RU2463038C2 - Диклофенаковый гель - Google Patents
Диклофенаковый гель Download PDFInfo
- Publication number
- RU2463038C2 RU2463038C2 RU2009118392/15A RU2009118392A RU2463038C2 RU 2463038 C2 RU2463038 C2 RU 2463038C2 RU 2009118392/15 A RU2009118392/15 A RU 2009118392/15A RU 2009118392 A RU2009118392 A RU 2009118392A RU 2463038 C2 RU2463038 C2 RU 2463038C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- gel
- diclofenac
- compositions
- diclofenac sodium
- Prior art date
Links
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 45
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 title claims description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 281
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 120
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 115
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 104
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 101
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims abstract description 57
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims abstract description 50
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims abstract description 40
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 37
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 37
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 34
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 32
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 26
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 22
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 17
- KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M diclofenac sodium Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 13
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 claims description 91
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 91
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 75
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 claims description 72
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 51
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 42
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 31
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 23
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 20
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 8
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 147
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 47
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 description 26
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 19
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 14
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 12
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 12
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 12
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 12
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 12
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 11
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 11
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 8
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 8
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 8
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 8
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 7
- JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 2-decanoyloxypropyl decanoate 2-octanoyloxypropyl octanoate Chemical compound C(CCCCCCC)(=O)OCC(C)OC(CCCCCCC)=O.C(=O)(CCCCCCCCC)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCC JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 229940075510 carbopol 981 Drugs 0.000 description 6
- 230000036541 health Effects 0.000 description 6
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 6
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 5
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 5
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 5
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 5
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- 229940113048 solaraze Drugs 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 4
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 4
- -1 polyoxamers Polymers 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 3
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 3
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 229940120146 EDTMP Drugs 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 2
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 2
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 231100000435 percutaneous penetration Toxicity 0.000 description 2
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URDCARMUOSMFFI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]acetic acid Chemical compound OCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O URDCARMUOSMFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXSJRZBKSLLIOM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O YXSJRZBKSLLIOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJZYHAIUNVAGQP-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound C1C2C=CC1C(C(=O)O)C2(C(O)=O)[N+]([O-])=O QJZYHAIUNVAGQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRBKEAMVRSLQPH-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-4-hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 MRBKEAMVRSLQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 5-[6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxy-5-[4-hydroxy-3-(2-hydroxyethoxy)-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-3,4-diol Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)OCCO)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000008886 Ceratonia siliqua Species 0.000 description 1
- 235000013912 Ceratonia siliqua Nutrition 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000007353 Hip Osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000003947 Knee Osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003102 Methocel™ E4M Polymers 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- PRFQZMITZQNIQW-SAMIYVOISA-N [(2s)-2-[(2r)-3,4-dihydroxy-5-oxo-2h-furan-2-yl]-2-hydroxyethyl] (9z,12z)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O PRFQZMITZQNIQW-SAMIYVOISA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- KQZNFGJQTPAURD-NBWQQBAWSA-N ascorbyl dipalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O KQZNFGJQTPAURD-NBWQQBAWSA-N 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical group [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 235000010376 calcium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940047036 calcium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000011692 calcium ascorbate Substances 0.000 description 1
- BLORRZQTHNGFTI-ZZMNMWMASA-L calcium-L-ascorbate Chemical compound [Ca+2].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] BLORRZQTHNGFTI-ZZMNMWMASA-L 0.000 description 1
- SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-L calcium;disodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)azaniumyl]ethyl-(carboxylatomethyl)azaniumyl]acetate Chemical class [Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 1
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 210000000736 corneocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- YXVFQADLFFNVDS-UHFFFAOYSA-N diammonium citrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)CC(O)(C(=O)O)CC([O-])=O YXVFQADLFFNVDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- NFDRPXJGHKJRLJ-UHFFFAOYSA-N edtmp Chemical compound OP(O)(=O)CN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CP(O)(O)=O NFDRPXJGHKJRLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001513 elbow Anatomy 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004247 hand Anatomy 0.000 description 1
- 208000034311 hand osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- TZMQHOJDDMFGQX-UHFFFAOYSA-N hexane-1,1,1-triol Chemical compound CCCCCC(O)(O)O TZMQHOJDDMFGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001624 hip Anatomy 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000004021 humic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003111 hydroxyethyl cellulose HHX Polymers 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000005067 joint tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000274 skin absorption Toxicity 0.000 description 1
- 230000037384 skin absorption Effects 0.000 description 1
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000003860 topical agent Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- VQYORFXOSQZHEF-UHFFFAOYSA-K trisodium azane phosphate Chemical compound N.P(=O)([O-])([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Na+] VQYORFXOSQZHEF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к композиции для лечения боли, а также для лечения остеоартрита у объекта, страдающего от суставной боли. Заявленная композиция включает 0,1-10% мас. нестероидного противовоспалительного соединения - диклофенака натрия или раствора диклофенака натрия, 25-60% мас. диметилсульфоксида, этанол, пропиленгликоль, загуститель, выбранный из гидроксипропилцеллюлозы и полимеров-карбомеров, и глицерин в случае, если загустителем является карбомер, воду и имеет вязкость, равную 500-5000 сантипуаз. Изобретение также относится к лекарственному средству для лечения боли, а также для лечения остеоартрита у объекта, страдающего от суставной боли, которое содержит указанную выше композицию. Изобретение обеспечивает превосходное средство доставки диклофенака натрия через кожу, которое проявляет лучшую продолжительность высыхания, большую вязкость, большее фармакокинетическое всасывание in vivo и которое может применяться для топического лечения боли. 6 н. и 7 з.п. ф-лы, 12 ил., 18 табл., 8 пр.
Description
Ссылки на родственные заявки
Настоящая заявка претендует на приоритет от Предварительной заявки США от 17 октября 2006 г., положения которой включены в настоящее изобретение путем ссылки во всей полноте для всех целей.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение, в общем, касается композиций и способов лечения остеоартрита.
Уровень техники
1. Остеоартрит
Остеоартрит (ОА), иначе артрозоартрит - это хроническое заболевание суставов, которое характеризуется прогрессирующей дегенерацией суставного хряща. Симптомы включают боли в суставах и нарушение движений. ОА является одной из главных причин инвалидности во всем мире и представляет большое финансовое бремя для систем здравоохранения. По оценкам им поражено свыше 15 млн взрослых в одних только США. См. Boh L.E. Osteoarthritis. In: DiPiro J.T., Talbert R.L., Yee G.C. et al., editors. Pharmacotherapy: a pathophysiological approach. 4th ed. Norwalk (CT): Appleton & Lange, p.1441-59 (1999).
Основным средством при лечении ОА являются пероральные нестероидные противовоспалительные препараты (NSAIDs). Они обладают анальгетическим, противовоспалительным и жаропонижающим действием и применяются для уменьшения боли и воспаления. Однако NSAIDs связаны с потенциально серьезными побочными эффектами, включая тошноту, рвоту, язвенную болезнь, желудочно-кишечные кровоизлияния и сердечно-сосудистые явления.
Топические препараты NSAID дают возможность достижения локальной лечебной пользы вместе с уменьшением или устранением риска системных побочных эффектов. Имеется всеобщая заинтересованность в этом подходе к лечению ОА, но данные в подтверждение эффективности местного применения NSAIDs при лечении ОА пока ограничены. Например, в исследовании с контролем на плацебо из 13 рандомизированных испытаний различных топических препаратов NSAID, протестированных конкретно на применение при лечении ОА, пришли к выводу, что они в общем неэффективны для хронического применения при ОА (Lin et al., Efficacy of topical non-steroidal anti-inflammatory drugs in the treatment of osteoarthritis: meta-analysis of randomized controlled trials, BMJ, doi: 10.1136/bmj.38159.639028.7C (2004)).
В общем для измерения эффективности лечения ОА имеется три показателя: боль, физическая функция и глобальная оценка пациента. См. Bellamy N., Kirwan J., Boers M., Brooks P., Strand V., Tugwell P. et al. Recommendations for a core set of outcome measures for future phase III clinical trials in knee, hip and hand osteoarthritis. Consensus development at OMERACT III., J Rheumatol, 24: 799-802 (1997). Чтобы быть пригодной для хронического применения, терапия в общем должна проявлять эффективность по этим трем показателям в течение длительного периода времени. В США, к примеру, Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) требует, чтобы терапия ОА превосходила действие плацебо на протяжении 12 недель. Несмотря на значительный потенциал топических препаратов NSAID при лечении ОА ко времени подачи настоящей заявки ни один не был разрешен для такого применения в США.
В патентах США №4575515 и 4652557 раскрыты топические композиции NSAID, одна из которых, содержащая 1,5% диклофенака натрия, 45,5% диметилсульфоксида, 11,79% этанола, 11,2% пропиленгликоля, 11,2% глицерина и воду, оказалась эффективной при лечении хронического ОА. См. Towheed, Journal of Rheumatology 33:3 567-573 (2006), а также публикацию Oregon Evidence Based Practice Center под названием "Comparative Safety and Effectiveness of Analgesics for Osteoarthritis", AHRQ Pub. No. 06-EHC009-EF. Эта конкретная композиция будет именоваться как "сравнительная жидкая композиция" или "сравнительная" в разделе Примеры. Однако у композиций из этих предшествующих изобретений есть недостатки в том, что они медленно сохнут и растекаются. К тому же для достижения эффективности при ОА они требуют частого применения, по 3-4 раза в день, что повышает воздействие потенциальных раздражающих кожу веществ и повышает риск раздражения кожи.
В общем смысле неспособность топических препаратов NSAID выполнять свое предназначение при ОА может быть частично обусловлена трудностями, связанными со введением молекулы через кожу в количестве, достаточном для выполнения лечебного эффекта, и таким способом, чтобы само лечение было переносимым. Обычно считается, что клиническая эффективность при ОА требует всасывания активного ингредиента и его проникновения в достаточном количестве в нижележащие воспаленные ткани, включая синовиальные оболочки и синовиальную жидкость суставов. См. Rosenstein, Topical agents in the treatment of rheumatic disorders, Rheum. Dis. Clin. North Am., 25: 899-918 (1999).
Однако кожа является существенным барьером для проникновения лекарств, поэтому, несмотря на почти четыре десятилетия широких исследований, успешность трансдермального введения лекарств в общем остается весьма ограниченной, а коммерчески доступно лишь небольшое число трансдермальных лекарственных препаратов.
В связи с нанесением топических дозовых форм на кожу может происходить целый ряд взаимодействий, в том числе типа носитель-кожа, носитель-препарат и препарат-кожа. Каждое из них может влиять на высвобождение активного агента из топической дозовой формы (Roberts M.S., Structure-permeability considerations in percutaneous absorption. In: Prediction of Percutaneous Penetration, ed. by R.C.Scott et al., vol. 2, p.210-228, IBC Technical Services, London, 1991). При этом на скорость всасывания и глубину проникновения могут повлиять различные факторы, включая активный ингредиент, носитель, рН и относительную растворимость активного агента в носителе по сравнению с кожей (Ostrenga J. et al., Significance of vehicle composition I: Relationship between topical vehicle composition, skin penetrability, and clinical efficacy. Journal of Pharmaceutical Sciences, 60: 1175-1179 (1971)). В частности, такие свойства препарата, как растворимость, размер и заряд, а также такие свойства носителя, как скорость растворения препарата, растекаемость, прилипчивость и способность к изменению мембранной проницаемости, могут оказать значительное влияние на проницаемость.
