RU2468808C2 - Способ лечения или предотвращения системного воспаления - Google Patents
Способ лечения или предотвращения системного воспаления Download PDFInfo
- Publication number
- RU2468808C2 RU2468808C2 RU2009135873/15A RU2009135873A RU2468808C2 RU 2468808 C2 RU2468808 C2 RU 2468808C2 RU 2009135873/15 A RU2009135873/15 A RU 2009135873/15A RU 2009135873 A RU2009135873 A RU 2009135873A RU 2468808 C2 RU2468808 C2 RU 2468808C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- lgg
- inactivated
- live
- inflammation
- body weight
- Prior art date
Links
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 title claims abstract description 60
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 title claims abstract description 60
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 title claims abstract description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 29
- 241000917009 Lactobacillus rhamnosus GG Species 0.000 claims abstract description 144
- 229940059406 lactobacillus rhamnosus gg Drugs 0.000 claims abstract description 144
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 30
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims abstract description 28
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 230000037213 diet Effects 0.000 claims abstract 4
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 claims description 37
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 claims description 37
- 230000000529 probiotic effect Effects 0.000 claims description 21
- 235000013350 formula milk Nutrition 0.000 claims description 18
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims description 5
- 235000013406 prebiotics Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000020978 long-chain polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 abstract description 31
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 abstract description 31
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 abstract description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 72
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 description 36
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 36
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 36
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 25
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 19
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 19
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 15
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 13
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 13
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 12
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 12
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 235000020256 human milk Nutrition 0.000 description 12
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 11
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 10
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 210000004251 human milk Anatomy 0.000 description 10
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 10
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 10
- 108010040721 Flagellin Proteins 0.000 description 9
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 9
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 9
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 8
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 6
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 6
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 6
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 6
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 5
- -1 or physical Substances 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 5
- 241000186000 Bifidobacterium Species 0.000 description 4
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 4
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 4
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 4
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 4
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 4
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 4
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 4
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 3
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 description 3
- 235000020665 omega-6 fatty acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940033080 omega-6 fatty acid Drugs 0.000 description 3
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 3
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 206010058780 Meningitis neonatal Diseases 0.000 description 2
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 2
- 230000006854 communication Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000009585 enzyme analysis Methods 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 230000007366 host health Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000021995 interleukin-8 production Effects 0.000 description 2
- 230000008944 intestinal immunity Effects 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 208000004995 necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 2
- 230000005937 nuclear translocation Effects 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 201000006195 perinatal necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 2
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000034309 Bacterial disease carrier Diseases 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- 101150093802 CXCL1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- 208000018380 Chemical injury Diseases 0.000 description 1
- 241001112696 Clostridia Species 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-OUBTZVSYSA-N Cobalt-60 Chemical compound [60Co] GUTLYIVDDKVIGB-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical class OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010020674 Hypermetabolism Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 235000003332 Ilex aquifolium Nutrition 0.000 description 1
- 241000209027 Ilex aquifolium Species 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 101000668058 Infectious salmon anemia virus (isolate Atlantic salmon/Norway/810/9/99) RNA-directed RNA polymerase catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- 206010022004 Influenza like illness Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 102000004125 Interleukin-1alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010082786 Interleukin-1alpha Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035039 Piloerection Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 101100449534 Rattus norvegicus Cxcl1 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 108010073771 Soybean Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000008452 baby food Nutrition 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 230000013368 commensalism Effects 0.000 description 1
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-NGQZWQHPSA-N d-xylitol Chemical compound OC[C@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-NGQZWQHPSA-N 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 235000021255 galacto-oligosaccharides Nutrition 0.000 description 1
- 150000003271 galactooligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098330 gamma linoleic acid Drugs 0.000 description 1
- VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N gamma-Linolensaeure Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N gamma-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N 0.000 description 1
- 239000007897 gelcap Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 1
- 238000013198 immunometric assay Methods 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000006749 inflammatory damage Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 1
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000003870 intestinal permeability Effects 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N lactulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N 0.000 description 1
- 229960000511 lactulose Drugs 0.000 description 1
- PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N lactulose keto form Natural products OCC(=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 229960004232 linoleic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000016379 mucosal immune response Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 201000005936 periventricular leukomalacia Diseases 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000005371 pilomotor reflex Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 235000008476 powdered milk Nutrition 0.000 description 1
- 108010021380 pregestimil Proteins 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000007112 pro inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008458 response to injury Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000026775 severe diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229940001941 soy protein Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000031068 symbiosis, encompassing mutualism through parasitism Effects 0.000 description 1
- 230000008718 systemic inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003595 thromboxanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
- A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
- A61K35/745—Bifidobacteria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
- A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
- A61K35/747—Lactobacilli, e.g. L. acidophilus or L. brevis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии и педиатрии, и касается лечения или предотвращения системного воспаления. Для этого используют пищевую композицию или диету, включающую пищевую композицию, содержащую инактивированную Lactobacillus rhamnosus GG в количестве, эффективном для обеспечения 1×104-1×1010 клеточных эквивалентов инактивированной Lactobacillus rhamnosus GG на кг веса в день. Введение такой композиции обеспечивает эффективное снижение уровня провоспалительных цитокинов в организме. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 2 пр., 1 табл., 6 ил.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к способу лечения или профилактики системного воспаления.
Уровень техники
Воспалительная ответная реакция представляет собой попытку организма восстановить и поддержать гомеостаз после инвазии инфекционного агента, введения антигена или физического, химического или травматического повреждения. Локализованное воспаление происходит в специфическом месте и может характеризоваться различными симптомами, включая покраснение, опухоль, выделение тепла и боль.
В то время как воспалительная ответная реакция рассматривается как здоровая реакция на повреждение, иммунная система может проявлять нежелательный физиологический ответ, если не осуществлять ее соответствующее регулирование. В этой ситуации обычно нормально функционирующая защитная иммунная система организма вызывает повреждение своих собственных тканей вследствие действия на здоровую ткань как на инфицированную или аномальную. Или же, если есть повреждение, воспалительная ответная реакция может быть несоизмеряемой с угрозой, вызывающей повреждение. Когда это возникает, воспалительная ответная реакция может вызвать гораздо более сильное повреждение организма, чем вызывает сам агент.
Было установлено, что воспалительная ответная реакция частично состоит из увеличенной экспрессии как провоспалительных цитокинов, так и противовоспалительных цитокинов. Цитокины имеют низкий молекулярный вес и являются биологически активными белками, вовлеченными в процесс координации иммунологических и воспалительных ответов и коммуникации между специфическими популяциями иммунных клеток. Ряд видов клеток продуцирует цитокины во время воспалительных реакций, включая нейтрофилы, моноциты и лимфоциты.
Существует много механизмов, по которым цитокины, образовавшиеся в воспалительных сайтах, влияют на воспалительную ответную реакцию. Если, однако, провоспалительная ответная реакция не уравновешивается успешно противовоспалительными цитокинами, может возникнуть неконтролируемое системное воспаление.
В противоположность локализованному воспалению системное воспаление распространено по всему организму. Этот тип воспаления может включать локализованное воспаление в специфических сайтах, но может также быть связно с общими симптомами, "похожими на грипп", включая жар, озноб, усталость или потерю энергии, головную боль, потерю аппетита и ригидность мышц. Системное воспаление может привести к разрушению белков, катаболизму и гиперметаболизму. Как следствие этого, структура и функция основных органов, таких как мышцы, сердце, иммунная система и печень, могут быть ослаблены и могут привести к повреждению многих органов и к смерти. Jeschke, et al., Insulin Attenuates the Systemic Inflammatory Response to Thermal Trauma, Mol. Med. 8 (8): 443-450 (2002). Хотя был достигнут огромный успех в понимании механизмов системного воспаления, показатель смертности из-за такого повреждения остается неприемлемо высоким.
Очень часто вопрос о том, является ли цитокиновый ответ провоспалительным или противовоспалительным, зависит от баланса индивидуальных микроорганизмов, которые образуют колонии в кишечной полости в любое данное время. Хорошо известно, что поверхность слизистой оболочки кишечного тракта содержит колонии чрезвычайно большой, сложной и динамической коллекции микроорганизмов. Состав кишечной микрофлоры меняется при прохождении вдоль пищеварительного тракта, как и в различных местах обитания микроорганизмов, таких как слой эпителиальной слизистой оболочки, глубокий слой слизистой оболочки крипты и поверхность эпителиальных клеток слизистой оболочки. Специфическая колонизация зависит от внешних и внутренних факторов, включая доступные в просветах молекулы, качество слизистой оболочки и взаимодействие организма - хозяина с микробами и микробов друг с другом. Murch, S.H., Toll of Allergy Reduced by Probiotics, Lancet, 357: 1057-1059 (2001).
Эти микроорганизмы, которые образуют кишечную микрофлору, активно участвуют в иммунной ответной реакции. Они реагируют с эпителием в условиях взаимных благоприятных отношений для обоих партнеров (симбиоз) или в условиях, благоприятных для одного партнера и не вредных для другого партнера (комменсализм). Hooper, et al., How Host-Microbial Interactions Shape the Nutrient Environment of the Mammalian Intestine, Аnnu. Rev. Nutr. 22: 283-307 (2002). В действительности, появляются значительные доказательства, которые показывают сильное взаимодействие или "взаимное влияние" между кишечной микрофлорой и различными популяциями клеток слизистой оболочки кишечника. Bourlioux, et al., The Intestine and its Microflora are Partners for the Protection of the Host: Report on the Danone Symposium "The Intelligent Intestine", held in Paris, June 14, 2002, Am. J. Clin. Nutr. 78: 675 (2003); Hooper, L.V. & Gordon, J.I., Commensal Host-Bacterial Relationships in the Gut, Sci. 292: 1115 (2001); Haller, et al., Non-Pathogenic Bacteria Elicit a Differential Cytokine Response by Intestinal Epithelial Cell/Leucocyte Co-Cultures, GUT 47: 79 (2000); Walker, W.A., Role of Nutrients and Bacterial Colonization in the Development of Intestinal Host Defense, J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 30: S2 (2000). Кроме того, было показано, что микрофлора в кишечнике вызывает специфичные иммунные ответные реакции как на локальном, так и на системном уровне у взрослых. Isolauri, E., et al., Probiotics: Effects on Immunity, A, J. Clin. Nutr. 73: 444S-50S (2001).
