RU2464270C2 - Кристаллические формы сольватированного илапразола - Google Patents
Кристаллические формы сольватированного илапразола Download PDFInfo
- Publication number
- RU2464270C2 RU2464270C2 RU2009122242/04A RU2009122242A RU2464270C2 RU 2464270 C2 RU2464270 C2 RU 2464270C2 RU 2009122242/04 A RU2009122242/04 A RU 2009122242/04A RU 2009122242 A RU2009122242 A RU 2009122242A RU 2464270 C2 RU2464270 C2 RU 2464270C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- intensity
- ilaprazole
- crystalline
- racemic
- hydrate
- Prior art date
Links
- HRRXCXABAPSOCP-UHFFFAOYSA-N ilaprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC(=CC=C3N=2)N2C=CC=C2)=C1C HRRXCXABAPSOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 151
- 229950008491 ilaprazole Drugs 0.000 title claims abstract description 146
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 6
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 5
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 abstract description 10
- -1 4-methoxy-3-methyl-2-pyridinyl Chemical group 0.000 abstract description 6
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 54
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 12
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 11
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 9
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 9
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 8
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 6
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 4
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000023665 Barrett oesophagus Diseases 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229910000530 Gallium indium arsenide Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 2
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 2
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 2
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical group N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121819 ATPase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 229910000809 Alumel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000029862 Barrett adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013952 Dysphonia Diseases 0.000 description 1
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 1
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 1
- 206010063655 Erosive oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005079 FT-Raman Methods 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102100021022 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000010473 Hoarseness Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 1
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229920003350 Spectratech® Polymers 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 229910009372 YVO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KXNLCSXBJCPWGL-UHFFFAOYSA-N [Ga].[As].[In] Chemical compound [Ga].[As].[In] KXNLCSXBJCPWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXKFVPKKRVKNIJ-MCDZGGTQSA-N [K].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O Chemical compound [K].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O LXKFVPKKRVKNIJ-MCDZGGTQSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 208000013116 chronic cough Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 210000002858 crystal cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001208 nuclear magnetic resonance pulse sequence Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 229940041678 oral spray Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011422 pharmacological therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 238000002310 reflectometry Methods 0.000 description 1
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 1
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004029 silicic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 238000010996 solid-state NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- GZXOHHPYODFEGO-UHFFFAOYSA-N triglycine sulfate Chemical class NCC(O)=O.NCC(O)=O.NCC(O)=O.OS(O)(=O)=O GZXOHHPYODFEGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к кристаллической форме гидрата илапразола (2-[[(4-метокси-3-метил-2-пиридинил)-метил]сульфинил]-5-(1Н-пиррол-1-ил)-1H-бензимидазола). Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для ингибирования секреции желудочной кислоты, а также к способу лечения желудочно-кишечных воспалительных расстройств. Технический результат: получена новая кристаллическая форма гидрата илапразола. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 21 ил., 19 табл., 5 пр.
Description
Заявление о приоритете
По данной заявке заявляется право в соответствии с параграфом 119(е) 35 U.S.C. по предварительной заявке США №60/887,608, поданной 29 декабря 2006 г., и предварительной заявке США №60/887,499, поданной 31 января 2007 г., каждая из которых включена здесь во всей полноте путем ссылки.
Область техники
Настоящее изобретение относится к илапразолу, 2[[(4-метокси-3-метил-2-пиридинил)-метил]сульфинил]-5-(1Н-пиррол-1-ил) 1Н-бензимидазолу, замещенному бензимидазолу, содержащему хиральный атом серы. В частности, настоящее изобретение относится к кристаллическим формам сольватированного илапразола. Илапразол является ингибитором переносчика протонов и эффективен при лечении различных нарушений желудочно-кишечного тракта, связанных с кислотностью.
Предшествующий уровень техники
Со времени введения в практику в конце 1980-х годов применение ингибиторов переносчика протонов привело к улучшению в лечении различных нарушений желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), связанных с кислотностью, включая гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), пептическую язву, синдром Золлингера-Эллисона (СЗЭ), язвы, и нестероидную гастропатию, индуцированную противовоспалительными лекарствами (НГИПЛ). ГЭРБ включает в себя три категории заболеваний: неэрозивные рефлюксные болезни (НЭРБ), эрозивный эзофагит и эзофагит Баррета. СЗЭ обусловлен наличием гастрин (желудочный секретин) - секретирующей опухоли поджелудочной железы, которая стимулирует максимальную активность клеток желудка, секретирующих кислоту. Ингибиторы переносчиков протона также используются для лечения язв, таких как язва двенадцатиперстной кишки, язва желудка и НГИПЛ - ассоциированные язвы двенадцатиперстной кишки и желудка.
В настоящее время ингибиторы переносчиков протона, такие как антисекреторные лекарства, рекомендуются как лекарства первой очереди ввиду их большей эффективности по сравнению с другими лекарствами. В общем случае ингибиторы переносчиков протона оказывают превосходный эффект подавления выработки желудочной кислоты среди блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов. Полагается, что использование ингибиторов переносчиков протонов у пациентов, страдающих нарушениями в выработке желудочной кислоты, приводит к улучшению качества жизни, продуктивности и общему хорошему самочувствию.
Ингибиторы переносчиков протона также используются для лечения экстрапроявлений ГЭРБ (астма, хрипота, хронический кашель, грудные боли несердечной природы), а также в сочетании с антибиотиками для искоренения Helicobacter pylori. Цель назначения при ГЭРБ тройная: быстрый и непрерывный симптоматический контроль, лечение поврежденной слизистой оболочки пищевода и предотвращение осложнений, связанных с ГЭРБ (включая образование стриктур, эзофагит Баррета и/или аденокарциному). Фармакологическая терапия с использованием ингибиторов переносчика протонов формирует базис для назначений как при острой, так и продолжительной ГЭРБ. Применение ингибиторов переносчика протонов приводит как к эффективному облегчению симптомов и лечению эзофагита, так и к продолжительной ремиссии.
Несмотря на то, что для терапевтического агента главным является терапевтическая эффективность, твердая форма, так же как форма в виде соли, и свойства, являющиеся уникальными для конкретной формы кандидата в лекарственные препараты, также часто важны для ее разработки. Каждая из твердых форм (кристаллическая или аморфная) кандидата в лекарственные препараты может обладать различными физическими и химическими свойствами, например, растворимость, стабильность или способность к воспроизведению. Эти качества могут влиять на окончательную форму фармацевтической субстанции, оптимизацию процесса производства и абсорбцию в организме. Более того, нахождение наиболее адекватной формы для дальнейшей разработки лекарства может снизить сроки и стоимость такой разработки.
Получение по существу чистой кристаллической, аморфной или даже некристаллической форм является исключительно важным в разработке лекарственных препаратов. Это позволяет лучше охарактеризовать химические и физические свойства кандидата в лекарственные препараты и таким образом позволяет идентифицировать определенную форму или формы с желаемой комбинацией терапевтического эффекта и сравнительно простым способом производства. Твердая кристаллическая форма может обладать более предпочтительной фармакологией, чем аморфная форма, или может быть более простой в производстве. Также она может обладать более высокой стабильностью при хранении.
Физические свойства твердой формы кандидата в лекарственные препараты также могут влиять на выбор его в качестве фармацевтического активного ингредиента и выбор формы для его фармацевтической композиции. Одно из таких физических свойств, например, текучесть твердой субстанции перед и после измельчения. Текучесть влияет на легкость, с которой материалом манипулируют в ходе его превращения в фармацевтическую композицию. В случае, когда частицы вещества в виде порошка не протекают легко друг относительно друга, специалист, создающий рецептуру, должен принимать во внимание тот факт, что при разработке рецептуры в виде таблетки или капсулы может возникнуть необходимость в глидантах (веществах, улучшающих скольжение), таких как коллоидный диоксид кремния, тальк, крахмал или трехосновный фосфат кальция. Другим важным свойством фармацевтического соединения, существующего в твердом виде, является степень его растворимости в водных жидкостях. Степень растворимости активного ингредиента в желудочно-кишечной жидкости пациента может иметь терапевтические последствия, поскольку это влияет на скорость, с которой активный ингредиент, назначенный к оральному применению, сможет достигнуть кровотока пациента.
При химическом синтезе кандидатов в лекарства, таких как илапразол, приготавливают интермедиаты, а нежелательные побочные продукты или примеси могут быть удалены на ранних стадиях. Часто для удаления нежелательных побочных продуктов или примесей проводят стадии фильтрации, разделения и/или очистки. Введение этих дополнительных стадий не только увеличивает стоимость производства, но также снижает конечный выход в синтезе вещества. Получение кристаллического интермедиата или кристаллической сольватированной формы кандидата в лекарства в ходе многостадийного синтеза может решить эти проблемы. Кристаллический интермедиат или кристаллическая сольватированная форма кандидата в лекарства дает определенные преимущества - интермедиат высокой чистоты высокочистый снижает потребность в других стадиях очистки и снижает стоимость процесса синтеза. Такие кристаллические соединения являются главными моментами в синтезе, когда желаемая степень очистки может быть достигнута до момента превращения в действительный лекарственный продукт.
Эти практически важные физические свойства определяются свойствами конкретной твердой формы вещества, например, конформацией и ориентацией молекул в кристаллической ячейке этого вещества. Кристаллическая форма часто обладает термическими характеристиками, отличными от характеристик аморфной формы, некристаллической формы или других полиморфных форм. Термические характеристики измеряют в лабораторных условиях с использованием таких методик, как определение точки плавления капиллярным методом, термогравиметрический анализ (ТГА) и дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК), и таким способом, например, отличают одни полиморфные формы от других. Конкретная твердая форма обладает в общем случае определенными кристаллографическими и спектроскопическими свойствами, определяемыми с использованием среди прочих методик метода рентгеновской дифракции в порошке (РДП), рентгеновской кристаллографией единичного кристалла, твердофазным ЯМР и инфракрасной спектроскопией.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к кристаллической форме сольватированного илапразола, 2[[(4-метокси-3-метил-2-пиридинил)-метил]сульфинил]-5-(1Н-пиррол-1-ил) 1H-бензимидазола. Как известно специалисту в данной области техники, кристаллическая форма может существовать в виде несольватированной формы или, в зависимости от формы, может быть сольватированной. Формы С, D, G и К были обнаружены как кристаллические сольваты илапразола с растворителями 1,4-диоксан, ТГФ, метанол и вода соответственно.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для ингибирования секреции желудочной кислоты, включающей кристаллическую форму гидрата рацемического илапразола в соответствии с настоящим изобретением, в количестве, эффективном для ингибирования секреции желудочной кислоты, и фармацевтически приемлемый наполнитель. Настоящее изобретение также предоставляет способы лечения различных описанных выше желудочно-кишечных нарушений, связанных с повышенной кислотностью.
Краткое описание рисунков
На Фигуре 1 показан рисунок РДП Формы С кристаллического полусольвата 1,4-диоксана с рацемическим илапразолом.
На Фигуре 2 показана ТГА термограмма Формы С кристаллического полусольвата 1,4-диоксана с рацемическим илапразолом.
На Фигуре 3 показана ДСК термограмма Формы С кристаллического полусольвата 1,4-диоксана с рацемическим илапразолом.
На Фигуре 4 показан протонный спектр ЯМР раствора Формы С кристаллического полусольвата 1,4-диоксана с рацемическим илапразолом.
На Фигуре 4 показан ИК-спектр Формы С кристаллического полусольвата 1,4-диоксана с рацемическим илапразолом.
На Фигуре 6 показан спектр комбинационного рассеяния Формы С кристаллического полусольвата 1,4-диоксана с рацемическим илапразолом.