При этом наблюдается значительная вариабельность при весьма незначительных изменениях композиции. Например, в работе Naito отмечена значительная вариабельность в проникновении между топическими препаратами NSAID просто при замене гелеобразующего средства, используемого в композиции (Naito et al., Percutaneous absorption of diclofenac sodium ointment. Int. Jour. of Pharmaceutics, 24: 115-124 (1985)). Также и в работе Но отмечена значительная вариабельность в проникновении при изменении долей спирта, пропиленгликоля и воды (Но et al., The influence of cosolvents on the in-vitro percutaneous penetration of diclofenac sodium from a gel system, J. Pharm. Pharmacol., 46:636-642 (1994)). Отмечено, что эти изменения влияют на три разных параметра: (i) растворимость препарата в носителе, (ii) коэффициент распределения и (iii) эффекты на изменение структуры кожи.
Но et al. (1994) также отметили, что (i) рН носителя, (ii) растворимость препарата и (iii) вязкость матрикса геля могут влиять на проникновение из гелеобразной дозовой формы. Значение рН влияет на баланс между ионизированной и неионизированной формами препарата, которые обладают различными свойствами проникновения (Obata, International Journal of Pharmaceutics, 89: 191-198 (1993)). Вязкость может влиять на диффузию препарата из матрикса геля и его высвобождение из носителя в кожу. Растворимость препарата в носителе влияет на коэффициент распределения препарата между лекарственной формой и мембраной/тканью реципиента (Но et al. 1994).
Одним из средств обратимого понижения кожного барьера являются химические усилители проникновения. Другие методы включают ионтофорез, ультразвук, электропорацию, нагревание и микроиглы. Как минимум 250 химикатов идентифицированы как усилители, способные повысить проницаемость кожи. Базовые категории составляют пирролидоны, жирные кислоты, сложные эфиры и спирты, сульфоксиды, эфирные масла, терпены, оксазолидины, поверхностно-активные вещества, полиоли, азопроизводные и эпидермальные ферменты.
Механизмы, посредством которых усилители проникновения понижают барьерную функцию кожи, плохо изучены (см. Williams and Barry "Penetration Enhancers" Advanced Drug Delivery Reviews 56: 603-618 (2004)), однако предполагается, что эти механизмы можно классифицировать на три широкие категории: разрушение липидов, повышение проницаемости корнеоцитов и усиление распределения препарата в ткани.
Проблема с применением химических усилителей проникновения состоит в том, что лишь немногие из них могут вызвать значительное или терапевтическое усиление транспорта лекарственного вещества в удовлетворительной степени. Это происходит потому, что само разрушение кожного барьера создает возможность раздражения кожи. Чем больше разрушение, тем сильнее будет раздражение кожи. Это особенно вызывает проблемы при топических способах лечения ОА, целью которых является проникновение активного агента в ткани сустава, причем препарат нужно применять на долгосрочной основе из-за природы заболевания. Изобретатели разработали способы и композиции, доставляющие больше активного ингредиента на единицу дозы, чем ранее известные композиции, поэтому ожидается, что это приведет к снижению степени раздражения кожи.
В композициях изобретения применяется диклофенак натрия, который является широко распространенным NSAID. Диклофенак образует 4 разные соли, проявляющие значительную вариабельность в степени перехода в раствор при различных растворителях. К примеру, Minghetti полагает, что для топического применения лучше всего подходят соли диклофенака с органическими основаниями (Minghetti et al., Ex vivo study of transdermal permeation of four diclofenac salts from different vehicles. Jour. of Pharm. Sci, DOI 10.1002/jps.20770 (2007)).
Другие исследования указывают на микроэмульсии как на средство доставки диклофенака натрия (Kantarci et al., In vitro permeation of diclofenac sodium from novel microemulsion formulations through rabbit skin. Drug Development Research, 65:17-25 (2005); and Sarigullu I. et al., Transdermal delivery of diclofenac sodium through rat skin from various formulations, APS PharmSciTech, 7(4) Article 88, E1-E7 (2006)).
Другие топические композиции диклофенака раскрыты в ряде патентов, включая патенты США №4543251, 4670254, 5374661, 5738869, 6399093 и 6004566. В патентной заявке США No. 20050158348 указано, что для получения гелей широко используются различные растворители, но отмечается, что их потенциал ограничен вследствие раздражения кожи. В этой работе также отмечается, что композиции гелей связаны с быстрым прекращением действия, так как активный агент выпадает из раствора в верхних слоях кожи, что ограничивает противовоспалительное действие в более глубоких тканях. Гели настоящего изобретения предназначены для противоположного, то есть для продолжительного действия и противовоспалительного действия в более глубоких тканях.
2. Гелеобразные композиции диклофенака
Ни в одной из предшествующих работ не изложены композиции изобретения или их применение при лечении ОА. Наоборот, в этих работах подчеркивается значительная, но неудовлетворенная потребность в отношении топических способов лечения ОА для хронического применения и сложность трансдермального транспорта вообще, при этом наблюдается значительная вариабельность проницаемости при изменении элементов композиции или их относительных пропорций.
В свете вышесказанного имеется значительная потребность в усовершенствовании при разработке топических форм NSAID, пригодных для долгосрочного применения при лечении ОА. Проблема состоит в том, чтобы разработать оптимальную композицию, которая должна доставлять активное вещество в нижележащие ткани в достаточной концентрации для лечения ОА на долгосрочной основе, и в то же время уменьшить или свести к минимуму степень недопустимого раздражения кожи, вызванного разрушением кожного барьера, и при этом получить такую лекарственную форму и дозировку, которые будут способствовать содействию пациентов. Настоящее изобретение удовлетворяет эти и другие потребности.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение преодолевает недостатки предшествующего уровня техники, предоставляя гелеобразные лекарственные формы (композиции) диклофенака натрия для лечения остеоартрита, которые проявляют лучшую продолжительность высыхания, большую вязкость, повышенный трансдермальный перенос и большее фармакокинетическое всасывание in vivo по сравнению с ранее описанными композициями. Более того, предпочтительные гелеобразные композиции диклофенака натрия по настоящему изобретению обеспечивают и другие преимущества, включая подходящую стабильность в течение 6 месяцев, судя по отсутствию каких-либо существенных изменений вязкости, отсутствию разделения фаз и кристаллизации при низких температурах и низкому уровню примесей. Кроме того, данные гелеобразные композиции хорошо пристают к коже, легко размазываются, быстрее сохнут и проявляют большее всасывание in vivo по сравнению с ранее описанными композициями. Таким образом, гелеобразные композиции по настоящему изобретению обеспечивают превосходное средство доставки диклофенака натрия через кожу для лечения остеоартрита по сравнению с ранее описанными композициями.
Итак, в одном воплощении настоящего изобретения представлена гелеобразная композиция, содержащая, состоящая в основном из или состоящая из:
(i) диклофенака натрия;
(ii) DMSO;
(iii) этанола;
(iv) пропиленгликоля;
(v) загустителя;
(vi) необязательно глицерина; и
(vii) воды.
В другом воплощении настоящего изобретения представлен способ лечения остеоартрита у субъекта, страдающего болью в суставах, который включает топическое нанесение на пораженную область сустава у субъекта терапевтически эффективного количества гелеобразной композиции, содержащей, состоящей в основном из или состоящей из:
(i) диклофенака натрия;
(ii) DMSO;
(iii) этанола;
(iv) пропиленгликоля;
(v) загустителя;
(vi) необязательно глицерина; и
(vii) воды;
при этом происходит лечение остеоартрита.
В следующем воплощении предусматривается применение диклофенака натрия при получении медикамента для лечения боли, причем медикамент включает гелеобразную композицию, содержащую, состоящую в основном из или состоящую из:
(i) диклофенака натрия;
(ii) DMSO;
(iii) этанола;
(iv) пропиленгликоля;
(v) загустителя;
(vi) необязательно глицерина; и
(vii) воды.
В следующем воплощении настоящего изобретения представлена гелеобразная композиция, содержащая, состоящая в основном из или состоящая из раствора диклофенака натрия и по меньшей мере одного загустителя, который может быть выбран из полимеров целлюлозы, полимеров карбомеров, производных карбомеров, производных целлюлозы, поливинилового спирта, полиоксамеров, полисахаридов и их смесей.
В одном аспекте этого воплощения раствор диклофенака натрия содержит, состоит в основном из или состоит из:
(i) диклофенака натрия;
(ii) DMSO;
(iii) этанола;
(iv) пропиленгликоля;
(v) необязательно глицерина; и
(vi) воды.
В одном аспекте вышеприведенных воплощений загуститель может быть выбран из полимеров целлюлозы, полимеров карбомеров, производных карбомеров, производных целлюлозы, поливинилового спирта, полиоксамеров, полисахаридов и их смесей.
В одном аспекте вышеприведенных воплощений геля диклофенак натрия составляет 1-5% массы, как то 1, 2, 3, 4 или 5% массы; DMSO составляет 30-60% массы; этанол составляет 1-50% массы; пропиленгликоль составляет 1-15% массы; глицерин составляет 0-15% массы; загуститель находится в таком количестве, что конечная вязкость геля составляет от 10 до 50000 сантипуаз; а вода добавляется до 100% массы. В других аспектах глицерин составляет 0-4% массы. В следующих аспектах глицерин отсутствует.
В другом аспекте вышеприведенных воплощений диклофенак натрия составляет 2%; DMSO составляет 45,5% массы; этанол составляет 23-29% массы; пропиленгликоль составляет 10-12% массы; гидроксипропилцеллюлоза (HY119) составляет 0-6% массы; глицерин составляет 0-4%; а вода добавляется до 100% массы. В других аспектах глицерин в гелеобразной композиции отсутствует. В следующих аспектах конечная вязкость геля составляет 500-5000 сантипуаз.
Особенность вышеприведенных гелеобразных композиций состоит в том, что при нанесении их на кожу скорость высыхания и трансдермальный перенос будут выше, чем у ранее описанных композиций, таких как приведенные в патентах США №4575515 и 4652557. Другие особенности предпочтительных композиций включают снижение деградации диклофенака натрия, который разлагается меньше, чем на 0,04% за 6 месяцев при рН 6,0-10,0, например при рН 9,0.