Известно, что кишечная микрофлора у детей гораздо менее развита, чем у взрослых. В то время как микрофлора у взрослого человека состоит из более чем 1013 микроорганизмов и почти 500 видов, при этом некоторые из них бывают вредными и некоторые являются полезными, микрофлора у ребенка содержит только часть этих микроорганизмов как в абсолютном выражении, так и в отношении разнообразия видов микроорганизмов. Дети рождаются со стерильным кишечником и приобретают кишечную флору из родовых путей, из первоначальной среды и из того, что они усваивают. Ввиду того, что популяция кишечной микрофлоры очень нестабильная в ранней неонатальной жизни, часто кишечнику ребенка трудно поддерживать хрупкий баланс между вредными и полезными бактериями, что снижает способность иммунной системы функционировать нормально.
Особенно трудно поддерживать этот баланс младенцам, которых кормят молочной смесью вследствие разницы между видами бактерий в кишечнике детей, получающих молочные смеси, и детей, вскармливаемых грудным молоком. Стул у младенцев, вскармливаемых грудью, в основном содержит Bifidobacterium со Streptococcus и Lactobacillus в качестве менее распространенных компонентов. В противоположность этому микрофлора младенцев, получающих молочные смеси, является более разнообразной и содержит Bifidobacterium и Bacteroides, а также более патогенные виды, представляющие собой Staphilococcus, Escherichia coli и Clostridia. Различные виды Bifidobacterium в стуле вскармливаемых грудью детей и детей, получающих молочные смеси, также отличаются. Разнообразие факторов было предложено считать причиной различной флоры в кале детей, вскармливаемых грудью, и детей, получающих молочные смеси, включая более низкое содержание и различный состав белков в грудном молоке людей, более низкое содержание фосфора в грудном молоке у людей, большое разнообразие олигосахаридов в этом молоке и различные гуморальные и клеточные медиаторы иммунологической функции в грудном молоке. Agostoni, et al., Probiotic Bacteria in Dietetic Products for Infants: A Commentary by the ESPGHAN Committee on Nutrition, J. Pediatr. Gastro. Nutr. 38: 365-374 (Apr. 2004).
Вследствие того, что микрофлора у младенцев, которых кормят грудными смесями, является такой нестабильной и кишечная микрофлора в значительной степени участвует в стимуляции кишечного иммунитета, дети, получающие молочные смеси, более подвержены воспалительным заболеваниям. Многие из основных болезней, которые поражают детей, включая хроническую болезнь легких, околожелудочковую лейкомаляцию, неонатальный менингит, неонатальный гепатит, сепсис и некротизирующий энтероколит, являются воспалительными по природе. В зависимости от конкретного заболевания сопутствующее воспаление может возникнуть в конкретном органе, таком как легкие, мозг, печень или кишечник, или же воспаление может быть системным по природе.
Например, хроническая болезнь легких приводит к возникновению воспаления в тканях в легких, в то время как неонатальный менингит включает воспаление выстилок в мозгу и в спинном мозге. Околожелудочковая лейкомаляция вызывается воспалительным повреждением околожелудочковой области в развивающемся мозге. Некротизирующий энтероколит вызывает воспаление в кишечнике, которое может привести к разрушению части или всего кишечника, а неонатальный гепатит включает воспаление печени, которое возникает в раннем грудном возрасте. Сепсис, который известен также как системный воспалительный ответный синдром, представляет собой очень серьезное заболевание, вызванное очень сильной инфекцией в токе крови, вызванной бактериями, продуцирующими токсины. При этой болезни патогены в потоке крови вызывают воспалительную ответную реакцию во всем организме.
У недоношенных и смертельно больных детей также с трудом развивается кишечный иммунитет и часто возникает системное воспаление. Недоношенные или смертельно больные дети часто сразу же помещаются в стерильные инкубаторы, где на них не действуют популяции бактерий, воздействию которых обычно подвергаются здоровые, доношенные дети. Это может замедлить природный процесс колонизации или повредить ему. Эти дети также часто подвергаются лечению антибиотиками с широким спектром действия, которые убивают комменсальные бактерии, пытающиеся образовать колонии в кишечном тракте ребенка. Кроме того, этих детей часто кормят детскими молочными смесями, а не материнским молоком. Каждый из этих факторов может вызвать неправильное развитие кишечной микрофлоры ребенка, тем самым вызывая или ускоряя системное воспаление, опасное для жизни.
В последние годы было предложено введение пробиотических бактерий в пищу детей, получающих молочные смеси, с целью облегчения колонизации кишечника полезными микроорганизмами. Пробиотические бактерии представляют собой живые микроорганизмы, которые оказывают благоприятное воздействие на здоровье организма хозяина. Fuller, R. Probiotics in Man and Animals, J. Appl. Bacteriol. 66: 365-78 (1989).
Хотя жизнеспособные пробиотические бактерии могут быть эффективными при нормализации кишечной микрофлоры, существует очень мало опубликованных исследований, в которых оценивается их безопасность для недоношенных детей и детей после иммуносупрессивной терапии. Эти особые популяции создают преждевременный защитный барьер в кишечнике, который увеличивает риск транслокации бактерий просвета, вызывая потенциально возросший риск возникновения инфекций. Во многих случаях жизнеспособные пробиотики не рекомендуются пациентам после иммуносупрессивной терапии, пациентам после хирургического вмешательства, пациентам с дисфункцией поджелудочной железы или пациентам со стулом с прожилками крови. Сообщалось о по меньшей мере одной смерти, последовавшей после введения пробиотиков в пищу субъекту после иммуносупрессивной терапии. MacGregor G., et al. Yoghurt biotherapy: contraindicated in immunosuppressed patients? Postgrad Med J. 78: 366-367 (2002).
Таким образом, для пациентов с ослабленньм иммунитетом или для недоношенных детей было бы полезно создать нежизнеспособную добавку, которая может способствовать лечению или профилактике системного воспаления. Нежизнеспособная альтернатива живым пробиотикам может иметь дополнительные преимущества, такие как большая жизнеспособность. Живые пробиотики являются чувствительными к нагреванию, влаге и свету и в идеале их нужно охлаждать для поддержания жизнеспособности. Даже, если принять эту меру предосторожности, жизнеспособность типичного пробиотика будет довольно непродолжительной. Нежизнеспособная альтернатива живым пробиотикам устранит необходимость охлаждения и обеспечит продукт, имеющий более длительную жизнеспособность. Этот продукт будет затем распространяться в тех районах мира, где достаточное охлаждение недоступно. Нежизнеспособная альтернатива пробиотикам дополнительно обеспечит меньший риск взаимодействия с другими компонентами пищи, такими как ферментация и изменения во вкусе, структуре и свежести продукта. Соответственно, было бы полезно создать способ уменьшения или предотвращения системного воспаления у детей, которых кормят молочными смесями, включающий введение инактивированных пробиотиков.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Таким образом, данное изобретение направлено на новый способ лечения, профилактики или уменьшения системного воспаления у субъекта, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества инактавированной LGG.
Согласно другим вариантам данное изобретение предусматривает способ изготовления лекарственного средства для лечения, профилактики или уменьшения системного воспаления у субъекта, характеризующийся тем, что в качестве фармакологически активного вещества применяют по меньшей мере примерно 1×104-1×1010 клеточных эквивалентов на кг веса субъекта в день инактивированной Lactobacillus rhamnosus GG (LGG).
Согласно другим вариантам данное изобретение предусматривает новый способ лечения, профилактики или уменьшения воспаления дыхательных путей у субъекта, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества инактивированной LGG.
Согласно другим вариантам данное изобретение предусматривает способ уменьшения или предотвращения системного высвобождения одного или более провоспалительных цитокинов или хемокинов у субъекта, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества инактивированной LGG.
Согласно еще одному варианту данное изобретение предусматривает профилактику убиквитинирования IkВ экспрессии у субъекта, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества инактивированной LGG. Кроме того, данное изобретение охватывает метод уменьшения NFkB транслокации у субъекта, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества инактивированной LGG.
Согласно другому варианту нестоящее изобретение направлено на способ лечения, профилактики или уменьшения системного или респираторного воспаления у субъекта, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества инактивированной LGG в комбинации с по меньшей мере одной LCPUFA и/или по меньшей мере одним жизнеспособным пробиотиком. По конкретным вариантам LCPUFA может представлять собой докозагексановую кислоту (DHA) или арахидоновую кислоту (ARA).
Среди нескольких преимуществ, достигаемых при осуществлении данного изобретения, можно назвать то, что оно уменьшает или предотвращает системное воспаление. Изобретение может уменьшить воспаление в печени, плазме крови, в легких и в кишечнике. Кроме того, данное изобретение снижает или предотвращает высвобождение различных провоспалительных цитокинов и хемокинов, включая интерлейкин-1β (IL-1β), IL-8, CINC-1 и онкоген, связанный с ростом (GRO/KC). Так как данное изобретение можно использовать для улучшения состояния, связанного с воспалением, оно может также предотвращать начало причиняющих вред инфекций или болезней.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Для более полного понимания данного изобретения ниже приведено описание со ссылкой на прилагаемые чертежи.
На Фиг.1 показано влияние живой и инактивированной LGG на цитокин-индуцируемое продуцирование нейтрофильного хемоаттрактанта-1 (CINC-1), пептида, в печени, изученное методом фермент-связанного иммуносорбентного анализа (ELISA). Инактивированная LGG обозначена как "LGG, прошедшая тепловую обработку".
На Фиг.2 показано влияние живой и инактивированной LGG на цитокин-индуцируемое продуцирование нейтрофильного хемоаттрактанта-1 (CINC-1), пептида, в плазме крови, изученное методом фермент-связанного иммуносорбентного анализа (ELISA). Инактивированная LGG обозначена как "LGG, прошедшая тепловую обработку".
