - гетерозиготный ген, 2/2 - ген, гомозиготный по варианту IL-1RA*2.The method is illustrated in the drawing, where Fig. 1 shows a photograph of an agarose gel with variants of bands visually observed with alleles 1 and 2 of the IL-IRA gene (VNTR), 1/1 is the gene homozygous for variant IL-1RA * 1, 1 / 2 - heterozygous gene, 2/2 - gene homozygous for the IL-1RA * 2 variant.

Способ осуществляют следующим образом.The method is as follows.

До проведения иммунотерапии у пациента берут материал, содержащий клетки - кровь, который затем исследуют.Before immunotherapy, the patient takes material containing cells - blood, which is then examined.

Во-первых, проводят молекулярно-генетическое определение вариантов генов цитокинов. Из клеток одним из известных методов, например с помощью фенол/хлороформ-экстракции по Хомчинскому, получают образцы высокомолекулярной ДНК. Варианты аллелей генов, нормальные и несущие точечные замены нуклеотидов SNP, определяют методом ПДРФ-анализа продуктов ПЦР-амплификации специфических участков генома (RELF-PCR).First, molecular genetic determination of cytokine gene variants is carried out. From cells using one of the known methods, for example, using phenol / chloroform extraction according to Khomchinsky, samples of high molecular weight DNA are obtained. Variants of gene alleles, normal and bearing point substitutions of SNP nucleotides, are determined by RFLP analysis of PCR amplification products of specific genome regions (RELF-PCR).

ПЦР-реакцию проводят с использованием праймеров (библиотека Gene Bank), ограничивающих участок гена IL-1, могущий содержать указанную замену нуклеотидов. На этапе рестрикации полученный амплификат инкубируют с индивидуально подобранными ферментами рестрикции.The PCR reaction is carried out using primers (Gene Bank library), limiting the portion of the IL-1 gene, which may contain the indicated nucleotide replacement. At the stage of restriction, the resulting amplification is incubated with individually selected restriction enzymes.

Продукты рестрикции разделяют, например, электрофоретически в агарозном геле, окрашивают ДНК-красителем и визуализируют. В качестве маркера размера фрагментов ДНК используют, например, набор маркеров молекулярного веса.The restriction products are separated, for example, by electrophoretic agarose gel, stained with DNA dye and visualized. As a marker for the size of DNA fragments, for example, a set of molecular weight markers is used.

При наличии в геноме полиморфной мутации продукт амплификации остается целым, у гетерозиготных индивидов выявляют как целый, так и фрагментированный продукт.In the presence of a polymorphic mutation in the genome, the amplification product remains intact; in heterozygous individuals, both the whole and fragmented product are detected.

Наличие тандемных повторов частей гена (VNTR) определяют, например, методом ПЦР: амплифицируют участок ДНК, содержащий разное число тандемных повторов, аллельный тип определяют по длине получаемого продукта амплификации при разделении и визуализации (фиг.1).The presence of tandem repeats of parts of a gene (VNTR) is determined, for example, by PCR method: amplify a portion of DNA containing a different number of tandem repeats, allelic type is determined by the length of the obtained amplification product during separation and visualization (figure 1).

Для краткого обозначения аллелей генов IL-1β и IL-1RA приняты следующие сокращения: нормальный, не несущий выявляемую мутацию аллель обозначается цифрой 1, полиморфный - 2, соответственно гомозиготный нормальный ген - «1/1», гомозиготный высокопродуцирующий ген - «2/2», гетерозиготный - «1/2».The following abbreviations are used to briefly identify the alleles of the IL-1β and IL-1RA genes: the normal, non-detectable mutation allele is denoted by the number 1, polymorphic - 2, respectively, the homozygous normal gene - “1/1”, the homozygous highly producing gene - “2/2 ”, Heterozygous -“ 1/2 ”.

Во-вторых, проводят полное аллергообследование, включающее прик - тест.Secondly, they conduct a complete allergy examination, including a prik test.

В-третьих, проводят хирургическое удаление полипов методом эндоскопической микрохирургии носа и околоносовых пазух.Thirdly, they carry out the surgical removal of polyps by the method of endoscopic microsurgery of the nose and paranasal sinuses.

В-четвертых, на седьмые сутки после проведенной операции назначают рекомбинантный рецепторный антагонист интерлейкина-1 в дозе 5 мг, эндоназально, 3 раза в сутки. Курс лечения 4 недели.Fourth, on the seventh day after the operation, a recombinant interleukin-1 receptor antagonist is prescribed at a dose of 5 mg, endonasally, 3 times a day. The course of treatment is 4 weeks.

