RU2464043C1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАСТВОРОВ 68Ga ВЫСОКОЙ ЧИСТОТЫ - Google Patents
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАСТВОРОВ 68Ga ВЫСОКОЙ ЧИСТОТЫ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2464043C1 RU2464043C1 RU2011139133/15A RU2011139133A RU2464043C1 RU 2464043 C1 RU2464043 C1 RU 2464043C1 RU 2011139133/15 A RU2011139133/15 A RU 2011139133/15A RU 2011139133 A RU2011139133 A RU 2011139133A RU 2464043 C1 RU2464043 C1 RU 2464043C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- exchange resin
- hydrochloric acid
- eluate
- acetone
- generator
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 71
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 62
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 52
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 8
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 abstract description 12
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 abstract description 12
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 abstract 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 10
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 9
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 8
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 8
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 7
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 6
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 2,2-dimethyl-2-mercaptoethyl Chemical group 0.000 description 2
- YEEGWNXDUZONAA-UHFFFAOYSA-K 5-hydroxy-2,8,9-trioxa-1-gallabicyclo[3.3.2]decane-3,7,10-trione Chemical compound [Ga+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O YEEGWNXDUZONAA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVHROZDXPAUZFK-UHFFFAOYSA-N TETA Chemical compound OC(=O)CN1CCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCCN(CC(O)=O)CC1 JVHROZDXPAUZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 2
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 description 2
- WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N antimony atom Chemical compound [Sb] WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 2
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 2
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 2
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 2
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011086 high cleaning Methods 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001095 inductively coupled plasma mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 2
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 2
- 229920003053 polystyrene-divinylbenzene Polymers 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 2
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052714 tellurium Inorganic materials 0.000 description 2
- PORWMNRCUJJQNO-UHFFFAOYSA-N tellurium atom Chemical compound [Te] PORWMNRCUJJQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 description 2
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N vanadium atom Chemical compound [V] LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 2
- QVFLVLMYXXNJDT-CSBVGUNJSA-N (2s,3r)-2-[[(4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-19-[[(2r)-3-phenyl-2-[[2-[4,7,10-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetyl]amino]pro Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)NC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1)C1=CC=CC=C1 QVFLVLMYXXNJDT-CSBVGUNJSA-N 0.000 description 1
- UGDSCHVVUPHIFM-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-tris(aminomethyl)ethane Chemical compound NCC(C)(CN)CN UGDSCHVVUPHIFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTVOJKFRBZFRLH-UHFFFAOYSA-N 1,4,5,6,7,8,9,10-octahydro-1,2,5,8-tetrazecine Chemical compound C1CNCC=NNCCN1 FTVOJKFRBZFRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHALWMSZGCVVEM-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7-triazonan-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 JHALWMSZGCVVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229940010982 dotatate Drugs 0.000 description 1
- IFQUWYZCAGRUJN-UHFFFAOYSA-N ethylenediaminediacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCCNCC(O)=O IFQUWYZCAGRUJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, в частности к способу получения растворов 68Ga, который включает следующие стадии: взаимодействие элюата генератора 68Ge/68Ga с катионообменной смолой, промывку катионообменной смолы смесью 0,2-1 М соляной кислоты и 20-80% об. ацетона, элюирование 68Ga с катионообменной смолы смесью 1,8-2,5 М соляной кислоты и 20-80% об. ацетона, взаимодействие полученного элюата с анионообменной смолой, промывку анионообменной смолы органическим растворителем, осушение анионообменной смолы воздухом или инертным газом и элюирование 68Ga с анионообменной смолы водным раствором 0,01-0,1 М соляной кислоты, где его объем в 15-25 раз меньше объема исходного элюата генератора 68Ge/68Ga. Заявленный способ позволяет получать концентрированные растворы радионуклида 68Ga высокой химической и радиохимической чистоты, не содержащие органических растворителей, что обеспечивает возможность получения радиофармпрепаратов 68Ga с высокой молярной активностью и радиохимической чистотой. 1 з.п. ф-лы, 3 табл. 2 ил., 4 пр.
Description
Изобретение относится к медицине, в частности к способам получения растворов 68Ga высокой чистоты с помощью радионуклидного генератора 68Ge/68Ga, и может быть использовано для синтеза радиофармпрепаратов (РФП), применяемых в позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ).