В некоторых воплощениях гелеобразные композиции по изобретению содержат 1-5% глицерина, а при нанесении их на кожу скорость высыхания и трансдермальный перенос будут выше, чем у сравнительной жидкой композиции. В некоторых аспектах скорость высыхания приводит к образованию остатка не более 50% от исходного количества через 24 часа, а трансдермальный перенос в 1,5 или более раз выше, чем у сравнительной жидкой композиции при определении по методике с использованием ячейки Франца при ограниченном или неограниченном дозировании или том и другом.
В других воплощениях гелеобразные композиции и способы их применения обеспечивают уменьшение боли за 12 недель при топическом их применении. В различных аспектах гелеобразные композиции применяются по два раза в день, а боль может быть вызвана остеоартритом.
Эти и другие цели, воплощения и преимущества станут более понятными после прочтения вместе с фигурами подробного описания, которое следует ниже.
Краткое описание фигур
На фиг.1 представлена гистограмма скорости переноса у гелей, полученных с помощью НЕС и PVP. В диффузионные ячейки Франца вносили по 15 мг на ячейку.
На фиг.2 представлена гистограмма скорости переноса у гелей, полученных с помощью Carbopol 981 и Ultrez 10. В диффузионные ячейки Франца вносили по 200 мкл на ячейку.
На фиг.3 представлена гистограмма скорости переноса у гелей, полученных с помощью Carbopol 971 и Carbopol 981. В диффузионные ячейки Франца вносили по 50 мкл на ячейку.
На фиг.4 представлена гистограмма скорости переноса у различных гелей и сравнительной жидкой композиции. В ячейки Франца вносили по 10 мг на ячейку.
На фиг.5 представлена гистограмма, иллюстрирующая влияние рН на скорость переноса у различных гелей и сравнительной жидкой композиции. В диффузионные ячейки Франца вносили по 7 мг на ячейку.
На фиг.6 представлена гистограмма скорости переноса у различных гелей. В ячейки Франца вносили по 7 мг на ячейку.
На фиг.7 представлена гистограмма скорости переноса у различных композиций диклофенака. Сравнительную жидкую композицию (1,5% диклофенака натрия) вносили по 20 мг на ячейку Франца, препарат Solaraze® (коммерчески доступный гель с 3% диклофенака натрия) вносили по 10 мг на ячейку Франца, а композицию по изобретению, F14/2, вносили по 15 мг на диффузионную ячейку Франца. При таком дозировании во все ячейки попадало одинаковое количество диклофенака натрия.
На фиг.8 представлена гистограмма скорости переноса в мультидозовых экспериментах. Сравнительную жидкую композицию вносили по 0,9 мг на ячейку Франца через 0, 4, 8 и 12 ч. Композицию по изобретению, F14/2, вносили по 1,5 мг на ячейку Франца через 0 и 6 ч.
На фиг.9 представлена гистограмма скорости переноса у различных композиций диклофенака. В ячейки Франца вносили по 20 мг на ячейку.
На фиг.10 представлена гистограмма данных по скорости переноса диклофенака из гелей, приведенных в Baboota et al., и гелей настоящего изобретения. В ячейки Франца вносили по 4 мг на ячейку.
На фиг.11 представлен профиль высыхания по времени у трех гелеобразных и одной жидкой композиции диклофенака натрия.
На фиг.12 представлены стационарные концентрации диклофенака натрия в плазме in vivo после применения жидкой либо гелеобразной композиции.
Раскрытие сущности изобретения
I. Определения
Термин "трансдермальный" в настоящем изобретении обычно применяется для обозначения процессов, совершающихся через кожу. Термины "трансдермальный" и "чрескожный" применяются взаимозаменяемым образом по всему описанию.
Термин "топическая лекарственная форма (композиция)" в настоящем изобретении обычно применяется для обозначения таких композиций, которые можно наносить на кожу или слизистые. Топические композиции, к примеру, могут применяться для оказания терапевтической пользы пациенту или косметической пользы клиенту. Топические формы могут использоваться как для топического, так и трансдермального введения субстанций.
Термин "топическое введение" в настоящем изобретении обычно применяется для обозначения доставки субстанций, как то терапевтически активных веществ, на кожу или в локализованную область организма.
Термин "трансдермальное введение" в настоящем изобретении обычно применяется для обозначения введения через кожу. Трансдермальное введение часто применяется тогда, когда требуется системное введение активного вещества, хотя оно может использоваться и для доставки активного вещества в лежащие под кожей ткани при минимальном системном всасывании.
Термин "усилитель проникновения" в настоящем изобретении обычно применяется для обозначения веществ, улучшающих транспорт таких молекул, как активные вещества (напр., лекарства), в или через кожу. Различные заболевания могут возникать в разных местах организма либо на коже, либо под кожей, что вызывает потребность в прицельной доставке соединений. Например, при лечении остеоартрита может потребоваться доставка активного вещества в лежащие относительно глубоко ткани суставов для достижения терапевтической пользы. Таким образом, "усилитель проникновения" может применяться для усиления доставки активного вещества непосредственно в кожу или нижележащую ткань либо косвенным образом в пораженное заболеванием место через системное распределение. Усилитель проникновения может представлять собой чистое вещество или может содержать смесь различных химических образований.
Термин "ограниченное дозирование" в настоящем изобретении обычно применяется для обозначения применения ограниченного резервуара активного вещества. Резервуар активного вещества со временем истощается, что ведет к плавному снижению скорости всасывания активного вещества после достижения максимальной скорости всасывания.
Термин "неограниченное дозирование" в настоящем изобретении обычно применяется для обозначения применения большого резервуара активного вещества. Резервуар существенно не истощается со временем, что обеспечивает долгосрочный непрерывный стационарный уровень всасывания активного вещества.
В настоящем изобретении термин "сравнительная жидкая композиция" или "сравнительная" относится к такой композиции, которая описана в патентах США №4575515 и 4652557 и состоит из 1,5% диклофенака натрия, 45,5% диметилсульфоксида, 11,79% этанола, 11,2% пропиленгликоля, 11,2% глицерина и воды.
II. Гелеобразные композиции
1. Компоненты гелеобразных композиций
В стремлении получить гелеобразную композицию диклофенака натрия с улучшенными параметрами продолжительности высыхания, повышенным трансдермальным переносом и большим фармакокинетическим всасыванием in vivo, большей вязкостью, хорошим прилипанием к коже и способностью легко размазываться при сохранении стабильности во времени авторы изобретения открыли, что для получения гелеобразных композиций настоящего изобретения можно использовать неожиданно выгодную комбинацию из следующих компонентов.
Настоящим изобретением предусмотрены гелеобразные композиции, содержащие активное вещество, предпочтительно нестероидный противовоспалительный препарат или его фармацевтически приемлемую соль. Более предпочтительно нестероидное противовоспалительное средство представляет собой диклофенак, который может существовать в виде различных солей, включая соли натрия, калия и диэтиламина. В предпочтительном воплощении используется натриевая соль диклофенака. Диклофенак натрия может составлять приблизительно от 0,1% до 10%, как то 1, 2, 3, 4 или 5% массы. Как известно, при использовании натриевой соли возникают проблемы со стабильностью водного геля, состоящие в том, что высокие концентрации соли могут вызвать разрушение матрикса геля при взаимодействии с некоторыми загустителями.
В другом воплощении настоящего изобретения содержится усилитель проникновения. Усилителем проникновения может быть диметилсульфоксид ("DMSO") или его производные. DMSO может содержаться в количестве от 1% до 70% массы, более предпочтительно от 25% до 60%, как то 25, 30, 40, 45, 50, 55 или 60% массы. Предпочтительно в настоящем изобретении DMSO используется в концентрации от 40 до 50% массы, как то 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47,48, 49 и 50% и все дробные части между ними, как то 44, 44,5, 45, 45,5, 46, 46,5% и т.д.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения содержится низший спирт-алканол, как то метанол, этанол, пропанол, бутанол или их смеси. В некоторых воплощениях алканол составляет от 1 до 50% массы. Предпочтительно используется этанол в количестве 1-50% массы, как то 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 или 50% массы и все дробные части между ними.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения содержится многоатомный спирт, как то гликоль. К подходящим гликолям относятся этиленгликоль, пропилен-гликоль, бутиленгликоль, дипропиленгликоль, гексантриол и их комбинации. Предпочтительно используется пропиленгликоль в количестве 1-15% массы, как то 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15% массы и все дробные части между ними.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения содержится глицерин (также именуется глицеролом) в концентрации 0-12% массы. Предпочтительно глицерин используется в количестве 0-4% массы, как то 0, 1, 2, 3 или 4% массы и все дробные части между ними. В некоторых воплощениях глицерин в композициях не содержится.
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения представлена композиция, включающая раствор диклофенака и по меньшей мере один загуститель для образования геля. Этот по меньшей мере один загуститель настоящего изобретения может представлять собой акриловый полимер (например, полимер Carbopol, поликарбофил Noveon или полимерный эмульгатор Pemulen, которые коммерчески доступны из фирмы Noveon Inc. of Cleveland, Ohio), производное акрилового полимера, полимер целлюлозы, производное полимера целлюлозы, поливиниловый спирт, полиоксамер, полисахарид или их смесь. Предпочтительно этим по меньшей мере одним загустителем является гидроксипропилцеллюлоза (НРС), которая используется таким образом, чтобы конечная вязкость составляла от 10 до 50000 сантипуаз. Более предпочтительно конечная вязкость составляет от 500 до 20000 сантипуаз.
Настоящая гелеобразная композиция может необязательно включать по меньшей мере один антиоксидант и/или одно хелатирующее вещество.
Предпочтительные антиоксиданты для использования в настоящем изобретении могут быть выбраны из группы, состоящей из бутилированного гидрокситолуола (ВНТ), бутилированного гидроксианизола (ВНА), аскорбиллинолеата, аскорбилдипальмитата, аскорбилтокоферолмалеата, аскорбата кальция, каротеноидов, койевой кислоты, тиогликолевой кислоты, токоферола, токоферола ацетата, токоферета-5, токоферета-12, токоферета-18, токоферета-80 и их смесей.
Предпочтительные хелатирующие вещества могут быть выбраны из группы, состоящей из этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA), двуаммониевой соли EDTA, двукалиевой соли EDTA, кальций-двунатриевой соли EDTA, HEDTA, TEA-EDTA, четырехнатриевой соли EDTA, трикалиевой соли EDTA, тринатрийфосфата, диаммоний-цитрата, галактаровой кислоты, галактуроновой кислоты, глюконовой кислоты, глюкуроновой кислоты, гуминовой кислоты, циклодекстрина, цитрата калия, калиевой соли EDTMP, цитрата натрия, натриевой соли EDTMP и их смесей.