На Фигуре 7 показана изотерма динамической паровой сорбции/десорбции (ДПС) Формы С кристаллического полусольвата 1,4-диоксана с рацемическим илапразолом.
На Фигуре 8 показан рисунок РДП Формы D кристаллического полусольвата ТГФ с рацемическим илапразолом.
На Фигуре 9 показана ТГА термограмма Формы D кристаллического полусольвата ТГФ с рацемическим илапразолом.
На Фигуре 10 показана ДСК термограмма Формы D кристаллического полусольвата ТГФ с рацемическим илапразолом.
На Фигуре 11 показан протонный спектр ЯМР раствора Формы D кристаллического полусольвата ТГФ с рацемическим илапразолом.
На Фигуре 12 показан ИК-спектр Формы D кристаллического полусольвата ТГФ с рацемическим илапразолом.
На Фигуре 13 показан спектр комбинационного рассеяния Формы D кристаллического полусольвата ТГФ с рацемическим илапразолом.
На Фигуре 14 показана изотерма динамической паровой сорбции/десорбции (ДПС) Формы D кристаллического полусольвата ТГФ с рацемическим илапразолом.
На Фигуре 15 рисунок РДП Формы G кристаллического сольвата метанола с рацемическим илапразолом.
На Фигуре 16 показана ДСК термограмма Формы G кристаллического сольвата метанола с рацемическим илапразолом.
На Фигуре 17 показан протонный спектр ЯМР Формы G кристаллического сольвата метанола с рацемическим илапразолом в CD2Cl2.
На Фигуре 18 показан протонный спектр ЯМР Формы G кристаллического сольвата метанола с рацемическим илапразолом в DMSOd6.
На Фигуре 19 показана изотерма динамической паровой сорбции/десорбции (ДПС) Формы G кристаллического сольвата метанола с рацемическим илапразолом.
На Фигуре 20 показано сравнение рисунка РДП Формы G кристаллического сольвата метанола с рацемическим илапразолом с рисунком РДП Формы I несольватированного кристаллического илапразола.
На Фигуре 21 показан рисунок РДП Формы К кристаллического гидрата рацемического илапразола.
Подробное описание изобретения
Илапразол, 2[[(4-метокси-3-метил-2-пиридинил)-метил]сульфинил]-5-(1Н-пиррол-1-ил) 1H-бензимидазол, является замещенным бензимидазолом, который действует как ингибитор переноса протона. Илапразол селективно и необратимо ингибирует секрецию желудочной кислоты путем ингибирования водород/калий аденозинтрифосфатазы (Н+К+-АТФаза) (переносчик протона). Ингибирование переносчика протона происходит путем образования дисульфидных ковалентных связей с доступными остатками цистеина этого фермента. Илапразол обладает пролонгированным действием, которое сохраняется после его выведения из плазмы. Смотри, например, патенты США №5703097 и 6280773, которые являются частью указанной заявки посредством ссылки.
Илапразол имеет эмпирическую формулу C19H18N4O2S и обладает молекулярным весом 366.44 Дальтон. Илапразол является хиральной молекулой со следующей структурной формулой (I):
Илапразол, как и все ингибиторы переносчиков протона, обладает такой особенностью, как хиральный атом серы, S*. Это может быть изображено следующим образом с единственной парой электронов у хирального атома серы, занимающей одно положение в каждом стереоизомере, как это показано ниже:
Действительная структура и действительная конформация (-)-S-илапразола были установлены посредством определения структуры единичного кристалла и приведены ниже. Смотри Пример 7 патентной заявки США №11/966,808 (авторы - Brackett и др., название "Твердые формы энантиочистого илапразола", поданной 2 декабря 2007 г., находящейся на рассмотрении одновременно с настоящей заявкой и полностью включенной в настоящую заявку путем ссылки.
В соответствии с этим его комплементарным энантиомером является (+)-R-илапразол, как показано ниже.
Хиральные молекулы хорошо известны химикам. Хиральные молекулы существуют в виде двух энантиоморфных форм, которые являются зеркальными отражениями друг друга. Так же как левая и правая руки являются зеркальными отражениями друг друга и не могут быть наложены друг на друга, энантиомеры хиральных молекул не могут быть наложены друг на друга. Единственным различием в этих молекулах является расположение групп, связанных с хиральным центром, в трехмерном пространстве. Физические свойства энантиомеров идентичны друг другу, за исключением вращения плоско поляризованного света. Именно вращение поляризованного света позволяет специалисту в данной области техники определить, является ли хиральное вещество энантиомерно чистым.
В твердом состоянии энантиомерно чистые материалы (также известные как энантиочистые материалы) по определению состоят из одного энантиомера и могут обладать свойствами, сильно отличающимися от свойств рацемата. Это, в частности, относится к кристаллическим формам. Рацематы могут кристаллизоваться в виде конгломератов (когда два энантиомера образуют идентичные зеркальные кристаллы, чистые энантиомеры), рацемических соединений (когда два энантиомера сосуществуют вместе и включены в специфические положения кристалла) или твердых растворов (когда энантиомеры могут быть расположены в случайных местах кристалла). Твердые формы могут быть охарактеризованы через различные физические свойства, такие как растворимость, точка плавления, дифракция рентгеновских лучей в порошке, твердофазный ЯМР, спектроскопия комбинационного рассеяния и ИК-спектроскопия.
Твердые формы сольватированного рацемического илапразола согласно настоящему изобретению обозначены как Формы С, D, G и К. Каждая кристаллическая форма сольватированного илапразола согласно настоящему изобретению описана в нижеприведенных Примерах. Различные кристаллические формы сольватированного рацемического илапразола могут быть идентифицированы или охарактеризованы путем сравнения их соответствующих спектров, например пиков РДП.
Протонные спектры ЯМР пригодны для того, чтобы показать, что каждая форма илапразола химически идентична исходному материалу. Дополнительные данные для каждой кристаллической формы, которые могут быть использованы для идентификации каждой из форм, представлены в Примерах, приведенных ниже. Каждая из описанных здесь форм обладает преимуществами по отношению к другим формам, например, для конкретной рецептуры или для производства, или как интермедиат.
Термин «рацемический» или «рацемат» определяется как смесь 1:1 двух энантиомеров илапразола безотносительно к их физическому состоянию. Рацемическая смесь илапразола может состоять из индивидуальных кристаллов, которые могут быть чистыми энантиомерами или смесями с различным соотношением R и S энантиомеров, таким как 90/10, 10/90, 86/14, 14/86, 70/30, 30/70, 50/50, также как и с другими соотношениями между указанных соотношений при условии, что в основной части энантиомерной композиции соотношение остается 1:1.
Каждая из форм рацемического илапразола согласно настоящему изобретению является в основном чистой или в основном свободной от других кристаллических форм или аморфного рацемического илапразола и других примесей. В этом контексте термин «в основном чистый» означает, что конкретная форма рацемического илапразола включает менее чем 15% другой кристаллической или аморфной формы. Предпочтительно иметь чистоту, в которой содержание других форм менее 10%, более предпочтительно менее 5%, более предпочтительно менее 2%, более предпочтительно менее 1% и наиболее предпочтительно менее 0.5%. Термин «в основном чистый» также означает, что указанная форма рацемического илапразола включает менее 3% других примесей, предпочтительно 2%, более предпочтительно 1% и наиболее предпочтительно 0.5%.
Кристаллические формы сольватированных соединений - это соединения, у которых молекула растворителя включена в кристаллическую решетку указанного соединения. Сольваты могут быть как стехиометрическими или нестехиометрическими. Стехиометрические сольваты обладают фиксированным соотношением молекул растворителя к молекулам соединения. Это обычно происходит ввиду образования связей между растворителем и молекулой соединения. В нестехиометрических сольватах растворитель не присутствует в фиксированном соотношении к молекулам соединения и может варьироваться. В нестехиометрических сольватах растворитель обычно присутствует в пустотах или каналах кристаллической решетки. Такие нестехиометрические сольваты часто называют «канальные сольваты».
Было показано, что основная масса рацемического илапразола образует сольваты с 1,4-диоксаном, ТГФ, метанолом и водой. Такие кристаллические сольваты, являющиеся предметом настоящего изобретения, включают Форму С кристаллического сольвата рацемического илапразола с 1,4-диоксаном, Форму D кристаллического полусольвата рацемического илапразола с ТГФ, Форму G кристаллического сольвата рацемического илапразола с метанолом и Форму К кристаллического гидрата рацемического илапразола.
Хотя сольваты с 1,4-диоксаиом, ТГФ и метанолом не подходят для лечения различных заболеваний желудочно-кишечного тракта, связанных с кислотностью, они являются формами высокой чистоты, которые могут быть десольватированы с образованием илапразола высокой чистоты, свободного от нежелательных примесей. Например, Форма G сольвата с метанолом при десольватации дает Форму I кристаллического илапразола, как описано в патентной заявке США №11/966,808 (авторы - Brackett и др., название "Твердые формы энантиочистого илапразола", поданной 28 декабря 2007 г., находящейся на рассмотрении одновременно с настоящей заявкой и полностью включенной в настоящую заявку путем ссылки. Поскольку гидраты часто используют в качестве активных фармацевтических ингредиентов. Форма К является наиболее предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения. Сольватированные формы соединений также являются полезными как ключевые точки в выделении очищенных соединений в процессе синтеза. Сольваты также, по крайней мере, являются растворимыми формами соединений в сольватообразующем растворителе. Поэтому увеличение выхода соединения и его сольвата в конкретном растворителе может повысить выход получения этого соединения в указанном растворителе.
Илапразол пригоден для ингибирования секреции желудочной кислоты, а также для получения цитопротекторного эффекта в желудочно-кишечном тракте млекопитающих, включая человека. В более широком смысле, илапразол может быть использован для предупреждения и лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний у млекопитающих, включающих гастрит, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Как обсуждалось выше, такие желудочно-кишечные заболевания включают, например, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), пептическую язву, синдром Золлингера-Эллисона (СЗЭ), язвы и нестероидную гастропатию, индуцированную противовоспалительными лекарствами (НГИПЛ). Илапразол также может быть использован для предупреждения и лечения других желудочно-кишечных нарушениях, в которых желательно достижение цитопротекторного и/или антисекреторного эффекта, например у пациентов с гастриномами, у пациентов с острым кровотечением в верхней части желудочно-кишечного тракта, и у пациентов с историей хронического и чрезмерного потребления алкоголя.
Результаты первой фазы клинических испытаний, проведенных с илапразолом, показывают, что при использовании всех изученных дозировок подавление секреции желудочной кислоты происходит по истечении 24 часов. Результаты второй фазы клинических испытаний, проведенных с илапразолом, указывают на то, что илапразол в изученных вызывает облегчение симптомов у пациентов с желудочно-кишечными нарушениями и стимулирует быстрое излечивание язв желудка и двенадцатиперстной кишки, связанных с повышенной кислотностью.
Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для ингибирования секреции желудочной кислоты, включающей Форму К кристаллического гидрата рацемического илапразола в соответствии с настоящим изобретением в количествах, эффективных для ингибирования секреции желудочной кислоты, и фармацевтически приемлемого носителя. Фармацевтические композиции описаны ниже.
Настоящее изобретение также относится к лечению различных желудочно-кишечных воспалительных заболеваний и нарушений, вызванных избытком кислоты, таких, как было описано выше, и обеспечению цитопротекции желудочно-кишечного тракта. Настоящее изобретение предоставляет способ ингибирования секреции желудочной кислоты путем назначения млекопитающему Формы К кристаллического гидрата рацемического илапразола в соответствии с настоящим изобретением или фармацевтической композиции, содержащей его в количестве, достаточном для ингибирования секреции желудочной кислоты. Настоящее изобретение также предоставляет способ лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний у млекопитающих путем назначения Формы К кристаллического гидрата рацемического илапразола в соответствии с настоящим изобретением или фармацевтической композиции, содержащей его в количестве, достаточном для лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний. Также настоящее изобретение предоставляет способ получения цитопротекторного эффекта желудочно-кишечного тракта млекопитающих путем назначения Формы К кристаллического гидрата рацемического илапразола в соответствии с настоящим изобретением или фармацевтической композиции, содержащей его в количестве, достаточном для получения цитопротекторного эффекта желудочно-кишечного тракта.