На Фиг.3 показано влияние живой и инактивированной LGG на цитокин-индуцируемое продуцирование нейтрофильного хемоаттрактанта-1 (CINC-1), пептида, в легких, изученное методом фермент-связанного иммуносорбентного анализа (ELISA). Инактивированная LGG обозначена как "LGG, прошедшая тепловую обработку".
На Фиг.4 показано влияние живой и инактивированной LGG на продуцирование связанного с ростом онкогена (GRO/KC) в печени, изученное методом мультиплексного анализа профиля цитокинов. Инактивированная LGG обозначена как "LGG, прошедшая тепловую обработку".
На Фиг.5 показано влияние живой и инактивированной LGG на продуцирование связанного с ростом онкогена (GRO/KC) в легких, изученное методом мультиплексного анализа профиля цитокинов. Инактивированная LGG обозначена как "LGG, прошедшая тепловую обработку".
На Фиг.6 показано влияние живой и инактивированной LGG на уровень IL-1β в печени, изученное методом мультиплексного анализа цитокинового профиля. Инактивированная LGG обозначена как "LGG, прошедшая тепловую обработку".
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ
Далее варианты данного изобретения будут описаны более подробно с приведением одного или более примеров. Каждый пример служит для объяснения изобретения, но не ограничивает его. В действительности, специалистам очевидно, что, не выходя за рамки изобретения и его объем, можно осуществить различные его модификации и вариации. Например, признаки, проиллюстрированные или описанные как часть одного варианта, могут быть использованы в другом варианте, что приводит к получению еще одного варианта.
Таким образом, подразумевается, что данное изобретение охватывает такие модификации и вариации, которые входят в объем изобретения, определенный прилагаемыми формулой изобретения, и их эквивалентами. Другие цели, признаки и аспекты данного изобретения описаны в заявке или очевидны из следующего подробного описания. Специалисту в данной области очевидно, что данное обсуждение основано на описании только примерных вариантов изобретения и не ограничивает более широкие аспекты данного изобретения.
В данном описании применены следующие сокращения: LGG, Lactobacillus rhamnosus GG; LCPUFA, длинноцепочечная полиненасыщенная жирная кислота; LPS, липополисахарид; IL, интерлейкин; CINC-1, цитокин-индуцируемый нейтрофильный хемоаттрактант-1; GRO/KC, рост-ассоциированный онкоген; ELISA, фермент-связанный иммуносорбентный анализ; RT-PCR, обратная транскрипционная полимеразная цепная реакция; ANOVA, анализ вариантности; SD, стандартное отклонение; RMS, заменитель крысиного молока; TLRs - толл-подобные рецепторы; Nuclear Factor kappa В, NF-кВ; ЕРА, эйкозапентановая кислота; DHA, докозагексановая кислота; ARA, арахидоновая кислота.
Термин "инактивированный пробиотик" или "инактивированная LGG" означает, что метаболическая активность или репродуктивная способность пробиотика или LGG снижена или исчезла. Термин "инактивированный пробиотик" или "инактивированная LGG" означает, однако, что на клеточном уровне они сохраняют, по меньшей мере, часть их биологической гликоль-белковой и ДНК/РНК структуры. Применяемый в данной заявке термин "инактивированный" является синонимом термина "нежизнеспособный".
Термин "пробиотик" означает живой, активный или жизнеспособный микроорганизм, который оказывает благоприятное влияние на здоровье хозяина.
Термин "пребиотик" означает неусвояемый ингредиент пищи, который стимулирует рост и/или активность пробиотиков.
Применяемый в данной заявке термин "лечение" означает уменьшение интенсивности, положительную динамику или излечение болезни, расстройства или симптома болезни или состояния.
Термин "уменьшение" означает снижение степени, количества.
Термин "профилактика" ("предотвращение") означает остановку или предотвращение болезни, расстройства или симптома болезни или состояния благодаря какому-то действию.
Термин "системный" относится ко всему организму.
Термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству, которое приводит к улучшению или излечению болезни, расстройства или симптомов болезни или состояния.
Термин "недоношенный" означает ребенка, родившегося до истечения 37 недели беременности.
Термин "младенец" означает человека, возраст которого составляет менее примерно 1 года.
Термин "ребенок" означает человека в возрасте, составляющем от примерно 1 года до 12 лет. Согласно некоторым вариантам ребенок означает человека в возрасте от примерно 1 года до 6 лет. По другим вариантам возраст "ребенка" составляет от примерно 7 до 12 лет.
Применяемый в данной заявке термин "детская молочная смесь" означает композицию, которая удовлетворяет требованиям к питанию младенца, являясь заменителем грудного молока женщины.
В соответствии с данным изобретением предусмотрен новый способ лечения или профилактики системного воспаления. Этот способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества инактивированной LGG. По некоторым вариантам субъектом является младенец.
Предыдущие попытки эффективно ввести инактивированные пробиотики натолкнулись на значительные препятствия. Например, Kirjavainen P. et al., сообщили, что при сравнении с живой и инактивированной путем тепловой обработки LGG почти 40% детей, которым давали инактивированную LGG, страдали от сильной диареи. Probiotic Bacteria in the Management of Atopic Disease: Underscoring the importance of Viability, J. Ped. Gastro. 36: 223-227 (2003).
При введении плацебо или жизнеспособной LGG не наблюдались неблагоприятные реакции Id, 225. Поскольку диарея в значительной степени связана с воспалением, как показало исследование Kirjavainen, инактивированная LGG действительно может вызывать воспаление желудочно-кишечного тракта. В указанной работе отмечено, что "способ инактивации путем тепловой обработки может привести к денатурации поверхностных пептидов и экспрессии хит-шокового белка, тем самым модифицируя иммуностимуляторные свойства LGG таким образом, что инактивированная путем тепловой обработки форма будет индуцировать воспалительные ответные реакции и соответственно увеличивать проницаемость кишечника", Id, 226. В противоположность этому изобретатели создали новый способ лечения или профилактики системного воспаления путем введения инактивированной LGG.
LGG представляет собой пробиотический штамм, выделенный из здоровой кишечной флоры человека. Этот продукт описан в патенте США №5032399, Gorbach et аl., который включен в данную заявку полностью в качестве ссылки. LGG устойчива к большинству антибиотиков, стабильна в присутствии кислоты и желчи и быстро попадает в клетки слизистой оболочки в кишечном тракте человека. Она живет в течение 1-3 дней у большинства субъектов и до 7 дней у 30% субъектов. В дополнение к своей способности к колонизации LGG также благоприятно влияет на иммунные ответные реакции слизистой оболочки. LGG находится в депозитарии American Type Culture Collection под номером АТСС 53103.
Согласно данному изобретению используют LGG, которая была инактивирована. Инактивация может осуществляться любым методом, известным из уровня техники, или методом, который еще должен быть создан. Инактивацию можно проводить, например, путем тепловой обработки, лиофилизации, воздействия УФ-света, гамма-облучения, давления, химического расщепления или механического расщепления. Например, LGG может быть инактивирована путем тепловой обработки при хранении при температуре 80-100°С в течение 10 мин. LGG можно также инактивировать УФ-светом при облучении в течение 5 мин на расстоянии 5 см от лампы мощностью 30 ватт. Или же инактивированная LGG может быть инактивирована путем гамма-облучения 2 кг - Грей (kGY) с применением источника Кобальт-60 на расстоянии 20 см.
В способе по изобретению терапевтически эффективное количество инактивированной LGG означает количество, достаточное для уменьшения или профилактики системного воспаления у субъекта. Это количество может соответствовать примерно 1×104-1×1012 клеточных эквивалентов на кг веса в день. Согласно другому варианту данное изобретение предусматривает введение примерно 1×106-1×109 клеточных эквивалентов на кг веса в день. Согласно еще одному варианту данное изобретение включает введение примерно 1×108 клеточных эквивалентов на кг веса в день.
Согласно некоторым вариантам данного изобретения субъект нуждается в лечении, уменьшении или профилактике системного воспаления. Субъект может входить в группу риска, заболеть системным воспалением из-за генетической предрасположенности, питания, стиля жизни, наличия болезней, расстройств и т.п. Например, недоношенный младенец или младенец после иммуносупрессивной терапии рискует заболеть системным воспалением и может поэтому нуждаться в таком лечении, уменьшении или профилактике.
Согласно некоторым вариантам инактивированная LGG может быть введена младенцу или ребенку для профилактики, лечения или уменьшения системного воспаления. По одному из вариантов младенцу может быть менее 1 года. По другому варианту ребенку может быть от 1 до 6 лет. Согласно еще одному варианту возраст ребенка может быть от 7 до 12 лет.
Форма введения инактивированной LGG согласно способу по изобретению не является критической до тех пор, пока вводится терапевтически эффективное количество. По некоторым из вариантов инактивированную LGG вводят субъекту в виде таблеток, пилюль, капсул, каплетов, гелькапов, масляных капель или саше. По этому варианту инактивированная LGG может применяться в комбинации с другими пищевыми добавками, такими как витамины, или в сочетании с LCPUFA, такой как DHA или ARA.
По другому варианту инактивированная LGG инкапсулирована в сахар, жир или полисахарид. Согласно другому варианту инактивированная LGG добавляется к пище или напитку, которые используют для кормления. Пищевой продукт или напиток может быть искусственным детским пищевым продуктом, таким как продукт, принимаемый после приема пищи, молоко, напиток, йогурт, фруктовый сок, напиток на основе фруктов, жевательная таблетка, печенье, крекер или порошковое молоко, или же он может быть искусственным продуктом для младенцев, таким как молочная смесь.
По одному из вариантов изобретения состав для грудных детей является полным с точки зрения питательности и содержит подходящие виды и количества липида, углевода, белка, витаминов и минералов. Количество липида или жира обычно может меняться от примерно 3 до примерно 7 г/100 ккал. Количество белка обычно может колебаться от примерно 1 до примерно 5 г/100 ккал. Количество углевода обычно может составлять от примерно 8 до примерно 12 г/100 ккал. Источниками белка могут быть любые, известные из уровня техники, например, обезжиренное молоко, сывороточный белок молока, казеин, соевый белок, гидролизованный белок, аминокислоты и т.п. Источниками углеводов также могут быть известные из уровня техники, например, лактоза, глюкоза, твердые вещества кукурузного сиропа, мальтодекстрины, сахароза, крахмал, твердые вещества рисового сиропа и т.п. Источники липидов могут представлять собой известные из уровня техники источники, например, растительные масла, такие как пальмовое масло, соевое масло, пальмолеин (жидкая фракция пальмового масла), кокосовое масло, среднецепочечные триглицериды, подсолнечное масло с высоким содержанием олеиновой кислоты, сафлоровое масло с высоким содержанием олеиновой кислоты и т.п.