Радионуклид 68Ga, получаемый из радионуклидного генератора 68Ge/68Ga [1], по совокупности ядерно-физических и химических свойств, является одним из наиболее перспективных для синтеза РФП, применяемых в ПЭТ. Большой период полураспада материнского 68Ge обеспечивает продолжительный срок эксплуатации генератора. В свою очередь, малый период полураспада 68Ga (T½,=68,1 мин) позволяет использовать РФП необходимой активности, не создавая при этом значительной дозовой нагрузки на пациента. Кроме того, катион 68Ga может формировать устойчивые комплексные соединения со многими лигандами, содержащими кислород, азот и серу как атомы-доноры, что делает его пригодным для синтеза большого количества хелатных комплексов и макромолекул различного функционального назначения. Большинство меченых молекулярных визуализирующих агентов включает лигандную систему - бифункциональный хелатирующий агент (БХА), которая связывает радионуклид и содержит функциональные группы, способные связывать комплекс с биомолекулой. Наиболее значимыми полидентатными представителями используемых бифункциональных хелатирующих агентов являются ациклические лиганды N,N'-бис(2,2-диметил-2-меркаптоэтил)этилендиамин-N,N'-диуксусная кислота (6SS), трис-аминометилэтан (TAME), диэтилентриаминпентауксусная кислота (DTPA), этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA) и дифероксамин (DFO), а также макроциклические 1,4,7-триазациклононан-N, N', N"-триуксусная кислота (NOTA), 1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан-1,4,8,11-тетрауксусная кислота (ТЕТА) и 1,4,7,10-тетраазациклодекан-N, N', N", N"'-тетрауксусная кислота (DOTA) и их производные. Эти хелатирующие агенты хорошо изучены и с успехом используются в синтезе биоконъюгатов, входящих в состав РФП. Их использование и синтез описаны в научной литературе и защищены рядом патентов [2-13].
Химическая форма 68Ga в элюате генератора 68Ge/68Ga, подразумевает, теоретически, его универсальное и прямое использование в приготовлении РФП, при условии наличия подходящего хелатирующего агента. Однако наличие конкурирующих химических примесей в элюате препятствует образованию комплексов 68Ga3+. Наличие в рабочем растворе примесей Cd2+; Со2+; Cu2+; In3+; Fe2+; Fe3+; Lu3+; Ni2+; Zn2+ уже в количестве 1 µМ неприемлемо для получения качественного РФП [5]. Проскок долгоживущего материнского 68Ge через колонку с сорбентом составляет 10-2-10-3% от общей активности 68Ge в генераторе на момент элюирования. Помимо всего прочего, достаточно большой объем (5 мл) элюата генератора требует концентрирования активности для мечения наномолярных количеств биоконъюгатов. Таким образом, очистка и концентрирование элюата генератора 68Ga являются необходимыми процедурами перед проведением собственно реакции мечения биоконъюгатов.
Известен способ получения химически и радиохимически чистого радионуклида 68Ga [6], согласно которому Frank Rosch и Konstantin P. Zhemosekov с соавторами предложили использовать катионный обмен для очистки и концентрирования элюата генератора 68Ge/68Ga. По описанному способу элюат генератора 68Ge/68Ga приводится во взаимодействие с катионообменной смолой Dowex 50W×8, после чего 68Ga элюируется с катионита смесью соляной кислоты и ацетона. Данный способ защищен патентом [7]. Заявленный способ позволяет получить очищенный и концентрированный раствор радионуклида 68Ga объемом 400 мкл в смеси 0,05 М НСl/97,6% ацетона с выходом более 97% от начальной активности 68Ga (с учетом распада). Полученный таким способом раствор используется непосредственно для реакции мечения биоконъюгатов. Заявленный способ характеризуется простотой реализации, быстротой, высокой степенью концентрирования и высоким выходом 68Ga, высокими коэффициентами очистки от неизотопных носителей (Zn2+, Fe3+, Ti4+) и может быть с успехом применен для синтеза меченных 68Ga ПЭТ-маркеров [8]. Однако получение меченого соединения практически в растворе ацетона делает невозможным его применение в клинических целях непосредственно после проведения реакции мечения. Поэтому после проведения реакции мечения синтезированный РФП должен пройти стадию твердофазной экстракции для удаления ацетона и повышения радиохимической чистоты. Использование твердофазной экстракции удлиняет процесс синтеза готового РФП (что приводит к потерям короткоживущего радионуклида) и влечет за собой присутствие этилового спирта в готовом препарате, что также нежелательно. Известен способ получения химически и радиохимически чистого радионуклида 68Ga, предложенный И.