RU2465261C2 - Способ получения терапевтически полезных производных трифенилбутена - Google Patents
Способ получения терапевтически полезных производных трифенилбутена Download PDFInfo
- Publication number
- RU2465261C2 RU2465261C2 RU2009134131/04A RU2009134131A RU2465261C2 RU 2465261 C2 RU2465261 C2 RU 2465261C2 RU 2009134131/04 A RU2009134131/04 A RU 2009134131/04A RU 2009134131 A RU2009134131 A RU 2009134131A RU 2465261 C2 RU2465261 C2 RU 2465261C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- protective group
- isomer
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- HFHRSBKYURPWRU-UHFFFAOYSA-N 1,1-diphenylbut-3-enylbenzene Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(CC=C)C1=CC=CC=C1 HFHRSBKYURPWRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 claims abstract description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 13
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- -1 2-tetrahydropyranyl Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 8
- NPFYZDNDJHZQKY-UHFFFAOYSA-N 4-Hydroxybenzophenone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 NPFYZDNDJHZQKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- KTJRGPZVSKWRTJ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-phenylpropan-1-one Chemical compound ClCCC(=O)C1=CC=CC=C1 KTJRGPZVSKWRTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 abstract 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 abstract 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LUMKNAVTFCDUIE-VHXPQNKSSA-N ospemifene Chemical compound C1=CC(OCCO)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 LUMKNAVTFCDUIE-VHXPQNKSSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NKZTZAQIKKGTDB-QPLCGJKRSA-N Fispemifene Chemical compound C1=CC(OCCOCCO)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 NKZTZAQIKKGTDB-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 7
- 229960003969 ospemifene Drugs 0.000 description 7
- LUMKNAVTFCDUIE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chloro-1,2-diphenylbut-1-enyl)phenoxy]ethanol Chemical compound C1=CC(OCCO)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=C(CCCl)C1=CC=CC=C1 LUMKNAVTFCDUIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 229950004684 fispemifene Drugs 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 5
- BVWZRHOEHKKPSV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(4-chloro-1,2-diphenylbut-1-enyl)phenoxy]acetate Chemical compound C1=CC(OCC(=O)OCC)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=C(CCCl)C1=CC=CC=C1 BVWZRHOEHKKPSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- HZPJJMOFPSHKFE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-1,2-diphenylbut-1-enyl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=C(CCCl)C1=CC=CC=C1 HZPJJMOFPSHKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 2
- 208000017657 Menopausal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 125000006241 alcohol protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- JQKMNNYZQUQIJJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-diphenylbut-1-en-2-ylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JQKMNNYZQUQIJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKZTZAQIKKGTDB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(4-chloro-1,2-diphenylbut-1-enyl)phenoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound C1=CC(OCCOCCO)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=C(CCCl)C1=CC=CC=C1 NKZTZAQIKKGTDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 206010002261 Androgen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010071289 Lower urinary tract symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000006519 Mcmurry reaction Methods 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical group CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
- C07C41/30—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by increasing the number of carbon atoms, e.g. by oligomerisation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
- C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу получения терапевтически-полезных производных трифенилбутена формулы (Ia) или (Ib)
в котором соединение формулы (II)
алкилируют алкилирующим реагентом формулы Х-(СН2)2-O-(СН2)2-O-Pr или формулы Х-(СН2)2-O-Pr, соответственно, где Х представляет собой Cl, Br, I, мезилокси или тозилокси, и Pr представляет собой защитную группу, с получением соединения формулы (III) или формулы (IV)
которое подвергают удалению защитной группы Pr с получением целевых соединений в виде Z-изомеров. Также настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (Ib) в виде Z-изомера, в котором соединение формулы (II)
алкилируют алкилирующим реагентом формулы X-CH2-COOR, где Х представляет собой Cl, Br, I, мезилокси или тозилокси, и R представляет собой алкил, с получением соединения формулы (V)
и сложную эфирную группу V восстанавливают с образованием конечного продукта. 4 н. и 19 з.п. ф-лы, 7 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к получению двух производных трифенилбутена, полезных в терапии в качестве селективных модуляторов эстрогенного рецептора.
Описание предшествующего уровня техники
Публикации и другие материалы, используемые здесь для иллюстрации уровня техники и, в частности, для объяснения дополнительных практических деталей, включены в настоящее описание в виде ссылки.
“SERMs” (селективные модуляторы эстрогенного рецептора) имеют как эстроген-подобные, так и антиэстрогенные свойства (Kaufman & Bryant, Drug News Perspect. 8:531-539,1995). Эффект может быть тканеспецифический, как в случае тамоксифена и торемифена, которые проявляют эстрогенподобные эффекты в костях, частичный эстрогенподобный эффект в матке и печени и чистый антиэстрогенный эффект в ткани молочной железы. Основываясь на опубликованной информации, многие SERMs способны в большей степени вызывать симптомы менопаузы, чем предотвращать их. Однако они имеют другие важные преимущества при использовании у пожилых женщин: они уменьшают общий или LDL холестерин, таким образом минимизируя риск сердечно-сосудистых заболеваний, и они могут предотвращать остеопороз и ингибировать рост рака молочной железы у женщин в постменопаузе.
