RU2467012C2 - Способ очистки стауроспорина и способ получения n-бензоилстауроспорина - Google Patents
Способ очистки стауроспорина и способ получения n-бензоилстауроспорина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2467012C2 RU2467012C2 RU2009137788/04A RU2009137788A RU2467012C2 RU 2467012 C2 RU2467012 C2 RU 2467012C2 RU 2009137788/04 A RU2009137788/04 A RU 2009137788/04A RU 2009137788 A RU2009137788 A RU 2009137788A RU 2467012 C2 RU2467012 C2 RU 2467012C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- crystalline form
- staurosporin
- solution
- amorphous
- ethanol
- Prior art date
Links
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 238000000746 purification Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 14
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 127
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical compound CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 claims description 93
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical group OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(OC)O1 CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 abstract description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 45
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 229950010895 midostaurin Drugs 0.000 description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 4
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 4
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012527 feed solution Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000306 component Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N almasilate Chemical compound O.[Mg+2].[Al+3].[Al+3].O[Si](O)=O.O[Si](O)=O HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- LBOVMDOAMWYGHK-UHFFFAOYSA-N ethanol;methylsulfinylmethane Chemical compound CCO.CS(C)=O LBOVMDOAMWYGHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- -1 pyrrolo [3,4-j] [1,7] benzodiazonin-11-yl Chemical group 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Extraction Or Liquid Replacement (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу очистки стауроспорина, включающему получение раствора стауроспорина в первом растворителе, где первый растворитель представляет собой бензиловый спирт; внесение в раствор затравки очищенного стауроспорина во втором растворителе; и выделение продукта. Также описан способ получения N-бензоилстауроспорина, включающий реакцию стауроспорина с бензойным ангидридом с образованием раствора; внесение в раствор аморфного N-бензоилстауроспорина; и выделение продукта. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 4 ил., 1 табл., 16 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к новой кристаллической форме II N-бензоилстауроспорина, способу получения кристаллической формы II N-бензоилстауроспорина, композициям, содержащим кристаллическую форму II N-бензоилстауроспорина, и к применению кристаллической формы II N-бензоилстауроспорина в методиках диагностики или медикаментозного лечения теплокровных животных, предпочтительно - людей.
Настоящее изобретение относится к аморфному N-бензоилстауроспорину, способу получения аморфного N-бензоилстауроспорина, композициям, содержащим аморфный N-бензоилстауроспорин, и к применению аморфного N-бензоилстауроспорина в методиках диагностики или медикаментозного лечения теплокровных животных, предпочтительно - людей.
Уровень техники
Лекарственное средство N-бензоилстауроспорин применяется в качестве противоопухолевого средства. В целом получение N-бензоилстауроспорина известно в данной области техники. Однако также известно, что различные полиморфные формы одного и того же лекарственного средства могут характеризоваться существенными различиями некоторых фармацевтически важных характеристик. Поэтому все еще требуются новые твердые формы N-бензоилстауроспорина и новые способы получения.
Краткое изложение сущности изобретения
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме II N-бензоилстауроспорина. Предпочтительно, если кристаллическая форма II N-бензоилстауроспорина обладает рентгенограммой с пиком при угле рефракции 2-тета (θ), равном 8,7±0,2, как это показано на фиг.1.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, которая содержит N-бензоилстауроспорин в твердой форме, в которой не менее 80 мас.% твердого N-бензоилстауроспорина представляет собой кристаллическую форму II, обладающую рентгенограммой с пиком при угле рефракции 2θ, равном 8,7±0,2, как это показано на фиг.1. Приведены различные варианты осуществления.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая включает кристаллическую форму II N-бензоилстауроспорина и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Фармацевтическая композиция предпочтительно предназначена для перорального введения.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение также относится к аморфному N-бензоилстауроспорину, к способу получения аморфного N-бензоилстауроспорина и композициям, содержащим аморфный N-бензоилстауроспорин.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая включает профилактически или терапевтически эффективное количество аморфного N-бензоилстауроспорина и один или большее количество фармацевтически приемлемых инертных наполнителей. Фармацевтические композиции этого варианта осуществления настоящего изобретения можно приготовить, например, для перорального введения.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу очистки стауроспорина.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения N-бензоилстауроспорина по реакции стауроспорина с бензойным ангидридом. Этот способ также необязательно включает внесение в реакционный раствор затравки для получения аморфной или кристаллической формы II N-бензоилстауроспорина.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения аморфного N-бензоилстауроспорина, включающему распылительную сушку раствора, содержащего N-бензоилстауроспорин.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые включают профилактически или терапевтически эффективное количество аморфного N-бензоилстауроспорина, полученного описанным способом, и один или большее количество фармацевтически приемлемых инертных наполнителей.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической формы II N-бензоилстауроспорина, способ включает:
(a) получение раствора N-бензоилстауроспорина в протонном или апротонном растворителе;
(b) внесение затравки кристаллической формы II N-бензоилстауроспорина и взаимодействие реакционной смеси со спиртовым растворителем с образованием осадка; и
(c) выделение осадка, который представляет собой кристаллическую форму II N-бензоилстауроспорина. Приведены различные варианты осуществления.
Краткое описание чертежей
На фиг.1 приведена порошковая рентгенограмма кристаллической формы II N-бензоилстауроспорина.
На фиг.2 приведен характеристический инфракрасный спектр кристаллической формы II N-бензоилстауроспорина.
На фиг.3 приведена порошковая рентгенограмма чистой аморфной формы N-бензоилстауроспорина.
На фиг.4 приведена порошковая рентгенограмма в основном аморфной формы N-бензоилстауроспорина.
Подробное описание изобретения
Если не приведено другое определение, то все технические и научные термины, использованные в настоящем изобретении, обладают такими же значениями, которые обычно подразумевает специалист с общей подготовкой в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Хотя при осуществлении или проверке настоящего изобретения можно использовать любые методики и материалы, сходные с описанными в настоящем изобретении или эквивалентные им, описаны предпочтительные методики и материалы.
Термины для задач настоящего изобретения определены ниже.
Кристаллическое соединение, обозначенное в настоящем изобретении как "кристаллическая форма II", ниже в настоящем изобретении означает кристаллическую форму II N-бензоилстауроспорина. Ее характеризуют порошковой рентгенографией и/или инфракрасной спектроскопией. Она дополнительно описана ниже.
"Фармацевтически приемлемый" означает применимый для приготовления фармацевтической композиции, который обычно является нетоксичным и не является биологически нежелательным и включает приемлемые для применения в ветеринарии и/или фармацевтике.
"Антирастворитель" означает растворитель, который при добавлении к имеющемуся раствору вещества уменьшает растворимость этого вещества.