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество Формы К кристаллического гидрата рацемического илапразола согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя (также известного как фармацевтически приемлемый инертный наполнитель). Такая фармацевтическая композиция также может содержать смесь кристаллических форм рацемического илапразола. Как описано выше, кристаллические формы рацемического илапразола пригодны для лечения различных нарушений желудочно-кишечного тракта, связанных с повышенной кислотностью. Фармацевтические композиции для лечения этих заболеваний и нарушений содержат терапевтически эффективное количество Формы К кристаллического гидрата рацемического илапразола согласно настоящему изобретению, достаточное для ингибирования секреции желудочной кислоты, в качестве подходящего лечения пациентов с конкретным заболеванием или нарушением.
Фраза "терапевтически эффективное количество Формы К кристаллического гидрата рацемического илапразола, необходимое для ингибирования секреции желудочной кислоты" (обсуждаемое здесь в связи с фармацевтическими композициями), означает количество, необходимое для ингибирования или снижения секреции желудочной кислоты и, как следствие, для лечения, то есть для снижения эффекта, ингибирования или предупреждения различных желудочно-кишечных нарушений, связанных с повышенной кислотностью, и/или для получения цитопротекторного эффекта в желудочно-кишечном тракте. Действительное количество, необходимое для лечения любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включающих излечиваемое заболевание и его остроту; конкретную применяемую фармацевтическую композицию; возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и диету пациента; способ назначения; продолжительность приема; средство назначения; и скорость выведения кристаллической формы рацемического илапразола в соответствии с настоящим изобретением; продолжительность лечения; какие-либо лекарства, используемые в комбинации или случайно со специфическим соединением, входящим в него; и другие факторы, широко известные в медицинской практике. Такие факторы описаны Goodman and Oilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics," Tenth Edition, A. Gilman, J.Hardman and L. Limbird, eds., McGraw-Hill Press, 155-173 (2001), которая включена сюда посредством ссылки.
Абсорбция кристаллических форм рацемического илапразола может меняться в зависимости от того, когда субъект употреблял пищу по отношению к тому, когда была назначена и употреблена дозировка. Скорость абсорбции также может зависеть от типа пищи, в частности, если пища содержит большое количество жиров. Эти факторы, так же как и другие факторы, хорошо известные специалисту в данной области техники, которые могут влиять на абсорбцию ингибиторов протонной помпы, также могут в результате на эффективность кристаллических форм рацемического илапразола в ингибировании секреции желудочной кислоты. Было установлено, что абсорбция кристаллической формы рацемического илапразола может замедляться и биодоступность повышается, когда он принимается в сытом состоянии или приблизительно за пять минут перед употреблением пищи с высоким содержанием жира в сравнении с приемом в состоянии голода. Назначение кристаллических форм рацемического илапразола приблизительно за час до приема пищи с высоким содержанием жира дает результаты, сопоставимые с результатами, полученными в период назначения в состоянии голода. Эти полученные сведения согласуются с данными похожих исследований, проведенных с другими таблетированными формами ингибиторов протонных насосов.
Фармацевтической композицией согласно настоящему изобретению может быть любая фармацевтическая форма, которая содержит Форму К кристаллического гидрата рацемического илапразола согласно настоящему изобретению. Фармацевтическая композиция может быть представлена в форме, например, таблетки, капсулы, жидкой суспензии, инъекции, лекарства местного применения или проникающие через кожу. Исчерпывающее писание подходящих рецептур (включая рецептуры с контролируемым высвобождением, например с замедленным высвобождением, длительным/замедленным высвобождением и т.д.) может быть найдено в патентной заявке США №2006/013868, включенной здесь во всей полноте путем ссылки. Что касается инъекций и жидких суспензий, они должны быть составлены таким образом, чтобы в них присутствовали кристаллические формы рацемического илапразола.
В зависимости от типа фармацевтической композиции фармацевтически приемлемый носитель может быть выбран среди любых носителей или их комбинации, известных из предшествующего уровня техники. Выбор фармацевтически приемлемого носителя зависит от фармацевтической формы и желаемого способа назначения. Для фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, которая содержит Форму К кристаллического гидрата рацемического илапразола согласно настоящему изобретению, должен быть выбран носитель, который сохраняет Форму К кристаллического гидрата рацемического илапразола согласно настоящему изобретению. Другими словами, носитель не должен существенно Форму К кристаллического гидрата рацемического илапразола согласно настоящему изобретению. Ни один носитель не может считаться несовместимым с Формой К кристаллического гидрата рацемического илапразола согласно настоящему изобретению, кроме ситуации, когда он приводит к нежелательным биологическим эффектам или взаимодействует вредным способом с любым из компонентов фармацевтической композиции.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению предпочтительно приготавливаются в виде единичной дозированной формы для упрощения назначения и единообразия дозировки. Фраза "единичная дозированная форма" означает физически дискретную единицу терапевтического агента, подходящую для лечения пациента. Однако следует понимать, что общая дневная доза Формы К кристаллического гидрата рацемического илапразола согласно настоящему изобретению и его фармацевтической композиции согласно настоящему определяется лечащим врачом в свете озвученного медицинского суждения.
[0054] Желательно назначать дозировку в составе композиции, где кристаллическая форма сольватированного рацемического илапразола высвобождается из дозированной формы в качестве первой и второй дозы и где первая и вторая дозы содержат количества кристаллической формы сольватированного рацемического илапразола, необходимые для достижения уровня в плазме в желаемой концентрации. Составы, подходящие для осуществления этого, описаны в заявке РСТ WO 2006/009602, которая включена здесь во всей полноте посредством ссылки.
Ввиду того, что Форма К кристаллического гидрата рацемического илапразола согласно настоящему изобретению более легко сохраняется в ходе приготовления, твердые дозированные формы предпочтительны для фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению. В частности, предпочтительны твердые дозированные формы для орального применения, включающие капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозированных формах активное соединение смешивают с, по крайней мере, одним инертным, фармацевтически приемлемым носителем (также известным как фармацевтически приемлемый инертный наполнитель). Указанная твердая форма может, например, включать один или несколько носителей/наполнителей, известных из уровня техники, включающих: а) наполнитель, такой как крахмал, лактоза, моногидрат лактозы, сахароза, глюкоза, маннитол, цитрат натрия, двухосновный фосфат кальция кремниевая кислота; б) связующие вещества, такие как карбоксиметилцеллюлоза, микрокристаллическая альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и гуммиарабик; в) увлажнители, такие как глицерин; г) дезинтеграторы, такие как агар, карбонат кальция, крахмал картофеля или тапиоки, альгинаты, некоторые силикаты, натриевый крахмал, соли гликолиевой кислоты карбонат кальция; д) медленно растворяющиеся агенты, такие как парафин; е) усилители абсорбции, такие как соединения четвертичного аммония; ж) увлажняющие агенты, такие как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина; з) абсорбенты, такие как каолин и бентонитовый глинозем, и) смазывающие вещества (лубриканты), такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, гидроксид магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия; и к) вещества, улучшающие скольжение, такие как коллоидный диоксид кремния. Указанные твердые формы также могут содержать буферные агенты. Также они могут, не обязательно, содержать светонепроницаемые агенты и могут быть в составе композиции, которые высвобождают активное вещество только или преимущественно в определенной части кишечного тракта, и/или, что не обязательно, с замедленным высвобождением. Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, Е. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980), включенная здесь во всей полноте путем ссылки, описывает различные носители, используемые в приготовлении фармацевтических композиций, а также различные методики для их изготовления. Твердые дозированные формы фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению также могут быть приготовлены с использованием покрывающего слоя или оболочки, такой как кишечная оболочка, и других хорошо известных в области приготовления фармацевтических рецептур, включая рецептуры и оболочки, созданные для того, что обеспечивать замедленное высвобождение активного фармацевтического ингредиента (АФИ). Например, патент США 6605303, включенный посредством ссылки, описывает рецептуры с замедленным высвобождением для орального применения, содержащие ингибитор протонного насоса омепразол. Соответственно, указанные твердые дозированные формы могут быть составами с замедленным или отложенным высвобождением. Примеры таблеток с замедленным высвобождением описаны в Примере 8 патентной заявки США №11/966,868.
Формой К кристаллического гидрата рацемического илапразола согласно настоящему изобретению также может быть твердая микрокапсулированная форма с одним или несколькими носителями, описанными выше. Микрокапсулированные Формы К кристаллического гидрата рацемического илапразола согласно настоящему изобретению могут также использоваться в мягких и твердых желатиновых капсулах с носителем, таким как лактоза или молочный сахар, так же как с высокомолекулярными полиэтиленгликолями и подобными им соединениями.
Настоящее изобретение также предоставляет способы лечения желудочно-кишечных заболеваний, описанных выше. Форма К кристаллического гидрата рацемического илапразола и фармацевтические композиции, содержащие ее, могут, в соответствии с настоящим изобретением, назначаться в любом количестве, в любой форме фармацевтической композиции и в любом способе применения, эффективном для лечения. После получения состава с подходящим фармацевтически приемлемым носителем в желаемой дозировке, указанные фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, как известно специалисту в данной области, могут быть назначены людям или другим животным орально, ректально, парэнтерально, внутривенно, с использованием катетера, интравагинально, непосредственно в брюшную полость, местно (в качестве порошков, мазей или капель), через ротовую полость в качестве орального или назального спрея или подобным образом в зависимости от места и остроты симптомов, подлежащих лечению. Как обсуждалось выше, при назначении фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению одним из этих способов указанные фармацевтические композиции содержат Форму К кристаллического гидрата рацемического илапразола согласно настоящему изобретению. В общем случае предпочтительно оральное назначение с использованием таблеток или капсул.
В определенных вариантах настоящего изобретения Форма К кристаллического гидрата рацемического илапразола согласно настоящему изобретению может назначаться в дозировке от около 0.001 мг/кг до около 50 мг/кг, от около 0.01 мг/кг до около 25 мг/кг или от около 0.1 мг/кг до около 10 мг/кг веса тела в день, один или несколько раз в день, до достижения желаемого терапевтического эффекта. Также нужно понимать, что дозировки меньше чем 0.001 мг/кг и больше чем 50 мг/кг (например, 50-100 мг/кг) также могут быть назначены субъекту. Для рецептур с замедленным высвобождением дозировка может варьироваться от около 5 мг до около 80 мг, предпочтительно от 10 мг до около 50 мг илапразола и наиболее предпочтительно от около 20 мг до около 40 мг.
Примеры
Пример 1 описывает получение илапразола. Примеры 2-4 описывают получение и характеристики четырех кристаллических форм сольватов илапразола, Форм С, D, G и К. Эти твердые формы охарактеризованы различными методами. Каждый из методов описан ниже.
Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК): Анализ проводили на дифференциальном сканирующем калориметре differential 2920 (ТА Instruments). Прибор калибровали с использованием индия в качестве эталонного материала Образец помещали в алюминиевую чашку для ДСК и аккуратно регистрировали вес. Ячейку с образцом уравновешивали при 25°С и нагревали с продувкой азотом со скоростью 10°С/мин или 40°С/мин до конечной температуры 350°С. Конкретная скорость нагрева и конфигурации чашки указаны в секции с комментариями над каждой индивидуальной термограммой. Использовали NC (non-crimped) - открытую конфигурацию чашки.