Великян, Б.Лунгстремом (Irina Velikyan, Bengt Långström) и др. Этот способ включает стадию очистки и концентрирования элюата генератора 68Ge/68Ga с использованием анионообменной смолы на основе полистиролдивинилбензола, содержащей НСО3 - в качестве противоионов и функциональные группы четвертичного амина. По описанной технологии [9] элюат генератора 68Ge/68Ga смешивается с концентрированной соляной кислотой (для доведения концентрации НСl до 4-5 М). После этого полученный раствор приводится во взаимодействие с анионообменной смолой на основе полистиролдивинилбензола, включающей НСО3 - в качестве противоионов и функциональные группы четвертичного амина. Более 99% 68Ga при этом удерживаются на смоле и могут быть впоследствии элюированы 200 мкл чистой воды. Способ характеризуется быстротой, высокой степенью концентрирования и высоким выходом 68Ga, высокими коэффициентами очистки от неизотопных носителей (Zn2+, Fe3+, Ti4+) и может быть с успехом применен для синтеза меченных 68Ga ПЭТ-маркеров. К недостаткам данного способа относятся: использование концентрированной соляной кислоты (что требует применения особо стойких конструкционных материалов), а также тот факт, что при элюировании 68Ga с анионообменной смолы водой после коцентрированной соляной кислоты крайне сложно контролировать рН конечного раствора (из-за присутствия остаточной кислоты на смоле, концентрация НСl в конечном растворе может превышать 0,1 М, что делает раствор непригодным для проведения реакции мечения биоконъюгатов).
Известен способ выделения дочернего радиоизотопа 68Ga, в значительной степени свободного от примесей материнского радиоизотопа 68Ge [12], с использованием аппарата, включающего первую колонку с сорбентом, содержащим материнский 68Ge и дочерний 68Ga, источник первого элюента, соединенный с первой колонкой для выделения дочернего 68Ga из первого сорбента; первый элюент содержит лимонную кислоту, то есть отделенный галлий существует в форме цитрата галлия, который в смесительной камере смешивают с концентрированной соляной кислотой. Цитрат галлия преобразуется в галлия тетрахлорид, который сорбируется во второй колонке, а затем элюируется водой или слабым буферным раствором для последующего мечения молекулы-мишени с окончательной доочисткой продукта на третьей колонке. К недостаткам данного способа относится уже отмеченное выше использование концентрированной соляной кислоты (что требует применения особо стойких конструкционных материалов). Кроме того, используется достаточно сложная - трехступенчатая схема очистки, при этом вопрос очистки от примесей металлов не рассматривается, и соответствующие данные не представлены.
Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является способ получения растворов 68Ga с помощью системы, состоящей из двух колонок, содержащих катионит и анионит [13]. В первой колонке 68Ga сорбируется из раствора 0,1-0,5 М НСl (в примере 0,5 М) на сильнокислотном катионите (AG 50W×8), a 68Ge проходит через колонку. Для более полного отделения 68Ge колонку промывают 0,5 М НСl. Для десорбции 68Ga используют 4 М раствор НСl. Из этого раствора 68Ga сорбируется во второй колонке на анионите UTEVA (диамил[амил]фосфонат). Для десорбции 68Ga используется 2-5 мл 0,1 М НСl. Время процесса 22 мин. Выход 68Ga с учетом распада составляет 95%, примесь материнского 68Ge в продукте - менее 10-7%. Как вариант в целях экономии времени предлагается использовать одну колонку с анионитом и вести сорбцию 68Ga на анионите из 8 М раствора НСl, однако в таком случае невозможно получить такой высокий уровень очистки от 68Ge. В качестве недостатка способа сами авторы отмечают повышенное содержание в продукте кальция и фосфора, который, видимо, частично вымывается из материала анионита. Кроме того, так же как и в описанных выше способах, в данном случае необходимо использовать достаточно концентрированные растворы НСl. К недостаткам способа можно также отнести сравнительно большой объем (2-5 мл) получаемого продукта, т.е. задача концентрирования элюата генератора 68Ge/68Ga данным способом не решается.