Оспемифен, (Z)-2-[4-(4-хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]этанол, который является одним из основных метаболитов торемифена, известен как агонист и антагонист эстрогена (Kangas, Cancer Chemother. Pharmacol.(1990)27:8-12; WO 96/07402 и WO 97/32574). Оспемифен имеет относительно слабый эстрогенный и антиэстрогенный эффекты в классических гормональных тестах (Kangas, 1990). Он имеет антиостеопорозное действие и уменьшает уровень общего и LDL холестерина как при исследованиях на экспериментальных моделях, так и при введении человеку. Он также имеет противораковую активность на ранних стадиях развития рака молочной железы на животных моделях рака молочной железы. Оспемифен также является первым SERM, для которого было продемонстрировано наличие лечебных эффектов при климактерических синдромах у здоровых женщин. Использование оспемифена для лечения некоторых климактерических расстройств и заболеваний, связанных с атрофией, или расстройств у женщин в постменопаузный период раскрыто в WO 02/07718 и WO 03/103649.
WO 01/36360 раскрывает группу SERMs, которые являются тканеспецифическими эстрогенами и которые могут быть использованы у женщин для лечения климактерических симптомов, остеопороза и болезни Альцгеймера и/или сердечно-сосудистых заболеваний без риска возникновения рака. Некоторые соединения можно вводить мужчинам для защиты от остеопороза, сердечно-сосудистых заболеваний и болезни Альцгеймера без эстрогенного побочного эффекта (гинекомастия, уменьшение либидо и т.д.). Среди соединений, раскрытых в вышеупомянутой патентной публикации, соединение (Z)-2-{2-[4-(4-хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]-этокси}этанол (также известный под непатентованным наименованием фиспемифен), показал очень интересный гормональный профиль, предполагающий его особую ценность для лечения расстройств у мужчин. WO 2004/108645 и WO 2006/024689 предполагают использование фиспемифена для лечения или профилактики возрастных симптомов у мужчин, таких как симптомы со стороны нижних мочевыводящих путей и заболеваний или расстройств, относящихся к возрастной андрогенной недостаточности у мужчин.
Известны способы синтеза таких соединений, как оспемифен и фиспемифен, включающие довольно много стадий. WO 02/090305 раскрывает способ получения фиспемифена, в котором на первой стадии получают соединение трифенилбутана с дигидрокси замещенной бутановой цепью. Это соединение на второй стадии превращают в трифенилбутен, где цепь является 4-хлорзамещенной. Затем целевой Z-изомер кристаллизуют. В заключение защитную группу удаляют для высвобождения этанол-этокси цепи молекулы.
В известных способах отделение целевого Z-изомера является трудоемким. Бензильную защитную группу, используемую для защиты этанол-этокси цепи в течение реакционных стадий, довольно трудно удалить.
Краткое изложение сущности изобретения
Как оспемифен, так и фиспемифен, вероятно, выйдут на рынок в ближайшем будущем. Таким образом, существует большая потребность в эффективных способах получения этих соединений в больших масштабах.
Еще одной целью является предоставление способов, имеющих общие черты, чтобы синтез соединений легко мог быть осуществлен с использованием одних и тех же видов оборудования и материалов.
Таким образом, согласно одному аспекту данное изобретение касается способа получения соединения формулы (Ia) или (Ib):
где соединение формулы (II)
а) алкилируют алкилирующим реагентом формулы X-(CH2)2-O-(CH2)2-O-Pr,
где X представляет собой Cl, Br, I, мезилокси или тозилокси, и Pr представляет собой защитную группу, с получением соединения формулы (III)
которое подвергают удалению защитной группы Pr с получением соединения формула (Ia), или
b) алкилируют алкилирующим реагентом формулы X-(CH2)2-O-Pr, где X представляет собой Cl, Br, I, мезилокси или тозилокси, и Pr представляет собой защитную группу, с получением соединения формулы (IV)
которое подвергают удалению защитной группы Pr с получением соединения формулы (Ib), или
с) алкилируют алкилирующим реагентом формулы X-CH2-COOR, где X представляет собой Cl, Br, I, мезилокси или тозилокси, и R представляет собой алкил, с получением соединения формулы (V)
И сложный эфир восстанавливают с получением соединения формулы (Ib).
Подробное описание изобретения
Фиспемифен представляет собой Z-изомер соединения формулы (Ia)
и оспемифен представляет собой Z-изомер соединения формулы (Ib)
Обычное исходное вещество в синтезе (Ia) или (Ib), а именно соединение (II), ранее известно (Toivola, 1990; EP 0095875). Согласно способу, раскрытому в EP 095875, это соединение было получено путем алкилирования соответствующего простого эфира с получением (II). Способ может быть использован для получения смеси изомеров соединений (Ia) и (Ib), наиболее предпочтительно получение чистых E- и Z-изомеров указанных соединений.
В частности, если требуется получение Z-изомеров соединений (Ia) или (Ib), предпочтительным способом для синтеза соединения (II) является реакция Мак Мурри (McMurry) коммерчески доступных исходных веществ, 4-гидроксибензофенона с 3-хлорпропиофеноном. Реакция Мак Мурри представляет собой широко известную восстановительную конденсацию кетонов, включающую две стадии: (1) перемещение одного электрона к карбонильной группе от щелочного металла, за которым следует (2) удаление кислорода 1,2 диола с использованием низковалентного титана с получением алкена. Эта реакция главным образом дает Z-изомер соединения (II).
Алкилирование на стадиях a) и b) осуществляют в органических растворителях, предпочтительно в тетрагидрофуране. Также предпочтительно добавить основание к растворителю, более предпочтительно гидрид натрия.
Стадию алкилирования проводят при температуре и времени, обеспечивающих устойчивое алкилирование соединения (II).