Обычно может быть использована коммерчески доступная смесь для новорожденных. Например, могут быть дополнены подходящим количеством инактивированной LGG Enfamil®, Enfamil® Premature Formula, Engamil® with Iron, Lactofree®, Nutramigen®, Pregestimil® и ProSobee® (доступна в Mead Johnson & Company, Evansville, IN, U.S.A.), которые можно применять в практике осуществления данного изобретения.
Согласно одному из вариантов изобретения LGG можно соединить с одним или несколькими жизнеспособными и/или инактивированными пробиотиками для лечения или профилактики системного воспаления у искусственно вскармливаемых грудных детей. По этому варианту приемлемым является любой живой или инактивированный пробиотик, известный из уровня техники, при условии, что он позволяет достичь намеченного результата. Согласно конкретному варианту жизнеспособный и/или инактивированный пробиотик выбирают из группы, состоящей из Lactobacillus и Bifidobacterium.
Если живой пробиотик вводят в комбинации с инактивированным пробиотиком, количество живого пробиотика может соответствовать примерно 1×104-1×1012 колониеобразующих единиц (КОЕ) на кг веса в день. Согласно другому варианту живые пробиотики могут содержать примерно 1×106-1×109 КОЕ на кг веса в день. Согласно еще одному варианту живые пробиотики могут содержать примерно 1×108 КОЕ на кг веса в день.
По другому варианту данного изобретения инактивированная LGG может быть соединена с одним или несколькими пребиотиками для лечения или профилактики системного воспаления у младенцев, вскармливаемых искусственной пищей. Согласно этому варианту пригоден любой пребиотик, известный из уровня техники, при условии, что он приводит к достижению желаемого результата.
Пребиотики по данному изобретению могут включать лактулозу, галакто-олигосахарид, фрукто-олигосахариды соевого масла, лактосахарозу, ксило-олигосахарид и гентио-олигосахариды.
Согласно еще одному варианту данного изобретения грудная смесь может содержать другие активные агенты, такие как длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты (LCPUFA). Подходящие LCPUFA включают, но без ограничения, α-линолевую кислоту, γ-линолевую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту, эйкозапентановую кислоту (ЕРА), ARA и DHA. По одному из вариантов инактивированную LGG вводят в сочетании с DHA. По другому варианту инактивированную LGG вводят в сочетании с ARA. Согласно еще одному варианту инактивированную LGG вводят в сочетании с DHA и ARA. Коммерчески доступная смесь для грудных младенцев, которая содержит DHA, ARA или их сочетание, может быть дополнена инактивированной LGG и применена согласно данному изобретению. Например, Enfamil® LIPEL®, которая содержит эффективные количества DHA и ARA, является коммерчески доступной и в нее может быть добавлена инактивированная LGG, после чего ее используют согласно данному изобретению.
Согласно одному из вариантов изобретения и DHA, и ARA применяют в комбинации с инактивированной LGG для лечения системного воспаления у младенцев. По этому варианту весовое отношение ARA: DHA обычно составляет от примерно 1:3 до примерно 9:1. По одному из вариантов данного изобретения это отношение равно от примерно 1:2 до примерно 4:1. Согласно еще одному варианту это отношение составляет от примерно 2:3 до примерно 2:1. По одному конкретному варианту это отношение равно примерно 2:1. Согласно другому конкретному варианту настоящего изобретения это отношение составляет примерно 1:1,5. По другим вариантам оно составляет примерно 1:1,3. Согласно еще одному варианту это отношение равно примерно 1,5:1. По другому варианту это отношение равно 1,47:1.
Согласно некоторым вариантам изобретения содержание DHA составляет от примерно 0,0% до примерно 1,00% вес. в расчете на жирные кислоты.
Содержание DHA может составлять примерно 0,32% вес. Согласно некоторым вариантам содержание DHA может равняться примерно 0,33% вес. Согласно другому варианту содержание DHA может составлять примерно 0,64% вес. Согласно еще одному варианту содержание DHA может равняться примерно 0,67% вес. Согласно другому варианту содержание DHA может составлять примерно 0,96% вес. Согласно еще одному варианту содержание DHA может составлять примерно 1,00% вес.
Согласно изобретению количество ARA составляет от 0,0% до 0,67% в расчете на весовое содержание жирных кислот. По одному из вариантов содержание ARA равно примерно 0,67% вес. По другому варианту содержание ARA может составлять примерно 0,5% вес. Согласно еще одному варианту содержание DHA может быть равным от примерно 0,47% до 0,48% вес.
Эффективное количество DHA по одному из вариантов данного изобретения составляет обычно от примерно 3 мг на кг веса в день до примерно 150 мг на кг веса в день. По одному из вариантов изобретения это количество может равняться от примерно 6 мг на кг веса вдень до примерно 100 мг на кг веса в день. По другому варианту это количество равно от примерно 10 мг на кг веса в день до примерно 60 мг на кг веса в день. По еще одному варианту это количество может составлять от примерно 15 мг на кг веса в день до примерно 30 мг на кг веса в день.
Эффективное количество ARA согласно изобретению может равняться обычно от примерно 5 мг на кг веса в день до примерно 150 мг на кг веса в день. По одному из вариантов данного изобретения это количество может составлять от примерно 10 мг на кг веса в день до примерно 120 мг на кг веса в день. По другому варианту это количество меняется от примерно 15 мг на кг веса в день до примерно 90 мг на кг веса в день. Согласно еще одному варианту это количество меняется от примерно 20 мг на кг веса в день до примерно 60 мг на кг веса в день.
Количество DHA в смесях для грудных детей согласно изобретению обычно колеблется от примерно 5 мг/100 ккал до примерно 80 мг/100 ккал. По одному из вариантов данного изобретения количество DHA составляет от примерно 10 мг/100 ккал до примерно 50 мг/ккал; и согласно еще одному варианту оно равно от примерно 15 мг/100 ккал до примерно 20 мг/100 ккал. Согласно конкретному варианту данного изобретения количество DHA равно около 17 мг/100 ккал.
Количество ARA в смесях для грудных детей, используемых по данному изобретению, обычно меняется от примерно 10 мг/100 ккал до примерно 100 мг/100 ккал. По одному из вариантов данного изобретения количество ARA составляет от примерно 15 мг/100 ккал до примерно 70 мг/100 ккал. По другому варианту это количество может равняться от примерно 20 мг/100 ккал до примерно 40 мг/100 ккал. Согласно конкретному варианту данного изобретения количество ARA равно примерно 34 мг/100 ккал.
Смесь для грудных детей, дополненная маслами, содержащими DHA и ARA, применяемая по данному изобретению, может быть приготовлена стандартными методами, известными из уровня техники. Например, масла могут быть добавлены к смеси путем замены эквивалентного количества масла, такого как подсолнечное масло с высоким содержанием олеинового компонента, обычно содержащегося в смеси. Другим примером можно считать добавление масел, содержащих DHA и ARA, к смеси путем замены эквивалентного количества остального количества всей смеси жиров без DHA и ARA, обычно содержащейся в смеси.
Источником DHA и ARA может быть любой источник, известный из уровня техники, такой как осветительное масло, рыбий жир, масла из одноклеточных культур, липид яичного желтка, липид из мозга и т.п. DHA и ARA могут быть в природном виде, при условии, что остальная часть источника LCPUFA не приводит к значительному вредному воздействию на грудного ребенка. Альтернативно, DHA и ARA могут применяться в рафинированном виде.
По одному из вариантов изобретения источником DHA и ARA служат масла из одноклеточных культур, описанные, например, в патентах США №№5374567, 5550156 и 5397591, содержание которых включено полностью в качестве ссылок в данную заявку. Однако данное изобретение не ограничивается только такими маслами. По одному из вариантов источник LCPUFA содержит ЕРА. По другому варианту LCPUFA не содержит практически ЕРА. Например, по одному из вариантов смесь для грудных детей содержит менее примерно 16 мг ЕРА / 100 ккал; еще по одному варианту - менее примерно 5 мг ЕРА / 100 ккал. Согласно одному конкретному варианту этот источник практически не содержит ЕРА. По другому варианту он не содержит даже следов ЕРА.
Считают, что комбинация инактивированной LGG с DHA и/или ARA обеспечивает появление дополнительных или синергических эффектов в отношении противовоспалительных свойств составов, содержащих эти агенты. Не ограничиваясь какой-либо определенной теорией, можно считать, что инактивированная LGG усиливает противовоспалительные свойства, частично предотвращая убиквитинирование ингибиторного - kB (IkB). В нормальной клетке IkВ связывает ядерный фактор - kB (NFkB) в цитоплазме. Когда убиквитинирование IkB происходит, высвобождается NFkB, который попадает в ядро клетки и активирует гены, которые являются ответственными за воспалительную ответную реакцию. Полагают, что это специфическое взаимодействие и возникающее в результате изменение в экспрессии генов вовлечены в модулирование воспаления. Считается, что инактивированная LGG предотвращает убиквитинирование IkB, тем самым препятствуя высвобождению NFkB и уменьшая или предотвращая воспаление.
В противоположность этому, омега-3 жирные кислоты, такие как DHA, как полагают, способствуют противовоспалительному действию за счет изменения продуцирования медиаторов на основе жирных кислот, широко известных как эйкозаноиды. Омега-6 жирные кислоты, такие как ARA, которые содержатся в фосфолипидном пуле клеточных мембран, высвобождаются во время воспалительной ответной реакции и освобождают пул свободной ARA. Этот пул ARA затем действует на два класса ферментов, известных как липоксигеназы и циклооксигеназы, которые продуцируют специфический круг эйкозаноидов, включая 2- серии простаноидов, таких как простагландины, тромбоксаны и лейкотриены.