Целью изобретения является разработка нового способа получения растворов 68Ga высокой чистоты, позволяющего получать концентрированные растворы 68Ga высокой химической и радиохимической чистоты, не содержащие органических растворителей, которые могут быть использованы для синтеза РФП с высокой удельной (молярной) активностью и радиохимической чистотой в максимально удобной для клинического использования форме.
В результате экспериментальных исследований был разработан способ получения растворов 68Ga высокой чистоты с использованием ионообменных технологий, обеспечивающий возможность снижения содержания радионуклиднои примеси 68Ge на два-три порядка, а содержания химических примесей - на 1-4 порядка при одновременном концентрировании растворов 68Ga в 15-25 раз.
Для достижения поставленной цели раствор 68Ga высокой чистоты получали в соответствии с блок-схемой, представленной на фиг.1. Согласно блок-схеме элюат генератора 68Ge/68Ga (5 мл 0,1 М НСl) подавали на первую колонку с сильнокислотной катионообменной смолой, на которой 68Ga количественно сорбировался. При этом часть химических примесей, содержащихся в элюате, и материнский радионуклид 68Ge на катионите не задерживались. Затем большинство сорбированных на катионообменной смоле химических примесей (Zn2+, In3+, Cr3+,
Cu2+, Cd2+, Pb2+, Sn2+, Al3+ и др.) количественно элюировали при промывке катионита смесью соляной кислоты и ацетона (объемная концентрация соляной кислоты от 0,2 до 1 М, объемное содержание ацетона от 20 до 80%), при этом 68Ga с катионита не элюировался. После промывки 68Ga количественно и практически селективно элюировали с катионита смесью соляной кислоты и ацетона (объемная концентрация соляной кислоты от 1,8 до 2,5 М, объемное содержание ацетона от 20 до 79%). Полученный элюат направляли на вторую колонку с сильноосновной анионообменной смолой, на которой происходила количественная сорбция 68Ga. При этом Со2+, Ti4+, Mn2+, Ni2+ и некоторые другие примеси не сорбировались. Для полного удаления следов ацетона и соляной кислоты анионообменную смолу промывали этиловым спиртом или другим подходящим органическим растворителем и просушивали воздухом или инертным газом. После чего 68Ga количественно элюировали с анионообменной смолы 200-300 мкл соляной кислоты с концентрацией 0,01-0,1 М. Таким образом, исходный раствор 68Ga был сконцентрирован в 15-25 раз. В результате получали очищенный и концентрированный раствор хлоридных комплексов 68Ga в соляной кислоте с концентрацией 0,01-0,1 М, пригодный для непосредственного использования в реакции мечения. Синтезированные с использованием полученных растворов РФП 68Ga характеризовались высокой радиохимической чистотой (более 95%).
На фиг.1 изображена блок-схема процесса получения растворов 68Ga высокой чистоты; на фиг.2 - хроматограммы реакционной смеси при проведении реакции мечения с исходным элюатом генратора 68Ge/68Ga и очищенным раствором 68Ga.
Пример 1.
Очистка модельного раствора. Используя соли (хлориды) металлов и соляную кислоту концентрации 0,1 М, готовят модельный раствор. Содержание металлов в модельном растворе показано в таблице 1.