Динамическая паровая сорбция/десорбция (ДПС). Данные получили на увлажняющей равновесной системе VTI SGA-100. Для получения изотермы сорбции использовали диапазон сорбции при относительной влажности (ОВ) от 5 до 95% и диапазон десорбции от 95 до 5% ОВ с 10% инкрементом ОВ. Перед анализом образцы не высушивали. Равновесные критерии, использованные для анализа, были менее 0.0100% изменения веса в течение 5 минут с максимальным временем установления равновесия 3 часа в случае, когда весовой критерий не выполнялся. Данные не корректировали с учетом начального содержания влаги в образцах.
ИК-спектроскопия: ИК спектры снимали на спектрофотометре Magna-IR 860® Fourier transform infrared (FT-IR) (Thermo Nicolet), оснащенном источником ИК-излучения Ever-Glo mid/far, расщепителем пучка с широким диапазоном из бромида калия (KBr) и детектором с дейтерированным триглицинсульфатом (DTGS). Устройство с пониженной общей отражательной способностью (Thunderdome™, Thermo Spectra-Tech) с германиевым кристаллом (Ge) использовали для сбора данных. Спектры представляют собой 256 наложенных сканирований с разрешением 4 см-1. Данные по базовой линии получены на чистом кристалле германия. Спектры Log 1/R (R=reflectance, отражательная способность) были получены путем расчета соотношения двух наборов данных по отношению друг к другу. Калибровку длин волн проводили с использованием полистирола.
1Н ЯМР анализ в растворе: для 1Н ЯМР спектроскопии образцы готовили как раствор ~5-50 мг в растворителе, указанном в Примерах. Спектры были получены на спектрометре INOVA-400. Спектры были получены со следующими параметрами, указанными в Таблице 1.
Таблица 1: Параметры 1Н ЯМР спектроскопии:
Растворитель: CD2Cl2, DMSOd6
Температура: окружающая среда
Частота спина: 20 Гц
Последовательность импульсов: s2pul
Задержка релаксации: 5 секунд
Длительность импульса: 7.0-8.4 микросекунд
Время сбора данных: 2.5 секунды
Ширина спектра: 6400-7000 Гц
Число сканирований: 40
Количество точек при сборе данных: 32000-35000
Обработка данных:
Уширение линий: 0.2 Гц
Термогравиметрический анализ (ТГА): Термогравиметрические измерения проводили на термогравиметрическом анализаторе ТА Instruments 2950. В качестве калибровочных стандартов использовали никель и Alumel™. Каждый образец помещали в алюминиевую чашку и помещали в ТГ печь. Измерения начинали с температуры окружающей среды и затем нагревали в потоке азота со скоростью 10°С/мин до конечной температуры 350°С.
Спектроскопия комбинационного рассеяния (Raman): Фурье-спектры получали на спектрометре FT-Raman 960 (Thermo Nicolet). Указанный спектрометр использует длину возбуждения 1064 нм. Примерно 0.5 W энергии лазера Nd:YVO4 использовали для облучения образца. Спектры комбинационного рассеяния получали с использованием индий-галлий-арсенидного детектора (InGaAs). Образцы для анализа помещали в капилляр. В целом были получены 256 результатов сканирования образца в интервале 3600-100 см-1 при разрешении 4 см-1 с использованием «Happ-Genzel apodization». Калибровку длины волны осуществляли с использованием серы и циклогексана.
Рентгеновская дифракция в порошке (РДП): рисунок РДП получали с использованием дифрактометра Inel XRG-3000 Diffractometer, оснащенном «curved position» чувствительным детектором с диапазоном 2Θ с 120°. Данные, полученные в реальном времени, были получены с использованием излучения Cu Кα, начиная 4°2Θ с разрешением 0.03°2Θ. Напряжение и силу тока на трубке устанавливали на 40 кВ и 30 мА соответственно. Образцы снимали в течение от 5 до 15 минут. Рисунки показаны с 2.5 по 40°2Θ для облегчения их прямого сравнения. Образцы готовили для анализа и помещали их в тонкостенный стеклянный капилляр. Каждый капилляр помещали в верхнюю часть гониометра с приводом, позволявшим вращать капилляр в ходе сбора данных. Калибровку инструмента осуществляли ежедневно с использованием кремниевого эталона.
Метод выборки пиков в РДП: Каждый из файлов РДП, сгенерированных прибором Inel, конвертировали в Shimadzu файл с расширением.raw с использованием программного обеспечения File Monkey версии 3.0.4. Shimadzu файл с расширением .raw обрабатывали с использованием программного обеспечения Shimadzu XRD-6000 версии 4.1 с автоматическим определением положений пиков. Фраза "положение пика" означает максимальную интенсивность в профиле интенсивности пика. Параметры, использованные при выборе пиков, показаны с каждым набором данных. Использовали следующую процедуру с алгоритмом Shimadzu XRD-6000 "Basic Process" версия 2.6: 1) проводили сглаживание каждого рисунка; 2) базовый уровень вычитали, чтобы найти чистый, относительный уровень интенсивности пиков; и 3) пик Cu К.alpha2 (длина волны 1.5444 А) вычитали из рисунка при 50% интенсивности пика Си К alphal (1.5406 А) для всех рисунков.
Каждая Таблица, описывающая пики РДП для каждой из Форм, показывает пики, полученные с помощью метода выборки пиков, описанного выше. Положения пиков представлены в градусах 2Θ ± 0.2° 2Θ. I/Io - относительная интенсивность. Таблицы, описывающие пики для каждой из Форм, содержат пики, которые визуально присутствуют на дифрактограмме. Указаны только те пики, у которых I/Io больше 3. Пики, являющиеся характеристическими для каждой из конкретных Форм, идентифицированы и помечены жирным шрифтом. Затененные данные обозначают наборы характеристических пиков с относительной интенсивностью большей или равной 10.
Пример 1: Получение Формы А рацемического илапразола
3% KH4OH/ацетонитрил (MeCN) (6.00 кг, 15.0 частей) добавляли в колбу. После установления температуры около 5°С (2-8°С) добавляли илапразол (0.400 кг) и содержимое перемешивали в течение 1 часа. Суспензию отфильтровывали и осадок промывали с помощью 3% раствора NH4OH в MeCN (2×0.400 кг, 2×1.00 объема).
Осадок помещали в колбу, добавляли 0.5% NH4OH в EtOH (0.200 кг, 0.500 части) и концентрировали при 20-25°С под пониженным давлением до окончания дистилляции. 0.5% NH4OH/EtOH (1.00 кг, 2.50 части) добавляли в колбу с последующим металенхлорида (2.40 кг, 6.00 частей). Полученный раствор концентрировали при 20-25°С под пониженным давлением до приблизительного объема 1.0 л (2.50 объемов). Добавляли 0.5% NH4OH/EtOH (1.20 кг, 3.00 части) и полученную смесь концентрировали при максимальной температуре в 20-25°С под пониженным давлением до приблизительно 1.2 л (3.00 объема). Добавляли 0.5% NH4OH/EtOH (0.200 кг, 0.500 части), содержимое охлаждали до 5°С (2-8°С) и перемешивали в течение 45 минут. Осадок отфильтровывали и промывали 0.5% NH4OH/EtOH (0.200 кг, 0.500 части), EtOH (0.200 кг, 0.500 части) и МТВЕ (2×0.200 кг, 2×0.500 части). Фильтр с осадком высушивали под тягой в течение 2 часов, затем сушили под вакуумом при максимальной температуре 53°С в течение 92 часов. Выход Формы А рацемического илапразола составил 0.338 кг (85%). Размер частиц: 206.
Пример 2: Получение и определение параметров Формы С полусольвата рацемического илапразола с 1,4-диоксаном
Раствор, содержащий 7 мл 1,4-диоксана и 10 мкл триэтиламина (ТЭА, использовавшегося для стабилизации илапразола в растворе), насыщали Формой А рацемического илапразола с использованием ультразвука при избытке твердой фазы в течение 3 минут. Полученную суспензию отфильтровывали через 0,2 микронный нейлоновый фильтр в стеклянный флакон. Флакон закрывали и помещали в холодильник. Декантацией отделяли белый осадок, полученный после примерно 6 дней, и оставляли на воздухе для сушки с получением Формы С.
Рисунок РДП Формы С сольватированного илапразола был получен с использованием дифрактометра Inel XRG-3000. Условия измерения описаны в Таблице 2. На Фиг.1 показан рисунок РДП для Формы С кристаллического полусольвата рацемического илапразола с 1,4-диоксаном. В таблице 3 описаны пики, идентифицированные в РДП.
| Таблица 2 | |
| Условия получения рисунка РДП Формы А | |
| Сглаживание [АВТО] | |
| количество точек сглаживания=47 | |
| Вычитание базовой линии [АВТО] | |
| количество точек взятия пробы=57 | |
| количество повторов=30 | |
| Разделение Ка1-а2 [вручную] | |
| Соотношение Ка1-а2=50% |
| Поиск пика [АВТО] | |
| точки дифференцирования=31 | |
| пороговое значение FWHM=0,050 гр | |
| пороговое значение интенсивности=30 (par mil) | |
| соотношение FWHM (n-1)/n=2 | |
| Коррекция системных ошибок [НЕТ] | |
| Коррекция пика [НЕТ], |
| Таблица 3 | |
| Положения пиков в рисунке РДП Формы С | |
| Положение (°2Θ ± 0,2 2°Θ) | I/I0 |
| 7.2 | 34 |
| 8.3 | 10 |
| 10.3 | 4 |
| 11.7 | 8 |
| 13.3 | 23 |
| 14.5 | 42 |
| 15.7 | 13 |
| 16.5 | 30 |
| 17.6 | 12 |
| 18.9 | 12 |
| 19.5 | 39 |
| 20.1 | 48 |
| 21.3 | 100 |
| 22.2 | 56 |
| 22.8 | 32 |
| 23.6 | 17 |
| 24.1 | 12 |
| 25.4 | 13 |
| 26.3 | 10 |
| 27.2 | 45 |
| 28.1 | 33 |
| 29.3 | 19 |
| 29.9 | 12 |
| 31.0 | 5 |
| 32.7 | 6 |
| 33.4 | 8 |
| 34.5 | 5 |
На Фиг.2 показана ТГА термограмма Формы С кристаллического полусольвата рацемического илапразола с 1,4-диоксаном. Образец показал потерю 12.8% веса при нагреве до 100°С.
На Фиг.3 показана ДСК термограмма Формы С кристаллического полусольвата рацемического илапразола с 1,4-диоксаном. Начало эндотермы наблюдалось при 94°С (максимум 111°С).