Защитная группа Pr может быть любой подходящей защитной группой такой, как бензил, замещенный бензил, аллил, тетрагидропиранил или другие спиртовые защитные группы, очевидные для специалиста в данной области техники; см., например, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts. Wiley Interscience, 1999, pp.23-200. В предпочтительном варианте защитная группа представляет собой тетрагидропиранил. Эта защитная группа очень легко удаляется с помощью способа, известного для таких групп среднему специалисту в данной области техники. Например, кислотно-лабильная спиртовая защитная группа, такая как тетрагидропиранильная группа (например 2-тетрагидропиранил), может быть удалена с использованием кислоты такой, как HCl. Бензильная группа может быть удалена с использованием такого способа, как гидрирование с Pd на угле в качестве катализатора или взаимодействием порошка Zn и ацетилхлорида.
X предпочтительно представляет собой I или Br в алкилирующем реагенте на стадиях а) и b).
В алкилирующем реагенте на стадии с) X предпочтительно представляет собой I, Br или Cl, наиболее предпочтительно Br.
Алкильный заместитель R в алкилирующем реагенте на стадии c) предпочтительно представляет собой С1-4-алкил, наиболее предпочтительно этил.
Восстановление соединения (V), полученного на стадии с), проводят восстанавливающим агентом, предпочтительно литий аллюмогидридом. Другие восстановительные агенты хорошо известны для среднего специалиста в данной области техники.
Стадии способов, раскрытых здесь, проводят при температурах и в течение времени, достаточных для получения раскрытых соединений (Ia) и (Ib). Выбор параметров, основываясь на этом раскрытии, может быть легко сделан специалистом в данной области техники без чрезмерного экспериментирования.
В целом предпочтительные воплощения настоящего изобретения обеспечивают значительное преимущество по сравнению с известными способами получения соединений формул (Ia) и (Ib):
- Использование тетрагидрофурана в качестве растворителя и гидрида натрия в качестве основания на стадиях алкилирования а) и b) обеспечивает образование целевых продуктов с хорошим выходом.
- Использование тетрагидропиранила в качестве защитной группы является предпочтительным, потому что эта защитная группа легко удаляется с хорошим выходом продукта.
- Синтез соединения (II) по Мак Мурри приводит в основном к Z-изомеру. Это особенно важно, когда желательны Z-изомеры конечных продуктов Ia и Ib.
Изобретение будет проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами.
ПРИМЕР 1
4-(4-хлор-1,2 -дифенил-бут-1-енил)фенол (Соединение II)
Цинк (15,0 г, 0,23 моль) и тетрагидрофуран (ТГФ) (180 мл) добавляли в реакционный сосуд и охлаждали до -10°С. Тетрахлорид титана добавляли по каплям к смеси (21,6 г, 0,114 моль) при температуре около -10°С. После того, как добавление было закончено, смесь кипятили с обратным холодильником в течение двух часов. Затем смесь охлаждали до 40°С и к смеси добавляли 4-гидроксибензофенон (7,68 г, 0,039 моль) и 3-хлорпропиофенон (6,48 г, 0,039 моль), растворенные в ТГФ (75 мл). Кипячение с обратным холодильником продолжали в течение дополнительных 3,5 часов. Охлажденную реакционную смесь выливали в водный раствор карбоната калия (21 г K2CO3+210 мл воды) и оставляли на ночь при комнатной температуре. Смесь отфильтровывали и осадок промывали ТГФ. Фильтрат выпаривали досуха. Остаток растворяли в этилацетате и промывали водой. Этилацетатную фазу выпаривали досуха и остаток кристаллизовали сначала из смеси метанол-вода (8:2), а затем из смеси метанол-вода (9:1). Выход 5,4 г.
Z-изомер: 1H ЯМР (CDCl3): 2,92 (т, 2H, =CH 2CH2Cl), 3,42 (т, 2H, =CH2 CH 2Cl) 6,48 (д, 2H, ароматический протон в орто-положении к гидрокси группе), 6,75 (д, 2H, ароматический протон в мета-положении к гидрокси группе), 7,1-7,4 (м, 10H, ароматические протоны)
ПРИМЕР 2
2-(2-{2-[4-(4-хлор-1,2 дифенил-бут-1-енил)-фенокси]этокси}-этокси)-тетрагидрапиран (Соединение III, в котором Pr представляет собой тетрагидропиранил)
4-(4-хлор-1,2-дифенил-бут-1-енил)фенол (0,33 г, 0,001 моль) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл) в атмосфере азота. К раствору добавляли гидрид натрия (0,036 г, 0,0015 моль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение часа. К раствору добавляли 2-[2-(2-йод-этокси)-этокси]-тэтрагидропиран (0,6 г, 0,002 моль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3-х часов. После охлаждения и добавления воды смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и выпаривали досуха. Остаток использовали на следующей стадии реакции без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 3
2-{2-[4-(4-хлор-1,2 дифенил-бут-1-енил)-фенокси]этокси}-этанол (Соединение Ia)
Остаток предыдущей стадии реакции (Пример 2) растворяли в этаноле (10 мл) и раствор подкисляли 2 N водным хлороводородом. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем растворитель выпаривали, добавляли воду и смесь экстрагировали три раза дихлорметаном. Органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом натрия и выпаривали досуха. Остаток кристаллизовали из смеси гептан-этилацетат (8:2). Выход 0,216 г.