Эти экзозаноиды, как известно, оказывают очень сильное провоспалительное действие во многих типах клеток и органов. Известно, что пищевые продукты, богатые омега-3 жирными кислотами, такими как ЕРА и DHA, являются конкурентами омега-6 жирных кислот на нескольких стадиях процесса и поэтому являются модераторами провоспалительного действия ARA. Например омега-3 жирные кислоты модулируют удлинение омега-6 жирных кислот до ARA, введение ARA в фосфолипидный пул клеточных мембран и продуцирование провоспалительных эйкозаноидов из ARA. Следовательно, комбинация DHA и ARA обеспечивает выраженное, но дополнительное действие на ослабление воспалительной ответной реакции во многих тканях.
Кроме того, согласно некоторым вариантам изобретения живая и инактивированная LGG вводятся в комбинации друг с другом. Полагают, что комбинация живой и инактивированной LGG приводит к появлению дополнительных или синергических эффектов, относящихся к противовоспалительным свойствам составов, содержащих эти агенты. Не желая ограничиваться какой-либо теорией, можно считать, что живые пробиотики, такие как LGG, оказывают противовоспалительно действие, отчасти за счет взаимодействия со специфичными рецепторами, известными как толл-подобные рецепторы (TLRs), на поверхности специфичных иммунных клеток. Непосредственное или косвенное взаимодействие между живой LGG и этими рецепторами инициирует каскад внутриклеточной сигнальной трансдукции, который приводит к изменению экспрессии генов в этих целевых клетках. Считают, что именно это специфическое взаимодействие и получающееся в результате изменение в экспрессии генов и других клеточных эффектов вовлечены в модуляцию воспаления. Таким образом, вследствие того, что как полагают, живая и инактивированная LGG действуют по разным механизмам, можно считать, что комбинация этих компонентов обеспечивает появление дополнительного или синергического противовоспалительного действия.
Кроме того, по некоторым вариантам данного изобретения живая LGG, инактивированная LGG и по меньшей мере одна LCPUFA вводятся в комбинации. Ввиду того, что считается, что живая LGG, инактивированная LGG и LCPUFA's каждая действует по своему механизму, полагают, что комбинация этих компонентов приводит к появлению дополнительного или синергического эффекта в отношении противовоспалительного действия составов, содержащих эти агенты.
По одному из вариантов изобретения субъект представляет собой новорожденного младенца, получающего искусственное питание. Согласно другому варианту новорожденный получает искусственное питание с момента рождения. По другому варианту новорожденный вскармливается грудью с момента рождения до возраста, составляющего менее одного года, и затем получает искусственное питание, когда в пищу вводят инактивированную LGG.
Согласно конкретному варианту данного изобретения способ включает лечение или профилактику системного воспаления у недоношенного ребенка, получающего искусственное питание. Согласно этому способ инактивированную LGG вводят недоношенному ребенку в виде молочной смеси или в другом подходящем виде. Кроме того, если желательно, инактивированную LGG можно вводить недоношенному ребенку в комбинации с DHA, ARA и/или одним или несколькими живыми пробиотиками с целью получения возможно синергического противовоспалительного эффекта.
Согласно способу по данному изобретению инактивированная LGG уменьшает или предотвращает системное высвобождение одного или более провоспалительных цитокинов или хемокинов. Применяемые по изобретению "провоспалительные" цитокины или хемокины включают такие агенты, которые, как известно, участвуют в ап - регуляции воспалительных реакций. Примеры включают, но без ограничения, TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-18 и GRO/КС.
Хемокины представляют собой группу цитокинов, которые обеспечивают миграцию лейкоцитов из крови в ткани в месте воспаления. При образовании хемокинов в большом количестве они могут приводить к повреждению здоровой ткани. Рост-связанный онкоген (GRO/КС) является хемокином, который направляет иммунные клетки в район воспаления. Он является человеческим дубликатом крысиного цитокин-индуцированного нейтрофильного хемоаттрактанта (CINC - 1) и функционально относится к семейству интерлейкина-8.
Согласно еще одному варианту изобретения инактивированная LGG, как было показано, ингибирует транслокацию ядерного фактора - kB (NFkB). NFkB представляет собой первичный фактор транскрипции, обнаруженный во всех видах клеток, который, как считается, играет важную роль в начале воспаления. В большинстве клеток NF-kB находится в виде латентного, неактивного ингибиторного комплекса, связанного с kB, в цитоплазме. Когда клетка получает любой из множества внеклеточных сигналов, например, от цитокинов, бактериальных антигенов или свободных радикалов, NF-kB быстро входит в ядро и активирует гены, которые являются ответственными за воспалительную ответную реакцию. Было показано, что ингибирование NFkB в начале воспаления приводит к уменьшению воспалительной ответной реакции. Lawrence, et al., Possible New Role for NFkB in the Resolution of Inflammation, Nature Med. 7:1291 (2001). Таким образом, ингибирование NFkB путем добавления инактивированной LGG согласно данному изобретению способствует уменьшению или предотвращению системного воспаления.
Как будет видно из примеров, инактивированная LGG уменьшает системное воспаление у грудных детей, которым дают искусственную пищу. Содержание CINC-1 и различных цитокинов у грудных искусственно вскармливаемых детей было снижено до уровня, похожего на содержание их в материнском молоке крыс с добавлением LGG.
Как также будет видно из примеров, было показано, что инактивированная LGG значительно уменьшает образование IL-8, уменьшает транслокацию NF-kB и повышает образование IkB в эпителии кишечного тракта. Изобретатели неожиданно обнаружили, что инактивированная LGG дополнительно предотвращает убиквитинирование IkB, в то время как живая LGG не обладает этим действием.
Следующие ниже примеры описывают различные варианты данного изображения. Другие варианты в объеме данного изобретения будут очевидны специалистам в данной области из рассмотрения описания или при осуществлении описанного в данной заявке изобретения. Данное описание вместе с примерами следует рассматривать только как приводимое в качестве примера, объем этого изобретения определяется формулой изобретения, следующей за примерами. В примерах все проценты даны как весовые, если не указано иное.
Пример 1
Этот пример иллюстрирует влияние инактивированной LGG на системное воспаление у новорожденных крысят, получающих искусственное питание.
Материалы и способы
В двух отдельных опытах детеныши крыс Sprague-Dawley (Taconic, Gennantown, NY) произвольно разделили на четыре группы по пять крыс в группе: контрольная группа (нет LPS или LGG в пище), группа, получавшая LPS, группа, получавшая LPS плюс живая LGG, и группа, получавшая LPS плюс инактивированную LGG. Детеныши крыс того же возраста, вскармливаемые матерью, использовались в качестве контрольных животных. Кормление через гастростомические трубки с применением "pup-in-the-cup" модели ("один детеныш на кормушку") начинали на 7-й день жизни детенышей крыс. Питающие гастростомические трубки изготавливали из полиэтиленовых трубок (секции по 24 см), которые вводили в желудок крысят. Введение гастростомических трубок осуществляли под анестезией изофураном. Шприцы-насосы с таймерами были соединены с питающими трубками, кормление крысят проводили в течение первых 20 мин каждый час со скоростью, зависящей от веса.
Во время 2-дневного периода акклиматизации детенышей крыс кормили заменителем крысиного молока (RMS) при помощи гастростомических трубок. По окончании периода акклиматизации детенышам в одной из групп, получавших RMS, вводили добавку, равную 1×108 клеточных эквивалентов на кг веса в день инактивированной LGG. LGG была инактивирована путем тепловой обработки, убивающей бактерии. Детенышам второй группы давали живую LGG в количестве 1×108 КОЕ на г веса в день. Крысятам в третьей группе добавляли в корм RMS без LGG любого вида. Такое кормление всех крысят продолжали в течение 6 дней. Все животные с гастростомическими трубками получали одинаковое количество жиров и углеводов и белок в количестве, требующемся для нормального роста. Крысята того же возраста, вскармливаемые матерью, использовались как контрольные животные.
Липополисахарид (LPS) из Escherichia coli 0127: В8 (LPS; Sigma, St. Louis, МО) растворяли в воде с концентрацией 2 мг/мл при встряхивании. Крысятам, вскармливаемьм через гастростомические трубки, давали от 0,25 до 0,5 мг/кг/день LPS через гастростомическую трубку, начиная через 2 дня после начала искусственного вскармливания. Детенышам крыс давали LPS в течение 6 дней. Эта доза была определена в ходе пилотных исследований, она приводила к временной дрожи, пилоэрекции и небольшому увеличению веса, но не была связана со значительным увеличением смертности в течение 6 дней.
В конце 6-дневного периода детенышей крыс умерщвляли сверхдозой натриевой соли пентобарбитала. Удаляли тонкую кишку и разделяли ее на три части: подвздошную кишку, тощую кишку и 12-перстную кишку, хранили их при температуре -80°С для проведения ферментного анализа и ELISA или фиксировали в 10% нейтральном буферированном растворе формалина для анализа морфологии кишечника. Легкие, печень и плазму хранили при температуре -80°C для проведения ферментного анализа и ELISA.
Для анализа изменения веса применяли программу Sigmastat для обработки статистических данных, ELISA применяли для определения CINC-1, а также результатов мультиплексного анализа цитокинов / хемокинов. Все данные были средними±стандартное отклонение (SD). Односторонний анализ вариантности между группами (ANOVA) применяли для определения наличия значительной разницы среди всех групп животных. В тех случаях, когда согласно ANOVA уровень значимость р был <0,05, применяли метод Holm - Sidak для попарного сравнения результатов.
Результаты и обсуждение
Рост
Этот пример иллюстрирует влияние LGG на рост детенышей крыс после кормления при помощи гастростомических трубок. Детенышей крыс взвешивали ежедневно после кормления и сравнивали с животными, вскармливаемыми матерью. Последние росли гораздо быстрее, чем детеныши, которым давали LPS при помощи гастростомических трубок. Добавление к пище живой или инактивированной LGG и LPS не приводило к увеличению веса крыс.