Кроме того, топические композиции настоящего изобретения также могут содержать рН-регулирующие вещества. В одном конкретном воплощении рН-регулирующим веществом является основание. К подходящим рН-регулирующим веществам относятся бикарбонаты, карбонаты и гидроксиды, как то гидроксиды щелочных и щелочноземельных металлов, а также гидроксиды переходных металлов. С другой стороны, рН-регулирующим веществом может быть и кислота, соль кислоты или их смеси. Кроме того, рН-регулирующим веществом может быть и буфер. К подходящим буферам относятся буферы на основе цитрата/лимонной кислоты, ацетата/уксусной кислоты, фосфата/фосфорной кислоты, формиата/муравьиной кислоты, пропионата/пропионовой кислоты, лактата/молочной кислоты, карбоната/угольной кислоты, аммония/аммиака и т.п. рН-регулирующее вещество содержится в количестве, достаточном для доведения значения рН композиции в интервале от рН 4,0 до 10,0, более предпочтительно от рН 7,0 до 9,5. В некоторых воплощениях незарегулированное значение рН смешанных компонентов составляет от 8 до 10, как то 9, без необходимости добавления каких-либо рН-регулирующих веществ.
2. Характеристики гелеобразных композиций
а) Трансдермальный перенос
Как представлено ниже в Примерах, настоящим изобретением предусмотрена гелеобразная лекарственная форма диклофенака натрия, которая проявляет неожиданно эффективную скорость трансдермального переноса в сравнении с ранее описанными композициями.
Соответственно, в одном воплощении данная гелеобразная лекарственная форма, содержащая нестероидное противовоспалительное средство и по меньшей мере один загуститель, имеет скорость переноса, при определении методом ограниченного дозирования в ячейке Франца, равную или большую, чем скорость переноса у сравнительной жидкой композиции. Предпочтительно скорость переноса превышает скорость переноса у сравнительной жидкой композиции. Более предпочтительно скорость переноса по меньшей мере в 1,5 раза больше, чем у сравнительной жидкой композиции. Иными словами, соотношение между: (i) скоростью переноса у гелеобразной композиции, содержащей нестероидное противовоспалительное средство и по меньшей мере один загуститель, и (ii) скоростью переноса у сравнительной жидкой композиции предпочтительно превышает 1,0, более предпочтительно составляет по меньшей мере 1,5.
В другом воплощении настоящего изобретения еще предусмотрена гелеобразная композиция диклофенака натрия, содержащая раствор диклофенака и по меньшей мере один загуститель, у которой скорость переноса, при определении методом ограниченного дозирования в ячейке Франца, по меньшей мере равна скорости переноса у самого раствора диклофенака. Предпочтительно скорость переноса у гелеобразной композиции диклофенака натрия по меньшей мере в 2,0 раза больше, чем скорость переноса у самого раствора диклофенака натрия. Более предпочтительно предусмотренная настоящим изобретением гелеобразная композиция диклофенака натрия имеет скорость переноса, по меньшей мере в 4,0 раза большую, чем у самого раствора диклофенака натрия. Иными словами, соотношение между: (i) скоростью переноса у гелеобразной композиции диклофенака натрия и (ii) скоростью переноса у раствора диклофенака натрия составляет по меньшей мере 1,0, предпочтительно по меньшей мере 2,0, более предпочтительно по меньшей мере 4,0.
В следующем воплощении настоящего изобретения предусмотрена гелеобразная композиция диклофенака натрия, содержащая диклофенак натрия и по меньшей мере один загуститель, у которой скорость переноса, при определении методом множественного ограниченного дозирования в ячейке Франца (дозирование при 2,5 мг/см2 через 0 и 6 часов), составляет по меньшей мере 0,1 мкг/ч/см2 через 24 часа, предпочтительно по меньшей мере 0,2 мкг/ч/см2 через 24 часа.
b) Вязкость
В следующем воплощении настоящего изобретения предусмотрена гелеобразная композиция, содержащая нестероидное противовоспалительное средство (NSAID) и по меньшей мере один загуститель, у которой вязкость составляет по меньшей мере 100 сП. Предпочтительно вязкость гелеобразной композиции составляет по меньшей мере 500 сП. Более предпочтительно вязкость гелеобразной композиции составляет по меньшей мере 1000 сП. В других воплощениях вязкость составляет 5000-10000, 10000-15000 или 15000-20000 сП.
В следующем воплощении настоящего изобретения предусмотрена гелеобразная композиция диклофенака, содержащая раствор диклофенака и по меньшей мере один загуститель, у которой вязкость составляет около 1000 сП, а скорость переноса - по меньшей мере 0,2 мкг/см2/ч при определении методом множественного ограниченного дозирования (2,5 мг/см2 через 0 и 6 часов) в ячейке Франца через 24 часа.
c) Стабильность
Стабильность композиции лекарственного препарата может иметь значительное влияние на продолжительность и стоимость разработки препарата, характер исследований, необходимых для подтверждения заявок в регулятивных органах, безопасность и окончательное одобрение.
Важно, к примеру, свести к минимуму количество примесей или продуктов деградации, образующихся со временем вследствие взаимодействий между различными ингредиентами в композиции. Это может быть особенно важным для композиций, предназначенных для повышения проницаемости кожи.
Так, в некоторых воплощениях настоящего изобретения предусмотрена гелеобразная композиция диклофенака натрия, которая разлагается менее чем на 1% за 6 месяцев при комнатной температуре. Более предпочтительно скорость разложения составляет менее 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2 или менее 0,1% и все дробные части между ними за 6 месяцев при комнатной температуре.
d) Продолжительность высыхания
В сравнении с ранее раскрытыми композициями, такими как в патентах США №4575515 и 4652557 (которые в настоящем изобретении именуются как "сравнительные жидкие композиции" или "сравнительные"), композиции по изобретению высыхают быстрее и в то же время достигают большего трансдермального переноса препарата. Удивительно, что можно одновременно достичь большей скорости переноса и большей скорости высыхания, поскольку известно, что увлажнение кожи вызывает повышение трансдермального переноса или проникновения. Подсыхание кожи, вызванное быстрым испарением, должно уменьшить трансдермальный транспорт препарата, остающегося на коже. Различия в продолжительности высыхания проявляются при нанесении равного количества двух препаратов на противоположные конечности. За тридцать (30) минут композиции по изобретению почти полностью высыхают, тогда как еще остается значительное количество ранее описанной жидкой композиции.
Для более количественного сравнения продолжительности высыхания проводили параллельные определения. С этой целью авторы изобретения измеряли остаточный вес композиций, помещая равные количества (100 мг) композиции предшествующего уровня техники и композиций по изобретению на чашки весов площадью 10 см2 и взвешивая остающееся количество по времени. По этой методике сразу же отмечаются различия, которые становятся очень сильными через 4 часа (табл.11 и фиг.10).
е) Фармакокинетика
Проводили сравнение всасывания диклофенака натрия из композиций по изобретению и сравнительных композиций из патентов США №4575515 и 4652557 на животных. Гели по изобретению проявляли лучшее всасывание в пересчете на дозу, чем сравнительные жидкие композиции из этих патентов. В абсолютных величинах клиническая доза гелей по изобретению давала максимальную наблюдавшуюся в плазме концентрацию (Cmax) в стационарном состоянии 81 нг/мл и площадь под кривой (AUC) 584 нг/мл по сравнению с 12 нг/мл и 106 нг/мл у сравнительных композиций.
Эти результаты подчеркивают свойства носителя при доставке активного вещества. Большие цифры у геля наблюдались даже при том, что композицию раствора наносили четыре (4) раза в день (в сумме 5,2 мл) в сравнении с двумя (2) разами в день (в сумме 4,0 мл) для гелей.
III. Получение гелеобразных композиций
В следующем воплощении настоящего изобретения предусмотрен способ получения гелеобразных композиций диклофенака натрия. Гелеобразные композиции по настоящему изобретению предпочтительно получают путем выполнения следующих операций: (i) диспергирования загустителя, его производного и/или смеси в диметилсульфоксиде и перемешивания в течение 1 часа; (ii) растворения диклофенака натрия в водно-спиртовой смеси (напр., смеси этанол/вода); (iii) диспергирования пропиленгликоля и глицерина в растворе NSAID по п. (ii); и (iv) внесения полученного раствора NSAID в смесь загуститель/диметилсульфоксид и перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре. С другой стороны, гелеобразные композиции по настоящему изобретению можно получить путем выполнения следующих операций: (i) растворения NSAID (напр., диклофенака натрия) в спиртовом растворе DMSO (напр., смеси этанол/ диметилсульфоксид); (ii) диспергирования загустителя, его производного и/или смеси в растворе вода/пропиленгликоль/глицерин и перемешивания в течение 1 часа; (iii) внесения раствора NSAID по п. (i) в смесь загустителя по п. (ii) и перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре. Также при этих процессах смешивания можно использовать нагревание, что будет способствовать образованию геля.
Диклофенак натрия может содержаться в пределах от 0,1% до 10% массы, как то 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0, 8,0 и 9,0% массы.
IV. Способы применения
Композиции изобретения особенно подходят для применения при хроническом лечении остеоартрита (ОА). Они также могут оказаться полезными для лечения других хронических заболеваний суставов, характеризующихся болью в суставах, дегенерацией суставного хряща, нарушением движений и ригидностью. К подходящим суставам относятся колени, локти, кисти рук, запястья и бедра.
Вследствие большей скорости переноса и большего всасывания in vivo предполагается, что композиции настоящего изобретения можно вводить при меньшей дозировке, чем ранее описанные формы. В частности, предусматривается, что композиции по изобретению можно применять по схеме два раза в день или раз в день при лечении ОА. Это будет означать существенное улучшение, так как уменьшение дозировки ассоциируется с лучшим содействием пациентов, что является важным фактором при лечении хронических заболеваний.
Подходящее количество для нанесения за один раз в общем зависит от размеров сустава, которые колеблются в зависимости от индивидуума и от сустава, тем не менее подходящее количество может составлять от 0,5 мкл/см2 до 4,0 мкл/см2. Предпочтительно это количество составляет от 2,0 до 3,0 мкл/см2.
Композиции настоящего изобретения, если нужно, могут быть помещены во флакон или банку либо иной контейнер, одобренный FDA, который может содержать одну или несколько стандартных дозовых форм, содержащих активный ингредиент. Упаковка или дозатор могут быть снабжены уведомлением, связанным с контейнером, в форме, предписанной правительственным учреждением, регулирующим изготовление, применение или продажу фармацевтических препаратов, в котором отмечено разрешение учреждения на применение данной формы композиций для людей или для ветеринарного применения. Такое уведомление, к примеру, может представлять собой маркировку, одобренную Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лекарств, отпускаемых по рецепту, или вкладыш установленной формы. Композиции, содержащие препараты по изобретению, заключенные в совместимый фармацевтический носитель, также могут быть изготовлены, помещены в соответствующий контейнер и маркированы для лечения указанного заболевания.