На Фиг.8 показан протонный спектр ЯМР раствора Формы С кристаллического полусольвата рацемического илапразола с 1,4-диоксаном в CD2Cl2. Пик в районе 3.65 ppm был отнесен к 1,4-диоксану, а интегральная кривая соответствует примерно 0.5 молям 1,4-диоксана. Соответственно протонный спектр ЯМР раствора указывает на то, что молярное соотношение илапразола к 1,4-диоксану в Форме С составляет примерно 1:0.5. Следовательно, было сделано заключение о том, что Форма С является кристаллическим полусольватом рацемического илапразола с 1,4-диоксаном. Пики протонного спектра ЯМР, показанного на Фиг.4, приведены в Таблице 4. Пики в районе 5.32 относятся к растворителю, а не к илапразолу. Пики около 1.0 и 2.5 относятся к триэтиламину (TEA), использовавшемуся для стабилизации илапразола в растворе, а не к илапразолу.
| Таблица 4 | |
| Пики 1Н спектра ЯМР Формы С полусольвата илапразола с 1,4-диоксаном | |
| Ppm | |
| 8.3 | |
| 7.7 | |
| 7.6 | |
| 7.4 | |
| 7.1 | |
| 6.8 | |
| 6.3 | |
| 4.8 | |
| 4.6 | |
| 3.9 | |
| 3.6 | |
| 2.2 |
На Фиг.5 показан ИК спектр Формы С кристаллического полусольвата рацемического илапразола с 1,4-диоксаном. В Таблице 5 указаны пики поглощения ИК спектра.
| Таблица 5 | |||
| Пики ИК спектра Формы С сольватированного илапразола | |||
| Положение: | 706.8 | Интенсивность: | 0.0051 |
| Положение: | 729.4 | Интенсивность: | 0.0635 |
| Положение: | 782.1 | Интенсивность: | 0.0043 |
| Положение: | 817.4 | Интенсивность: | 0.0357 |
| Положение: | 828.3 | Интенсивность: | 0.0152 |
| Положение: | 851.8 | Интенсивность: | 0.0133 |
| Положение: | 869.0 | Интенсивность: | 0.0479 |
| Положение: | 886.8 | Интенсивность: | 0.0178 |
| Положение: | 903.7 | Интенсивность: | 0.0097 |
| Положение: | 956.21 | Интенсивность: | 0.0064 |
| Положение: | 969.71 | Интенсивность: | 0.0142 |
| Положение: | 1023.8 | Интенсивность: | 0.0969 |
| Положение: | 1047.9 | Интенсивность: | 0.0085 |
| Положение: | 1069.3 | Интенсивность: | 0.0182 |
| Положение: | 1080.1 | Интенсивность: | 0.0216 |
| Положение: | 1098.2 | Интенсивность: | 0.0211 |
| Положение: | 1117.0 | Интенсивность: | 0.0435 |
| Положение: | 1132.3 | Интенсивность: | 0.0096 |
| Положение: | 1155.8 | Интенсивность: | 0.0063 |
| Положение: | 1170.7 | Интенсивность: | 0.0038 |
| Положение: | 1223.0 | Интенсивность: | 0.0120 |
| Положение: | 1251.7 | Интенсивность: | 0.0238 |
| Положение: | 1262.7 | Интенсивность: | 0.0181 |
| Положение: | 1273.4 | Интенсивность: | 0.0138 |
| Положение: | 1302.1 | Интенсивность: | 0.0324 |
| Положение: | 1342.9 | Интенсивность: | 0.0066 |
| Положение: | 1361.2 | Интенсивность: | 0.0093 |
| Положение: | 1382.4 | Интенсивность: | 0.0066 |
| Положение: | 1391.2 | Интенсивность: | 0.0080 |
| Положение: | 1407.2 | Интенсивность: | 0.0158 |
| Положение: | 1437.1 | Интенсивность: | 0.0141 |
| Положение: | 1450.8 | Интенсивность: | 0.0091 |
| Положение: | 1460.4 | Интенсивность: | 0.0087 |
| Положение: | 1479.7 | Интенсивность: | 0.0176 |
| Положение: | 1518.1 | Интенсивность: | 0.0147 |
| Положение: | 1582.0 | Интенсивность: | 0.0224 |
| Положение: | 1626.5 | Интенсивность: | 0.0107 |
| Положение: | 1696.1 | Интенсивность: | 0.0019 |
| Положение: | 2575.8 | Интенсивность: | 0.0024 |
| Положение: | 2803.0 | Интенсивность: | 0.0040 |
| Положение: | 2851.9 | Интенсивность: | 0.0067 |
| Положение: | 2883.6 | Интенсивность: | 0.0056 |
| Положение: | 2911.0 | Интенсивность: | 0.0057 |
| Положение: | 2965.0 | Интенсивность: | 0.0070 |
| Положение: | 2985.2 | Интенсивность: | 0.0069 |
| Положение: | 3052.8 | Интенсивность: | 0.0081 |
| Положение: | 3081.5 | Интенсивность: | 0.0081 |
На Фиг.6 показан спектр комбинационного рассеяния (RAMAN) Формы С кристаллического полусольвата рацемического илапразола с 1,4-диоксаном. В Таблице 6 указаны пики поглощения спектра комбинационного рассеяния.
| Таблица 6 | |||
| Пики поглощения спектра комбинационного рассеяния Формы С сольватированного илапразола | |||
| Положение: | 416.7 | Интенсивность: | 14.205 |
| Положение: | 443.0 | Интенсивность: | 17.849 |
| Положение: | 466.9 | Интенсивность: | 6.773 |
| Положение: | 486.9 | Интенсивность: | 8.740 |
| Положение: | 498.4 | Интенсивность: | 12.577 |
| Положение: | 507.3 | Интенсивность: | 16.005 |
| Положение: | 531.9 | Интенсивность: | 11.313 |
| Положение: | 543.4 | Интенсивность: | 7.302 |
| Положение: | 574.0 | Интенсивность: | 9.796 |
| Положение: | 607.0 | Интенсивность: | 92.240 |
| Положение: | 640.3 | Интенсивность: | 3.518 |
| Положение: | 665.0 | Интенсивность: | 7.185 |
| Положение: | 690.9 | Интенсивность: | 36.389 |
| Положение: | 707.7 | Интенсивность: | 95.182 |
| Положение: | 717.7 | Интенсивность: | 101.517 |
| Положение: | 758.6 | Интенсивность: | 4.166 |
| Положение: | 782.9 | Интенсивность: | 48.570 |
| Положение: | 821.0 | Интенсивность: | 47.913 |
| Положение: | 831.9 | Интенсивность: | 68.359 |
| Положение: | 852.5 | Интенсивность: | 11.437 |
| Положение: | 873.2 | Интенсивность: | 11.618 |
| Положение: | 892.4 | Интенсивность: | 16.041 |
| Положение: | 904.3 | Интенсивность: | 18.712 |
| Положение: | 955.0 | Интенсивность: | 26.683 |
| Положение: | 967.5 | Интенсивность: | 92.863 |
| Положение: | 1019.2 | Интенсивность: | 81.462 |
| Положение: | 1070.3 | Интенсивность: | 20.919 |
| Положение: | 1080.5 | Интенсивность: | 12.424 |
| Положение: | 1099.0 | Интенсивность: | 27.385 |
| Положение: | 1113.0 | Интенсивность: | 21.472 |
| Положение: | 1134.0 | Интенсивность: | 73.551 |
| Положение: | 1179.6 | Интенсивность: | 90.482 |
| Положение: | 1202.9 | Интенсивность: | 34.082 |
| Положение: | 1224.9 | Интенсивность: | 46.371 |
| Положение: | 1252.5 | Интенсивность: | 58.963 |
| Положение: | 1263.1 | Интенсивность: | 57.765 |
| Положение: | 1274.8 | Интенсивность: | 203.385 |
| Положение: | 1306.0 | Интенсивность: | 169.771 |
| Положение: | 1343.5 | Интенсивность: | 387.824 |
| Положение: | 1391.0 | Интенсивность: | 73.318 |
| Положение: | 1410.1 | Интенсивность: | 54.936 |
| Положение: | 1437.8 | Интенсивность: | 117.225 |
| Положение: | 1469.7 | Интенсивность: | 79.147 |
| Положение: | 1484.9 | Интенсивность: | 51.522 |
| Положение: | 1514.5 | Интенсивность: | 123.228 |
| Положение: | 1577.9 | Интенсивность: | 57.554 |
| Положение: | 1591.7 | Интенсивность: | 65.022 |
| Положение: | 1628.0 | Интенсивность: | 142.296 |
| Положение: | 2520.5 | Интенсивность: | 1.451 |
| Положение: | 2663.9 | Интенсивность: | 4.214 |
| Положение: | 2717.9 | Интенсивность: | 11.387 |
| Положение: | 2745.6 | Интенсивность: | 7.485 |
| Положение: | 2773.2 | Интенсивность: | 7.385 |
| Положение: | 2852.2 | Интенсивность: | 70.064 |
| Положение: | 2867.9 | Интенсивность: | 39.738 |
| Положение: | 2882.9 | Интенсивность: | 35.868 |
| Положение: | 2894.0 | Интенсивность: | 36.531 |
| Положение: | 2936.2 | Интенсивность: | 79.432 |
| Положение: | 2966.1 | Интенсивность: | 108.294 |
| Положение: | 2984.8 | Интенсивность: | 65.967 |
| Положение: | 3017.1 | Интенсивность: | 38.215 |
| Положение: | 3068.2 | Интенсивность: | 70.018 |
| Положение: | 3105.1 | Интенсивность: | 45.900 |
| Положение: | 3122.3 | Интенсивность: | 25.130 |
| Положение: | 3140.0 | Интенсивность: | 63.509 |
На Фиг.7 показана изотерма ДПС Формы С кристаллического полусольвата рацемического илапразола с 1,4-диоксаном. Изотерма ДПС показывает потерю веса в 1.2% при 5% относительной влажности, увеличение веса в 1.1% от 5 до 95% относительной влажности и потерю 4.1% веса от 95 до 5% относительной влажности.
Пример 3: Получение и определение параметров Формы D кристаллического полусольвата рацемического илапразола с ТГФ
Раствор, содержащий 6 мл ТГФ и 10 мкл триэтиламина (ТЭА), насыщали Формой А рацемического илапразола с использованием ультразвука с избытком твердого вещества в течение примерно 3 минут. Полученную суспензию отфильтровывали через 0.2 микронный нейлоновый фильтр в стеклянный флакон. Флакон помещали в холодильник. Примерно через 1 день прозрачный раствор помещали в морозильник. Осадок образовывался на 3-й день. Образец помещали в сухой лед примерно на 3 часа для того, чтоб увеличить выход. Белый осадок Формы D получали вакуумной фильтрацией.
Рисунок РДП Формы D сольватированного илапразола был получен с использованием дифрактометра Inel XRG-3000. Условия измерения описаны в Таблице 7. На Фиг.8 показан рисунок РДП для Формы D кристаллического полусольвата рацемического илапразола с ТГФ. В Таблице 8 описаны пики, идентифицированные в РДП.
| Таблица 7 | |
| Условия получения рисунка РДП Формы D | |
| Условия обработки данных: | |
| Сглаживание [АВТО] | |
| количество точек сглаживания = 21 | |
| Вычитание базовой линии [АВТО] | |
| количество точек взятия пробы = 23 | |
| количество повторов = 30 | |
| Разделение Ка1-а2 [вручную] | |
| Соотношение Ка1-а2 = 50.0% | |
| Поиск пика [АВТО] | |
| точки дифференцирования = 17 | |
| пороговое значение FWHM = 0,050 гр | |
| пороговое значение интенсивности = 30 (par mil) | |
| соотношение FWHM (n-1)/n=2 | |
| Коррекция системных ошибок [НЕТ] | |
| Коррекция пика [НЕТ] |
| Таблица 8 | |
| Положение пиков Формы D на рисунке РДП | |
| Положение (°2Θ ± 0,2 2°Θ) | I/I0 |
| 3.3 | 4 |
| 4.3 | 3 |
| 6.2 | 3 |
| 7.1 | 88 |
| 8.2 | 31 |
| 8.7 | 3 |
| 11.1 | 3 |
| 11.5 | 18 |
| 13.1 | 4 |
| 13.4 | 31 |
| 14.0 | 16 |
| 14.3 | 44 |
| 14.8 | 8 |
| 15.6 | 13 |
| 16.4 | 25 |
| 17.0 | 5 |
| 17.3 | 4 |
| 18.6 | 13 |
| 19.5 | 42 |
| 20.1 | 34 |
| 20.5 | 8 |
| 21.4 | 100 |
| 22.3 | 43 |
| 22.8 | 27 |
| 23.2 | 33 |
| 24.1 | 4 |
| 27.1 | 18 |
| 27.3 | 28 |
| 27.9 | 19 |
| 28.2 | 13 |
| 29.1 | 12 |
| 29.5 | 6 |
| 30.8 | 3 |
| 32.6 | 6 |
| 33.0 | 4 |
| 33.4 | 4 |
| 34.2 | 4 |
| 34.4 | 3 |
| 36.3 | 4 |
На Фиг.9 показана ТГА термограмма Формы D кристаллического полусольвата рацемического илапразола с ТГФ. Образец потерял 9.8% веса при нагревании до 100°С.