CINC-1
Живая и инактивированная LGG приводили к снижению уровня CINC-1. Уровень CINC-1 определяли методом иммунометрического анализа TiterZyme Enzyme с применением набора для определения рост-ассоциированного онкогена/CINC-1 (Assay Design, Ann Arbor, MI). Образцы тканей выделяли из клеточных экстрактов целых тканей в печени, кишечника, плазме и легких. Определяли абсорбцию при длине волны 450 нм и рассчитывали концентрацию, применяя уравнение, выведенное из стандартной линейной кривой.
Как показано на Фиг.1-3, результаты ELISA свидетельствовали, что LPS приводил к повышению уровней CINC-1 в печени, легких и плазме. Как живая, так и инактивированная LGG снижала LPS-индуцированное образование CINC-1 в печени (Фиг.1) и в плазме (Фиг.2) (р<0,05), наблюдалась также тенденция к изменению (р=0,09) в легких (Фиг.3).
Фиг.1 показывает, что добавка живой LGG приводила к снижению уровня CINC-1 в печени примерно на 50% по сравнению с группой, получавшей LPS. Однако инактивированная LGG понижала уровень CINC-1 в печени примерно на 75% по сравнению с этим показателем у животных, получавших LPS. Таким образом, инактивированная LGG проявляет значительно большее действие, понижая уровень CINC-1 в печени, по сравнению с живой LGG, что свидетельствует о более сильном противовоспалительном действии.
Точно так же Фиг.2 иллюстрирует более низкий уровень CINC-1 в плазме у животных в группе, получавшей инактивированную LGG, по сравнению с животными, которым давали живую LGG. В легких и живая, и инактивированная LGG понижали уровень CINC-1 в одинаковой степени (Фиг.3).
GRO/KC
Как показано на Фиг.4 и 5, данные мультиплексного анализа цитокинового профиля свидетельствовали о похожем уменьшении уровня GRO/KC в печени и в легких. Инактивированная LGG снижала уровень GRO/KC в большей степени, чем живая LGG в печени, что свидетельствовало о более сильном противовоспалительном действии (Фиг.4). И живая, и инактивированная LGG снижали уровень GRO/KC в легких в одинаковой степени (Фиг.5).
Уменьшенное содержание CINC-1 и GRO/KC, наблюдаемое в легких в данном опыте, показало, что противовоспалительное действие инактивированной LGG распространяется на периферические органы. Таким образом, противовоспалительное действие инактивированной LGG в действительности является системным по природе.
В печени при введении добавки инактивированной LGG уровень CINC-1 снижался до величины, которая была ниже, чем этот показатель у крысят, вскармливаемых материнским молоком. В легких и в плазме инактивированная LGG приводила к снижению уровня CINC-1 до величины, близкой к этому показателю у крысят, вскармливаемых материнским молоком. Эти результаты показывают, что инактивированная LGG обладает способностью снижать системное воспаление у крысят, получавших искусственную смесь, до уровня, похожего на соответствующую величину у детенышей крыс, вскармливаемых материнским молоком, а в некоторых случаях этот показатель был ниже.
Цитокины и хемокины
Живая и инактивированная LGG также снижали уровень цитокинов и хемокинов. Наборы для мультиплексного анализа были куплены в LINCO Research Inc. (St. Charles, МО, USA). Профиль цитокинов/хемокинов анализировали при помощи набора, который включал: гранулоцит-маккрофаговый колониестимулирующий фактор (GMCSF), интерферон-гамма (IFN-γ), интерлейкин-1α (IL-1α), IL-1β, IL-2, EL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70, IL-18, моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1 (МСР-1), GRO/KC (крысиный CINC-1) и TNF-α. Мультиплексный анализ проводили в соответствии с инструкциями производителя. Получали стандартные кривые для каждого цитокина / хемокина с применением стандартных концентраций от производителей. Необработанные данные (средняя интенсивность флуоресценции) анализировалась при помощи программы MasterPlex Quantitation Software (MiraiBio, Inc., Alameda, CA, USA) для получения величин концентрации.
Как видно из Фиг.6, уровень IL-1β в печени был значительно выше у животных, получавших LPS через гастростонические трубки, чем у контрольных животных. И живая, и инактивированная LGG значительно снижали вызванное введением LPS повышение содержания IL-1β. В действительнбости, инактивированная LGG уменьшала уровень IL-1β в большей степени, чем живая LGG. Инактивированная LGG понижала экспрессию IL-1β до уровня, величина которого была похожа на величину соответствующего показателя у контрольных животных. Таким образом, эта часть опыта также иллюстрирует системное противовоспалительное действие инактивированной LGG.
В заключение можно указать, что эти результаты свидетельствуют о том, что добавка инактивированной LGG снижает системное воспаление. Кроме того, эти результаты показывают, что инактивированная LGG уменьшает системное воспаление у новорожденных, получающих искусственное питание, до величины, похожей на этот показатель у новорожденных, получающих материнское молоко. Это иллюстрируется результатами, описанными в данной заявке, путем сравнения животных, получавших инактивированную LGG, и животных, питавшихся исключительно материнским молоком. В нескольких случаях введение инактивированной LGG приводит к воспалительной ответной реакции, которая очень похожа на реакцию у животных в группе, получавшей материнское молоко.
Пример 2
Этот пример также показывает влияние инактивированной LGG на воспаление у новорожденных детенышей крыс, получавших искусственное питание.
Кишечные эпителиальные клетки предварительно обрабатывали живой или УФ-инактивированной LGG в концентрации 1×108 КОЕ/ L и затем стимулировали флагеллином (500 мг/мл). Образование IL-8 анализировали методом ELISA. Степень экспрессии IkB и убиквитинированного IkВ (UbQ - IkB) определяли методом вестерн-блоттинга и методом иммуноосаждения. Локализацию NFkB оценивали методом иммунофлуоресцентного окрашивания.
Во время опыта флагеллин индуцировал значительное увеличение продуцирования IL-8 в клетках (р<0,05). Клетки, предварительно обработанные или живой LGG, или ЕА-инактивированной LGG и затем стимулированные флагеллином, показали, что произошло значительное (р<0,05) изменение содержания IL-8, NFkB-ядерной транслокации, IkB и UbQ-IkB. Результаты приведены в Таблице 1. Стрелки, направленные вверх, показывают увеличение параметра, в то время как стрелки, направленные вниз, показывают уменьшение параметра.
| Таблица 1 | ||||
| Изменение экспрессии, вызыванные добавками живой или инактивированной LGG | ||||
| IL-8 | NFkB транслокация | IkB | UbQ-IkB | |
| Один флагеллин | ↑ | ↑ | ↓ | ↑ |
| Живая LGG | ↓ | ↓ | ↑ | ↑ |
| Инактивированная LGG | ↓ | ↓ | ↑ | ↓ |
Как показывает Таблица 1, флагеллин индуцировал значительное увеличение образования IL-8 в эпителиальных клетках кишечника (р<0,05). Продуцирование IL- 8 в значительной степени подавлялось в присутствии как живой, так и инактивированной LGG. Кроме того, клетки, стимулированные флагеллином, характеризовались NFkB-ядерной транслокацией, что предотвращалось путем добавления как живой, так и инактивированной LGG. Флагеллин снижал образование IkB, но этот эффект становился обратным при предварительной обработке клеток как живой, так и инактивированной LGG (p<0,05). Флагеллин и живая LGG увеличивали уровень UbQ - IkB (p<0,05), в то время как инактивированная LGG снижала уровень UbQ - IkB. Этот пример показывает, что и живая, и инактивированная LGG являются эффективными при уменьшении образования IL-8, провоспалительного цитокина, и тем самым оказывают противовоспалительное действие. Поскольку флагеллин и живая LGG увеличивали образование UbQ - IkB, а инактивированная LGG снижала образование UbQ - IkB, инактивированная LGG, по всей вероятности, действует по механизму, который предотвращает убиквитинирование IkB, в то время как живая LGG, по всей видимости, не оказывает такого воздействия. Таким образом, этот пример также показывает, что живая и инактивированная LGG, по-видимому, действуют по разным механизмам и могут характеризоваться синергическим эффектом при совместном введении.
Данное изобретение, как было показано, приводит к уменьшению воспаления в печени, плазме и в легких. Так как данное изобретение может быть использовано для ослабления воспаления, оно может также предотвращать возникновение опасных инфекций или болезней.
Все ссылки, цитировавшиеся в данной заявке, включая без ограничения все сообщения, публикации, патенты, заявки на патент, презентации, тексты, рукописи, брошюры, книги, Интернет-сообщения, статьи в журналах, периодические издания и т.п., включены полностью в качестве ссылок в данную заявку. Обсуждение этих ссылок предназначено только для обобщения утверждений их автором и не сделано ни одного заявления, что какая-либо ссылка относится к предшествующему уровню техники. Заявители сохраняют за собой право подвергнуть сомнению точность и уместность процитированных ссылок.
Эти и другие модификации и изменения данного изобретения могут быть осуществлены специалистом в данной области, не выходя за рамки и объем данного изобретения, охарактеризованного в прилагаемой формуле изобретения. Кроме того, следует иметь в виду, что аспекты различных вариантов данного изобретения могут быть изменены как полностью, так и частично. Далее, специалистам очевидно, что изложенное выше описание может быть только примером и не ограничивает данное изобретение, описанное в формуле изобретения. Следовательно, смысл и объем настоящего изобретения, описанные в формуле изобретения, не должны ограничиваться описанием предпочтительных вариантов, содержащихся в нем.
Claims (12)
1. Пищевая композиция, содержащая инактивированную Lactobacillus rhamnosus GG в количестве, эффективном для обеспечения 1·104-1·1010 клеточных эквивалентов инактивированной Lactobacillus rhamnosus GG на кг веса в день.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что количество инактивированной Lactobacillus rhamnosus GG эффективно для обеспечения 1·106-1·109 клеточных эквивалентов на кг веса в день.
3. Композиция по п.1, которая дополнительно содержит по меньшей мере один другой инактивированный пробиотик.
4. Композиция по п.1, которая дополнительно содержит по меньшей мере один жизнеспособный пробиотик.
5. Композиция по п.4, в которой жизнеспособный пробиотик представляет собой жизнеспособную Lactobacillus rhamnosus GG.