| Таблица 1 | ||
| Содержание металлов в модельном растворе | ||
| Элемент | Концентрация, мкг/л | |
| Литий | Li | 0,35 |
| Алюминий | Аl | 14000 |
| Титан | Ti | 18000 |
| Ванадий | V | 14 |
| Хром | Cr | 7700 |
| Марганец | Mn | 7600 |
| Кобальт | Co | 3,3 |
| Никель | Ni | 16000 |
| Медь | Cu | 15000 |
| Цинк | Zn | 9500 |
| Германий | Ge | 2000 |
| Мышьяк | As | 2,8 |
| Стронций | Sr | 3,6 |
| Цирконий | Zr | 11000 |
| Кадмий | Cd | 13000 |
| Индий | In | 5600 |
| Олово | Sn | 7900 |
| Сурьма | Sb | 4,2 |
| Теллур | Те | 0,54 |
| Таллий | Tl | 0,11 |
| Свинец | Pb | 9500 |
| Висмут | Bi | 1 |
| Галлий | Ga | 18000 |
Полученный раствор пропускают через колонку, содержащую ионообменную смолу Dowex AG 50W×8 в H+-форме (200-400 mesh). Объем пропущенного раствора - 5 мл. Затем колонку промывают раствором соляной кислоты и ацетона (0,5 М НСl/50 об.% ацетона), после чего пропускают 5 мл раствора соляной кислоты и ацетона (2 М НСl/70 об.% ацетона). С помощью соляной кислоты с концентрацией 2 М доводят соотношение соляной кислоты и ацетона в элюате до значения (2М НСl/44 об.% ацетона). Полученный раствор пропускают через колонку с анионитом, содержащую ионообменную смолу Dowex 1×2 в Сl--форме. Затем колонку с анионитом промывают 5 мл этилового спирта. Через промытую колонку пропускают раствор 0,1 М НСl.
| Таблица 2 | ||||
| Степень очистки модельного раствора | ||||
| Элемент | Концентрация, мкг/л | Коэффициент очистки, K=C1/C2 | ||
| до очистки, C1 | после очистки, С2 | |||
| Литий | Li | 0,35 | 0,05 | 7 |
| Алюминий | Аl | 14000 | 20 | 700 |
| Титан | Ti | 18000 | 59 | 305 |
| Ванадий | V | 14 | 2 | 7 |
| Хром | Cr | 7700 | 250 | 31 |
| Марганец | Mn | 7600 | 18,2 | 418 |
| Кобальт | Co | 3,3 | 0,554 | 6 |
| Никель | Ni | 16000 | 9,5 | 1684 |
| Медь | Cu | 15000 | 467,6 | 32 |
| Цинк | Zn | 9500 | 30 | 317 |
| Германий | Ge | 2000 | 0,13 | 15385 |
| Мышьяк | As | 2,8 | 0,2 | 14 |
| Стронций | Sr | 3,6 | 0,2 | 18 |
| Цирконий | Zr | 11000 | 1,6 | 6875 |
| Кадмий | Cd | 13000 | 30,6 | 425 |
| Индий | In | 5600 | 0,4 | 14000 |
| Олово | Sn | 7900 | 320,7 | 25 |
| Сурьма | Sb | 4,2 | 0,06 | 70 |
| Теллур | Те | 0,54 | 0,01 | 54 |
| Таллий | Tl | 0,11 | 0,008 | 14 |
| Свинец | Pb | 9500 | 4 | 2375 |
| Висмут | Bi | 1 | 0,05 | 20 |
| Галлий | Ga | 18000 | 17350 | |
Полученный элюат собирают и анализируют на содержание металлов методом индуктивно-связанной плазмы с масс-спектрометрией (ICP-MS). Результаты анализа, а также рассчитанные величины коэффициентов очистки К приведены в таблице 2.
Анализируя данные, представленные в таблице 2, можно сделать вывод, что модельный раствор галлия подвергся значительной очистке, при этом потери Ga составили лишь 3,6%.
Пример 2.
Очистка элюата генератора 68Ge/68Ga. Для получения раствора 68Ga используют генератор 68Ge/68Ga (1850 МБк от 17.06.2009). Для элюирования используют 0,1 М НСl. Объем элюата - 5 мл. Активность на момент элюирования - 435 МБк. (0,5 мл элюата отбирают для проведения анализа на содержание металлов и проскок материнского радионуклида 68Ge). Полученный элюат пропускают через колонку с катионитом, содержащую ионообменную смолу Dowex AG 50W×8 в Н4-форме (200-400 mesh). Затем колонку промывают 5 мл раствора соляной кислоты и ацетона (0,5 М НСl/50 об.% ацетона). Через промытую колонку пропускают 1 мл раствора соляной кислоты и ацетона (2М НСl/44 об.% ацетона). Полученный элюат пропускают через колонку с анионитом, содержащую ионообменную смолу Dowex 1×2 в Сl--форме, после чего колонку продувают аргоном в течение 5 мин. Затем через колонку с анионитом пропускают 300 мкл 0,1 М раствора соляной кислоты. Полученный элюат собирают. Измеряют абсолютную активность. Анализируют на содержание металлов. Активность полученного элюата через 17 мин после элюирования генератора 68Ge/68Ga составляет 358 МБк. Выход процесса очистки без учета распада составляет 82%, с учетом распада - 98%. Результаты анализа на содержание металлов (атомно-абсорбционный анализ) исходного и очищенного элюата представлены в таблице 3.