Следующие примеры приводятся для иллюстрации, а не для ограничения данного изобретения.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Пример 1. Материалы и методы
В табл.1 представлен перечень материалов, используемых в нижеприведенных примерах.
| Таблица 1 | |||||
| Материалы | |||||
| Сокращение | Наименование | Мол. масса | Фирма | Кат. № | CAS |
| ВНА | Бутилированный гидроксианизол | 180,24 | Sigma | B1253 | 25013-16-5 |
| ВНТ | Бутилированный гидрокситолуол | 220,36 | Spectrum | BH110-07 | 128-37-0 |
| Carb940 | Carbopol 940 | Noveon | Carbopol 940 | 9003-01-4 | |
| Carb971 | Carbopol 971 | Noveon | Carbopol 971 | 9003-01-4 | |
| Carb974 | Carbopol 974 | Noveon | Carbopol 974 | 9003-01-4 | |
| Carb981 | Carbopol 981 | Noveon | Carbopol 981 | 9003-01-4 | |
| Саrb1342 | Carbopol 1342 | Noveon | Carbopol 1342 | 9003-01-4 | |
| Diclo | Диклофенак натрия | 318,1 | Labochim | 15307-79-6 | |
| DMSO | Диметилсульфоксид (USP) | 78,1 | Gaylord | EM-2951 | 67-68-5 |
| EDTA | Na2-EDTA·2H2O | VWR | MK139504 | 6381-92-6 | |
| EtOH | Этанол (USP) | 46,1 | Spectrum | G1015 | 64-17-5 |
| Gly | Глицерин (USP) | 92,1 | Proctor &Gamble | Superol V | 56-81-5 |
| Guar | Смола гуаровая | Spectrum | G1044 | 9000-30-0 | |
| НЕС | Гидроксиэтилцеллюлоза Natrasol 250 М | Hercules | Natrasol 250 M | 9004-62-0 | |
| HPMC | Гидроксипропилметилцеллюлоза | Dow Chemical | Methocel E4M | 9004-65-3 | |
| HY117 | Гидроксипропилцеллюлоза | 95,0 | Spectrum | HY117 | 9004-64-2 |
| HY119 | Гидроксипропилцеллюлоза | 370,0 | Spectrum | HY119 | 9004-64-2 |
| Locu | Смола рожкового дерева | Spectrum | L1135 | 9000-40-2 | |
| Peg300 | Полиэтиленгликоль 300 (USP) | ~300 | Spectrum | PO108 | 25322-68-3 |
| PG | Пропиленгликоль (USP) | 76,1 | Dow Chemical | 57-55-6 | |
| PVA | Поливиниловый спирт | 44,1 | Sigma | 81386 | 9002-89-5 |
| PVP | Поливинилпирролидон | 360,0 | Sigma | 81440 | 9003-39-8 |
| Р407 | Полиоксамер 407 | Spectrum | P1126 | 9003-11-6 | |
| Ultrez 10 | Ultrez 10 | Noveon | Ultrez 10 | 9003-01-4 | |
Общая методология для подготовки каждого из приведенных примеров имеет следующий вид, если только не указано иначе.
Конечный вес каждой композиции составлял 25 г при приготовлении в стеклянных флаконах на 50 мл. Для перемешивания гелей использовали вибрационные или магнитные мешалки.
Вязкость измеряли при 22°С на программируемом реометре Brookfield DV-111 Ultra с насадкой LV Spindle #31 при 10 об/мин. Для проверки на стабильность гели хранили при комнатной температуре или в инкубаторе при 50°С. Оценивали изменения окраски или внешнего вида по времени, включая разделение фаз.
Концентрация DMSO была одинаковой во всех экспериментах (45,5% массы). Пропиленгликоль составлял 11 либо 11,2% массы. Концентрация этанола колебалась от 11% до 30% массы. Концентрация глицерина колебалась от 0 до 11,2% массы. Концентрация диклофенака натрия составляла 1,5% либо 2% массы. Для компенсации количества неактивных веществ, загустителей и диклофенака натрия в растворе использовали воду.
Для анализа скорости переноса диклофенака натрия из различных гелеобразных композиций через мембрану субстрата ставили опыты в диффузионных ячейках Франца. Диффузионные ячейки Франца являются распространенным и хорошо известным методом измерения скорости трансдермального переноса. Общая методика применения ячейки Франца описана в Franz T.J., Percutaneous absorption: on the relevance of in vitro data. J. Invest. Derm. 64: 190-195 (1975). В настоящих Примерах использовали следующую методику.
Ячейки Франца с приемным отсеком объемом 3 мл использовали вместе с расщепленным лоскутом трупной кожи (0,015''-0,018'', AlloSource). Донорный отсек имел площадь ~0,5 см2. Приемные отсеки заполняли изотоническим физраствором с фосфатным буфером (PBS) с добавлением 0,01% азида натрия. Кромки ячеек Франца покрывали вакуумной смазкой, чтобы обеспечить полную герметичность, и прижимали с равномерным давлением с помощью зажима (SS #18 VWR 80073-350). После сборки ячеек Франца кожный лоскут увлажняли в течение 45 мин с помощью PBS. Затем PBS удаляли, а на лоскут наносили соответствующее количество композиции. Уровень дозирования составлял от 2 мг/см2 (что считается ограниченной дозой) до 200 мг/см2 (что считается неограниченной дозой). Затем донорный отсек закрывали крышкой, чтобы исключить испарение. Приемные отсеки ячеек Франца поддерживали при 37°С (температура на поверхности кожи составляет ~31°С) в сухом блоке с непрерывным перемешиванием на магнитной мешалке. Из приемных отсеков отбирали пробы через различные промежутки времени. Измерения проводили в 6-кратных повторах. Концентрацию диклофенака в пробах определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Композиции по изобретению давали лучшие результаты, чем сравнительная композиция в рамках ограниченного дозирования - ограниченное дозирование оказалось значительно лучшим способом прогнозирования показателей композиции в ситуации in vivo, чем неограниченное дозирование.
А. ГЕЛЕОБРАЗНЫЕ КОМПОЗИЦИИ, ПОЛУЧЕННЫЕ НА ОСНОВЕ РАСТВОРА СРАВНИТЕЛЬНОЙ ЖИДКОЙ КОМПОЗИЦИИ
Пример 2. Гелеобразные композиции с различными загустителями на основе раствора сравнительной жидкой композиции
Сначала протестировали различные загустители, включая карбомеры, поливинил-пирролидон, смолу рожкового дерева, полимеры целлюлозы и поливиниловый спирт, на предмет эффективности при образовании геля диклофенака натрия, используя в качестве основы раствор сравнительной жидкой композиции. В гелеобразных композициях настоящего примера сначала готовили раствор сравнительной жидкой композиции, а затем прямо в эту основу добавляли загуститель. Для того чтобы облегчить внедрение загустителя, применяли ультразвуковую обработку и нагревание (при 60°С) вместе с энергичной обработкой на вибромешалке и гомогенизацией.
Некоторые загустители, в особенности гуаровая смола, смола рожкового дерева, метоцель (НРМС), поливиниловый спирт и полиоксамер 407, оказались неспособными образовать стабильные гели. В частности, отмечалось немедленное разделение фаз, неэффективное загустевание и нерастворимость загустителей. Гели, исходно проявлявшие стабильность, были получены с некоторыми полимерами целлюлозы, включая гидроксиэтилцеллюлозу (Natrosol HHX) и гидроксипропилцеллюлозу (HY119). Исходно устойчивые гели образовывали и другие загустители - PVP и акриловые полимеры.
Ниже представлены особенности получения гелеобразных композиций по каждому загустителю.
Загустители из НЕС. Низкомолекулярную гидроксиэтилцеллюлозу (НЕС) (конкретно гидроксиэтилцеллюлоза типа 250 М Pharm (Natrosol®)) диспергировали в смеси диметилсульфоксида, пропиленгликоля, глицерина и воды и оставляли набухать в течение примерно 1 часа. Диклофенак натрия растворяли в этаноле и вносили в смесь растворителей с НЕС, получая окончательный состав. Хотя гели на основе НЕС и образуются сравнительно легко и проявляют хороший профиль переноса, но они имеют желтоватую окраску и подвержены разделению фаз при продолжительных сроках хранения. В табл.2 приведен состав этих композиций, а на фиг.1 представлены полученные значения переноса у этих композиций в сравнении со сравнительной жидкой композицией.
Загустители из PVP. PVP добавляли вплоть до 8% после смешивания всех других компонентов основы сравнительной жидкой композиции. Гели на основе PVP прозрачны по природе, но страдают нежелательной липкостью при высыхании. В табл.2 и на фиг.1 приведен состав и данные по переносу для этого геля. В данном примере в диффузионные ячейки Франца вносили по 15 мг на ячейку. Как видно из фиг.1, гели на основе PVP проявляют весьма хорошие показатели, но их нежелательные эстетические качества не делают их идеальными для коммерческого применения.
| Таблица 2 | |||||
| Компоненты гелей на основе НЕС и PVP, использовавшихся для получения данных по скорости переноса, представленных на фиг.1 | |||||
| Название композиции | Hec1b | Hec2b | PVP1b | PP54 | Сравнительная |
| Содержание в % | мас.% | мас.% | мас.% | мас.% | мас.% |
| Вода | 18,81 | 18,81 | 18,81 | 18,31 | 18,81 |
| Диметилсульфоксид | 45,50 | 45,50 | 45,50 | 45,50 | 45,50 |
| Пропиленгликоль | 11,20 | 11,20 | 11,20 | 11,20 | 11,20 |
| Этанол | 11,79 | 11,79 | 11,79 | 11,79 | 11,79 |
| Глицерин | 11,20 | 11,20 | 11,20 | 11,20 | 11,20 |
| Диклофенак натрия | 1,50 | 1,50 | 1,50 | 2,00 | 1,50 |
| Загуститель | НЕС | НЕС | PVP | Carb971 | нет |
| добавлено в раствор, % масса/объем | 1,10 | 1,30 | 8,00 | 1,00 | |
Карбополовые загустители. Гели на основе карбопола получали посредством: (1) диспергирования акрилового полимера в смеси воды, глицерина и пропиленгликоля с последующим перемешиванием в течение 1 часа; (2) приготовления второго раствора из 1,5% диклофенака натрия, растворенного в этаноле и DMSO; (3) внесения раствора диклофенака в карбополовую фазу. Альтернативный способ получения карбополовых гелей заключается в следующем: (1) диспергировании карбопола в диметилсульфоксиде и перемешивании в течение 1 часа; (2) растворении диклофенака натрия в смеси этанол/вода/пропиленгликоль; (3) диспергировании глицерина в растворе диклофенака; и (4) внесении раствора диклофенака в смесь полимера с диметилсульфоксидом и перемешивании в течение 1 часа при комнатной температуре. Эти способы получения смесей могут выполняться при комнатной температуре или при повышенной температуре, если нужно. Для получения гелей использовали различные карбополи, включая Carbopol 1342, 941, 971, 981, 974 и Ultrez 10 (Noveon, Inc.). Все карбополовые гели были прозрачными и оказались устойчивыми и к циклическому замораживанию-оттаиванию, и к инкубации при повышенной температуре (50°С) в течение 1 месяца и обладали хорошими характеристиками текучести. В табл.2, 3 и 4 приведен состав этих гелей, а на фиг.1, 2 и 3 представлены относительные скорости переноса. Устойчивый и прозрачный гель можно было получить при концентрации карбопола ~ >0,3% массы при получении гелей с 1,5% диклофенака натрия. При 2% диклофенака натрия для получения устойчивых гелей требовалось ~ >0,9% мас. карбопола. Точное количество карбопола, необходимое для получения геля, зависело от используемого типа карбопола.