На Фиг.10 показана ДСК термограмма Формы D кристаллического полусольвата рацемического илапразола с ТГФ. Начало эндотермы наблюдалось при 87°С (максимум 96°С).
На Фиг.11 показан протонный ЯМР спектр раствора Формы D кристаллического полусольвата рацемического илапразола с ТГФ, который указывает на то, что молярное соотношение илапразола к ТГФ составляет примерно 1:0.5. Пики протонного спектра ЯМР приведены в Таблице 9. Пики в районе 5.32 относятся к растворителю, а не к илапразолу. Пики около 1.0 и 2.5 относятся к триэтиламину (TEA), использовавшемуся для стабилизации илапразола в растворе, а не к илапразолу.
| Таблица 9 | |
| Пики 1H спектра ЯМР Формы D | |
| Ppm | |
| 8.3 | |
| 7.7 | |
| 7.6 | |
| 7.4 | |
| 7.1 | |
| 6.7 | |
| 6.3 | |
| 4.8 | |
| 4.7 | |
| 3.8 | |
| 3.7 | |
| 2.2 | |
| 1.8 |
На Фиг.12 показан ИК спектр Формы D кристаллического полусольвата рацемического илапразола с ТГФ. В Таблице 10 указаны пики поглощения в ИК спектре.
| Таблица 10 | |||
| Пики ИК спектра Формы D | |||
| Положение: | 705.9 | Интенсивность: | 0.0109 |
| Положение: | 726.9 | Интенсивность: | 0.0791 |
| Положение: | 757.8 | Интенсивность: | 0.0046 |
| Положение: | 781.9 | Интенсивность: | 0.0095 |
| Положение: | 815.7 | Интенсивность: | 0.0532 |
| Положение: | 828.3 | Интенсивность: | 0.0252 |
| Положение: | 851.5 | Интенсивность: | 0.0241 |
| Положение: | 869.1 | Интенсивность: | 0.0227 |
| Положение: | 890.6 | Интенсивность: | 0.0207 |
| Положение: | 902.1 | Интенсивность: | 0.0253 |
| Положение: | 954.7 | Интенсивность: | 0.0123 |
| Положение: | 969.6 | Интенсивность: | 0.0225 |
| Положение: | 1026.0 | Интенсивность: | 0.134 |
| Положение: | 1056.3 | Интенсивность: | 0.0326 |
| Положение: | 1068.1 | Интенсивность: | 0.0340 |
| Положение: | 1098.9 | Интенсивность: | 0.0247 |
| Положение: | 1117.5 | Интенсивность: | 0.0213 |
| Положение: | 1134.2 | Интенсивность: | 0.0127 |
| Положение: | 1155.4 | Интенсивность: | 0.0097 |
| Положение: | 1170.3 | Интенсивность: | 0.0073 |
| Положение: | 1221.6 | Интенсивность: | 0.0175 |
| Положение: | 1252.1 | Интенсивность: | 0.0217 |
| Положение: | 1262.4 | Интенсивность: | 0.0300 |
| Положение: | 1273.1 | Интенсивность: | 0.0244 |
| Положение: | 1301.2 | Интенсивность: | 0.0474 |
| Положение: | 1342.4 | Интенсивность: | 0.0112 |
| Положение: | 1360.2 | Интенсивность: | 0.0126 |
| Положение: | 1381.8 | Интенсивность: | 0.0098 |
| Положение: | 1406.8 | Интенсивность: | 0.0219 |
| Положение: | 1437.9 | Интенсивность: | 0.0205 |
| Положение: | 1480.2 | Интенсивность: | 0.0284 |
| Положение: | 1517.9 | Интенсивность: | 0.0270 |
| Положение: | 1581.4 | Интенсивность: | 0.0338 |
| Положение: | 1626.4 | Интенсивность: | 0.0162 |
| Положение: | 2578.1 | Интенсивность: | 0.0034 |
| Положение: | 2803.2 | Интенсивность: | 0.0060 |
| Положение: | 2852.8 | Интенсивность: | 0.0080 |
| Положение: | 2872.3 | Интенсивность: | 0.0081 |
| Положение: | 2976.6 | Интенсивность: | 0.0117 |
| Положение: | 3014.1 | Интенсивность: | 0.0109 |
| Положение: | 3062.0 | Интенсивность: | 0.0122 |
| Положение: | 3081.0 | Интенсивность: | 0.0127 |
На Фиг.13 показан спектр комбинационного рассеяния (RAMAN) Формы D кристаллического полусольвата рацемического илапразола с ТГФ. В Таблице 11 указаны пики поглощения спектра комбинационного рассеяния.
| Таблица 11 | ||||
| Пики поглощения спектра комбинационного рассеяния Формы D | ||||
| Положение: | 100.2 | Интенсивность: | 1.737 | |
| Положение: | 122.2 | Интенсивность: | 1.095 | |
| Положение: | 173.2 | Интенсивность: | 0.756 | |
| Положение: | 244.7 | Интенсивность: | 0.385 | |
| Положение: | 288.6 | Интенсивность: | 0.534 | |
| Положение: | 502.7 | Интенсивность: | 0.517 | |
| Положение: | 605.6 | Интенсивность: | 1.312 | |
| Положение: | 706.5 | Интенсивность: | 1.207 | |
| Положение: | 716.8 | Интенсивность: | 1.109 | |
| Положение: | 781.2 | Интенсивность: | 0.483 | |
| Положение: | 818.0 | Интенсивность: | 0.571 | |
| Положение: | 908.4 | Интенсивность: | 0.578 | |
| Положение: | 954.0 | Интенсивность: | 0.496 | |
| Положение: | 967.1 | Интенсивность: | 1.118 | |
| Положение: | 1017.8 | Интенсивность: | 1.075 | |
| Положение: | 1028.1 | Интенсивность: | 0.815 | |
| Положение: | 1072.2 | Интенсивность: | 0.465 | |
| Положение: | 1134.9 | Интенсивность: | 1.173 | |
| Положение: | 1178.8 | Интенсивность: | 1.425 | |
| Положение: | 1225.8 | Интенсивность: | 0.601 | |
| Положение: | 1253.3 | Интенсивность: | 0.765 | |
| Положение: | 1275.0 | Интенсивность: | 3.032 | |
| Положение: | 1306.0 | Интенсивность: | 2.499 | |
| Положение: | 1343.4 | Интенсивность: | 7.169 | |
| Положение: | 1391.2 | Интенсивность: | 0.701 | |
| Положение: | 1409.8 | Интенсивность: | 0.818 | |
| Положение: | 1436.6 | Интенсивность: | 1.821 | |
| Положение: | 1468.9 | Интенсивность: | 1.309 | |
| Положение: | 1515.2 | Интенсивность: | 2.686 | |
| Положение: | 1579.7 | Интенсивность: | 1.068 | |
| Положение: | 1591.1 | Интенсивность: | 1.362 | |
| Положение: | 1630.2 | Интенсивность: | 3.040 | |
| Положение: | 2873.7 | Интенсивность: | 0.990 | |
| Положение: | 2936.6 | Интенсивность: | 2.167 | |
| Положение: | 2960.7 | Интенсивность: | 1.503 | |
| Положение: | 2984.1 | Интенсивность: | 1.665 | |
| Положение: | 3069.9 | Интенсивность: | 1.662 | |
| Положение: | 3103.1 | Интенсивность: | 1.073 | |
| Положение: | 3140.6 | Интенсивность: | 1.154 | |
На Фиг.14 показана изотерма ДПС Формы D кристаллического полусольвата рацемического илапразола с ТГФ. Изотерма ДПС показывает потерю веса в 0.6% при 5% относительной влажности, увеличение веса в 0.6% от 5 до 95% относительной влажности и потерю 1.2% веса от 95 до 5% относительной влажности.
Пример 4: Получение и определение параметров Формы G кристаллического сольвата рацемического илапразола с метанолом
Раствор, содержащий 3 мл метанола и 10 мкл триэтиламина (ТЭА) насыщали Формой А рацемического илапразола с использованием ультразвука с избытком твердого вещества в течение примерно 3 минут. Полученную суспензию отфильтровывали через 0.2 микронный нейлоновый фильтр в стеклянный флакон. Флакон закрывали и помещали в холодильник. Полученный в течение примерно 2 дней белый осадок очищали вакуумной фильтрацией и получали Форму G.
Рисунок РДП Формы G кристаллического сольвата рацемического илапразола с метанолом был получен с использованием дифрактометра Inel XRG-3000. Условия измерения приведены в Таблице 12. На Фиг.15 показан рисунок РДП Формы G кристаллического сольвата рацемического илапразола с метанолом. В таблице 13 указаны пики, идентифицированные в рисунке РДП.
| Таблица 12 | |
| Условия измерения для получения рисунка РДП Формы G | |
| Условия обработки данных: | |
| Сглаживание [АВТО] | |
| количество точек сглаживания = 9 | |
| Вычитание базовой линии [АВТО] | |
| количество точек взятия пробы =11 | |
| количество повторов = 30 | |
| Разделение Ка1-а2 [вручную] | |
| Соотношение Ка1-а2 = 50% | |
| Поиск пика [АВТО] | |
| точки дифференцирования = 11 | |
| пороговое значение FWHM = 0,050 гр | |
| пороговое значение интенсивности | |
| =30 (par mil) | |
| соотношение FWHM (n-1)/n=2 | |
| Коррекция системных ошибок [НЕТ] | |
| Коррекция пика [НЕТ] |
| Таблица 13 | |
| Положение пиков Формы G на рисунке РДП | |
| Положение (°2Θ ± 0,2 2°Θ) | I/I0 |
| 4.9 | 7 |
| 6.2 | 100 |
| 9.4 | 3 |
| 12.5 | 54 |
| 13.6 | 3 |
| 14.8 | 32 |
| 15.1 | 3 |
| 16.6 | 14 |
| 17.2 | 3 |
| 17.4 | 33 |
| 18.2 | 21 |
| 19.8 | 3 |
| 21.2 | 5 |
| 21.6 | 6 |
| 21.9 | 4 |
| 22.3 | 45 |
| 23.0 | 12 |
| 24.3 | 11 |
| 24.5 | 8 |
| 24.9 | 38 |
| 25.4 | 9 |
| 26.0 | 11 |
| 27.3 | 4 |
| 27.4 | 3 |
| 27.9 | 10 |
| 29.9 | 7 |
| 31.5 | 3 |
| 34.4 | 5 |
| 35.2 | 3 |
На Фиг.16 показана ДСК термограмма Формы G кристаллического сольвата рацемического илапразола с метанолом. ДСК термограмма обладала широкой эндотермой около 62°С, и вторая эндотерма наблюдалась при 114°С (максимум 133°С). Первая эндотерма возникла, вероятно, из-за десольвации (потери метанола), тогда как вторая эндотерма/экзотерма относится к плавлению/разрушению десольватированного материала.