| Таблица 3 | |||
| Степень очистки элюата генератора 68Ge/68Ga | |||
| Элемент | Исходный (мкг/мл) | Очищенный (мкг/мл) | Коч |
| Zn | 52475 | 30 | 1750 |
| Fe | 39516 | 58 | 681 |
| Сu | 8343 | 47 | 1775 |
| Ti | 218 | 9 | 24,2 |
| Al | 681 | 59 | 11,5 |
| Ni | 480 | 25 | 19,2 |
| Cr | 69000 | 20 | 3450 |
| 68Ge/68Ga, % | 3,2×10-3 | 1,8×10-7 | |
Таким образом, применение разработанного способа очистки элюата генератора 68Ge/68Ga позволило получить концентрированный раствор 68Ga высокой чистоты.
Пример 3.
Очистка элюата генератора 68Ge/68Ga.
Для получения раствора 68Ga используют генератор 68Ge/68Ga (1850 МБк от 17.06.2009). Для элюирования используют 0,1 М НСl. Объем элюата - 5 мл. Активность на момент элюирования - 380 МБк. Полученный элюат пропускают через колонку с катионитом, содержащую ионообменную смолу Dowex AG 50W×8 в Н+-форме (200-400 mesh). Затем колонку промывают 5 мл раствора соляной кислоты и ацетона (0,5 М НСl/50 об.% ацетона), после чего пропускают 5 мл раствора соляной кислоты и ацетона (2 М НСl/70 об.% ацетона). С помощью соляной кислоты с концентрацией 2 М доводят соотношение соляной кислоты и ацетона в элюате до значения (2М НСl/44 об.% ацетона). Полученный раствор пропускают через колонку с анионитом, содержащую ионообменную смолу Dowex 1×2 в Сl--форме. Затем колонку с анионитом промывают 5 мл этилового спирта, после чего колонку продувают аргоном в течение 5 мин. Через промытую колонку пропускают 300 мкл раствора 0,01 М НСl. Активность полученного элюата через 20 мин после элюирования генератора 68Ge/68Ga составляет 294 МБк. Выход процесса очистки без учета распада - 77%, с учетом распада - 95%.
Пример 4.
Приготовление РФП.
По 1 мл исходного элюата генератора 68Ge/68Ga и полученного по заявляемому способу, как описано в Примере 2, концентрированного и очищенного раствора 68Ga, добавляют в 2 флакона с лиофилизатом, состоящим из 10 мг ацетата натрия и 20 мкг пептида DOTA-TATE. Затем реакционную смесь во флаконах термостатируют при температуре 95°С в течение 10 мин. Выход реакции мечения (радиохимическая чистота препарата) составляет 44% для исходного элюата и 98% при использовании концентрированного и очищенного раствора 68Ga (метод анализа - радиотонкослойная хроматография на пластинах ITLC SG, подвижная фаза - 0,05 М лимонная кислота). Хроматографический анализ показывает (фиг.2), что в результате использования предложенного способа получения раствора 68Ga высокой чистоты приготовлен РФП с высокой радиохимической чистотой.
Источники информации
1. RU №2126271 C1, 20.02.1999.
2. Meyer, G.J., H.Macke, J.Schuhmacher, W.H.Knapp and М.Hofmann. 68Ga-labelled DOTA-derivatised peptide ligands, Eur. J.Nucl. Med. Mol. Imaging (2004)31:1097-1104(2004).
3. WO 2005/057589 A2, 23.06.2005.
4. Maecke, H.R., М.Hofmann, and U.Haberkom. 68Ga-Labeled Peptides in Tumor Imaging, J. Nucl. Med. 46:172S-178S (2005).
5. Breeman W.A.P., de Jong М, Blois E, Bernard BF, Konijnenberg М., Krenning E.P.; Radiolabelling DOTA-peptides with 68Ga. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. - 2005. - V.33. - P.478-85.