Термин "композиция" включает, но не ограничивается только ими, порошок, раствор, суспензию, гель, мазь, эмульсию и/или их смеси. Термин "композиция" включает продукт, содержащий указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любой продукт, который прямо или косвенно образуется из комбинации указанных ингредиентов в указанных количествах. "Композиция" может содержать одно соединение или смесь соединений. "Соединение" является химическим веществом, которое включает молекулы одной и той же химической структуры.
Термин "фармацевтическая композиция" означает продукт, включающий активный ингредиент (ингредиенты), фармацевтически приемлемые инертные наполнители, которые образуют носитель, а также любой продукт, который прямо или косвенно образуется путем комбинирования, комплексообразования или агрегации любых двух или большего количества ингредиентов или путем диссоциации одного или большего количества ингредиентов или вследствие других типов реакций или взаимодействий одного или большего количества ингредиентов. В соответствии с этим фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, включают любую композицию, полученную смешиванием активного ингредиента, дополнительного активного ингредиента (ингредиентов) и фармацевтически приемлемых инертных наполнителей.
Термин "инертный наполнитель" означает компонент фармацевтического продукта, который не является активным ингредиентом, такой как наполнитель, разбавитель или носитель. Инертные наполнители, которые применимы для приготовления фармацевтической композиции, предпочтительно обычно являются безопасными, нетоксичными и не являются биологически или в другом отношении нежелательными и являются приемлемыми для применения в ветеринарии, а также в фармацевтике. "Фармацевтически приемлемый инертный наполнитель" при использовании в настоящем описании и формуле изобретения включает один или более чем один такой инертный наполнитель.
"Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое при введении для лечения или предупреждения заболевания достаточно для такого для лечения или предупреждения заболевания. "Терапевтически эффективное количество" будет меняться в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести и возраста, массы и т.п. подвергающегося лечению пациента.
При описании химической реакции термины "обработка", "введение во взаимодействие" и "введение в реакцию" в настоящем изобретении используются взаимозаменяемым образом и означают прибавление или смешивание двух или большего количества реагентов при подходящих условиях для получения указанного и/или желательного продукта. Следует понимать, что реакция, приводящая к получению указанного и/или желательного продукта, может необязательно приводить к ним непосредственно из комбинации этих двух реагентов, которые прибавлены первоначально, т.е. могут существовать один или большее количество промежуточных продуктов, которые образуются в смеси и которые в конечном счете приводят к получению указанного и/или желательного продукта.
Термин "в основном не содержащая" при указании композиции при использовании в настоящем изобретении означает, что композиция не содержит это вещество или оно не может быть обнаружено по методикам, известным специалистам в данной области техники.
Термин "аморфный" означает материал, который может в основном не содержать кристаллические примеси или содержать значительные количества кристаллических примесей. Аморфный материал, содержащий значительные количества кристаллических материалов в качестве примесей, в настоящем изобретении называется "в основном аморфный N-бензоилстауроспорин". Как показано на фиг.4, наличие кристаллических примесей не приводит к образованию на рентгенограмме выраженной гало-формы, типичной для аморфной формы, которая в основном не содержит кристаллического материала. Аморфный материал, который в основном не содержит кристаллических форм, в настоящем изобретении называется "чисто аморфный N-бензоилстауроспорин". На фиг.3 представлена порошковая рентгенограмма этой формы, на которой гало-форма свидетельствует о том, что кристаллическая структура в основном отсутствует. В областях, характерных для кристаллической формы, пики в основном отсутствуют.
Приведенные ниже примеры дополнительно иллюстрируют способы получения и "в основном аморфного N-бензоилстауроспорина", и "чисто аморфного N-бензоилстауроспорина".
N-бензоилстауроспорин известен под названием (9α,10β,11β,13α)-N-(2,3,10,11,12,13-гексагидро-10-метокси-9-метил-1-окси-9,13,-эпокси-1Н,9Н-дииндоло[1,2,3-gh:3',2',1'-1m]пирроло[3,4-j][1,7]бензодиазонин-11-ил)-N-метилбензамид) и обладает следующей химической структурой:
В патенте US No. 5093330 (патент 5093330), во всей своей полноте включенном в настоящее изобретение в качестве ссылки, заявлен N-бензоилстауроспорин. Настоящее изобретение предпочтительно относится к конкретной форме, предпочтительно к такой, которая ниже в настоящем изобретении называется кристаллической формой II N-бензоилстауроспорина, соединения формулы (I), описанного выше, и к аморфным формам N-бензоилстауроспорина.
Разные твердые формы одного и того же лекарственного средства могут обладать разными характеристиками, включая характеристики, которые влияют на функциональные следствия их применения в качестве лекарственного средства, и они могут значительно различаться по таким фармацевтически важным характеристикам, как скорости растворения и биологическая доступность. Аналогичным образом, разные полиморфные формы могут обладать разными технологическими характеристиками, такими как гигроскопичность, сыпучесть и т.п., которые могут повлиять на их применимость в качестве фармацевтических компонентов для промышленного производства.
Порошковые рентгенограммы сняты на приборе Scintag INC Х1 с использованием парафокусирующей схемы Брэгга-Брентано. Рентгенограмма, приведенная на фиг.1, описана в таблице 1.
| Таблица 1 | |||
| Пики порошковой рентгенограммы формы II кристаллической модификации N-бензоилстауроспорина | |||
| 2θ (градусы) | Межплоскостное расстояние (Е) | Относительная интенсивность | |
| 3,4 | 26,1 | средняя | |
| 6,0 | 14,8 | средняя | |
| 7,8 | 11,3 | средняя | |
| 8,7 | 10,1 | высокая | |
| 9,2 | 9,6 | средняя | |
| 9,7 | 9,1 | средняя | |
| 10,1 | 8,8 | средняя | |
| 10,4 | 8,5 | низкая | |
| 11,2 | 7,9 | средняя | |
| 12,6 | 7,0 | средняя | |
| 14,1 | 6,3 | средняя | |
| 15,7 | 5,7 | средняя | |
| 16,8 | 5,3 | средняя | |
| 18,2 | 4,9 | средняя | |
| 18,9 | 4,7 | средняя | |
| 19,3 | 4,6 | средняя | |
| 19,6 | 4,5 | высокая | |
| 20,2 | 4,4 | высокая | |
| 24,5 | 3,6 | средняя | |
Следует учитывать, что в зависимости от конкретного используемого дифрактометра, аналитика и методики приготовления образца предполагаются небольшие колебания наблюдаемых значений углов 2θ и межплоскостных расстояний. Предполагаются более значительные колебания относительных интенсивностей пиков. Идентификация точной кристаллической формы соединения должна преимущественно основываться на наблюдаемых значениях углов 2θ, а относительным интенсивностям пиков следует придавать меньшее значение.