На Фиг.17 показан протонный ЯМР спектр раствора Формы G кристаллического сольвата рацемического илапразола с метанолом в CD2Cl2. Пик примерно при 3.4 ppm был отнесен к метанолу (МеОН), и интегральная кривая соответствует примерно 0.3 молям МеОН. Пик гидроксильной группы МеОН скрыт под пиком ТЭА примерно при 1.0 ppm. Таким образом, спектр на Фиг.17 указывает на то, что у Формы G соотношение илапразол: метанол составляет 1:0.3 в данном образце. Пики в протонном спектре ЯМР приведены в Таблице 14. Все пики около 5.32 ppm относятся к растворителю и не относятся к илапразолу. Пики между 1.0 и 2.5 ppm относятся к TEA, использовавшемуся для стабилизации илапразола в растворе, и не относятся к илапразолу.
| Таблица 14 | |
| Пики 1Н спектра ЯМР Формы G | |
| Ppm | |
| 8.3 | |
| 7.7 | |
| 7.6 | |
| 7.4 | |
| 7.1 | |
| 6.8 | |
| 6.3 | |
| 5.3 | |
| 4.8 | |
| 4.6 | |
| 3.9 | |
| 3.4 | |
| 2.2 |
На Фиг.18 показан другой протонный ЯМР спектр раствора Формы G кристаллического сольвата рацемического илапразола с метанолом в DMSO-d6. В этом спектре пик метанола наблюдался при 3.2 ppm (-СН3) и интегральная кривая соответствует примерно 6.6 моля МеОН. В сравнении с Фиг.17 кристаллический сольват рацемического илапразола с метанолом на Фиг.18 содержит значительно больше метанола, указывая на то, что кристаллический сольват рацемического илапразола является сольватом с варьируемым соотношением компонентов.
На Фиг.19 показана ДПС изотерма Формы G кристаллического сольвата рацемического илапразола с метанолом. Изотерма ДПС показывает потерю веса в 4.6% при 5% относительной влажности, увеличение веса в 3.9% от 5 до 95% относительной влажности и потерю 3.9% веса от 95 до 5% относительной влажности.
Получение несольватированной Формы I рацемического кристаллического илапразола из Формы G кристаллического сольвата рацемического илапразола с метанолом: Полный маленький шпатель Формы G помещали в стеклянный флакон весом 1 драхма. Открытый флакон выдерживали при комнатной температуре под вакуумом. Полученный примерно через 1 день белый порошок был Формой I несольватированного рацемического кристаллического илапразола. На Фиг.20 показан рисунок РДП для исходной Формы G и полученной Формы I.
Пример 5: Получение и определение характеристик Формы К кристаллического гидрата рацемического илапразола
Полный маленький шпатель Формы G (см. Пример 4) помещали в стеклянный флакон весом 1 драхма. Открытый флакон выдерживали при комнатной температуре и 75% относительной влажности. Примерно через 1 день образовался белый порошок, который был идентифицирован как Форма К кристаллического гидрата рацемического илапразола. Полагается, что указанный гидрат является моногидратом.
Рисунок РДП Формы К кристаллического гидрата рацемического илапразола был получен с использованием дифрактометра Inel XRG-3000. Условия измерения описаны в Таблице 15. На Фиг.21 показан рисунок РДП для Формы К кристаллического гидрата рацемического илапразола. В таблице 16 описаны пики, идентифицированные в РДП.
| Таблица 15 | |
| Условия получения рисунка РДП Формы К | |
| Условия обработки данных: | |
| Сглаживание [АВТО] | |
| количество точек сглаживания = 9 | |
| Вычитание базовой линии [АВТО] | |
| количество точек взятия пробы = 11 | |
| количество повторов = 30 | |
| Разделение Ка1-а2 [вручную] | |
| Соотношение Ка1-а2=50.0% | |
| Поиск пика [АВТО] | |
| точки дифференцирования = 9 | |
| пороговое значение FWHM=0,050 гр | |
| пороговое значение интенсивности = 30 (par mil) | |
| соотношение FWHM (n-1)/n=2 | |
| Коррекция системных ошибок [НЕТ] | |
| Коррекция пика [НЕТ] |
| Таблица 16 | ||
| Положение пиков Формы К на рисунке РДП | ||
| Положение (°2Θ ± 0,2 2°Θ) | I/I0 | |
| 5.1 | 4 | |
| 6.5 | 100 | |
| 9.8 | 3 | |
| 13.0 | 61 | |
| 14.2 | 5 | |
| 15.4 | 29 | |
| 15.7 | 5 | |
| 16.8 | 3 | |
| 17.1 | 18 | |
| 17.7 | 47 | |
| 18.1 | 9 | |
| 18.6 | 19 | |
| 20.5 | 7 | |
| 21.3 | 11 | |
| 22.1 | 5 | |
| 23.0 | 36 | |
| 23.2 | 4 | |
| 24.1 | 21 | |
| 24.6 | 9 | |
| 24.7 | 13 | |
| 24.8 | 15 | |
| 25.3 | 18 | |
| 26.8 | 5 | |
| 27.0 | 4 | |
| 27.4 | 9 | |
| 28.0 | 5 | |
| 30.0 | 3 | |
| 30.1 | 4 | |
| 31.1 | 6 | |
| 31.9 | 3 | |
| 33.0 | 4 | |
| 33.3 | 4 | |
| 34.3 | 3 | |
| 35.6 | 3 | |
Заявитель приводит сравнительные данные, подтверждающие и доказывающие, что используемая в настоящем изобретении форма К кристаллического гидрата илапразола (активный ингредиент фармацевтических композиций) имеет степень растворимости, значительно превышающую степень растворимости илапразола в D1 и D2.
| Образцы | Степень растворимости (%) | |||||
| 5 минут | 10 минут | 15 минут | 30 минут | 45 минут | 60 минут | |
| D1 | 18.24 | 24.09 | 26.65 | 29.82 | 30.85 | 31.08 |
| D2 | 3.98 | 5.44 | 6.67 | 9.16 | 10.78 | 13.03 |
| Форма К | 36.27 | 47.63 | 52.38 | 54.05 | 59.17 | 60 |
Это влияет на скорость, с которой активный ингредиент, назначенный к оральному применению, сможет достигнуть кровотока пациента, то есть влияет на терапевтические последствия использования фармацевтических композиций, согласно изобретению.
Для подтверждения промышленной применимости Заявитель провел исследования для выявления активности кристаллического гидрата илапразола форма К по сравнению с илапразолом, описываемом в документах D1 и D2.
Тест на ингибирование действия фермента
Чтобы проверить эффект ингибирования действия H+/K+-АТФазы, который обеспечивается в настоящем изобретении, в D1 (WO 95/23140 А от 31.08.1995) и D2 (Kim, Dong Yeon et al: "IY-81149:Antiulcerative H H+/K+-ATPase Inhibitor", Drags of Future 1999,24(6), p.p.618-621), было проведен тест в лабораторных условиях.
В качестве зимогена Н+/K+-АТФазы использовали слизистую оболочку желудка кролика, которую центрифугировали в высокоскоростном центробежном сепараторе со скоростью 77000 единиц ускорения силы тяжести, в результате чего получили микросомальные фракции, которые были использованы. Степень ингибирования действия фермента определили следующим образом. В течение 5 минут предварительно инкубировали 60 µг Н+/K+-АТФазы вместе с образцом (соединением согласно настоящему изобретению) при температуре 37°С. В качестве субстрата к ним добавили 4 мМ АТР и в качестве кофермента 4 мМ Mg++ и 20 мМ К+. С помощью спектрофотометра измерили на волне 660 нм количество образовавшегося неорганического фосфора, которое пересчитали в количество белка (методом Лоури определения содержания белка). В 3-5 пробирках, содержащих образец в различной концентрации IC50, методом Личфилда-Уилкоксона измерили концентрацию, при которой действие фермента ослабляется на 50%. Результаты приведены в Таблице 1a.
| Соединения | IC50 (М) |
| Форма K | 2.5×10-6 |
| D1 | 3.0×10-6 |
| D2 | 2.7×10-6 |
Тест на ингибирование секреции желудочного сока и расщепляющего действия кислотности (на живых организмах)
Кроме того, в качестве теста на живых организмах методом Шея определили ингибирование секреции желудочного сока и расщепляющего действия кислотности у крыс в сравнении с нормальной контрольной группой. Был применен следующий конкретный метод.
Самцов крыс линии SD (весом 200±20 г) в течение 24 часов не кормили и давали им только воду, ввели эфир в качестве наркоза, рассекли брюшную полость, перевязали привратник желудка, суспендировали или растворили испытуемое вещество в 0-5% водном растворе карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ) и впрыснули в двенадцатиперстную кишку. Зашили брюшную полость и спустя 5 часов умертвили крыс эфиром, извлекли желудок и собрали желудочный сок. Желудочный сок в течение 10 минут центрифугировали со скоростью 10000 единиц ускорения силы тяжести при температуре 4°С, удалили выпавшую фазу, титровали количество желудочного сока (объем) и кислотность с помощью 0,02 N NaOH методом титрования до конечной точки рН 7,0, чтобы вычислить общий выход кислоты. Результаты приведены далее в Таблицах 2a и 3а.
| Таблица 2а | ||||
| Ингибирующий эффект секреции желудочной кислоты | ||||
| Емкость (мг/кг) | Число тестируемых животных | Объем (мл/100 г веса тела) | Уровень ингибирования (%) | |
| Нормальный контроль | 6 | 2.35±0.26 | - | |
| Form K | 10 | 6 | 0.91±0.51 | 61.27 |
| 30 | 6 | 0.79±0.47 | 66.94 | |
| Нормальный контроль | 6 | 3.2±0.17 | - | |
| D1 | 10 | 6 | 1.15±0.65 | 64.37 |
| 30 | 6 | 0.96±0.68 | 70.61 | |
| Нормальный контроль | 6 | 2.5±0.27 | - | |
| D2 | 10 | 6 | 0.92±0.35 | 63.58 |
| 30 | 6 | 0.77±0.27 | 69.64 | |
| Таблица 3а | ||||
| Эффект кислотного разложения | ||||
| Емкость (мг/кг) | Число тестируемых животных | Объем (микроэквивал./час) | Уровень ингибирования (%) | |
| Нормальный контроль | 6 | 27.31±9.34 | - | |
| Форма K | 10 | 6 | 3.82±1.84 | 86.57 |
| 30 | 6 | 2.18±1.27 | 92.63 | |
| Нормальный контроль | 6 | 54.28±8.24 | - | |
| D1 | 10 | 6 | 8.14±3.21 | 85.35 |
| 30 | 6 | 4.88±2.14 | 91.75 | |
| Нормальный контроль | 6 | 46.71±3.27 | - | |
| D2 | 10 | 6 | 6.53±2.65 | 86.69 |
| 30 | 6 | 3.73±1.55 | 92.67 | |
В описанных тестах, проведенных с использованием кристаллической формы К до приготовления лекарственного средства, значение IC50 для H+/K+-АТФазы, ингибирование секреции желудочного сока и расщепляющего действия кислотности у кристаллического гидрата илапразола формы К, согласно настоящему изобретению, является сходным с показателями D1 и D2, и, соответственно, в кристаллической форме К согласно настоящему изобретению по-прежнему сохраняется активность известного илапразола.
Claims (7)
1. Кристаллический гидрат илапразола, характеризующийся тем, что рисунок рентгеновской дифракции в порошке содержит пики при 6,5° 2θ ± 0,2° 2Θ и 18,6° 2Θ ± 0,2° 2θ.
2. Кристаллический гидрат илапразола по п.1, отличающийся тем, что указанным кристаллическим гидратом рацемического илапразола является Форма К кристаллического гидрата рацемического илапразола.
3. Фармацевтическая композиция для ингибирования секреции желудочной кислоты, содержащая терапевтически эффективное количество кристаллического гидрата илапразола по п.1 и фармацевтически приемлемый наполнитель.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, содержащая от 10 до 50 мг илапразола.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что указанная композиция является фармацевтической композицией замедленного высвобождения.