Отбор больных для исследования проводили на базе ФГУ «Санкт-Петербургский НИИ уха, горла, носа и речи». Нами было обследовано 32 пациента в возрасте от 39 до 55 лет с давностью заболевания более 10-ти лет.The selection of patients for the study was carried out on the basis of the Federal State Institution "St. Petersburg Research Institute of Ear, Throat, Nose and Speech." We examined 32 patients aged 39 to 55 years with a disease duration of more than 10 years.

Следовательно, заболевание имело длительное рецидивирующее течение и требовало неоднократного хирургического лечения в клиниках РФ. Благодаря этому можно объективно оценить результаты обследования и лечения больных.Therefore, the disease had a long recurrent course and required repeated surgical treatment in clinics of the Russian Federation. Due to this, it is possible to objectively evaluate the results of examination and treatment of patients.

Проводился детальный анализ сочетаний полиморфных вариантов генов IL-1β иA detailed analysis of the combinations of polymorphic variants of the IL-1β and

IL-1RA у больных полипозным риносинуситом.IL-1RA in patients with polypous rhinosinusitis.

С диагностической целью проводили компьютерно-томографическое исследование носа и околоносовых пазух с целью определения объема распространенности гиперпластического процесса и определения тактики хирургического вмешательства.For diagnostic purposes, a CT scan of the nose and paranasal sinuses was performed to determine the prevalence of the hyperplastic process and determine the tactics of surgical intervention.

Согласно проведенному исследованию, пациенты, страдающие полипозным риносинуситом в сочетании с аллергическими состояниями, являющиеся носителями сочетаний IL-1β(+3953)*2/IL-1RA*1, отмечали длительный период ремиссии заболевания после проведенного комплексного лечения.According to the study, patients suffering from polyposis of rhinosinusitis in combination with allergic conditions, who are carriers of the IL-1β (+3953) * 2 / IL-1RA * 1 combinations, noted a long period of disease remission after the complex treatment.

Генетически пролангируемая дисрегуляция продукции IL-1β/IL-1RA у больных хроническими риносинуситами приводит к продолжительному воспалительному ответу, что может приводить к развитию гиперпластических процессов.Genetically prolonged dysregulation of IL-1β / IL-1RA production in patients with chronic rhinosinusitis leads to a prolonged inflammatory response, which can lead to the development of hyperplastic processes.

После проведенного лечения получили следующие данные.After the treatment, the following data were obtained.

Больные полипозным риносинуситом носители гаплотипов «2/2»IL-1β+«1/1»IL-1RA, «1/2»IL-1β+«1/1»IL-1RA имели длительный период ремиссии заболевания.Patients with polypous rhinosinusitis carriers of the haplotypes “2/2” IL-1β + “1/1” IL-1RA, “1/2” IL-1β + “1/1” IL-1RA had a long period of remission of the disease.

При выявлении у пациента сочетаний «2/2» гена агониста (IL-1) и «1/1» гена антагониста (IL-1RA) предсказывают высокую эффективность комплексной терапии.If a patient identifies combinations of the “2/2” agonist gene (IL-1) and “1/1” antagonist gene (IL-1RA), the high efficiency of complex therapy is predicted.

Следует отметить, что совместное носительство гомозиготных вариантов «2/2» генов IL-1 и IL-1RA у больных и доноров в наших исследованиях не встречалось.It should be noted that the joint carriage of homozygous “2/2” variants of the IL-1 and IL-1RA genes in patients and donors was not found in our studies.

Таким образом, выявление аллелей IL-1β(+3953)*2, IL-1RA*1 и функционально полярных генотипов в отношении выработки соответствующих белков позволяет предсказать регуляцию уровня IL-1β посредством блокирования его выработки рекомбинантным рецепторным антагонистом интерлейкина-1 (IL-1RA).Thus, the identification of the alleles of IL-1β (+3953) * 2, IL-1RA * 1 and functionally polar genotypes in relation to the production of the corresponding proteins allows us to predict the regulation of the level of IL-1β by blocking its production by the recombinant receptor antagonist of interleukin-1 (IL-1RA )

Анализ представленных данных показывает, что введение рекомбинантного рецепторного антагониста IL-1 регулирует описанный дисбаланс воспалительного ответа у носителей сочетаний генов IL-1β и IL-1RA.Analysis of the presented data shows that the introduction of the recombinant receptor antagonist of IL-1 regulates the described imbalance of the inflammatory response in carriers of gene combinations of IL-1β and IL-1RA.