Все углы 2θ, приведенные в настоящем изобретении, характеризуются определенной относительной погрешностью. В предпочтительном варианте относительная погрешность для кристаллической формы II N-бензоилстауроспорина составляет примерно ±0,2 для каждого пика.
Кристаллическую форму II N-бензоилстауроспорина также можно охарактеризовать с помощью инфракрасной спектроскопии. Кристаллическая форма II при исследовании с помощью инфракрасной спектроскопии (ИК) обладает характерной картиной поглощения, представленной на фиг.2. Исследование с помощью ИК-спектроскопии проведено на приборе Bruker IFS-55. При исследовании с помощью ИК-спектроскопии кристаллическая форма II N-бензоилстауроспорина обладает характеристичными поглощениями, которые можно отличить от поглощений других полиморфных форм, расположенными примерно при 789, 773, 743, 704, 1066, 1026, 1458, 1398, 1383, 1602, 1577, 1497, 1627, 1680, 2934 и 3055 см-1. Все характеристичные поглощения, приведенные в настоящем изобретении, обладают определенной относительной погрешностью. Относительная погрешность характеристичных поглощений в диапазоне 1900-800 см-1 найдена равной примерно 2 см-1.
Одна или большее количество физических характеристик и/или спектроскопических характеристик могут являться основой для описания кристаллических или полиморфных форм N-бензоилстауроспорина.
Настоящее изобретение также относится к композиции, включающей твердый N-бензоилстауроспорин, который содержит по меньшей мере 80% кристаллической формы II в пересчете на полную массу твердого N-бензоилстауроспорина, содержащегося в композиции. Предпочтительной формой этой композиции является твердый порошкообразный N-бензоилстауроспорин, пригодный для применения в качестве активного ингредиента для приготовления фармацевтических препаратов. Остальная часть твердого N-бензоилстауроспорина, содержащегося в композиции, т.е. 20% или менее в пересчете на полную массу N-бензоилстауроспорина, может представлять собой, например, другие кристаллические формы N-бензоилстауроспорина. В одном предпочтительном варианте осуществления композиция содержит по меньшей мере 90% кристаллической формы II N-бензоилстауроспорина в пересчете на полную массу твердого N-бензоилстауроспорина, содержащегося в композиции. В другом предпочтительном варианте осуществления композиция содержит по меньшей мере 95% кристаллической формы II в пересчете на полную массу твердого N-бензоилстауроспорина, содержащегося в композиции.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение также относится к способу очистки стауроспорина. Хотя настоящее изобретение не ограничивается какой-либо конкретной теорией, авторы установили, что способ включает:
(a) получение суспензии стауроспорина в спиртовом растворителе;
(b) взаимодействие суспензии с метансульфоновой кислотой с образованием раствора;
(c) дополнительное взаимодействие раствора с триэтиламином; и
(d) выделение продукта.
Способ дополнительно включает промывку продукта в протонном или апротонном растворителе. Неограничивающим примером протонного растворителя является этанол и неограничивающим примером апротонного растворителя является тетрагидрофуран (ТГФ). Настоящее изобретение также относится к способу, включающему:
(a) получение раствора неочищенного стауроспорина в протонном или апротонном растворителе;
(b) внесение в раствор затравки очищенного стауроспорина;
(c) взаимодействие реакционной смеси со спиртовым растворителем с образованием осадка; и
(d) выделение продукта, который представляет собой очищенный стауроспорин.
После очистки исходного материала материал можно превратить в кристаллическую форму II или аморфный N-бензоилстауроспорин. Материал можно превратить в кристаллическую форму II N-бензоилстауроспорина, способ включает:
(a) реакцию стауроспорина в спиртовом растворителе, таком как этанол, с бензойным ангидридом; и
(b) внесение в реакционный раствор затравки кристаллической формы II N-бензоилстауроспорина для получения продукта;
(c) выделение продукта, который представляет собой кристаллическую форму II N-бензоилстауроспорина.
Материал можно превратить в аморфный N-бензоилстауроспорин посредством:
(a) реакции стауроспорина в растворителе, таком как этанол или ТГФ, с бензойным ангидридом; и
(b) внесения в реакционный раствор затравки аморфного N-бензоилстауроспорина для получения продукта;
(c) выделения продукта, который представляет собой аморфный N-бензоилстауроспорин.
Продукт можно несколько раз промыть растворителем и получить в основном аморфный N-бензоилстауроспорин.
Для получения в основном аморфного N-бензоилстауроспорина также можно использовать методику распылительной сушки.
Настоящее изобретение также относится к композиции, содержащей в основном аморфный N-бензоилстауроспорин. Настоящее изобретение также относится к композиции, содержащей чисто аморфный N-бензоилстауроспорин.
Настоящее изобретение также относится к способу получения кристаллической формы II N-бензоилстауроспорина. Способ включает:
(а) получение раствора N-бензоилстауроспорина в протонном или апротонном растворителе;
(b) внесение в раствор затравки кристаллической формы II N-бензоилстауроспорина;
(c) взаимодействие суспензии со спиртовым растворителем с образованием осадка; и
(d) выделение осадка, который представляет собой кристаллическую форму II N-бензоилстауроспорина.
Неограничивающие примеры протонных и апротонных растворителей представлены в приведенной ниже таблице:
| Примеры | |
| Бензиловый спирт | |
| Этанол | |
| Диметилсульфоксид (ДМСО) | |
| Диметилформамид (ДМФ) | |
| Тетрагидрофуран (ТГФ) | |
| Уксусная кислота | |
| Полиэтиленгликоль (ПЭГ 200) |
Пики порошковой рентгенограммы кристаллической формы II, которые обладают интенсивностью от средней до низкой, полученные для указанных выше растворителей, могут немного меняться вследствие наличия молекул разных растворителей в кристаллической решетке.
В одном варианте осуществления N-бензоилстауроспорин растворяют в бензиловом спирте, осаждают путем прибавления затравки кристаллов кристаллической формы II N-бензоилстауроспорина и прибавления этанола в качестве антирастворителя и получают кристаллическую форму II N-бензоилстауроспорина. Этот способ хорошо воспроизводится и полученный кристаллический продукт хорошо отфильтровывается. Содержание остаточного растворителя в В6 составляет примерно 4,3 мас./мас.% в случае бензилового спирта и 0,5-1 мас./мас.% в случае этанола. Схематически способ имеет вид:
Приведенные выше условия селективного получения отдельных кристаллических форм не являются единственными. Обычно можно менять параметры, такие как, например, массовое отношение количества соединения формулы (I) к количеству растворителя и антирастворителя.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим кристаллическую форму II или аморфный N-бензоилстауроспорин и фармацевтически приемлемый носитель. В дополнение к активному соединению фармацевтическая композиция включает один или большее количество фармацевтически приемлемых носителей, также известных как инертные наполнители, которые обычно не обладают фармацевтической активностью, но обладают различными полезными свойствами и могут, например, улучшать стабильность, стерильность фармацевтической композиции. Эти носители являются фармацевтически приемлемыми, что означает, что они не являются вредными для людей или животных при надлежащем применении и совместимы с другими ингредиентами в данном препарате. Носители могут быть твердыми, полужидкими или жидкими и могут быть объединены с соединением в объемной форме, но в конечном счете - в форме разовой дозы препарата, т.е. физически отдельной единицы, содержащей заданное количество активного ингредиента, такой как таблетка или капсула. Фармацевтические композиции в дополнение к соединению, предлагаемому в настоящем изобретении, могут включать одно или большее количество активных фармацевтических соединений.