6. Композиция по п.1, которая дополнительно содержит по меньшей мере один пребиотик.
7. Композиция по п.1, которая дополнительно содержит по меньшей мере одну длинноцепочечную полиненасыщенную жирную кислоту.
8. Композиция по п.7, в которой длинноцепочечная полиненасыщенная жирная кислота выбрана из группы, состоящей из DHA, ARA или их комбинаций.
9. Композиция по п.8, представляющая собой детскую молочную смесь.
10. Диета для предотвращения или уменьшения системного воспаления у субъекта, включающая кормление субъекта пищевой композицией, содержащей Lactobacillus rhamnosus GG в количестве, эффективном для обеспечения 1·104-1·1010 клеточных эквивалентов инактивированной Lactobacillus rhamnosus GG на кг веса в день.
11. Диета по п.10, при которой содержание инактивированной Lactobacillus rhamnosus GG достаточно для обеспечения 1·106-1·109 клеточных эквивалентов на кг веса в день.
12. Диета по п.10, при которой субъект представляет собой младенца или ребенка.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US90412207P | 2007-02-28 | 2007-02-28 | |
| US60/904,122 | 2007-02-28 | ||
| PCT/US2008/054710 WO2008106372A1 (en) | 2007-02-28 | 2008-02-22 | Method for treating or preventing systemic inflammation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2009135873A RU2009135873A (ru) | 2011-04-10 |
| RU2468808C2 true RU2468808C2 (ru) | 2012-12-10 |
Family
ID=39469924
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009135873/15A RU2468808C2 (ru) | 2007-02-28 | 2008-02-22 | Способ лечения или предотвращения системного воспаления |
| RU2009135871/15A RU2468807C2 (ru) | 2007-02-28 | 2008-02-22 | Детское питание, содержащее инактивированный пробиотик |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009135871/15A RU2468807C2 (ru) | 2007-02-28 | 2008-02-22 | Детское питание, содержащее инактивированный пробиотик |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9408819B2 (ru) |
| EP (2) | EP2114423B2 (ru) |
| CN (3) | CN105796607A (ru) |
| AT (1) | ATE544457T1 (ru) |
| BR (2) | BRPI0808145A2 (ru) |
| CA (2) | CA2676956C (ru) |
| ES (2) | ES2388198T5 (ru) |
| MX (2) | MX2009008875A (ru) |
| MY (2) | MY145769A (ru) |
| PL (2) | PL2124977T3 (ru) |
| RU (2) | RU2468808C2 (ru) |
| TW (2) | TWI418355B (ru) |
| WO (2) | WO2008106373A1 (ru) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7767203B2 (en) | 1998-08-07 | 2010-08-03 | Ganeden Biotech, Inc. | Methods for the dietary management of irritable bowel syndrome and carbohydrate malabsorption |
| RU2468808C2 (ru) * | 2007-02-28 | 2012-12-10 | Мид Джонсон Нутришен Компани | Способ лечения или предотвращения системного воспаления |
| EP2227239A2 (en) * | 2007-12-06 | 2010-09-15 | Arla Foods Amba | Probiotic bacteria and regulation of fat storage |
| CN102960447A (zh) * | 2008-11-03 | 2013-03-13 | 雀巢产品技术援助有限公司 | 包含益生菌并改善睡眠模式的营养组合物 |
| ES2639364T3 (es) * | 2009-04-29 | 2017-10-26 | Ganeden Biotech, Inc. | Formulación de membrana celular bacteriana |
| MX338680B (es) | 2009-05-11 | 2016-04-27 | Nestec Sa | Bifidobacterium longum ncc2705 (cncm i-2618) y padecimientos inmunes. |
| EP2251020A1 (en) * | 2009-05-11 | 2010-11-17 | Nestec S.A. | Short-time high temperature treatment generates microbial preparations with anti-inflammatory profiles |
| EP2251022A1 (en) * | 2009-05-11 | 2010-11-17 | Nestec S.A. | Non-replicating micro-organisms and their immune boosting effect |
| NZ601141A (en) * | 2010-01-19 | 2014-07-25 | Abbott Lab | Nutritional formulas containing synbiotics |
| US9301982B2 (en) | 2010-04-14 | 2016-04-05 | Ganeden Biotech, Inc. | Probiotic confection and lipid compositions |
| EP2455094A1 (en) * | 2010-11-11 | 2012-05-23 | Nestec S.A. | Non-replicating probiotic micro-organisms protect children against gastrointestinal infections |
| EP2452576A1 (en) * | 2010-11-11 | 2012-05-16 | Nestec S.A. | Extruded non-replicating probiotic micro-organisms and their health benefits |
| EP2455092A1 (en) * | 2010-11-11 | 2012-05-23 | Nestec S.A. | Non-replicating probiotic micro-organisms protect against upper respiratory tract infections |
| AU2011328073A1 (en) * | 2010-11-11 | 2013-05-02 | Nestec S.A. | Frozen confections containing probiotic micro-organisms |
| EP2455093A1 (en) * | 2010-11-11 | 2012-05-23 | Nestec S.A. | Non-replicating probiotic bacteria and prevention or treatment of infections in children |
| US11235008B2 (en) | 2011-03-31 | 2022-02-01 | Ganeden Biotech, Inc. | Probiotic sports nutrition compositions |
| GB201112091D0 (en) | 2011-07-14 | 2011-08-31 | Gt Biolog Ltd | Bacterial strains isolated from pigs |
| GB201117313D0 (en) | 2011-10-07 | 2011-11-16 | Gt Biolog Ltd | Bacterium for use in medicine |
| KR101166798B1 (ko) | 2011-12-19 | 2012-07-26 | 김대현 | 락토바실러스 애시도필러스 엘비의 사균을 포함하는 알레르기 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물 |
| US9545415B2 (en) * | 2012-01-06 | 2017-01-17 | Skyview Enterprise Ltd. | Anti-inflammatory compounds in combination with hydrogen for the treatment of inflammation |
| US20130251829A1 (en) * | 2012-03-23 | 2013-09-26 | Mead Johnson Nutrition Company | Probiotic derived non-viable material for infection prevention and treatment |
| GB201306536D0 (en) | 2013-04-10 | 2013-05-22 | Gt Biolog Ltd | Polypeptide and immune modulation |
| HUE039336T2 (hu) * | 2013-08-09 | 2018-12-28 | Ab Biotics Sa | Probiotikum mértéktelen csecsemõ sírásra |
| WO2015082151A1 (en) * | 2013-11-25 | 2015-06-11 | Nestec S.A. | Heat-treated formulation of bifidobacterium lactis ncc 2818 reduces allergic manifestations |
| WO2015078938A1 (en) * | 2013-11-29 | 2015-06-04 | Nestec S.A. | Age-tailored nutritional compositions with a varying protein content |
| LT3065748T (lt) | 2014-12-23 | 2018-03-12 | 4D Pharma Research Limited | Bacteroides thetaiotaomicron padermė ir jos panaudojimas uždegimo sumažinimui |
| EP3193901B1 (en) | 2014-12-23 | 2018-04-04 | 4D Pharma Research Limited | Pirin polypeptide and immune modulation |
| SMT202200174T1 (it) | 2015-06-15 | 2022-05-12 | 4D Pharma Res Limited | Composizioni comprendenti ceppi batterici |
| SG10201912323VA (en) | 2015-06-15 | 2020-02-27 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprising bacterial strains |
| MA41010B1 (fr) | 2015-06-15 | 2020-01-31 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprenant des souches bactériennes |
| PL3307288T3 (pl) | 2015-06-15 | 2019-12-31 | 4D Pharma Research Limited | Kompozycje zawierające szczepy bakteryjne |
| MA41060B1 (fr) | 2015-06-15 | 2019-11-29 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprenant des souches bactériennes |
| HK1254843B (zh) | 2015-11-20 | 2020-04-17 | 希杰生物科技株式会社 | 包含细菌菌株的组合物 |
| GB201520497D0 (en) | 2015-11-20 | 2016-01-06 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprising bacterial strains |
| GB201520631D0 (en) | 2015-11-23 | 2016-01-06 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprising bacterial strains |
| GB201520638D0 (en) | 2015-11-23 | 2016-01-06 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprising bacterial strains |
| EP3520801A1 (en) | 2016-03-04 | 2019-08-07 | 4D Pharma Plc | Compositions comprising bacterial blautia strains for treating visceral hypersensitivity |
| GB201612191D0 (en) | 2016-07-13 | 2016-08-24 | 4D Pharma Plc | Compositions comprising bacterial strains |
| TWI802545B (zh) | 2016-07-13 | 2023-05-21 | 英商４Ｄ製藥有限公司 | 包含細菌菌株之組合物 |
| ES2657665B1 (es) * | 2016-09-05 | 2018-12-17 | Pedro Jose DE LA FUENTE BLASCO | Productos para la salud con probióticos inactivados y uso de dichos productos |
| GB201621123D0 (en) | 2016-12-12 | 2017-01-25 | 4D Pharma Plc | Compositions comprising bacterial strains |
| CN107115362A (zh) * | 2017-04-28 | 2017-09-01 | 青岛东海药业有限公司 | 凝结芽孢杆菌在制备预防或治疗支气管哮喘制剂中的应用 |
| JP7212945B2 (ja) | 2017-05-22 | 2023-01-26 | フォーディー ファーマ リサーチ リミテッド | 細菌株を含む組成物 |
| EP3630942B1 (en) | 2017-05-24 | 2022-11-30 | 4D Pharma Research Limited | Compositions comprising bacterial strain |
| MA49425A (fr) | 2017-06-14 | 2020-04-22 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprenant des souches bactériennes |
| TWI767013B (zh) | 2017-06-14 | 2022-06-11 | 英商4D製藥研究有限公司 | 包含細菌品系之組成物 |
| MA49373B1 (fr) | 2017-06-14 | 2021-02-26 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprenant des souches bactériennes |
| CN108041607A (zh) * | 2017-12-26 | 2018-05-18 | 广州普正生物科技有限公司 | 一种护齿益生菌咀嚼软胶囊 |
| RU2770463C1 (ru) * | 2020-10-14 | 2022-04-18 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Алтайский государственный технический университет им. И.И. Ползунова" (АлтГТУ) | Способ производства мягкого сыра |