6. Способ лечения желудочно-кишечного воспалительного расстройства в млекопитающем, включающий употребление пациентом, нуждающимся в таковом, терапевтически эффективного количества кристаллического гидрата илапразола по п.1.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что количество назначаемого илапразола находится в пределах от около 0,001 мг/кг до около 50 мг/кг веса тела в день.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US87760806P | 2006-12-29 | 2006-12-29 | |
| US60/877,608 | 2006-12-29 | ||
| US88749907P | 2007-01-31 | 2007-01-31 | |
| US60/887.499 | 2007-01-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2009122242A RU2009122242A (ru) | 2011-02-10 |
| RU2464270C2 true RU2464270C2 (ru) | 2012-10-20 |
Family
ID=39313094
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009122242/04A RU2464270C2 (ru) | 2006-12-29 | 2007-12-28 | Кристаллические формы сольватированного илапразола |
| RU2009122241/04A RU2466129C2 (ru) | 2006-12-29 | 2007-12-28 | Твердые формы рацемического илапразола |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009122241/04A RU2466129C2 (ru) | 2006-12-29 | 2007-12-28 | Твердые формы рацемического илапразола |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US7999110B2 (ru) |
| EP (2) | EP2102191B1 (ru) |
| JP (2) | JP5315254B2 (ru) |
| KR (3) | KR101052387B1 (ru) |
| CN (2) | CN101687849B (ru) |
| AU (2) | AU2007341984B2 (ru) |
| CA (2) | CA2674347C (ru) |
| DK (1) | DK2102192T3 (ru) |
| ES (1) | ES2398846T3 (ru) |
| IL (2) | IL199234A (ru) |
| MX (2) | MX2009006530A (ru) |
| MY (2) | MY146462A (ru) |
| NO (2) | NO20092398L (ru) |
| NZ (2) | NZ577509A (ru) |
| PL (1) | PL2102192T3 (ru) |
| PT (1) | PT2102192E (ru) |
| RU (2) | RU2464270C2 (ru) |
| WO (2) | WO2008083333A1 (ru) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101144600B1 (ko) * | 2009-12-08 | 2012-05-16 | 일양약품주식회사 | 일라프라졸의 결정형 ａ, ｂ의 제조방법 및 이들 결정형의 변환방법 |
| CN103204843B (zh) * | 2012-01-13 | 2014-12-31 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 结晶型艾普拉唑钠乙醇化物及其制备方法 |
| CN103204842B (zh) * | 2012-01-13 | 2014-10-15 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 结晶型艾普拉唑钠水合物及其制备方法 |
| WO2013114232A1 (en) * | 2012-02-02 | 2013-08-08 | Lupin Limited | Process for preparation of crystalline form l of ilaprazole |
| CN102746275B (zh) * | 2012-06-21 | 2014-07-16 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 结晶型艾普拉唑钠及其制备方法 |
| CN102746277B (zh) * | 2012-06-21 | 2014-05-14 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种结晶形式的艾普拉唑钠及其制备方法 |
| CN103172618B (zh) * | 2013-02-27 | 2014-09-03 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 艾普拉唑晶型及其制备方法 |
| CN104370886B (zh) * | 2014-11-18 | 2016-05-18 | 宁夏康亚药业有限公司 | 艾普拉唑晶型及其制备方法和应用 |
| CN105055342A (zh) * | 2015-08-13 | 2015-11-18 | 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 | 一种治疗消化性溃疡的药物艾普拉唑钠组合物冻干粉针剂 |
| CN105055343A (zh) * | 2015-08-31 | 2015-11-18 | 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 | 一种治疗胃病的药物艾普拉唑钠组合物冻干粉针剂 |
| CN106749191A (zh) * | 2016-12-10 | 2017-05-31 | 珠海保税区丽珠合成制药有限公司 | 艾普拉唑晶型ⅱ及其制备方法 |
| KR101961028B1 (ko) * | 2017-10-12 | 2019-03-21 | 중앙대학교 산학협력단 | 일라프라졸을 유효성분으로 함유하는 급성 위염의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
| KR102332996B1 (ko) * | 2020-04-13 | 2021-12-01 | 중앙대학교 산학협력단 | 일라프라졸을 유효성분으로 함유하는 장폐색증 예방 또는 치료용 약학조성물 |
| KR20220065235A (ko) | 2020-11-13 | 2022-05-20 | 주식회사 파마코스텍 | 일라프라졸 혼형 결정의 신규한 제조방법 |
| KR102250509B1 (ko) | 2020-12-09 | 2021-05-11 | 유니셀랩 주식회사 | 새로운 일라프라졸/자일리톨 공결정 |
| KR20210019469A (ko) | 2021-02-02 | 2021-02-22 | 주식회사 파마코스텍 | 일라프라졸 나트륨 결정형 및 신규한 제조방법 |
| CN117050060A (zh) * | 2023-07-20 | 2023-11-14 | 浙江美诺华药物化学有限公司 | 一种艾普拉唑晶型f的制备方法 |
| KR20250156870A (ko) | 2024-04-25 | 2025-11-04 | 엠에프씨 주식회사 | 일라프라졸 마그네슘염 수화물의 제조방법 |
| CN119462610A (zh) * | 2024-11-06 | 2025-02-18 | 甘肃皓天科技股份有限公司 | 一种艾普拉唑新晶型及其制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2232159C2 (ru) * | 1999-07-29 | 2004-07-10 | Регентский Совет Университета Калифорнии | Производные бензимидазола и фармацевтические композиции, содержащие пролекарство ингибитора протонного насоса |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR0179401B1 (ko) * | 1994-02-28 | 1999-03-20 | 송택선 | 신규한 5-피롤릴-2-피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체 |
| US6331539B1 (en) | 1999-06-10 | 2001-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| US6627646B2 (en) * | 2001-07-17 | 2003-09-30 | Sepracor Inc. | Norastemizole polymorphs |
| CA2480352A1 (en) | 2002-03-27 | 2003-10-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Lansoprazole polymorphs and processes for preparation thereof |
| ATE528301T1 (de) | 2005-03-25 | 2011-10-15 | Livzon Pharmaceutical Group | Verfahren zur herstellung von substituierten sulfoxidzusammensetzungen |
| EP1879577A1 (en) * | 2005-05-04 | 2008-01-23 | AstraZeneca AB | Proton pump inhibitors in the treatment of sleep disturbance due to silent gastro-esophageal reflux |
-
2007
- 2007-12-28 AU AU2007341984A patent/AU2007341984B2/en active Active
- 2007-12-28 KR KR1020097013519A patent/KR101052387B1/ko active Active
- 2007-12-28 DK DK07870091.1T patent/DK2102192T3/da active
- 2007-12-28 EP EP07866107A patent/EP2102191B1/en active Active
- 2007-12-28 US US11/966,868 patent/US7999110B2/en active Active
- 2007-12-28 NZ NZ577509A patent/NZ577509A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-12-28 AU AU2007341992A patent/AU2007341992B2/en not_active Ceased
- 2007-12-28 CA CA2674347A patent/CA2674347C/en active Active
- 2007-12-28 CN CN2007800488456A patent/CN101687849B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-28 US US11/966,896 patent/US7989632B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-28 JP JP2009544310A patent/JP5315254B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-28 CN CN2007800488403A patent/CN101687848B/zh active Active
- 2007-12-28 MY MYPI20092733A patent/MY146462A/en unknown
- 2007-12-28 MY MYPI20092734A patent/MY145936A/en unknown
- 2007-12-28 PL PL07870091T patent/PL2102192T3/pl unknown
- 2007-12-28 ES ES07870091T patent/ES2398846T3/es active Active
- 2007-12-28 MX MX2009006530A patent/MX2009006530A/es active IP Right Grant
- 2007-12-28 JP JP2009544309A patent/JP5315253B2/ja active Active
- 2007-12-28 NZ NZ577129A patent/NZ577129A/en unknown
- 2007-12-28 WO PCT/US2007/089127 patent/WO2008083333A1/en not_active Ceased
- 2007-12-28 KR KR1020117016139A patent/KR20110091594A/ko not_active Withdrawn
- 2007-12-28 MX MX2009006529A patent/MX2009006529A/es active IP Right Grant
- 2007-12-28 EP EP07870091A patent/EP2102192B1/en active Active
- 2007-12-28 RU RU2009122242/04A patent/RU2464270C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-12-28 KR KR1020097013491A patent/KR20090086121A/ko not_active Ceased
- 2007-12-28 PT PT78700911T patent/PT2102192E/pt unknown
- 2007-12-28 CA CA2674358A patent/CA2674358C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-28 RU RU2009122241/04A patent/RU2466129C2/ru active
- 2007-12-28 WO PCT/US2007/089137 patent/WO2008083341A1/en not_active Ceased
-
2009
- 2009-06-08 IL IL199234A patent/IL199234A/en active IP Right Grant
- 2009-06-08 IL IL199242A patent/IL199242A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-06-24 NO NO20092398A patent/NO20092398L/no not_active Application Discontinuation
- 2009-06-29 NO NO20092464A patent/NO342530B1/no unknown
-
2010
- 2010-11-04 US US12/939,276 patent/US8592600B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-11-04 US US12/939,266 patent/US8592599B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2232159C2 (ru) * | 1999-07-29 | 2004-07-10 | Регентский Совет Университета Калифорнии | Производные бензимидазола и фармацевтические композиции, содержащие пролекарство ингибитора протонного насоса |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Kim, Dong Yeon et al.: "IY-81149: Antiulcerative H + /K + -ATPase Inhibitor", Drugs of Future, 1999, 24(6), pp.618-621. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2464270C2 (ru) | Кристаллические формы сольватированного илапразола | |
| US20080200515A1 (en) | Solid state forms of enantiopure ilaprazole | |
| JP6609065B2 (ja) | １−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１ｈ−ピロール−３−イル）−ｎ−メチルメタンアミンの新規な酸付加塩 | |
| CA2865585C (en) | N-(5s, 6s, 9r)-5-amino-6-(2,3-difluorophenyl)-6, 7, 8, 9-tetrahydro-5h-cyclohepta [b] pyridin-9-yl-4-(2-oxo-2, 3-dihydro-1h-imidazo [4, 5-b] pyridin-1-yl) piperidine-1-carboxylate, hemisulfate salt | |
| AU2007335663A1 (en) | Helicobacter pylori eradicating agent having inhibitory activity on gastric acid secretion | |
| CN120379989A (zh) | 盐型的glp-1受体激动剂、其晶型和制备方法及其药物组合物和用途 | |
| CN118401510A (zh) | 1-磺酰基吡咯衍生物的新颖盐类、其制备方法及包含其的药物组合物 | |
| EP2975035B1 (en) | Salt of pyrrolidin-3-yl acetic acid derivative and crystals thereof | |
| JP7357634B2 (ja) | Ｕｒａｔ－１阻害剤の新規塩型 | |
| US20090143438A1 (en) | Novel Pyridine Derivative Having Anti-Helicobacter Pylori Activity | |
| HK1140483B (en) | Crystalline forms of solvated ilaprazole | |
| CN118580233A (zh) | 3CLpro蛋白酶抑制剂的盐酸盐晶型 | |
| TW202317588A (zh) | 化合物的結晶型及其用途與製備方法以及組成物 | |
| US20120041030A1 (en) | Pyridine thio derivative, and pharmaceutical composition which contains same and has anti-helicobacter pylori action | |
| BRPI0719624A2 (pt) | Formas de estado sólido do ilaprazol racêmico | |
| HK1162491A (en) | Pyridine thio derivative, and pharmaceutical composition which contains same and has anti-helicobacter pylori action |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20131229 |