Фармацевтические композиции могут находиться в форме суспензий, растворов, аэрозолей или твердых дозированных форм.
Фармацевтические композиции включают различные препараты, пригодные для разных путей введения, включая, но не ограничиваясь только ими, ингаляционное, пероральное, ректальное, парентеральное (включая подкожное, внутрикожное, внутримышечное и внутривенное), имплантационное и чрескожное введение. В каждом случае наиболее подходящий путь введения зависит от продолжительности патологического состояния субъекта, необходимой длительности лечения, характера и тяжести подвергающегося лечению патологического состояния и конкретной применяющейся композиции. Композиция может быть объемной или представлять собой разовую дозированную форму, и ее можно приготовить по методикам, хорошо известным в данной области техники для данной композиции.
Количество активного ингредиента, включенного в разовую дозированную форму, зависит от типа препарата, в котором содержится активный ингредиент. Фармацевтическая композиция обычно содержит от примерно 0,1 до примерно 99 мас.% активного ингредиента, предпочтительно - примерно от 1 до 50 мас.% для перорального введения и от примерно 0,2 до примерно 20 мас.% для парентерального введения.
Препараты, пригодные для перорального введения, включают капсулы (твердые и мягкие), облатки, лепешки, сиропы, суппозитории и таблетки, каждая из которых содержит заранее заданное количество активного соединения; порошки или гранулы, растворы или суспензии в водной или неводной жидкости; или эмульсии типа масло-в-воде или вода-в-масле. Такие препараты можно приготовить по любой подходящей фармацевтической методике, которая включает стадию объединения активного соединения с подходящим носителем или носителями. Количество активного ингредиента в разовой дозе препарата может быть таким, как указано в предшествующем уровне техники для препаратов N-бензоилстауроспорина.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение также относится к способам лечения с применением соединений и фармацевтических композиций, предлагаемых в настоящем изобретении. Соединения и композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить субъекту в количестве, эффективном для применения с целью лечения и предупреждения патологических состояний, указанных в патенте 5093330. Субъект означает человека или животного, предпочтительно - человека. Животные в контексте настоящего изобретения включают любое животное, которое безопасно лечить соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении. Наиболее примечательно то, что кристаллическая форма II и аморфный N-бензоилстауроспорин проявляют высокую антипролиферативную и противоопухолевую активность, что обусловлено ингибированием протеинкиназы С (ПКС), что может быть чрезвычайно полезным для лечения рака. Кроме того, осуществляющееся ими высокоселективное и активное ингибирование ПКС может привести для пациента к превосходным клиническим результатам, т.е. к приостановлению или подавлению прогрессирования заболевания при одинаково переносимых режимах. Возможные случаи применения включают различные солидные опухоли, а более предпочтительно, например, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак яичников и лейкоз. Кроме того, можно проводить эффективное лечение этими композициями в разных других случаях, когда можно воздействовать на активность ПКС, включая множественную лекарственную устойчивость (МЛУ), которая является одним из основных затруднений при использующейся в настоящее время химиотерапии рака и воспалительных заболеваний в целом.
Настоящее изобретение предпочтительно относится к кристаллической форме II и аморфному N-бензоилстауроспорину, раскрытым в настоящем изобретении, предназначенным для лечения одного из указанных заболеваний или для приготовления фармакологического средства, предназначенным для их лечения.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения теплокровных животных, страдающих от указанных заболеваний, предпочтительно - опухолевого заболевания, при котором количество кристаллической формы II или аморфного N-бензоилстауроспорина, которое эффективно для борьбы с соответствующим заболеванием, предпочтительно - количество, обладающее антипролиферативной, и предпочтительно - количество, обладающее противоопухолевой эффективностью, вводят теплокровным животным, нуждающимся в таком лечении. Настоящее изобретение также относится к применению кристаллической формы II или аморфного N-бензоилстауроспорина для ингибирования указанной выше ПКС или для получения фармацевтических композиций, предназначенных для применения при лечении организма человека или животного, предпочтительно - для лечения различных солидных опухолей, и более предпочтительно, например, рака молочной железы, рака толстой кишки, рака яичников и лейкоза. В зависимости от вида, индивидуального состояния, пути введения и клинической картины теплокровным животным, обладающим массой тела, равной примерно 70 кг, вводят эффективные дозы, например суточные дозы, составляющие примерно 1-2500 мг, предпочтительно - 1-1000 мг, более предпочтительно - 5-500 мг.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим препаратам, которые содержат эффективное количество, предпочтительно - количество, эффективное для предупреждения или лечения одного из указанных заболеваний, кристаллической формы II или аморфного N-бензоилстауроспорина формулы (I), совместно с фармацевтически приемлемыми носителями, которые пригодны для местного, энтерального, например перорального или ректального, или парентерального введения, и могут быть неорганическими или органическими и твердыми или жидкими. Для перорального введения предпочтительно использовать таблетки или желатиновые капсулы, содержащие активное вещество совместно с разбавителями, например лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицерином; и/или смазывающими агентами, например диоксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой или ее солями, обычно стеаратом кальция или магния; и/или ПЭГ. Таблетки также могут содержать связующие, например алюмосиликат магния, крахмалы, обычно кукурузный, пшеничный или рисовый крахмал, желатин, метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидон; и, если необходимо, агенты, обеспечивающие распадаемость, например крахмалы, агар, альгиновую кислоту или ее соли, обычно альгинат натрия; и/или шипучие смеси, или адсорбенты, окрашивающие агенты, вкусовые добавки и подсластители. Фармакологически активные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно использовать в виде препаратов для парентерального введения или растворов для вливания. Такие растворы предпочтительно представляют собой изотонические водные растворы или суспензии, они могут готовиться перед применением, например, в случае лиофилизированных препаратов, содержащих активное вещество по отдельности или совместно с носителем, например маннитом. Фармацевтические вещества могут быть стерилизованы и/или могут содержать инертные наполнители, например консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты и/или эмульгаторы, солюбилизаторы, соли для регулирования осмотического давления и/или буферные вещества. Фармацевтические препараты, предлагаемые в настоящем изобретении, при необходимости могут содержать другие фармакологически активные вещества, такие как антибиотики, и их готовят по методикам, которые сами по себе известны, например по методикам смешивания, гранулирования, нанесения покрытия из сахара, растворения или лиофилизации, и они содержат примерно 1-100%, предпочтительно - от примерно 1% до примерно 20% активного вещества или веществ.