Z-изомер: 1H ЯМР (CDCl3): 2,92 (т, 2H, =CH 2CH2Cl), 3,42 (т, 2H, =CH2 CH 2Cl), 3,58-3,65 (м, 2H, OCH2 CH 2OH), 3,7-3,82 (м, 4H,-CH 2OCH 2CH2OH), 3,97-4,04 (м, 2H, ArOCH 2-), 6,56 (д, 2H ароматический протон в орто-положении к гидрокси группе), 6,78 (д, 2H, ароматический протон в мета-положении к гидрокси группе), 7,1-7,43 (м, 10H, ароматические протоны)
ПРИМЕР 4
2-[4-(4-хлор-1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенокси]-этанол (Соединение Ib)
4-(4-хлор-1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенол (0,23 г, 0,689 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл) в атмосфере азота. Гидрид натрия (0,025 г, 1,03 ммоль) добавляли к раствору и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение часа. Добавляли 2-(2-йод-этокси)-тетрагидропиран (0,3 г, 1,17 ммоль), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2-х часов. Дополнительные порции 2-(2-йод-этокси)-тетрагидропирана (0,5 г, 2 ммоль) добавляли к смеси в течение семи часов. После охлаждения и добавления воды ТГФ выпаривали и смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Органическую фазу промывали 2 N водным гидроксидом натрия и водой, сушили над сульфатом натрия и выпаривали досуха. Остаток (который представляет собой Соединение (IV), где Pr представляет собой тетрагидропиранил) растворяли в этаноле и подкисляли 2 N водным раствором хлороводорода. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, выпаривали и экстрагировали дихлорметаном. После промывания водой органическую фазу сушили (Na2SO4) и выпаривали. Остаток очищали путем флэш-хроматографии смесью дихломерметан/метанол 9,5/0,5 в качестве элюента. Выход 0,17 г, 59%.
Z-изомер: 1H ЯМР (CDCl3): 2,92 (т, 2H, =CH 2CH2Cl), 3,42 (т, 2H, =CH2 CH 2Cl), 3,85-3,89 (м, 4H, OCH 2 CH 2), 6,56 (д, 2H ароматический протон в орто-положении к гидрокси группе), 6,80 (д, 2H, ароматический протон в мета-положении к гидрокси группе), 7,1-7,43 (м, 10H, ароматические протоны).
ПРИМЕР 5
2-[4-(4-хлор-1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенокси]-этанол (Соединение Ib)
Соединение было получено тем же способом, как описано в Примере 4, с использованием 2-(2-йод-этоксиметил)-бензола в качестве реагента и удалением бензильной защитной группы с использованием способа, описанного в примере (E) Патента US № 6891070 B2, включенном сюда в виде ссылки. Кратко, удаление проводят в атмосфере азота в присутствии порошка Zn и ацетил хлорида.
ПРИМЕР 6
Этиловый эфир [4-(4-хлор-1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенокси]-уксусной кислоты (Соединение V, где R представляет собой этил)
4-(4-хлор-1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенол (0,5 г, 0,0015 моль), абсолютный этанол (10 мл), карбонат калия (0,62 г, 0,0045 моль) и этилбромацетат (0,373 г, 0,00224 моль) смешивали в атмосфере азота и кипятили с обратным холодильников в течение 2,5 часов. Затем горячую смесь отфильтровывали и остаток промывали абсолютным этанолом. Фильтрат выпаривали, экстрагировали этилацетатом и промывали водой. Этилацетат сушили (Na2SO4) и выпаривали досуха. Выход 260 мг, 52%. Продукт был использован без дальнейшей очистки на следующей реакционной стадии.
1H ЯМР (CDCl3+MeOH-d4): 1,25 (т, 3H, CH2 CH 3), 2,92 (т, 2H, =CH 2CH2Cl), 3,42 (т, 2H, =CH2 CH 2Cl), 4,22 (кв, 2H, OCH 2CH3), 4,49 (с, 2H, ArOCH 2-), 6,56 (д, 2H, ароматический протон в орто-положении к гидрокси группе), 6,80 (д,2H, ароматический протон в мета-положении к гидрокси группе), 7,1-7,43 (м, 10H, ароматические протоны).
Альтернативный способ проведения алкилирования, описанный в Примере 6, представляет собой замену абсолютного этанола и карбоната калия гидридом натрия и тетрагидрофураном. Предварительные эксперименты давали продукт с высоким выходом (90%) после короткого времени реакции (около 1 часа) при комнатной температуре.
ПРИМЕР 7
2-[4-(4-хлор-1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенокси]-этанол (Соединение Ib)
Этиловый эфир [4-(4-хлор-1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенокси]-уксусной кислоты (Пример 6) растворяли в тетрагидрофуране при комнатной температуре в атмосфере азота. Литий алюмогидрид добавляли к раствору маленькими порциями до тех пор, пока реакция не была завершена. Реакцию подавляли путем добавления к смеси насыщенного раствора хлорида аммония. Продукт экстрагировали в толуоле, который высушивали и выпаривали под вакуумом. Выход 100 мг, 43%.
1H ЯМР (CDCl3): 2,92 (т, 2H, =CH 2CH2Cl), 3,42 (т, 2H, =CH2 CH 2Cl), 3,85-3,89 (м, 4H, OCH 2 CH 2), 6,56 (д, 2H ароматический протон в орто-положении к гидрокси группе), 6,80 (д, 2H, ароматический протон в мета-положении к гидрокси группе), 7,1-7,43 (м, 10H, ароматические протоны).
Следует понимать, что способы настоящего изобретения могут быть осуществлены в форме различных воплощений, только несколько из которых раскрыты здесь. Среднему специалисту в данной области техники ясно, что существуют другие воплощения, которые не выходят за рамки сущности изобретения. Таким образом, описанные воплощения являются иллюстративными и не должны быть истолкованы как ограничивающие.