Лечение больных полипозным риносинуситом показало, что рецепторный антагонист IL-1 высокоэффективен для носителей гомозиготного варианта генаTreatment of patients with polyposis rhinosinusitis showed that the IL-1 receptor antagonist is highly effective for carriers of the homozygous gene variant

IL-1β*2 и варианта IL-1RA*1. После четырехнедельного курса лечения в послеоперационном периоде у пациентов отмечалась длительная ремиссия заболевания до 1 года.IL-1β * 2 and variant IL-1RA * 1. After a four-week course of treatment in the postoperative period, patients experienced prolonged remission of the disease up to 1 year.

Таким образом, для пациентов с ПРС, являющихся согласно проведенному генотипированию носителями полиморфного варианта гена IL-1RA*1 и гомозиготного варианта гена IL-1β*2, терапия рекомбинантным рецепторным антагонистом IL-1RA являлась высокоэффективным способом иммунокоррекции.Thus, for patients with ORS who, according to the genotyping performed, carry the polymorphic variant of the IL-1RA * 1 gene and the homozygous variant of the IL-1β * 2 gene, the therapy with the recombinant receptor antagonist IL-1RA was a highly effective method of immunocorrection.

Способ поясняется следующими примерами.The method is illustrated by the following examples.

Пример 1.Example 1

Больная М., 58 лет, поступила в ФГУ «Санкт-Петербургский НИИ уха, горла, носа и речи Минздравсоцразвития РФ» с жалобами на заложенность носа, периодические головные боли, аносмию, чувство давления в области переносицы, ухудшение самочувствия в течение последнего месяца.Patient M., 58 years old, was admitted to the Federal State Institution “St. Petersburg Research Institute of Ear, Throat, Nose and Speech of the Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation” with complaints of nasal congestion, periodic headaches, anosmia, a feeling of pressure in the nose, and a deterioration in well-being over the past month.

Анамнез заболевания: больной себя считает с детства. Частые рецидивы до 2-х раз в год. Периоды обострения сопровождаются обильной ринореей. Полипотомии более 10 раз.Anamnesis of the disease: the patient considers himself since childhood. Frequent relapses up to 2 times a year. Exacerbation periods are accompanied by profuse rhinorrhea. Polypotomy more than 10 times.

Риноскопия: Слизистая оболочка носа розовая, влажная, резко отечная. В носовых ходах слизистое отделяемое. Носовые ходы не обозримы, отмечаются полипы, блокирующие полость носа. Носовое дыхание резко затруднено. Носовая перегородка в передних отделах по средней линии.Rhinoscopy: The mucous membrane of the nose is pink, moist, sharply swollen. In the nasal passages, the mucous discharge. The nasal passages are not visible, there are polyps that block the nasal cavity. Nasal breathing is very difficult. Nasal septum in the anterior midline.

На серии КТ снимков околоносовых пазух - Отмечается выраженный отек слизистой оболочки верхнечелюстных пазух и клеток решетчатого лабиринта, полости носа, по плотности соответствующей полипозному процессу. Носовая полость анатомически изменена, не визуализируются средние носовые раковины. Носовая перегородка по средней линии.On a series of CT scans of the paranasal sinuses - Marked swelling of the mucous membrane of the maxillary sinuses and cells of the ethmoid labyrinth, nasal cavity, in density corresponding to the polypous process, is noted. The nasal cavity is anatomically altered; the middle nasal concha are not visualized. Nasal septum in the midline.

По данным аллергообследования - выявлена сенсибилизация к бытовым и пищевым аллергенам.According to an allergy test, sensitization to household and food allergens has been identified.

Диагноз: Хронический полипозный риносинусит. Персистирующий аллергический ринит.Diagnosis: Chronic polypous rhinosinusitis. Persistent allergic rhinitis.

Больная по данным генотипирования является носителем гомозиготного генаThe patient according to genotyping is a carrier of a homozygous gene

IL-1β*2 по высокопродуцирующему варианту гена и гомозиготного по низкопродуцирующему варианту гена IL-1RA*1 («2/2»IL-1β+«1/1»IL-1RA).IL-1β * 2 according to the high-producing variant of the gene and homozygous according to the low-producing variant of the IL-1RA * 1 gene ("2/2" IL-1β + "1/1" IL-1RA).

На седьмые сутки после проведенной операции назначен рекомбинантный рецепторный антагонист интерлейкина-1 в дозе 5 мг, эндоназально, 3 раза в сутки. Курс лечения 4 недели.On the seventh day after the operation, a recombinant receptor antagonist of interleukin-1 was prescribed at a dose of 5 mg, endonasally, 3 times a day. The course of treatment is 4 weeks.