Настоящее изобретение дополнительно описано с помощью приведенных ниже примеров, в которых подробно описано получение препаратов соединений и композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, а также их применение. Для специалистов в данной области техники должно быть очевидно, что можно внести множество изменений в материалы и способы без отклонения от объема и сущности настоящего изобретения. Приведенные ниже примеры не предназначены для наложения ограничений на объем настоящего изобретения, определенный выше в настоящем изобретении или в приведенной ниже формуле изобретения.
Примеры
Пример 1. Очистка стауроспорина В1 с получением стауроспорина В2 с использованием метансульфоновой кислоты и триэтиламина
В реактор помещают стауроспорин В1 и этанол. Суспензию нагревают примерно до 70°С. К суспензии прибавляют метансульфоновую кислоту и полученный раствор выдерживают. Прибавляют активированный уголь и Hyflo и смесь выдерживают. Суспензию фильтруют и прибор для фильтрования и осадок на фильтре несколько раз промывают этанолом. Прозрачный профильтрованный раствор переносят в другой реактор и охлаждают до примерно 60°С. К реакционной смеси медленно прибавляют триэтиламин, разбавленный этанолом. Затем суспензию охлаждают до примерно 20°С и выдерживают. Стауроспорин В2 выделяют фильтрованием. Продукт несколько раз промывают этанолом.
Пример 2. Очистка неочищенного стауроспорина В1 с получением стауроспорина В2 путем кристаллизации
В реактор помещают стауроспорин В1 и бензиловый спирт. Суспензию нагревают примерно до 85°С и выдерживают. К раствору прибавляют активированный уголь и Hyflo и смесь повторно выдерживают. Суспензию фильтруют примерно при 90°С. Прибор для фильтрования и осадок на фильтре несколько раз промывают бензиловым спиртом. Прозрачный профильтрованный раствор переносят в другой реактор и охлаждают до примерно 70°С. В раствор вносят затравку стауроспорина В2, суспендированную в этаноле. Затем к суспензии прибавляют этанол и суспензию затем охлаждают до примерно 0°С. Суспензию повторно выдерживают в течение не менее 2 ч примерно при 0°С. Стауроспорин В2 выделяют фильтрованием. Продукт несколько раз промывают этанолом.
Пример 3. Бензилирование стауроспорина В2 для получения в основном аморфного N-бензоилстауроспорина
В реактор помещают стауроспорин В2 с бензойным ангидридом, этанол и воду. Реакционную смесь нагревают до примерно 70°С и выдерживают. Раствор фильтруют и прибор для фильтрования и осадок на фильтре несколько раз промывают этанолом. Профильтрованный раствор переносят в другой реактор и охлаждают примерно до 60°С. К раствору медленно прибавляют воду. В раствор вносят затравку аморфного N-бензоилстауроспорина. Суспензию выдерживают, затем охлаждают примерно до 20°С, затем повторно выдерживают. N-Бензоилстауроспорин выделяют фильтрованием. Влажный осадок на фильтре N-бензоилстауроспорина несколько раз промывают абсолютным этанолом. Влажный осадок на фильтре после этого в приборе для фильтрования повторно суспендируют в этаноле, выдерживают примерно при 25°С, затем охлаждают примерно до 0-5°С и повторно выдерживают. Эту стадию способа можно повторить несколько раз. N-Бензоилстауроспорин выделяют фильтрованием. Влажный осадок на фильтре сушат в вакуумном сушильном шкафу при температуре, равной примерно 40°С, и вакууме, равном примерно 10-20 мбар, в течение примерно 24 ч и получают продукт: 35-40 г высушенного остатка на фильтре: 27 г от теоретического выхода. Выход: примерно 82% от теоретического в пересчете на 100% В1.
В этой реакции этанол можно заменить на ТГФ.
Пример 4. Бензилирование стауроспорина В2 для получения кристаллической формы II N-бензоилстауроспорина В4
В реактор помещают стауроспорин В2 с бензойным ангидридом, абсолютный этанол и воду. Реакционную смесь нагревают примерно до 70°С и выдерживают. После завершения периода проведения реакции в реакционную смесь вносят затравку кристаллической формы II N-бензоилстауроспорина, суспендированную в абсолютном этаноле. После выдерживания к суспензии медленно прибавляют абсолютный этанол и воду. Суспензию повторно выдерживают, затем охлаждают примерно до 0°С и затем кристаллическую форму II N-бензоилстауроспорина выделяют фильтрованием. Влажный осадок N-бензоилстауроспорина на фильтре несколько раз промывают абсолютным этанолом и затем сушат в вакуумном сушильном шкафу при температуре, равной 60°С, и вакууме, равном примерно 5-30 мбар, в течение примерно 16 ч и получают продукт: 39,70 г высушенного остатка на фильтре: 27,2 г от теоретического выхода. Выход: примерно 91,5% от теоретического в пересчете на 100% В1.
Пример 5. Приготовление кристаллической формы II N-бензоилстауроспорина с использованием бензилового спирта и этанола
В реактор помещают неочищенный N-бензоилстауроспорин и бензиловый спирт. Смесь нагревают до 85°С и затем раствор выдерживают. Раствор охлаждают примерно до 70°С, затем вносят затравку очищенной кристаллической формы II N-бензоилстауроспорина В6, суспендированную в этаноле. Затем прибавляют этанол и суспензию выдерживают, затем охлаждают примерно до 0°С, а после этого кристаллическую форму II N-бензоилстауроспорина выделяют фильтрованием. Влажный осадок на фильтре несколько раз промывают этанолом и сушат.
Пример 6. Приготовление кристаллической формы II N-бензоилстауроспорина с использованием уксусной кислоты и этанола
В реактор помещают неочищенный N-бензоилстауроспорин и уксусную кислоту. Смесь нагревают примерно до 70°С и затем раствор выдерживают. Затем в раствор вносят затравку очищенной кристаллической формы II N-бензоилстауроспорина В6, суспендированную в этаноле. Затем к суспензии прибавляют этанол и суспензию выдерживают, затем охлаждают примерно до 20°С, а после этого кристаллическую форму II N-бензоилстауроспорина выделяют фильтрованием. Влажный осадок на фильтре несколько раз промывают этанолом и сушат.