Claims (23)
1. Способ получения соединения формулы (Ia) или (Ib)
где соединение формулы (II)
а) алкилируют алкилирующим реагентом формулы Х-(CH2)2-O-(CH2)2-O-Pr,
где Х представляет собой Cl, Br, I, мезилокси или тозилокси, и Pr представляет собой защитную группу, с получением соединения формулы (III)
которое подвергают удалению защитной группы Pr с получением соединения формулы (Ia), где соединение (Ia) представляет собой Z-изомер, или
b) алкилируют алкилирующим реагентом формулы Х-(CH2)2-O-Pr, где Х представляет собой Cl, Br, I, мезилокси или тозилокси, и Pr представляет собой защитную группу, с получением соединения формулы (IV)
которое подвергают удалению защитной группы Pr с получением соединения формулы (Ib), где соединение (Ib) представляет собой Z-изомер.
где соединение формулы (II)
а) алкилируют алкилирующим реагентом формулы Х-(CH2)2-O-(CH2)2-O-Pr,
где Х представляет собой Cl, Br, I, мезилокси или тозилокси, и Pr представляет собой защитную группу, с получением соединения формулы (III)
которое подвергают удалению защитной группы Pr с получением соединения формулы (Ia), где соединение (Ia) представляет собой Z-изомер, или
b) алкилируют алкилирующим реагентом формулы Х-(CH2)2-O-Pr, где Х представляет собой Cl, Br, I, мезилокси или тозилокси, и Pr представляет собой защитную группу, с получением соединения формулы (IV)
которое подвергают удалению защитной группы Pr с получением соединения формулы (Ib), где соединение (Ib) представляет собой Z-изомер.
2. Способ по п.1, в котором соединение формулы (II) получают реакцией Мак Мурри 4-гидроксибензофенона с 3-хлорпропиофеноном.
3. Способ по п.1 или 2, в котором алкилирование на стадиях а) или b) проводят в тетрагидрофуране.
4. Способ по п.1, в котором защитная группа представляет собой тетрагидропиранил.
5. Способ по п.1 или 2, в котором защитная группа представляет собой бензил.
6. Способ по п.1 или 2, в котором Х в алкилирующем реагенте на стадии а) или на стадии b) представляет собой I или Br.
7. Способ получения соединения формулы (Ia)
включающий:
алкилирование соединения формулы (II)
алкилирующим реагентом формулы Х-(CH2)2-O-(CH2)2-O-Pr,
где Х представляет собой Cl, Br, I, мезилокси или тозилокси, и Pr представляет собой защитную группу, с получением соединения формулы (III)
которое подвергают удалению защитной группы Pr с получением соединения формулы (Ia), где соединение (Ia) представляет собой Z-изомер.
включающий:
алкилирование соединения формулы (II)
алкилирующим реагентом формулы Х-(CH2)2-O-(CH2)2-O-Pr,
где Х представляет собой Cl, Br, I, мезилокси или тозилокси, и Pr представляет собой защитную группу, с получением соединения формулы (III)
которое подвергают удалению защитной группы Pr с получением соединения формулы (Ia), где соединение (Ia) представляет собой Z-изомер.
8. Способ по п.7, в котором Х представляет собой I.
9. Способ по п.7, в котором Pr представляет собой тетрагидропиранил или бензил.
10. Способ по п.9, в котором Pr представляет собой 2-тетрагидропиранил.
11. Способ по п.7, в котором защитную группу Pr удаляют с использованием кислоты.
12. Способ по п.9, в котором Pr представляет собой бензил и удаляется с использованием цинка и ацетилхлорида.
13. Способ получения соединения формулы (Ib)
включающий:
алкилирование соединения формулы (II)
алкилирующим реагентом формулы Х-(CH2)2-O-Pr,
где Х представляет собой Cl, Br, I, мезилокси или тозилокси, и Pr представляет собой защитную группу, с получением соединения формулы (IV)
которое подвергают удалению защитной группы Pr с получением соединения формулы (Ib), где соединение (Ib) представляет собой Z-изомер.
включающий:
алкилирование соединения формулы (II)
алкилирующим реагентом формулы Х-(CH2)2-O-Pr,
где Х представляет собой Cl, Br, I, мезилокси или тозилокси, и Pr представляет собой защитную группу, с получением соединения формулы (IV)
которое подвергают удалению защитной группы Pr с получением соединения формулы (Ib), где соединение (Ib) представляет собой Z-изомер.
14. Способ по п.13, в котором Х представляет собой I.
15. Способ по п.13, в котором Pr представляет собой тетрагидропиранил или бензил.
16. Способ по п.13, в котором Pr представляет собой 2-тетрагидропиранил.
17. Способ по п.16, в котором защитную группу Pr удаляют с использованием кислоты.
18. Способ по п.15, в котором Pr представляет собой бензил и удаляется с использованием цинка и ацетилхлорида.
19. Способ получения соединения формулы (Ib)
в котором соединение формулы (II)
алкилируют алкилирующим реагентом формулы X-CH2-COOR, где Х представляет собой Cl, Br, I, мезилокси или тозилокси, и R представляет собой алкил, с получением соединения формулы (V)
и сложную эфирную группу V восстанавливают с образованием соединения формулы (Ib), где соединение (Ib) представляет собой Z-изомер.
в котором соединение формулы (II)
алкилируют алкилирующим реагентом формулы X-CH2-COOR, где Х представляет собой Cl, Br, I, мезилокси или тозилокси, и R представляет собой алкил, с получением соединения формулы (V)
и сложную эфирную группу V восстанавливают с образованием соединения формулы (Ib), где соединение (Ib) представляет собой Z-изомер.
20. Способ по п.19, в котором Х представляет собой Br.