Для композиций из табл.3 в диффузионные ячейки Франца вносили по 200 мкл геля на ячейку. Карбополовые гели одинаково проявляли более высокие скорости переноса, чем сравнительная композиция (см. фиг.2). Более густые гели (т.е. гели с большим содержанием карбопола по массе) проявляли чуть меньшую скорость переноса, чем композиции с меньшим содержанием одного и того же карбопола.
| Таблица 3 | |||||||
| Компоненты гелей на основе Carbopol 981 и Ultrez 10, использовавшихся для получения данных по скорости переноса, представленных на фиг.2 | |||||||
| Название композиции | PUA | PUB | PUC | P981a | P981b | P981c | Сравнительная |
| Содержание в % | мас.% | мас.% | мас.% | мас.% | мас.% | мас.% | мас.% |
| Вода | 18,81 | 18,81 | 18,81 | 18,81 | 18,81 | 18,81 | 18,81 |
| Диметилсульфоксид | 45,50 | 45,50 | 45,50 | 45,50 | 45,50 | 45,50 | 45,50 |
| Пропиленгликоль | 11,20 | 11,20 | 11,20 | 11,20 | 11,20 | 11,20 | 11,20 |
| Этанол | 11,79 | 11,79 | 11,79 | 11,79 | 11,79 | 11,79 | 11,79 |
| Глицерин | 11,20 | 11,20 | 11,20 | 11,20 | 11,20 | 11,20 | 11,20 |
| Диклофенак натрия | 1,50 | 1,50 | 1,50 | 1,50 | 1,50 | 1,50 | 1,50 |
| Загуститель | Ultrez | Ultrez | Ultrez | Carb981 | Carb981 | Carb981 | нет |
| добавлено в раствор, % масса/объем | 0,90 | 1,03 | 1,16 | 0,90 | 1,06 | 1,22 | |
В гели на основе карбопола, НЕС или PVP также можно добавить антиоксиданты и хелаторы. Добавление EDTA в карбополовые гели само по себе ведет к появлению легкой мутности. Гели с ВНА меняли окраску при инкубации при повышенной температуре. Смесь ВНТ и EDTA в карбополовых гелях не вызывала изменения окраски, и гели оставались прозрачными. Для композиций из табл.4 в диффузионные ячейки Франца вносили по 50 мкл на ячейку. На фиг.3 представлены скорости переноса для этих гелей. Добавление хелаторов и консервантов не оказывало влияния на скорости переноса.
| Таблица 4 | ||||
| Компоненты гелей на основе Carbopol 971 и Carbopol 981, использовавшихся для получения данных по скорости переноса, представленных на фиг.3 | ||||
| Название композиции | РР51 | PP52 | PP53 | Сравнительная 2% |
| Содержание в % | мас.% | мас.% | мас.% | мас.% |
| Вода | qs | qs | qs | 18,31 |
| Диметилсульфоксид | 45,50 | 45,50 | 45,50 | 45,50 |
| Пропиленгликоль | 11,20 | 11,20 | 11,20 | 11,20 |
| Этанол | 11,79 | 11,79 | 11,80 | 11,79 |
| Глицерин | 11,20 | 11,20 | 11,20 | 11,20 |
| Диклофенак натрия | 2,00 | 2,00 | 2,00 | 2,00 |
| ВНТ | 0,10 | 0,10 | ||
| EDTA | 0,05 | 0,05 | ||
| Загуститель | Carb971 | Carb971 | Carb981 | нет |
| добавлено, % мас. | 1,00 | 1,00 | 0,90 | |
В. СРАВНИТЕЛЬНЫЕ ПРИМЕРЫ
Пример 3. Сравнение трансдермального переноса у различных гелеобразных композиций с DMSO и сравнительной жидкой композиции
Готовили ряд гелеобразных композиций диклофенака, в которых раствор основы был переделан из основы сравнительной композиции. В частности, варьировали массовую долю пропиленгликоля, этанола, глицерина, воды и диклофенака. В этих новых композициях массовая доля химических компонентов составляла: 45,5% DMSO, 20-30% этанола, 10-12% пропиленгликоля, 0-4% глицерина, 2% диклофенака натрия, а загуститель и воду добавляли до 100% массы.
В этом новом растворе основы протестировали несколько загустителей. Многие из этих загустителей не смогли образовать устойчивые гели; в частности, карбополовые гели оказались неустойчивыми. Но целлюлозные загустители были одинаково эффективными при гелеобразовании. Самыми эстетически приятными из них были гели, полученные с гидроксипропилцеллюлозой (HY117, HY119, HY121). Эти гели легко размазываются, однородны по природе, быстро высыхают и проявляют хорошую текучесть.
Гидроксипропилцеллюлозные гели получали путем смешивания всех составных частей, а затем добавления загустителя под конец с последующим перемешиванием. Эти гели также могут быть получены путем диспергирования гидроксипропилцеллюлозы в водной фазе перед добавлением растворителя. Для усиления гелеобразования можно применять нагревание. Гидроксипропилцеллюлозные гели были прозрачными и легко растекались. Они оставались устойчивыми в течение по меньшей мере 6 месяцев, не проявляли разделения фаз и проявляли незначительное смещение рН и низкое содержание продуктов деградации (<0,04%). Представленные на фиг.4-9 данные по композициям из табл.5-10 свидетельствуют, что гидроксипропилцеллюлозные гелеобразные композиции диклофенака натрия по настоящему изобретению также обеспечивают почти в 4 раза большую скорость трансдермального переноса, чем сравнительная жидкая композиция.
Проводили опыты по определению относительного трансдермального переноса у различных гелеобразных композиций диклофенака по настоящему изобретению в сравнении со сравнительной жидкой композицией из патентов США №4575515 и 4652557 ("сравнительная" в табл.5-10). Соответственно, для сравнения скорости переноса диклофенака у различных гелеобразных композиций диклофенака и сравнительной жидкой композиции применяли описанную выше методику с ячейкой Франца.
Для композиций из табл.5 в ячейки Франца вносили по 10 мг на ячейку. Новый гель (F14/2) с переделанным раствором основы из сравнительной жидкой композиции проявлял большую скорость высыхания и лучшую кинетику переноса (см. фиг.4). Скорость переноса у этих гелей была не столь высока, как у карбополовых гелей (F971), но скорость высыхания была существенно выше.
| Таблица 5 | ||||
| Компоненты различных гелей и сравнительной жидкой композиции, использовавшихся для получения данных по скорости переноса, представленных на фиг.4 | ||||
| Название композиции | Сравнительная | F14/2 гель 2,5% | F14/2 гель 4,0% | F971 |
| Содержание в % | мас.% | мас.% | мас.% | мас.% |
| Вода | 18,31 | 12,50 | 12,50 | 17,16 |
| Диметилсульфоксид | 45,50 | 45,50 | 45,50 | 45,50 |
| Пропиленгликоль | 11,20 | 11,00 | 11,00 | 11,20 |
| Этанол | 11,79 | 26,50 | 25,00 | 11,79 |
| Глицерин | 11,20 | 11,20 | ||
| Диклофенак натрия | 1,50 | 2,00 | 2,00 | 2,00 |
| Загуститель | нет | HY119 | HY119 | Carb971 |
| добавлено, % мас. | 2,50 | 4,00 | 1,15 | |
Для композиций из табл.6 в диффузионные ячейки Франца вносили по 7 мг на ячейку. Снижение рН вызывало заметное повышение скорости переноса (см. фиг.5).
| Таблица 6 | |||||
| Компоненты различных гелей и сравнительной жидкой композиции, использовавшихся для получения данных по скорости переноса, представленных на фиг.5 | |||||
| Название композиции | Сравнительная | F14/2 гель 2,5% | F14/2 гель 4,0% | F971 | F14/2 гель 2,5%+HCl |
| Содержание в % | мас.% | мас.% | мас.% | мас.% | мас.% |
| Вода | 18,81 | 12,50 | 12,50 | 17,16 | 12,50 |
| Диметилсульфоксид | 45,50 | 45,50 | 45,50 | 45,50 | 45,50 |
| Пропиленгликоль | 11,20 | 11,00 | 11,00 | 11,20 | 11,00 |
| Этанол | 11,79 | 26,50 | 25,00 | 11,79 | 26,50 |
| Глицерин | 11,20 | 11,20 | |||
| Диклофенак натрия | 1,50 | 2,00 | 2,00 | 2,00 | 2,00 |
| конц. HCl | *** до рН 5,3 | ||||
| рН | 9,00 | 9,43 | 9,67 | 6,77 | 5,30 |
| Загуститель | нет | HY119 | HY119 | Carb971 | HY119 |
| добавлено, % мас. | 2,50 | 4,00 | 1,15 | 2,50 | |
Для композиций из табл.7 в ячейки Франца вносили по 7 мг на ячейку. Полученные скорости переноса для этих композиций представлены на фиг.6.
| Таблица 7 | |||||
| Компоненты различных гелей, использовавшихся для получения данных по скорости переноса, представленных на фиг.6 | |||||
| Название композиции | Сравнительная | F14/2 гель 2,5% | НаСа2 | НаСа | F14/2гель рН 5,3 |
| Содержание в % | мас.% | мас.% | мас.% | мас.% | мас.% |
| Вода | 18,81 | 12,50 | 22,30 | 26,30 | 12,50 |
| Диметилсульфоксид | 45,50 | 45,50 | 45,50 | 45,50 | 45,50 |
| Пропиленгликоль | 11,20 | 11,00 | 11,20 | 11,20 | 11,00 |
| Этанол | 11,79 | 26,50 | 12,00 | 12,00 | 26,50 |
| Глицерин | 11,20 | ||||
| Диклофенак натрия | 1,50 | 2,00 | 2,00 | 2,00 | 2,00 |
| конц. HCl | *** до рН 5,3 | ||||
| pH | 9,00 | 9,43 | 6,80 | 6,71 | 5,30 |
| Загуститель | нет | HY119 | Carb971 | Carb971 | HY119 |
| добавлено, % мас. | 2,50 | 1,00 | 1,00 | 2,50 | |
Для композиций из табл.8 в диффузионные ячейки Франца вносили сравнительную жидкую композицию (1,5% диклофенака натрия) по 20 мг на ячейку, препарат Solaraze® (коммерчески доступный гель с 3% диклофенака натрия) по 10 мг на ячейку и F14/2 по 15 мг на ячейку. При таком дозировании во все ячейки попадало одинаковое количество диклофенака натрия. F14/2 опять давал лучшие показатели по сравнению с другими композициями (см. фиг.7).