6. Zhemosekov K.P., Filosofov D.V., F.Rosch et al. Processing of generator-produced 68Ga for medical application. J. Nucl. Med. - 2007. - Vol.10. - P.1741-1748.
7. DE 102004057225 B4, 12.10.2006 (ЕР 000001820197, WO 002006056395, US 20080277350).
8. Astia, M., De Pietria, G., Rosch, F. et al. Validation of 68Ge/68Ga generator processing by chemical purification for routine clinical application of 68Ga-DOTATOC. // Nuclear Medicine and Biology. - 2008. - Vol.35. - P.721-724.
9. RU 2343965 C2, 20.01.2009 (WO 2004/089517, ЕР 1610886).
10. US 7586102 B2, 08.09.2009.
11. WO 2004/089425 A1, 21.10.2004.
12. US 7728310 B2, 01.06.2010.
13. McAlister D.R., Horwitz E.P. Automated two column generator systems for medical radionuclides. Applied Radiation and Isotopes 67 (2009) 1985-1991.
Claims (2)
1. Способ получения растворов 68Ga высокой чистоты путем последовательного пропускания элюата генератора 68Ge/68Ga через колонку с катионитом и колонку с анионитом, включающий следующие стадии: взаимодействие элюата генератора 68Ge/68Ga с катионообменной смолой, при котором происходит сорбция 68Ga, промывку катионообменной смолы с осажденным 68Ga, элюирование 68Ga с катионообменной смолы, взаимодействие полученного элюата с анионообменной смолой с осажденным 68Ga и элюирование 68Ga с анионообменной смолы водным раствором соляной кислоты, отличающийся тем, что для промывки катионообменной смолы используют смесь соляной кислоты и ацетона (объемная концентрация соляной кислоты в смеси составляет от 0,2 до 1 М, а объемное содержание ацетона - от 20 до 80%), для элюирования 68Ga с катионообменной смолы используют смесь соляной кислоты и ацетона (объемная концентрация соляной кислоты в смеси составляет от 1,8 до 2,5 М, а объемное содержание ацетона - от 20 до 79%), кроме того, после осаждения 68Ga на анионообменной смоле осуществляют промывку анионообменной смолы органическим растворителем, с последующим ее осушением воздухом или инертным газом, после чего для элюирования 68Ga с анионообменной смолы используют водный раствор от 0,01 до 0,1 М НСl, причем его объем в 15-25 раз меньше объема исходного элюата генератора 68Ge/68Ga.
2. Способ по п.1, где в качестве органического растворителя для промывки анионообменной смолы используют этиловый спирт.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011139133/15A RU2464043C1 (ru) | 2011-09-26 | 2011-09-26 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАСТВОРОВ 68Ga ВЫСОКОЙ ЧИСТОТЫ |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011139133/15A RU2464043C1 (ru) | 2011-09-26 | 2011-09-26 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАСТВОРОВ 68Ga ВЫСОКОЙ ЧИСТОТЫ |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2464043C1 true RU2464043C1 (ru) | 2012-10-20 |
Family
ID=47145307
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011139133/15A RU2464043C1 (ru) | 2011-09-26 | 2011-09-26 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАСТВОРОВ 68Ga ВЫСОКОЙ ЧИСТОТЫ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2464043C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2702238C2 (ru) * | 2017-10-30 | 2019-10-07 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная фирма "ПОЗИТОМ-ПРО" | Лиофилизат для приготовления радиофармацевтического препарата |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2126271C1 (ru) * | 1998-05-14 | 1999-02-20 | Акционерное общество закрытого типа "Циклотрон" | Радионуклидный генератор 68ge/68ga для получения физиологически приемлемого раствора 68ga |
| US20080277350A1 (en) * | 2004-11-26 | 2008-11-13 | Franck Roesch | Method and Device For Isolating a Chemically and Radiochemically Cleaned 68 Ga-Radionuclide and For Marking a Marking Precursor With the 68 Ga-Radionuclide |
| RU2343965C2 (ru) * | 2003-04-11 | 2009-01-20 | Джи-И Хелткер Лимитед | Способ получения галлия-68, его использование, а также устройство для осуществления указанного способа |