Пример 7. Приготовление кристаллической формы II N-бензоилстауроспорина с использованием ПЭГ
В реактор помещают неочищенный N-бензоилстауроспорин и ПЭГ. Смесь нагревают примерно до 90°С и раствор выдерживают. Раствор охлаждают примерно до 70°С и вносят затравку очищенной кристаллической формы II N-бензоилстауроспорина В6, суспендированную в этаноле. Затем медленно прибавляют смесь этанол/вода состава 1:1 и затем суспензию выдерживают и после этого охлаждают до 20°С. Кристаллическую форму II N-бензоилстауроспорина выделяют фильтрованием. Влажный осадок на фильтре несколько раз промывают этанолом и сушат.
Пример 8. Приготовление кристаллической формы II N-бензоилстауроспорина с использованием ДМСО
В реактор помещают N-бензоилстауроспорин и ДМСО. Смесь нагревают примерно до 70°С и затем раствор выдерживают, а после этого вносят затравку очищенной кристаллической формы II N-бензоилстауроспорина В6, суспендированную в этаноле. Затем к суспензии прибавляют этанол и суспензию выдерживают при 70°С, затем охлаждают примерно до 20°С. Суспензию повторно выдерживают, а затем кристаллическую форму II N-бензоилстауроспорина выделяют фильтрованием. Продукт несколько раз промывают этанолом и сушат.
Пример 9. Приготовление кристаллической формы II N-бензоилстауроспорина с использованием ДМФ
В реактор помещают N-бензоилстауроспорин и ДМФ. Смесь нагревают примерно до 70°С, выдерживают и затем вносят затравку очищенной кристаллической формы II N-бензоилстауроспорина В8 в этаноле. Затем к суспензии прибавляют этанол и суспензию выдерживают примерно при 70°С, а после этого ее охлаждают примерно до 20°С. Суспензию повторно выдерживают, а после этого кристаллическую форму II N-бензоилстауроспорина выделяют фильтрованием. Продукт несколько раз промывают этанолом и сушат.
Пример 10. Приготовление кристаллической формы II N-бензоилстауроспорина с использованием ТГФ
В реактор помещают аморфный N-бензоилстауроспорин и ТГФ. Смесь нагревают примерно до 65°С, выдерживают и затем вносят затравку кристаллической формы II N-бензоилстауроспорина В6 в ТГФ. Суспензию выдерживают, затем охлаждают примерно до 20°С и повторно выдерживают, а затем кристаллическую форму II N-бензоилстауроспорина выделяют фильтрованием. Продукт несколько раз промывают с помощью ТГФ и сушат.
Пример 11. Приготовление кристаллической формы II N-бензоилстауроспорина с использованием этанола
В реактор помещают аморфный N-бензоилстауроспорин и этанол. Смесь нагревают примерно до 70°С, выдерживают и затем вносят затравку кристаллической формы II N-бензоилстауроспорина В6 в этаноле. Суспензию выдерживают, охлаждают примерно до 20°С и повторно выдерживают, а затем кристаллическую форму II N-бензоилстауроспорина выделяют фильтрованием. Продукт несколько раз промывают этанолом и сушат.
Пример 12. Эксперимент по распылительной сушке с получением аморфного РKС412
Загружаемый раствор получают растворением 10 г РKС412 (кристаллическая форма II) примерно в 160 г дихлорметана. Загружаемый раствор готов к распылению на капельки, из которых органический растворитель испаряется в сушильной камере с помощью нагретого азота, что приводит к образованию аморфного РKС412. Температура на входе устанавливается равной 60°С, а температура на выходе устанавливается равной 40°С. Содержание остаточного растворителя после распылительной сушки составляет примерно 1 мас./мас.%. РKС412 дополнительно сушат в вакууме и получают не содержащий растворителя материал.
Пример 13. Эксперимент по распылительной сушке с получением аморфного РKС412
Загружаемый раствор получают растворением 7 г РKС412 (кристаллическая форма II) примерно в 400 г ТГФ. Загружаемый раствор готов к распылению на капельки, из которых органический растворитель испаряется в сушильной камере с помощью нагретого азота, что приводит к образованию аморфного РKС412. Температура на входе устанавливается равной 110-120°С, а температура на выходе устанавливается равной 70-80°С. Содержание остаточного растворителя после распылительной сушки составляет примерно 3 мас./мас.%. РKС412 дополнительно сушат в вакууме и получают не содержащий растворителя материал.
Пример 14. Эксперимент по распылительной сушке с получением аморфного РKС412
Загружаемый раствор получают растворением 7 г РKС412 (кристаллическая форма II) примерно в 350 г смеси этанол/уксусная кислота 70:30 мас./мас. Загружаемый раствор готов к распылению на капельки, из которых органический растворитель испаряется в сушильной камере с помощью нагретого азота, что приводит к образованию аморфного РKС412. Температура на входе устанавливается равной 215°С, а температура на выходе устанавливается равной 120°С. Содержание остаточного растворителя после распылительной сушки составляет менее 0,5%. Обычная дополнительная сушка не требуется.
Пример 15. Таблетки, содержащие кристаллическую форму II N-бензоилстауроспорина
Таблетки, содержащие 100 мг указанного активного вещества, обычно готовят при следующем составе:
| Состав | Количество (мг) |
| Активный ингредиент | 100 |
| Кристаллическая лактоза | 240 |
| Авицел | 80 |
| PVPPXL | 20 |
| Аэросил | 2 |
| Стеарат магния | 5 |
| Всего | 447 |
Приготовление: активное вещество смешивают с носителями и прессуют на таблетирующей машине (Korsch ЕKО, диаметр штампа 10 мм).
Авицел представляет собой микрокристаллическую целлюлозу (FMC, Philadelphia, USA).
PVPPXL представляет собой сшитый поливинилпирролидон (BASF, Germany).
Аэросил представляет собой диоксид кремния (Degussa, Germany).
Пример 16. Капсулы, содержащие кристаллическую форму II N-бензоилстауроспорина
Капсулы, содержащие 100 мг указанного активного вещества, обычно готовят при следующем составе:
| Состав | Количество (мг) |
| Активный ингредиент | 100 |
| Авицел | 200 |
| PVPPXL | 15 |
| Аэросил | 2 |
| Стеарат магния | 1,5 |
| Всего | 318,5 |
Капсулы готовят путем смешивания компонентов и помещения смеси в капсулы из твердого желатина размера 1.
Claims (3)
1. Способ очистки стауроспорина, включающий:
(a) получение раствора стауроспорина в первом растворителе, где первый растворитель представляет собой бензиловый спирт;
(b) внесение в раствор затравки очищенного стауроспорина во втором растворителе; и
(c) выделение продукта.