| Таблица 8 | |||
| Компоненты различных композиций диклофенака, использовавшихся для получения данных по скорости переноса, представленных на фиг.7 | |||
| Название композиции | Сравнительная | Solaraze® | F14/2 гель 2,5% |
| Содержание в % | мас.% | мас.% | мас.% |
| Вода | 18,81 | 12,50 | |
| Диметилсульфоксид | 45,50 | 45,50 | |
| Пропиленгликоль | 11,20 | 11,00 | |
| Этанол | 11,79 | 26,50 | |
| Глицерин | 11,20 | ||
| Диклофенак натрия | 1,50 | 3,00 | 2,00 |
| Загуститель | нет | HY119 | |
| добавлено, % мас. | 2,50 | ||
Для композиций из табл.9 в ячейки Франца вносили сравнительную жидкую композицию по 0,9 мг на ячейку через 0, 4, 8 и 12 ч. F14/2 вносили по 1,5 мг на ячейку через 0 и 6 ч. Интегральная доза из геля была значительно выше, чем у сравнительного раствора, обеспечивая повышение переноса в ~1,5 раза (см. фиг.8).
| Таблица 9 | |||
| Компоненты композиций, использовавшихся в опытах с многократным дозированием из фиг.8 | |||
| Название композиции | Сравнительная | F14/2 гель 2,5% | F14/2 гель рН 8,5 |
| Содержание в % | мас.% | мас.% | мас.% |
| Вода | 18,81 | 45,50 | |
| Диметилсульфоксид | 45,50 | 11,00 | |
| Пропиленгликоль | 11,20 | 26,50 | |
| Этанол | 11,79 | 12,50 | |
| Глицерин | 11,20 | ||
| Диклофенак натрия | 1,50 | 3,00 | 2,00 |
| конц. HCl | *** до рН 8,5 | ||
| Загуститель | нет | HY119 | HY119 |
| добавлено, % мас. | 2,50 | 2,50 | |
Для композиций из табл.10 в ячейки Франца вносили по 20 мг на ячейку. Полученные скорости переноса для этих композиций представлены на фиг.9.
| Таблица 10 | |||||
| Данные по переносу у различных композиций диклофенака. В ячейки Франца вносили по 20 мг на ячейку. | |||||
| Название композиции | F14/2 гель 2,5% | F14/2 раствор | F971 | Сравнит. 2,0% | Сравнительная |
| Содержание в % | мас.% | мас.% | мас.% | мас.% | мас.% |
| Вода | 12,50 | 12,50 | 17,16 | 18,31 | 18,81 |
| Диметилсульфоксид | 45,50 | 45,50 | 45,50 | 45,50 | 45,50 |
| Пропиленгликоль | 11,00 | 11,00 | 11,20 | 11,20 | 11,20 |
| Этанол | 25,50 | 29,00 | 11,79 | 11,79 | 11,79 |
| Глицерин | 11,20 | 11,20 | 11,20 | ||
| Диклофенак натрия | 2,00 | 2,00 | 2,00 | 2,00 | 1,50 |
| Загуститель | HY119 | нет | Carb971 | нет | нет |
| добавлено, % мас. | 3,50 | 4,00 | 1,10 | ||
Пример 4. Сравнительные данные по трансдермальному переносу у различных гелей диклофенака
Проводили опыты по определению относительного трансдермального переноса у гелеобразных композиций диклофенака по настоящему изобретению в сравнении с ранее описанными композициями, как то гелеобразной композицией диклофенака диэтиламина, описанной в Baboota et al. Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol., 28: 109-114 (2006). Соответственно, для сравнения скорости переноса у трех композиций диклофенака, описанных в работе Baboota, и у носителя геля по настоящему изобретению применяли описанную выше методику с ячейкой Франца. В качестве активного вещества использовали диэтиламиновую форму диклофенака, так как именно она использовалась в работе Baboota. Точный состав композиций, использовавшихся в этих опытах, приведен ниже в табл.11. Композиции Baboota обозначены как FY1, FY2 и FY3, а гелеобразные композиции с использованием носителя по настоящему изобретению и диклофенака диэтиламина в качестве активного вещества обозначены как G14/2_m. Также в это исследование была включена сравнительная жидкая композиция ("сравнительная"). Одним из главных отличий между составом композиций Baboota и композиций, раскрытых в настоящем изобретении, является более высокая концентрация DMSO в композициях настоящего изобретения (45,5% массы против 10% массы).
Как видно из данных, представленных на фиг.10, несмотря на то, что композиции Baboota тоже представляют собой гель, носитель настоящего изобретения обеспечивает значительно большую скорость переноса. Через 12 часов гель настоящего изобретения дает интегральную дозу в 26,8 мкг/см2 против 8,9 мкг/см2 у самого лучшего из гелей Baboota. Таким образом, гель настоящего изобретения имеет почти в 3 раза большую скорость переноса и накопления диклофенака, чем аналогичный гель, описанный в работе Baboota. Отметим, что эти опыты проводились при ограниченном дозировании, которое лучше соответствует клинической дозировке незамкнутой композиции, которая наносится периодически, но не должна постоянно контактировать с кожей. Кроме того, гели Baboota к тому же имеют большее содержание активного вещества, 3,4% массы по сравнению с 2% у композиций с носителем по изобретению.
Наблюдались и другие преимущества, включая консистенцию и устойчивость геля по настоящему изобретению в сравнении с гелем Baboota. В отличие от ровной и однородной консистенции геля по изобретению гелеобразные композиции Baboota были мутными и комковатыми, то есть они не сохраняли гелеобразную консистенцию. По этой причине следует ожидать, что у композиций Baboota будут проблемы с устойчивостью и короткие сроки годности.
Таким образом, хотя обе эти композиции и являются гелеобразными, но при непосредственном сравнении по методике ограниченного дозирования композиция настоящего изобретения значительно более эффективна при трансдермальной доставке активного вещества диклофенака в сравнении с другой гелеобразной формой, описанной Baboota et al. Более того, как видно из фиг.7, композиция настоящего изобретения также проявляла себя лучшим образом при сравнении с гелем диклофенака Solaraze® - препаратом, который сейчас имеется в продаже. Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает гелеобразную композицию диклофенака натрия, обладающую неожиданно превосходными свойствами (напр., в отношении таких параметров, как скорость трансдермального переноса, благоприятная консистенция композиции и большая устойчивость и срок годности) в сравнении с приведенной ранее гелеобразной композицией диклофенака диэтиламина, описанной в работе Baboota, или композицией диклофенака натрия, представленной гелем Solaraze®.
Для композиций из табл.11 в диффузионные ячейки Франца ограниченно вносили по 4 мг на ячейку.
| Таблица 11 | |||||
| Компоненты гелей диклофенака диэтиламина, использовавшихся для получения данных по скорости переноса, представленных на фиг.10 | |||||
| Название композиции | FY1 | FY2 | FY3 | G14/2_m | Сравнительная |
| Содержание в % | мас.% | мас.% | мас.% | мас.% | мас.% |
| Диметилсульфоксид | 10,00 | 10,00 | 10,00 | 45,50 | 45,50 |
| Этанол | 25,00 | 25,00 | 25,00 | 26,50 | 11,79 |
| PEG 400 | 15,00 | 15,00 | 15,00 | ||
| Пропиленгликоль | 15,00 | 15,00 | 15,00 | 11,00 | 11,20 |
| Триэтаноламин | 0,50 | 0,50 | 0,50 | ||
| DMSO | |||||
| Вода | qs | qs | qs | 12,50 | 18,81 |
| Карбоксиметилцеллюлоза натриевая | 6,00 | ||||
| Глицерин | 11,20 | ||||
| Загуститель | Carb940 | PVA | Carb940 | HY119 | нет |
| добавлено, % мас. | 1,00 | 20,0 | 0,50 | 2,50 | |
| Активное: диклофенак диэтиламина, % мас. | 3,40 | 3,40 | 3,40 | 2,00 | 1,50 |
Пример 5. Сравнение времени высыхания/остаточного веса у раствора сравнительной жидкой композиции и соответствующего геля
Для того чтобы оценить продолжительность высыхания у раствора сравнительной жидкой композиции в сравнении с соответствующим гелем проводили опыт, описанный в настоящем примере. Делали одинаковые навески (100 мг) раствора сравнительной жидкой композиции или гелеобразной композиции диклофенака натрия на пластиковых чашках весов и размазывали по ним площадью в 10 см2, а затем оставляли подвергаться воздействию окружающей среды. Через заданные промежутки времени снова взвешивали пластиковые чашки весов, чтобы определить массу остающейся на чашках весов композиции. Как видно из данных, приведенных в табл.12 и на фиг.11, неожиданно оказалось, что даже после высыхания в течение 24 часов почти вся масса (почти 90%) первоначально нанесенной композиции сравнительной жидкой формы оставалась на чашке весов. Таким образом, масса сравнительной жидкой композиции менялась очень мало за приведенные промежутки времени, а это значит, что высыхание жидкой композиции происходит очень медленно.
Напротив, уже за первые 5 минут три гелеобразные композиции проявляли более быстрое высыхание, чем жидкая композиция. После высыхания в течение 4 часов у двух гелей, содержащих 2% или 4% НРС, осталось 70% массы по сравнению с более чем 90% остающейся жидкой композиции. К 24 часам это отличие стало еще более выраженным, так как у двух гелеобразных композиций, содержащих 2% или 4% НРС, осталось свыше 20% и 30% массы соответственно и чуть меньше 60% массы у геля F971, по сравнению с почти 90% остающейся жидкой композиции. Этот результат неожидан, так как следовало бы ожидать, что жидкая композиция будет терять вес быстрее и поэтому будет иметь меньшую продолжительность высыхания, чем полутвердая гелеобразная композиция. Таким образом, этот пример показывает, что гелеобразные композиции настоящего изобретения проявляют лучшие характеристики высыхания, чем сравнимая жидкая композиция.
Так, в некоторых воплощениях настоящего изобретения представлена композиция, имеющая такую продолжительность высыхания, что после высыхания в течение 24 часов от исходного количества остается не более 50% массы в виде остатка, предпочтительно после высыхания в течение 24 часов от исходного количества остается 30-40% или меньше массы в виде остатка.