21. Способ по п.20, в котором R представляет собой C1-4-алкил.
22. Способ по п.21, в котором R представляет собой этил.
23. Способ по п.19, в котором указанный сложный эфир восстанавливают с использованием литий алюмогидрида.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US88983807P | 2007-02-14 | 2007-02-14 | |
| US60/889,838 | 2007-02-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2009134131A RU2009134131A (ru) | 2011-03-20 |
| RU2465261C2 true RU2465261C2 (ru) | 2012-10-27 |
Family
ID=39271403
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009134131/04A RU2465261C2 (ru) | 2007-02-14 | 2008-02-13 | Способ получения терапевтически полезных производных трифенилбутена |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7812197B2 (ru) |
| EP (3) | EP2518039B8 (ru) |
| JP (1) | JP5363344B2 (ru) |
| KR (1) | KR101510646B1 (ru) |
| CN (1) | CN101636372B (ru) |
| AU (1) | AU2008214530B2 (ru) |
| BR (2) | BRPI0807675B1 (ru) |
| CA (1) | CA2677861C (ru) |
| CY (1) | CY1113184T1 (ru) |
| DK (1) | DK2121553T3 (ru) |
| ES (3) | ES2590262T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20141107T1 (ru) |
| MX (1) | MX2009008660A (ru) |
| PL (1) | PL2121553T3 (ru) |
| PT (1) | PT2121553E (ru) |
| RU (1) | RU2465261C2 (ru) |
| SI (2) | SI2518039T1 (ru) |
| WO (1) | WO2008099059A1 (ru) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5363344B2 (ja) * | 2007-02-14 | 2013-12-11 | ホルモス メディカル リミテッド | 治療に有用なトリフェニルブテン誘導体の調製方法 |
| PT2526080E (pt) * | 2010-01-19 | 2014-05-06 | Cambrex Karlskoga Ab | Novos processos para produção de derivados de benzofenona |
| KR101308258B1 (ko) * | 2010-10-15 | 2013-09-13 | 씨제이제일제당 (주) | 엔독시펜의 신규한 제조 방법 |
| EP2909163A1 (en) | 2012-10-19 | 2015-08-26 | Fermion Oy | A process for the preparation of ospemifene |
| WO2014060639A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Fermion Oy | A process for the preparation of ospemifene |
| CN103739456A (zh) * | 2013-12-03 | 2014-04-23 | 镇江圣安医药有限公司 | 2-（对-（（z-4-氯-1,2-二苯基-1-丁烯基）苯氧基）乙醇的新型衍生物及其应用 |
| CN104788300B (zh) * | 2014-01-22 | 2017-01-11 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 欧司哌米芬多晶型 |
| CN104230723B (zh) * | 2014-08-21 | 2016-08-24 | 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 | 托瑞米芬的合成方法 |
| US20170297999A1 (en) * | 2014-09-16 | 2017-10-19 | Shionogo & Co., Ltd | Method for producing triphenylbutene derivative |
| EP3240771B1 (en) | 2014-12-29 | 2019-02-20 | OLON S.p.A. | Process for the preparation of ospemifene and fispemifene |
| US10138190B2 (en) | 2015-01-09 | 2018-11-27 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of ospemifene |
| EA039048B1 (ru) * | 2016-03-15 | 2021-11-26 | Сионоги Энд Ко., Лтд. | Способ получения производных феноксиэтанола |
| KR20240041745A (ko) | 2022-09-23 | 2024-04-01 | 김민정 | 입체음향 베개 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4696949A (en) * | 1982-06-25 | 1987-09-29 | Farmos Group Ltd. | Novel tri-phenyl alkane and alkene derivatives and their preparation and use |
| RU2289476C2 (ru) * | 2000-12-15 | 2006-12-20 | Шелл Интернэшнл Рисерч Маатсхаппий Б.В. | Способ получения жидкого катализатора алкоксилирования на основе редкоземельных элементов |
Family Cites Families (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2641075C2 (de) * | 1975-09-29 | 1985-11-14 | The Regents Of The University Of California, Berkeley, Calif. | Verfahren zur Herstellung von symmetrischen Olefinen |
| JPS5422313A (en) | 1977-07-22 | 1979-02-20 | Kougai Boushi Chiyousa Kenkiyu | Process for preparing nnformylamine |
| US4656187A (en) | 1981-08-03 | 1987-04-07 | Eli Lilly And Company | Treatment of mammary cancer |
| FI77839C (fi) | 1982-05-27 | 1989-05-10 | Farmos Oy | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt effektiva trifenylalkan- och alkenderivat. |
| US5491173A (en) | 1982-06-25 | 1996-02-13 | Orion-Yhtyma Oy | Tri-phenyl alkene derivatives and their preparation and use |
| US4729999A (en) | 1984-10-12 | 1988-03-08 | Bcm Technologies | Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency |
| US4935243A (en) | 1988-12-19 | 1990-06-19 | Pharmacaps, Inc. | Chewable, edible soft gelatin capsule |
| US5189212A (en) | 1990-09-07 | 1993-02-23 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Triarylethylene carboxylic acids with estrogenic activity |
| US5219548A (en) | 1990-10-01 | 1993-06-15 | Board Of Regents, The University Of Texas System | High affinity halogenated-tamoxifen derivatives and uses thereof |
| EP0551434B1 (en) | 1990-10-01 | 1995-11-15 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | High affinity tamoxifen derivatives and uses thereof |
| US6096874A (en) | 1990-10-01 | 2000-08-01 | Board Of Regents, The University Of Texas System | High affinity tamoxifen derivatives |
| US5118667A (en) | 1991-05-03 | 1992-06-02 | Celtrix Pharmaceuticals, Inc. | Bone growth factors and inhibitors of bone resorption for promoting bone formation |