(a) получение раствора стауроспорина в первом растворителе, где первый растворитель представляет собой бензиловый спирт;
(b) внесение в раствор затравки очищенного стауроспорина во втором растворителе; и
(c) выделение продукта.
2. Способ по п.1, в котором второй растворитель выбран из группы, включающей этанол, ТГФ (тетрагидрофуран) или водный раствор этанола.
3. Способ получения N-бензоилстауроспорина, включающий:
(a) реакцию стауроспорина с бензойным ангидридом с образованием раствора;
(b) внесение в раствор затравки аморфного N-бензоилстауроспорина; и
(c) выделение продукта.
(a) реакцию стауроспорина с бензойным ангидридом с образованием раствора;
(b) внесение в раствор затравки аморфного N-бензоилстауроспорина; и
(c) выделение продукта.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62534304P | 2004-11-05 | 2004-11-05 | |
| US60/625,343 | 2004-11-05 | ||
| US64213105P | 2005-01-07 | 2005-01-07 | |
| US60/642,131 | 2005-01-07 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007120695/04A Division RU2394038C2 (ru) | 2004-11-05 | 2005-11-03 | Органические соединения |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2009137788A RU2009137788A (ru) | 2011-04-20 |
| RU2467012C2 true RU2467012C2 (ru) | 2012-11-20 |
Family
ID=35501294
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007120695/04A RU2394038C2 (ru) | 2004-11-05 | 2005-11-03 | Органические соединения |
| RU2009137788/04A RU2467012C2 (ru) | 2004-11-05 | 2009-10-13 | Способ очистки стауроспорина и способ получения n-бензоилстауроспорина |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007120695/04A RU2394038C2 (ru) | 2004-11-05 | 2005-11-03 | Органические соединения |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8198435B2 (ru) |
| EP (3) | EP1812448B1 (ru) |
| JP (4) | JP5057986B2 (ru) |
| KR (3) | KR101333851B1 (ru) |
| CN (2) | CN102627658A (ru) |
| AR (1) | AR052322A1 (ru) |
| AU (2) | AU2005300693B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0517689A (ru) |
| CA (1) | CA2584911C (ru) |
| CY (1) | CY1113059T1 (ru) |
| DK (1) | DK1812448T3 (ru) |
| EC (1) | ECSP12007431A (ru) |
| ES (1) | ES2388142T3 (ru) |
| GT (1) | GT200500311A (ru) |
| HK (1) | HK1211587A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20120652T1 (ru) |
| IL (3) | IL182691A (ru) |
| JO (1) | JO2897B1 (ru) |
| MA (1) | MA29033B1 (ru) |
| MX (2) | MX2007005429A (ru) |
| MY (2) | MY154878A (ru) |
| NO (2) | NO338960B1 (ru) |
| NZ (3) | NZ599033A (ru) |
| PE (3) | PE20130377A1 (ru) |
| PL (1) | PL1812448T3 (ru) |
| PT (1) | PT1812448E (ru) |
| RU (2) | RU2394038C2 (ru) |
| SI (1) | SI1812448T1 (ru) |
| TN (1) | TNSN07165A1 (ru) |
| TW (4) | TWI433852B (ru) |
| WO (1) | WO2006048296A1 (ru) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101516339B (zh) | 2006-08-16 | 2012-06-13 | 诺瓦提斯公司 | 制备高度结晶的治疗化合物的固体分散体的方法 |
| EP2327706A1 (en) | 2009-11-30 | 2011-06-01 | Novartis AG | Polymorphous forms III and IV of N-benzoyl-staurosporine |
| KR20160008267A (ko) | 2014-07-14 | 2016-01-22 | 주식회사 윈스 | 네트워크 기반 영상감시체계에서의 사용자 행위 분석 시스템 |
| WO2018165071A1 (en) * | 2017-03-06 | 2018-09-13 | Teva Pharmaceutical Works Ltd. | Solid state forms of midostaurin |
| WO2019215759A1 (en) * | 2018-05-09 | 2019-11-14 | Alaparthi Lakshmi Prasad | An improved process for preparation of midostaurin |
| IT201900004729A1 (it) | 2019-03-29 | 2020-09-29 | Procos Spa | Processo per la preparazione di midostaurina ad elevato grado di purezza |
| WO2020261293A1 (en) * | 2019-06-24 | 2020-12-30 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparation of midostaurin |
| IT201900014346A1 (it) | 2019-08-08 | 2021-02-08 | Procos Spa | Processo per la preparazione di midostaurina amorfa con un basso contenuto di solvente organico residuo |
| IT202000004291A1 (it) | 2020-03-02 | 2021-09-02 | Indena Spa | Processo per la purificazione di alcaloidi indolo carbazolici |
| CN111393454A (zh) * | 2020-05-07 | 2020-07-10 | 奥锐特药业(天津)有限公司 | 米哚妥林的新晶型及其制备方法 |
| CN115124551B (zh) * | 2021-03-24 | 2024-04-30 | 奥锐特药业(天津)有限公司 | 一种高纯度米哚妥林的制备方法 |
| WO2023205504A1 (en) * | 2022-04-22 | 2023-10-26 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Formulations and methods for treating epidermolysis bullosa simplex and related conditions |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0296110A2 (de) * | 1987-06-15 | 1988-12-21 | Ciba-Geigy Ag | An Methylamino-Stickstoff substituierte Derivate von Staurosporin |
| US5093330A (en) * | 1987-06-15 | 1992-03-03 | Ciba-Geigy Corporation | Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen |
| RU2191175C2 (ru) * | 1995-12-11 | 2002-10-20 | Сефалон, Инкорпорейтед | Конденсированные изоиндолоны в качестве ингибиторов протеинкиназы с |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5373501A (en) * | 1976-12-11 | 1978-06-30 | Kitasato Inst | Novel antibiotics amm2282 and process for preparing same |
| JPS60185719A (ja) | 1984-03-06 | 1985-09-21 | Ajinomoto Co Inc | 抗腫瘍剤 |
| US5073633A (en) * | 1989-03-23 | 1991-12-17 | Bristol-Myers Company | BMY-41950 antitumor antibiotic |
| US5096330A (en) * | 1990-06-21 | 1992-03-17 | M-B-W Inc. | Pitch control mechanism for a surface finishing machine |
| JPH05247055A (ja) * | 1992-03-03 | 1993-09-24 | Meiji Seika Kaisha Ltd | スタウロスポリン誘導体及びそれを含有する抗腫瘍効果増強剤 |
| JPH05247955A (ja) | 1992-03-06 | 1993-09-24 | Taisei Corp | 擁壁の施工方法 |
| US5344926A (en) | 1992-06-22 | 1994-09-06 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for producing staurosporine derivatives |
| JPH10501527A (ja) * | 1994-06-01 | 1998-02-10 | チバ−ガイギー アクチェンゲゼルシャフト | 多重薬剤耐性細胞を抗腫瘍剤に対して感受性にするためのインドロカルバゾール誘導体 |
| CA2382931C (en) | 1999-08-30 | 2011-01-25 | Polyphor Ag | Synthesis of template-fixed .beta.-hairpin loop mimetics |