Повторный осмотр через 12 месяцев:Re-examination after 12 months:

Риноскопия: Слизистая оболочка носа розовая, влажная, умеренно отечная. В носовых ходах слизистое отделяемое. Носовые ходы обозримы, отмечаются полипы мелкие, заполняющие верхние отделы полости носа. Средние носовые раковины фрагментарно отсутствуют. Носовое дыхание свободно. Носовая перегородка по средней линии.Rhinoscopy: The mucous membrane of the nose is pink, moist, moderately swollen. In the nasal passages, the mucous discharge. The nasal passages are visible, small polyps are observed, filling the upper sections of the nasal cavity. Middle nasal turbinates fragmentarily absent. Nasal breathing is free. Nasal septum in the midline.

На серии КТ снимков околоносовых пазух - Отмечается пристеночный отек слизистой оболочки верхнечелюстных пазух. Слизистая оболочка клеток решетчатого лабиринта отечная, по плотности соответствует полипозному процессу. Носовая полость анатомически изменена фрагментарно, визуализируются средние носовые раковины. Полость носа свободна. Носовая перегородка по средней линии. Отмечается положительная динамика.On a series of CT scans of the paranasal sinuses - Parietal edema of the mucous membrane of the maxillary sinuses is noted. The mucous membrane of the cells of the ethmoid labyrinth is edematous, in density it corresponds to the polypous process. The nasal cavity is anatomically altered fragmentarily, the middle nasal concha are visualized. The nasal cavity is free. Nasal septum in the midline. Positive dynamics are noted.

Пример 2.Example 2

Больной Г., 45 лет, поступил в ФГУ «Санкт-Петербургский НИИ уха, горла, носа и речи Минздравсоцразвития РФ» с жалобами на резкое затруднение носового дыхания, головные боли, аносмию, чихание, ринорею, ухудшение самочувствия в течение шести месяцев.Patient G., 45 years old, was admitted to the Federal State Institution “St. Petersburg Research Institute of Ear, Throat, Nose and Speech of the Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation” with complaints of severe difficulty in nasal breathing, headaches, anosmia, sneezing, rhinorrhea, and poor health for six months.

Анамнез заболевания: больным себя считает более 10 лет. 4 полипотомии. Периоды обострения сопровождаются полным отсутствием носового дыхания.Anamnesis of the disease: he considers himself sick for more than 10 years. 4 polypotomies. Periods of exacerbation are accompanied by a complete absence of nasal breathing.

Риноскопия: Слизистая оболочка носа розовая, влажная, резко отечная, свободного отделяемого нет. В носовых ходах отечные полипы, блокирующие задние отделы полости носа. Носовое дыхание резко затруднено. Носовая перегородка умеренно искривлена.Rhinoscopy: The mucous membrane of the nose is pink, moist, sharply swollen, there is no free discharge. In the nasal passages, edematous polyps blocking the posterior sections of the nasal cavity. Nasal breathing is very difficult. The nasal septum is moderately curved.

На серии КТ снимков околоносовых пазух - Отмечается выраженный отек слизистой оболочки верхнечелюстных пазух и клеток решетчатого лабиринта, полости носа, по плотности соответствующей полипозному процессу. Носовая полость анатомически изменена, отмечается расширение области средних носовых раковин, имеющих не четкие границы. Искривление носовой перегородки.On a series of CT scans of the paranasal sinuses - Marked swelling of the mucous membrane of the maxillary sinuses and cells of the ethmoid labyrinth, nasal cavity, in density corresponding to the polypous process, is noted. The nasal cavity is anatomically altered, there is an expansion of the region of the middle nasal turbinates, which have not clear boundaries. Curvature of the nasal septum.

Больной по данным генотипирования является носителем гомозиготного гена The patient according to genotyping is a carrier of a homozygous gene

Риноскопия: Слизистая оболочка носа розовая, влажная, свободного отделяемого нет. Носовые ходы обозримы, отмечается полипозно измененная слизистая оболочка средних носовых раковин, анатомические контуры визуализируются. Носовая перегородка умеренно искривлена.Rhinoscopy: The mucous membrane of the nose is pink, moist, there is no free discharge. The nasal passages are visible, a polyposely modified mucous membrane of the middle nasal concha is noted, anatomical contours are visualized. The nasal septum is moderately curved.

На серии КТ снимков околоносовых пазух - Отмечается пристеночный отек слизистой оболочки верхнечелюстных пазух и частично клеток решетчатого лабиринта, по плотности соответствующей полипозному процессу. Носовая полость анатомически изменена, отмечается расширение области средних носовых раковин, имеющих нечеткие границы. Искривление носовой перегородки.On a series of CT scans of the paranasal sinuses - Parietal edema of the mucous membrane of the maxillary sinuses and partially the cells of the ethmoid labyrinth is noted, in density corresponding to the polypous process. The nasal cavity is anatomically altered, there is an expansion of the region of the middle nasal turbinates, which have fuzzy borders. Curvature of the nasal septum.