| TWI802009B (zh) * | 2021-09-16 | 2023-05-11 | 創百股份有限公司 | 使用熱致死的乳酸菌菌株來治療和/或預防微粒物質-誘發的肺損傷 |
| WO2024236053A1 (en) | 2023-05-15 | 2024-11-21 | Bactopharma Gmbh | Treatment of cancer therapy-induced oral mucositis |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060233752A1 (en) * | 2005-04-15 | 2006-10-19 | Mcmahon Robert J | Method for treating or preventing systemic inflammation in formula-fed infants |
| US20060233762A1 (en) * | 2005-04-15 | 2006-10-19 | Mcmahon Robert J | Method for treating or preventing systemic inflammation in formula-fed infants |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5804179A (en) | 1985-12-31 | 1998-09-08 | Research Corporation Technologies, Inc. | Lactobacillus compositions and methods for treating urinary tract infections |
| US6156320A (en) * | 1993-02-05 | 2000-12-05 | Harry Parsekian | Fermented milk nutraceuticals |
| RU2031586C1 (ru) * | 1993-02-05 | 1995-03-27 | Тамара Георгиевна Извекова | Биологически активный кисломолочный продукт "ацидолакт-наринэ" и способ его получения |
| US6180100B1 (en) | 1994-09-30 | 2001-01-30 | Urex Biotech., Inc. | Lactobacillus compositions and methods for treating urinary tract infections |
| FI104465B (fi) * | 1995-06-14 | 2000-02-15 | Valio Oy | Proteiinihydrolysaatteja allergioiden hoitamiseksi tai estämiseksi, niiden valmistus ja käyttö |
| EP0965643B1 (en) | 1998-06-17 | 2003-11-05 | Societe Des Produits Nestle S.A. | Mobile genetic elements as tools for genetic modification of L. delbrueckii or L. helveticus |
| US6399055B1 (en) | 1998-10-27 | 2002-06-04 | Compagnie Gervais Danone | Method and composition for treatment of infant diarrhea |
| ID30071A (id) | 1998-12-11 | 2001-11-01 | Urex Biotech Inc | Pemberian oral lactobacillus untuk pengobatan dan pencegahan infeksi urogental |
| ID29150A (id) | 1999-01-15 | 2001-08-02 | Entpr Ireland Cs | Penggunaan lactobacillus salivarius |
| WO2001058465A2 (en) * | 2000-02-10 | 2001-08-16 | Gregor Reid | Probiotic therapy for newborns |
| CA2442602A1 (en) | 2000-12-18 | 2002-08-01 | Probio Health, Llc | Probiotic compounds derived from lactobacillus casei strain ke01 |
| KR100419132B1 (ko) | 2000-12-29 | 2004-02-18 | 조성근 | 위·장 점막 부착성과 증식성, 내산성, 내담즙성 및헬리코박터 파일로리, 대장균 0157:ｈ7에 대한 항균성이우수한 락토바실러스 파라카제이 서브스패시즈 파라카제이ｃｓｋ 01 |
| FI109602B (fi) * | 2001-01-25 | 2002-09-13 | Valio Oy | Probioottiyhdistelmä |
| PL367083A1 (en) | 2001-02-06 | 2005-02-21 | Societe Des Produits Nestle S.A. | Endotoxin binding by lactic acid bacteria and bifidobacteria |
| PE20030274A1 (es) | 2001-07-26 | 2003-05-08 | Alimentary Health Ltd | Cepas de lactobacillus salivarius |
| US20030092163A1 (en) | 2001-07-26 | 2003-05-15 | Collins John Kevin | Probiotic bifidobacterium strains |
| PE20030283A1 (es) | 2001-07-26 | 2003-05-01 | Alimentary Health Ltd | Cepas de lactobacillus casei |
| EP1364586A1 (en) | 2002-05-24 | 2003-11-26 | Nestec S.A. | Probiotics and oral tolerance |
| US20050100531A1 (en) | 2002-06-13 | 2005-05-12 | John Bienenstock | Probiotic therapies |
| US20040057943A1 (en) | 2002-06-28 | 2004-03-25 | Jordi Xaus Pey | Probiotic strains, a process for the selection of them, compositions thereof, and their use |
| US20040208863A1 (en) | 2003-01-30 | 2004-10-21 | James Versalovic | Anti-inflammatory activity from lactic acid bacteria |
| AU2003303894A1 (en) | 2003-01-30 | 2004-08-30 | The Regents Of The University Of California | Inactivated probiotic bacteria and methods of use thereof |
| EP1608383A1 (en) | 2003-03-31 | 2005-12-28 | Alimentary Health Limited | A formulation comprising a bacterial strain |
| EP1638415B1 (en) * | 2003-06-23 | 2010-12-15 | Nestec S.A. | Infant or follow-on formula |
| US7125963B2 (en) | 2004-03-03 | 2006-10-24 | En N Tech Inc | Treatments for contaminant reduction in lactoferrin preparations and lactoferrin containing compositions |
| CA2559390A1 (en) * | 2004-03-15 | 2005-09-22 | Tissugen Pty Ltd | Infectious aetiology of prostatic disease and methods to identify causative agents |
| AU2006235307B2 (en) | 2005-04-08 | 2011-07-14 | Alimentary Health Ltd | Methods of use of orally administered probiotic Bifidobacteria for human beauty benefits |
| EP1926395A1 (en) | 2005-04-13 | 2008-06-04 | Nestec S.A. | Infant formula with probiotics |
| WO2006124630A2 (en) * | 2005-05-13 | 2006-11-23 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | Compositions and methods for enhancing the efficacy of vaccines |
| RU2468808C2 (ru) * | 2007-02-28 | 2012-12-10 | Мид Джонсон Нутришен Компани | Способ лечения или предотвращения системного воспаления |
-
2008
- 2008-02-22 RU RU2009135873/15A patent/RU2468808C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-02-22 MY MYPI20092999A patent/MY145769A/en unknown
- 2008-02-22 ES ES08730508T patent/ES2388198T5/es active Active
- 2008-02-22 PL PL08730501T patent/PL2124977T3/pl unknown
- 2008-02-22 MY MYPI20093000 patent/MY151892A/en unknown
- 2008-02-22 CA CA2676956A patent/CA2676956C/en active Active
- 2008-02-22 EP EP08730508.2A patent/EP2114423B2/en active Active
- 2008-02-22 CA CA2679374A patent/CA2679374C/en active Active
- 2008-02-22 AT AT08730501T patent/ATE544457T1/de active
- 2008-02-22 MX MX2009008875A patent/MX2009008875A/es active IP Right Grant
- 2008-02-22 WO PCT/US2008/054717 patent/WO2008106373A1/en not_active Ceased
- 2008-02-22 ES ES08730501T patent/ES2381232T3/es active Active
- 2008-02-22 US US12/035,718 patent/US9408819B2/en active Active
- 2008-02-22 PL PL08730508T patent/PL2114423T3/pl unknown
- 2008-02-22 CN CN201610186303.6A patent/CN105796607A/zh active Pending
- 2008-02-22 BR BRPI0808145-0A patent/BRPI0808145A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2008-02-22 EP EP08730501A patent/EP2124977B9/en not_active Revoked
- 2008-02-22 CN CN200880006384A patent/CN101636172A/zh active Pending
- 2008-02-22 CN CN200880006326.8A patent/CN101678053B/zh active Active
- 2008-02-22 US US12/035,705 patent/US9408818B2/en active Active
- 2008-02-22 WO PCT/US2008/054710 patent/WO2008106372A1/en not_active Ceased
- 2008-02-22 BR BRPI0808052-6A2A patent/BRPI0808052A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-02-22 RU RU2009135871/15A patent/RU2468807C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-02-22 MX MX2009009119A patent/MX2009009119A/es active IP Right Grant
- 2008-02-27 TW TW097106849A patent/TWI418355B/zh not_active IP Right Cessation
- 2008-02-27 TW TW097106847A patent/TWI494114B/zh active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060233752A1 (en) * | 2005-04-15 | 2006-10-19 | Mcmahon Robert J | Method for treating or preventing systemic inflammation in formula-fed infants |
| US20060233762A1 (en) * | 2005-04-15 | 2006-10-19 | Mcmahon Robert J | Method for treating or preventing systemic inflammation in formula-fed infants |
| WO2006113034A1 (en) * | 2005-04-15 | 2006-10-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Use of lactobacillus rhamnosus gg in combination with a long chain polyunsaturated fatty acid for the treatment, prevention or reduction of systemic inflammation in a formula-fed infant |
| WO2006113033A1 (en) * | 2005-04-15 | 2006-10-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Use of lactobacillus rhamnosus gg for the treatment, prevention or reduction of systemic inflammation in a formula-fed infant |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| PESSIT. et al. "Interleukine-10 generation in atopic children following oral Lactobacillus rhamnosus GG" Clin Exp Allergy, 2000, 30, 1804-1808. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2468808C2 (ru) | Способ лечения или предотвращения системного воспаления | |
| JP6285108B2 (ja) | 術前及び／又は術後環境におけるプロバイオティックス | |
| KR101277050B1 (ko) | 조제유-수유 영아에서 전신 염증을 치료, 예방 또는감소하기 위한, 장쇄 다중불포화 지방산과 병용되는락토바실러스 람노수스 ｇｇ의 용도 | |
| KR20070122480A (ko) | 조제유-수유 유아에서의 전신성 염증의 치료, 예방 또는감소를 위한 락토바실루스 람노수스 ｇｇ의 용도 | |
| HK1141729B (en) | Method for treating or preventing systemic inflammation | |
| HK1227299A1 (en) | Product containing inactivated probiotic for children or infants | |
| HK1227299A (en) | Product containing inactivated probiotic for children or infants | |
| HK1118471A (en) | Use of lactobacillus rhamnosus gg in combination with a long chain polyunsaturated fatty acid for the treatment, prevention or reduction of systemic inflammation in a formula-fed infant | |
| HK1140430A (en) | Product containing inactivated probiotic for children or infants | |
| HK1136969B (en) | Product containing inactivated probiotic for infants |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20130828 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170223 |