| US5196435A (en) | 1991-11-21 | 1993-03-23 | Eli Lilly And Company | Melatonin derivatives and combinations with antiestrogen compounds for treating mammalian breast carcinoma |
| GB9207437D0 (en) | 1992-04-03 | 1992-05-20 | Orion Yhtymae Oy | Topical administration of toremifene and its metabolites |
| US5352699A (en) | 1992-04-30 | 1994-10-04 | University Of Massachusetts Medical Center | Use of retinioc acid to treat vaginal atrophy |
| US5446203A (en) | 1992-08-25 | 1995-08-29 | New York University | Synthesis of haloenones and aryl or alkyl substituted enones or alkenes |
| DE4335876A1 (de) | 1993-10-17 | 1995-04-20 | Schering Ag | Kombination von Progesteronantagonisten und Antiöstrogenen mit partialer agonistischer Wirkung für die Hormonsubstitutions-Therapie für peri- und postmenopausale Frauen |
| US5461064A (en) | 1993-12-21 | 1995-10-24 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting atrophy of the skin and vagina |
| US5650425A (en) | 1994-04-04 | 1997-07-22 | Pharmos Corporation | Permanently ionic derivatives of steroid hormones and their antagonists |
| US5681835A (en) | 1994-04-25 | 1997-10-28 | Glaxo Wellcome Inc. | Non-steroidal ligands for the estrogen receptor |
| US5604248A (en) | 1994-05-05 | 1997-02-18 | Eli Lilly And Company | Method for minimizing the uterotrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs |
| US5470883A (en) | 1994-05-23 | 1995-11-28 | Stromberg; Brent V. | Method of treating peripheral vasoconstriction with tamoxifen citrate |
| FI100692B (fi) | 1994-05-24 | 1998-02-13 | Leiras Oy | Menetelmä farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi, jolloin koostu mukset pohjautuvat mikroemulsiogeeleihin sekä uusia mikroemulsioihin p ohjautuvia geelejä |
| US5441986A (en) | 1994-07-19 | 1995-08-15 | Pfizer Inc. | Estrogen agonists as remedies for prostate and cardiovascular diseases |
| GB9418067D0 (en) | 1994-09-07 | 1994-10-26 | Orion Yhtymae Oy | Triphenylethylenes for the prevention and treatment of osteoporosis |
| US5658931A (en) | 1994-09-20 | 1997-08-19 | Eli Lilly And Company | Method for inhibiting mammalian breast carcinoma with tamoxifen, and analogs thereof, and certain naphthyl compounds |
| US6562862B1 (en) | 1994-10-20 | 2003-05-13 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y |
| WO1996016646A1 (en) | 1994-11-29 | 1996-06-06 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of using triaryl-ethylene derivatives in the treatment and prevention of osteoporosis |
| US5821254A (en) | 1995-02-17 | 1998-10-13 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Uses of 9-cis-retinoic acids and derivatives thereof alone or in combination with antineoplastic agents in the prevention or treatment of cancer |
| GB9509572D0 (en) | 1995-05-11 | 1995-07-05 | Cancer Res Campaign Tech | Cancer therapy |
| DE19526146A1 (de) | 1995-07-07 | 1997-01-09 | Schering Ag | Triphenylethylene, Verfahren zu deren Herstellung, diese Triphenylethylene enthaltene pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| US5747059A (en) | 1996-01-11 | 1998-05-05 | Novo Nordisk A/S | Atrophy of skin/mucous membrane |
| GB9604577D0 (en) | 1996-03-04 | 1996-05-01 | Orion Yhtymae Oy | Serum cholesterol lowering agent |
| DE19653736C2 (de) | 1996-12-12 | 2002-11-21 | Lancaster Group Gmbh | Kosmetisches Präparat mit Peptidzusatz |
| GB9803521D0 (en) | 1998-02-19 | 1998-04-15 | Orion Yhtymo Oy | New compounds and pharmaceutical compositions thereof |
| US6632447B1 (en) | 1998-05-07 | 2003-10-14 | The University Of Tennessee Research Corporation | Method for chemoprevention of prostate cancer |
| US6465445B1 (en) | 1998-06-11 | 2002-10-15 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
| US6525084B2 (en) | 1998-07-23 | 2003-02-25 | Novo Nordisk A/S | Stable pharmaceutical formulation |
| US6245352B1 (en) | 1999-04-27 | 2001-06-12 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical formulation |
| TW593256B (en) * | 1999-11-16 | 2004-06-21 | Hormos Medical Oy Ltd | Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators |
| CO5271697A1 (es) | 2000-01-12 | 2003-04-30 | Pfizer Prod Inc | Composiciones y procedimientos para el tratamiento de afecciones que responden a un aumento de testosterona |
| AU2991301A (en) | 2000-01-28 | 2001-08-07 | Endorecherche Inc. | Selective estrogen receptor modulators in combination with estrogens |
| US20010034340A1 (en) | 2000-03-20 | 2001-10-25 | American Home Products Corporation | Hormone replacement therapy |
| US6245819B1 (en) | 2000-07-21 | 2001-06-12 | Hormos Medical Oy, Ltd. | Method for the treatment of vaginal dryness and sexual dysfunction in women during or after the menopause |
| FI111710B (fi) * | 2001-05-04 | 2003-09-15 | Hormos Medical Oy Ltd | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi |
| JP2003137814A (ja) | 2001-08-10 | 2003-05-14 | Takeda Chem Ind Ltd | ＧｎＲＨアゴニストの併用剤 |
| US20070197664A1 (en) | 2001-11-29 | 2007-08-23 | Steiner Mitchell S | Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis |
| HRP20040547A2 (en) | 2001-11-29 | 2005-08-31 | Gtx Inc. | Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis |
| PT1509215E (pt) | 2002-06-06 | 2007-01-31 | Hormos Medical Ltd | Tratamento ou profilaxia da atrofia urogenital e seus sintomas em mulheres |
| US20040248989A1 (en) | 2003-06-05 | 2004-12-09 | Risto Santti | Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms |
| US8236861B2 (en) | 2004-02-13 | 2012-08-07 | Hormos Medical Corporation | Method for enhancing the bioavailablity of ospemifene |
| US8642079B2 (en) | 2004-02-23 | 2014-02-04 | Hormos Medical Corporation | Solid formulations of ospemifene |
| US20050187302A1 (en) | 2004-02-23 | 2005-08-25 | Hormos Medical Corporation | Method for treatment or prevention of osteoporosis in individuals with high bone turnover |
| JP2007523952A (ja) | 2004-02-25 | 2007-08-23 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | 選択的エストロゲンレセプターモジュレーターとして使用するための置換キノリン化合物 |
| US8758821B2 (en) | 2004-05-04 | 2014-06-24 | Hormos Medical Ltd. | Oral formulations of ospemifene |
| CA2578852A1 (en) | 2004-09-03 | 2006-03-09 | Hormos Medical Corporation | Use of a selective estrogen receptor modulator for the manufacture of a pharmaceutical preparation for use in a method for the treatment or prevention of androgen deficiency |
| US7504530B2 (en) | 2007-02-14 | 2009-03-17 | Hormos Medical Ltd. | Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene |
| JP5363344B2 (ja) | 2007-02-14 | 2013-12-11 | ホルモス メディカル リミテッド | 治療に有用なトリフェニルブテン誘導体の調製方法 |
-
2008
- 2008-02-13 JP JP2009549436A patent/JP5363344B2/ja active Active
- 2008-02-13 RU RU2009134131/04A patent/RU2465261C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-02-13 KR KR1020097018000A patent/KR101510646B1/ko active Active
- 2008-02-13 PL PL08718510T patent/PL2121553T3/pl unknown
- 2008-02-13 ES ES14178678.0T patent/ES2590262T3/es active Active
- 2008-02-13 ES ES12173502.1T patent/ES2524002T3/es active Active
- 2008-02-13 BR BRPI0807675-8A patent/BRPI0807675B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-02-13 CN CN2008800049951A patent/CN101636372B/zh active Active
- 2008-02-13 SI SI200831331T patent/SI2518039T1/sl unknown
- 2008-02-13 DK DK08718510.4T patent/DK2121553T3/da active
- 2008-02-13 MX MX2009008660A patent/MX2009008660A/es active IP Right Grant
- 2008-02-13 EP EP12173502.1A patent/EP2518039B8/en not_active Not-in-force
- 2008-02-13 ES ES08718510T patent/ES2389961T3/es active Active
- 2008-02-13 US US12/030,420 patent/US7812197B2/en active Active
- 2008-02-13 EP EP14178678.0A patent/EP2821385B1/en not_active Not-in-force
- 2008-02-13 AU AU2008214530A patent/AU2008214530B2/en not_active Ceased
- 2008-02-13 SI SI200830708T patent/SI2121553T1/sl unknown
- 2008-02-13 EP EP08718510A patent/EP2121553B1/en not_active Not-in-force
- 2008-02-13 CA CA2677861A patent/CA2677861C/en active Active
- 2008-02-13 PT PT08718510T patent/PT2121553E/pt unknown
- 2008-02-13 BR BRPI0823326-8A patent/BRPI0823326B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-02-13 WO PCT/FI2008/050057 patent/WO2008099059A1/en not_active Ceased
-
2010
- 2010-09-16 US US12/883,680 patent/US8293947B2/en active Active
-
2012
- 2012-07-26 CY CY20121100670T patent/CY1113184T1/el unknown
-
2014
- 2014-11-14 HR HRP20141107AT patent/HRP20141107T1/hr unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4696949A (en) * | 1982-06-25 | 1987-09-29 | Farmos Group Ltd. | Novel tri-phenyl alkane and alkene derivatives and their preparation and use |
| RU2289476C2 (ru) * | 2000-12-15 | 2006-12-20 | Шелл Интернэшнл Рисерч Маатсхаппий Б.В. | Способ получения жидкого катализатора алкоксилирования на основе редкоземельных элементов |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2465261C2 (ru) | Способ получения терапевтически полезных производных трифенилбутена | |
| EP2202215A2 (en) | Novel process for the synthesis of (E)-Stilbene derivatives which makes it possible to obtain resveratrol and piceatannol | |
| JP5850921B2 (ja) | カルコン誘導体の改良された製造 | |
| KR101308258B1 (ko) | 엔독시펜의 신규한 제조 방법 | |
| US7504530B2 (en) | Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene | |
| HK1206003B (en) | Method for the preparation of therapeutically valuable triphenylbutene derivatives | |
| CA2443784C (en) | A new method for the preparation of 2-{2-[4-(4-chloro-1,2-diphenylbut-1-enyl)phenoxy]ethoxy}ethanol and its isomers | |
| CA2535667A1 (en) | A process for the preparation of tolterodine | |
| HK1139379B (en) | Method for the preparation of therapeutically valuable triphenylbutene derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200214 |