| ATE326216T1 (de) | 2001-03-26 | 2006-06-15 | Novartis Pharma Gmbh | Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend ein schlecht wasserlösliches staurosporin, eine oberflächenaktive substanz und ein wasserlösliches polymer |
| KR100407758B1 (ko) * | 2001-08-27 | 2003-12-01 | 씨제이 주식회사 | 스타틴의 제조에 있어서 락톤화 방법 |
| US7608420B2 (en) * | 2003-04-22 | 2009-10-27 | Lonza Ag | Process for the recovery of staurosporine from a fermentation broth |
-
2005
- 2005-10-26 JO JO2005162A patent/JO2897B1/en active
- 2005-10-28 GT GT200500311A patent/GT200500311A/es unknown
- 2005-10-28 MY MYPI20091911A patent/MY154878A/en unknown
- 2005-10-28 MY MYPI20055091A patent/MY147404A/en unknown
- 2005-11-03 NZ NZ599033A patent/NZ599033A/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-11-03 ES ES05803350T patent/ES2388142T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-11-03 MX MX2007005429A patent/MX2007005429A/es active IP Right Grant
- 2005-11-03 AU AU2005300693A patent/AU2005300693B2/en not_active Expired
- 2005-11-03 MX MX2011007303A patent/MX346525B/es unknown
- 2005-11-03 CN CN2012101018747A patent/CN102627658A/zh active Pending
- 2005-11-03 SI SI200531555T patent/SI1812448T1/sl unknown
- 2005-11-03 DK DK05803350.7T patent/DK1812448T3/da active
- 2005-11-03 CA CA2584911A patent/CA2584911C/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-11-03 RU RU2007120695/04A patent/RU2394038C2/ru active
- 2005-11-03 JP JP2007539535A patent/JP5057986B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2005-11-03 BR BRPI0517689-1A patent/BRPI0517689A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-11-03 PL PL05803350T patent/PL1812448T3/pl unknown
- 2005-11-03 EP EP05803350A patent/EP1812448B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-11-03 EP EP15171908.5A patent/EP2955186A1/en not_active Withdrawn
- 2005-11-03 WO PCT/EP2005/011789 patent/WO2006048296A1/en not_active Ceased
- 2005-11-03 CN CN2012104320940A patent/CN102993213A/zh active Pending
- 2005-11-03 NZ NZ588025A patent/NZ588025A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-11-03 HR HRP20120652TT patent/HRP20120652T1/hr unknown
- 2005-11-03 NZ NZ554653A patent/NZ554653A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-11-03 KR KR1020077010191A patent/KR101333851B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2005-11-03 PT PT05803350T patent/PT1812448E/pt unknown
- 2005-11-03 KR KR1020127022582A patent/KR101265850B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2005-11-03 KR KR1020127022584A patent/KR101289998B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2005-11-03 US US11/718,029 patent/US8198435B2/en active Active
- 2005-11-03 EP EP10173464.8A patent/EP2272850B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-11-04 PE PE2012002519A patent/PE20130377A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-11-04 AR ARP050104637A patent/AR052322A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-11-04 PE PE2009000199A patent/PE20090433A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-11-04 TW TW094138677A patent/TWI433852B/zh not_active IP Right Cessation
- 2005-11-04 TW TW101122880A patent/TWI530500B/zh not_active IP Right Cessation
- 2005-11-04 TW TW101122882A patent/TWI455941B/zh not_active IP Right Cessation
- 2005-11-04 TW TW103130302A patent/TWI530501B/zh not_active IP Right Cessation
- 2005-11-04 PE PE2005001297A patent/PE20060947A1/es not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-04-19 IL IL182691A patent/IL182691A/en active IP Right Grant
- 2007-05-02 NO NO20072290A patent/NO338960B1/no unknown
- 2007-05-04 TN TNP2007000165A patent/TNSN07165A1/fr unknown
- 2007-05-22 MA MA29924A patent/MA29033B1/fr unknown
- 2007-12-19 HK HK15112508.3A patent/HK1211587A1/en unknown
-
2009
- 2009-10-13 RU RU2009137788/04A patent/RU2467012C2/ru active
- 2009-12-07 AU AU2009245817A patent/AU2009245817B2/en not_active Expired
-
2010
- 2010-08-19 IL IL207702A patent/IL207702A/en active IP Right Grant
-
2012
- 2012-01-16 IL IL217571A patent/IL217571A/en active IP Right Grant
- 2012-03-12 EC ECSP12007431 patent/ECSP12007431A/es unknown
- 2012-05-11 JP JP2012109447A patent/JP5701246B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2012-05-15 US US13/472,130 patent/US8710216B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2012-08-21 CY CY20121100747T patent/CY1113059T1/el unknown
-
2015
- 2015-01-09 JP JP2015003634A patent/JP2015063569A/ja not_active Withdrawn
-
2016
- 2016-07-12 NO NO20161152A patent/NO340404B1/no unknown
-
2017
- 2017-01-13 JP JP2017004320A patent/JP2017061578A/ja active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0296110A2 (de) * | 1987-06-15 | 1988-12-21 | Ciba-Geigy Ag | An Methylamino-Stickstoff substituierte Derivate von Staurosporin |
| US5093330A (en) * | 1987-06-15 | 1992-03-03 | Ciba-Geigy Corporation | Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen |
| RU2191175C2 (ru) * | 1995-12-11 | 2002-10-20 | Сефалон, Инкорпорейтед | Конденсированные изоиндолоны в качестве ингибиторов протеинкиназы с |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| A.Tenzer, et al. The phosphatidynositide 3'-kinase/Akt survival pathway is target for the anticancer and radiosensitizing agent PKC412, an inhibitor kinase C; Cancer Res. 2001, 61.8203-8210. J.Chen, et al. PKC412 inhibits the zinc finger 198-fibroblast growth factor receptor 1 fusion tyrosine kinase and is active in treatment of stem cell myeloproliferative disorder; PNAS, 2004, vol. 101.14479-14484. D.J. Propper, et al. Phase I and pharmacokinetic stbudy of PKC412, an inhibitor of protein kinase C.J. Clin. Oncol. 2001. vol.19, no. 5 1485-1492. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2467012C2 (ru) | Способ очистки стауроспорина и способ получения n-бензоилстауроспорина | |
| HK1108881B (en) | Organic compounds | |
| HK1149754A (en) | Process for purifying staurosporine |