Отмечается положительная динамика.Positive dynamics are noted.

Пример 3.Example 3

Больной В., 47 лет, поступил в ФГУ «Санкт-Петербургский НИИ уха, горла, носа и речи Минздравсоцразвития РФ» с жалобами на затруднение носового дыхания около 5 лет, аносмию последние 6 месяцев, зуд в полости носа, чихание, ринорею.Patient V., 47 years old, was admitted to the St. Petersburg Research Institute of Ear, Throat, Nose and Speech of the Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation with complaints of difficulty in nasal breathing for about 5 years, anosmia for the last 6 months, itching in the nasal cavity, sneezing, rhinorrhea.

Риноскопия: Слизистая оболочка носа розовая, влажная, умеренно отечная, свободного отделяемого нет. В носовых ходах отечные полипы, блокирующие полость носа. Носовое дыхание резко затруднено. Носовая перегородка по средней линии.Rhinoscopy: The mucous membrane of the nose is pink, moist, moderately swollen, there is no free discharge. In the nasal passages, edematous polyps blocking the nasal cavity. Nasal breathing is very difficult. Nasal septum in the midline.

На серии КТ снимков околоносовых пазух - Отмечается выраженный отек слизистой оболочки верхнечелюстных пазух и клеток решетчатого лабиринта, полости носа, по плотности соответствующей полипозному процессу. Носовая полость анатомически не изменена. Носовая перегородка по средней линии.On a series of CT scans of the paranasal sinuses - Marked swelling of the mucous membrane of the maxillary sinuses and cells of the ethmoid labyrinth, nasal cavity, in density corresponding to the polypous process, is noted. The nasal cavity is not anatomically altered. Nasal septum in the midline.

По данным аллергообследования - выявлена сенсибилизация к бытовым аллергенам.According to an allergy test, sensitization to household allergens has been identified.

Больной по данным генотипирования является носителем гомозиготного генаThe patient according to genotyping is a carrier of a homozygous gene

Риноскопия: Слизистая оболочка носа розовая, бледная, влажная, свободного отделяемого нет. Носовые ходы обозримы, анатомические контуры визуализируются. Носовая перегородка по средней линии.Rhinoscopy: The mucous membrane of the nose is pink, pale, moist, there is no free discharge. The nasal passages are visible, the anatomical contours are visualized. Nasal septum in the midline.

На серии КТ снимков околоносовых пазух - Отмечается пристеночный отек слизистой оболочки верхнечелюстных пазух и клеток решетчатого лабиринта, по плотности соответствующей полипозному процессу. Носовая полость анатомически не изменена. Носовая перегородка по средней линии.On a series of CT scans of the paranasal sinuses - A parietal edema of the mucous membrane of the maxillary sinuses and ethmoid labyrinth cells is noted, in density corresponding to the polypous process. The nasal cavity is not anatomically altered. Nasal septum in the midline.

Заявляемый способ позволяет пациентам с полипозным риносинуситом, являющихся, согласно проведенному генотипированию, носителями полиморфного варианта гена IL-1β*2, проводить высокоэффективную терапию рекомбинантным рецепторным антагонистом интерлейкина-1.The inventive method allows patients with polyposis rhinosinusitis, which, according to the genotyping, carriers of the polymorphic variant of the IL-1β * 2 gene, to conduct highly effective therapy with the recombinant receptor antagonist of interleukin-1.

Заявляемый способ позволяет решить проблему лечения пациентов с риносинуситами с затяжным течением болезни, которые не поддаются традиционным методам терапии, причем существенно улучшает результаты лечения.The inventive method allows to solve the problem of treating patients with rhinosinusitis with a protracted course of the disease who are not amenable to traditional methods of therapy, and significantly improves the treatment results.

Claims

A method for the treatment of chronic rhinosinusitis, including the elimination of polypous tissue and the use of immunotherapy in the postoperative period, characterized in that the immunotherapy is carried out by an interleukin-1 receptor antagonist based on genotyping of cytokine allelic polymorphism and allergy examination data carried out in the preoperative period, and when the combination “ 2/2 "," 1/2 "of the IL-1β interleukin gene and" 1/1 "of the IL-1RA antagonist gene predict high efficacy of anti-relapse therapy, due to reduced the level of pro-inflammatory cytokine.