| US7728310B2 (en) * | 2007-05-10 | 2010-06-01 | Los Alamos National Security, Llc | Method for the chemical separation of GE-68 from its daughter Ga-68 |
-
2011
- 2011-09-26 RU RU2011139133/15A patent/RU2464043C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2126271C1 (ru) * | 1998-05-14 | 1999-02-20 | Акционерное общество закрытого типа "Циклотрон" | Радионуклидный генератор 68ge/68ga для получения физиологически приемлемого раствора 68ga |
| RU2343965C2 (ru) * | 2003-04-11 | 2009-01-20 | Джи-И Хелткер Лимитед | Способ получения галлия-68, его использование, а также устройство для осуществления указанного способа |
| US20080277350A1 (en) * | 2004-11-26 | 2008-11-13 | Franck Roesch | Method and Device For Isolating a Chemically and Radiochemically Cleaned 68 Ga-Radionuclide and For Marking a Marking Precursor With the 68 Ga-Radionuclide |
| US7728310B2 (en) * | 2007-05-10 | 2010-06-01 | Los Alamos National Security, Llc | Method for the chemical separation of GE-68 from its daughter Ga-68 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| DANIEL R. MCALISTER «Automated two column generator systems for medical radionuclides» Applied Radiation and Isotopes. Volume 67, Issue 11, November 2009, p.1985-1991. * |
| MEYER G.-J. 68 Ga-labelled DOTA-derivatised peptide ligands. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, v.31, №8, August 2004, p.1097-1104. VELIKYAN I. Microwave-supported preparation of (68)Ga bioconjugates with high specific radioactivity. Bioconjugate Chem. 2004, 15, p.554-560. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2702238C2 (ru) * | 2017-10-30 | 2019-10-07 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная фирма "ПОЗИТОМ-ПРО" | Лиофилизат для приготовления радиофармацевтического препарата |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7087206B2 (en) | Multicolumn selectivity inversion generator for production of high purity actinium for use in therapeutic nuclear medicine | |
| JP4162141B2 (ja) | 水溶液中の金属元素イオンの分離方法および装置 | |
| Roesch | Maturation of a key resource–the germanium-68/gallium-68 generator: development and new insights | |
| JP6632472B2 (ja) | 溶液ターゲットへの照射によりガリウム６８を生成する方法 | |
| US5409677A (en) | Process for separating a radionuclide from solution | |
| US12148542B2 (en) | Purification process for the preparation of non-carrier added copper-64 | |
| JP6696990B2 (ja) | ６８Ｇｅ／６８Ｇａジェネレーターから生じる溶離液からＧａ−６８を精製する方法および該方法において使用するためのクロマトグラフィーカラム | |
| AU2019399674B2 (en) | Processes and systems for producing and/or purifying gallium-68 | |
| Fukumura et al. | Practical production of 61Cu using natural Co target and its simple purification with a chelating resin for 61Cu-ATSM | |
| RU2464043C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАСТВОРОВ 68Ga ВЫСОКОЙ ЧИСТОТЫ | |
| RU2522892C1 (ru) | Способ получения активной фармацевтической субстанции для синтеза препаратов галлия-68 | |
| EP4244874B1 (en) | A method for the generation of scandium-44 | |
| Watanabe et al. | Chelating ion-exchange methods for the preparation of no-carrier-added 64Cu | |
| RU2823124C1 (ru) | Способ получения фармацевтической субстанции на основе лютеция-177 из облученного в нейтронном потоке иттербия-176 | |
| Kubota et al. | Preparation of 99 Mo, 132 Te isotopes and 99m Tc, 132 I generators | |
| Lesik et al. | Comparison of Different Methods for the Analysis of Octreotide Derivatives Labeled with Gallium-68 | |
| Mandal et al. | Separation of Carrier-Free 115 m In from Its Parent 115Cd Using the Synthesized TODGA-Impregnated Silica Gel | |
| RU1688719C (ru) | Способ получени радионуклида кобальт-57 без носител | |
| TW202521181A (zh) | 用於產生鉛之系統及方法 | |
| KR20230080400A (ko) | 크로마토그래피를 사용하여 루테튬과 이테르븀을 분리하는 방법 | |
| Khudaybergenov et al. | Separation of Au-198 from Pd-109 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20130927 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20141027 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150927 |