Улучшение продолжительности высыхания у гелеобразных композиций настоящего изобретения обеспечивает большее удобство применения и должно вести к лучшему содействию пациентов. Таким образом, настоящее изобретение предоставляет гелеобразную композицию с улучшенными характеристиками высыхания, а также обеспечивает улучшенную доставку лекарственного препарата, о чем свидетельствуют положительные данные по трансдермальному переносу, представленные в вышеприведенных примерах.
| Таблица 12 | ||||
| Продолжительность высыхания у гелей и раствора сравнительной жидкой композиции | ||||
| Название композиции | Сравнительная | F14/2 гель 2,5% | F14/2 гель 4,0% | F971 |
| Содержание в % | мас.% | мас.% | мас.% | мас.% |
| Вода | 18,81 | 12,50 | 12,50 | 17,16 |
| Диметилсульфоксид | 45,50 | 45,50 | 45,50 | 45,50 |
| Пропиленгликоль | 11,20 | 11,00 | 11,00 | 11,20 |
| Этанол | 11,79 | 26,50 | 25,00 | 11,79 |
| Глицерин | 11,20 | 11,20 | ||
| Диклофенак натрия | 1,50 | 2,00 | 2,00 | 2,00 |
| Загуститель | нет | HY119 | HY119 | Carb971 |
| добавлено, % мас. | 3,50 | 2,50 | 4,00 | 1,15 |
Продолжительность высыхания. Делали одинаковые навески каждой композиции на пластиковых чашках весов и размазывали по ним. Затем регистрировали вес каждой остающейся композиции по времени. Гели настоящего изобретения проявляли более быструю кинетику высыхания, чем сравнительная жидкая композиция, причем F14/2 проявлял наибольшую скорость высыхания. Эти гели также обладали лучшими характеристиками "размазывания", что, по всей вероятности, способствовало такому улучшению скорости высыхания.
| Осталось, % | ||||
| Время (ч) | Сравнительная | F14/2 гель 2,5% | F14/2 гель 4,0% | F971 |
| 0,000 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 0,083 | 98,1 | 93,0 | 92,6 | 100,3 |
| 0,167 | 96,7 | 92,9 | 91,8 | 100,3 |
| 0,333 | 95,7 | 92,7 | 93,0 | 100,2 |
| 0,500 | 95,6 | 92,7 | 93,3 | 100,0 |
| 0,750 | 95,5 | 92,1 | 92,3 | 99,8 |
| 1,000 | 95,9 | 92,0 | 91,8 | 99,7 |
| 4,000 | 93,0 | 71,0 | 70,7 | 86,8 |
| 24,000 | 88,7 | 32,4 | 23,5 | 58,8 |
Пример 6. Сравнение характеристик устойчивости сравнительной жидкой композиции и гелеобразных композиций диклофенака натрия
В этом примере представлено сравнение устойчивости композиций настоящего изобретения при тестировании на фоне эталонных композиций при комнатной температуре на протяжении 6 месяцев. Неожиданно оказалось, что несмотря на то, что композиции по изобретению содержат более высокую концентрацию активного вещества, они на деле давали меньшую примесь продукта деградации, чем эталонные. К тому же неожиданно оказалось, что композиции с использованием гидроксипропилцеллюлозы (НРС) в качестве гелеобразующего вещества содержали значительно меньшее количество этой примеси, чем композиции, полученные с использованием карбомеров в качестве гелеобразующего вещества.
В этом опыте образцы тестируемых композиций помещали в пластиковые флаконы с винтовыми крышками, которые герметически закрывали и хранили при 25°С и влажности 60% в течение 6 месяцев. После 6-месячного хранения образцы тестировали на содержание примесей методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC). Активное вещество - диклофенак натрия - выходило из колонки HPLC примерно через 11 минут. А после 6-месячного хранения обнаруживалась примесь, названная "примесь А", которая выходила из колонки примерно через 6,6 минут в различных количествах у различных композиций, как представлено ниже в табл.13.
| Таблица 13 | |
| Состав композиции | Содержание "примеси А" после 6-месячного хранения (% мас.) |
| 1,5% диклофенака натрия в растворе сравнительной жидкой формы | 0,034% |
| 2,0% диклофенака натрия в геле с 0,9% карбопола | 0,09% |
| 2,0% диклофенака натрия в геле с 3,5% НРС | 0,02% |
Таким образом, как показывают данные в табл.13, несмотря на более высокую концентрацию активного вещества - диклофенака натрия, гелеобразные композиции настоящего изобретения, содержащие 3,5% НРС, проявляют большую степень устойчивости, что отражается в меньшем содержании "примеси А", чем у сравнительной жидкой композиции. Приведенные в табл.13 данные также показывают, что гелеобразная композиция на основе НРС более устойчива, чем сравнимая гелеобразная композиция, содержащая 0,9% карбопола, так как гелеобразная композиция на основе НРС проявляет по меньшей мере 4-кратное снижение уровня примеси А. Таким образом, гелеобразная композиция настоящего изобретения обеспечивает лучшую устойчивость активного вещества, чем эталонные композиции, о чем свидетельствует то, что она разлагается меньше чем на 0,034% или 0,09% за 6 месяцев, как это наблюдалось у эталонных композиций. Более того, содержание "примеси А" в гелеобразной композиции настоящего изобретения после 6-месячного хранения будет соответствовать такому уровню воздействия, который намного ниже тех пределов, при которых требуется дополнительное неклиническое тестирование этой примеси.
Пример 7. Сравнение впитывания через кожу in vivo жидких и гелеобразных композиций
Проводили исследование для сравнения системного всасывания после топического применения (что также именуется впитыванием через кожу) сравнительного раствора с гелем по изобретению. Использовали параллельную схему по 6 свиней Landrace на группу. Препарат наносили на протяжении 7 дней с дополнительной дозой на 8 день. В 1-й день брали пробы крови для определения исходного уровня; на 6, 7 и 8 день брали пробы для проверки стационарного состояния, а на 7 день брали дополнительные пробы через 0, 2, 5, 7, 12, 15 и 24 часа для определения стационарного профиля за 24 часа; и пробы, взятые на 8-13 день, использовали для определения профиля выведения.
В этом исследовании использовали следующие дозы. Группа сравнительного раствора получала 3,85 мг диклофенака натрия на животное за один раз по 4 раза в день, а группа геля получала 8,08 мг диклофенака натрия на животное за один раз по 2 раза в день; площадь нанесения составляла 5 см × 10 см на животное. Эти дозы пересчитаны из соответствующих клинических доз для человека.
У каждого животного во время отбора проб брали достаточно крови, чтобы после обработки получить по меньшей мере 2 мл Li-гепариновой плазмы, которую разделяли на две порции по 1 мл. Кровь брали у всех животных, как показано в табл.14.
| Таблица 14 | |||
| Схема отбора проб крови | |||
| День опыта | Время отбора проб | Кол-во проб | Кол-во порций |
| 1 | 0 (перед первым нанесением) | 24 | 48 |
| 6 | 0 (перед первым нанесением) | 24 | 48 |
| 7 | 0 (перед первым нанесением), | 168 | 336 |
| 2 ч после первого нанесения, | |||
| 5 ч после первого нанесения (перед вторым нанесением для группы 1), 7 ч после первого нанесения, 10 ч после первого нанесения (перед третьим нанесением для группы 1 и вторым нанесением для групп 2, 3 и 4), 12 ч после первого нанесения, 15 ч после первого нанесения (перед четвертым нанесением для группы 1) |
|||
| 8-13 | 0 (перед нанесением), 4, 8, 12, 24, 48, 72, 96 и 120 ч после нанесения | 216 | 432 |
| Общее число проб | 432 | 864 | |
Фармакокинетическую обработку данных по плазме проводили с помощью программы TopFit 2.11. Для расчета времени полувыведения и площади под кривой (AUC) использовали модель без деления на отсеки. Константу скорости выведения (Kel) и время полувыведения из плазмы (t1/2) рассчитывали методом линейной регрессии из log/линейной части индивидуальных графиков концентрации в плазме от времени (с = концентрация, t = время). Время полувыведения определяли по формулам:
t1/2=ln2/Kel [ч],
dc/dt=(Kel)(c) [ч].
Значения площади под кривой (AUC) рассчитывали линейным методом трапеций и экстраполировали к бесконечному времени путем деления последней измеримой концентрации в плазме на константу скорости выведения. За концентрацию в точке 0 принимали значение в пробе перед дозированием на 8 день тестирования. Площадь под кривой (AUC) рассчитывали по формуле:
AUC=[∫cdt] (нг/мл)(ч) с интегрированием от 0 до бесконечности.
Рассчитывали следующие фармакокинетические параметры для диклофенака натрия:
AUC0-24 (на 7 день опыта),
AUC0-t (на 8 день опыта),
AUC0-inf (на 8 день опыта),
Tmax (на 7, 8 день опыта) (время достижения Cmax),
Cmax (на 7, 8 день опыта) (максимальная отмеченная концентрация в плазме),
Cmin (на 7, 8 день опыта) (минимальная отмеченная концентрация в плазме),
C(trough) (на 6, 7 и 8 день опыта) (самая низкая концентрация в плазме),
Kel (константа скорости выведения),
T1/2 (время полувыведения из плазмы).
Достижение стационарного состояния определяли методом ANOVA для повторных измерений с логарифмами самых низких концентраций на 6, 7 и 8 день опыта в качестве зависимой переменной, временем в качестве независимой переменной, субъектом в качестве случайного эффекта и днем опыта в качестве фиксированного эффекта.
Данные представлены на фиг.12 и в табл.16 и 17. Композиции изобретения проявляли значительно большее впитывание диклофенака натрия при измерении по средним значениям AUC. Этот результат остается неизменным даже с поправкой на дозу.
| Таблица 15 | ||||||
| Дозировка на свиньях | ||||||
| Диклофенак натрия (% мас.) | Площадь нанесения (см2) | Доза препарата на 1 раз (мл) | Диклофенак натрия на 1 дозу (мг) | Кол-во доз на 1 день | Диклофенак на 1 день (мг) | |
| Гель | 2,0 | 50 | 0,40 | 8,08 | 2 раза | 16,2 |
| Сравнит. раствор | 1,5 | 50 | 0,24 | 3,85 | 4 раза | 15,4 |
| Таблица 16 | ||||
| Фармакокинетический профиль в стационарном состоянии на 7 день | ||||
| Обработка | Субъект | Tmax (ч) | Cmax (пг/мл) | AUC0-24 (пг·ч/мл) |
| Гель | 13 | 12 | 15379 | 239818 |
| 14 | 10 | 8570 | 175862 | |
| 15 | 5 | 6014 | 104122 | |
| 16 | 5 | 4827 | 63842 | |
| 17 | 15 | 434829 | 2689765 | |
| 18 | 24 | 14484 | 231494 | |
| Среднее | 12 | 80684 | 584151 | |
| SD | 7 | 173549 | 1033866 | |
| Сравнительный раствор | 1 | 10 | 8302 | 107122 |
| 2 | 10 | 24709 | 133521 | |
| 3 | 15 | 14743 | 160294 | |
| 4 | 0 | 4350 | 44267 | |
| 5 | 24 | 9552 | 112460 | |
| 6 | 12 | 8628 | 77881 | |
| Среднее | 12 | 11714 | 105924 | |
| SD | 8 | 7185 | 40865 | |
| Таблица 17 | |
| Относительная биодоступность и экспозиция сравнительной жидкой композиции в сравнении с соответствующим гелем в стационарном состоянии | |
| Отношение гель/сравнительный раствор (%) | |
| Cmax | 167,7 |
| Cmax/доза | 161,5 |
| AUC0-24 | 241,1 |
| AUC0-24/доза | 232,2 |
Пример 8. Клинические испытания диклофенакового геля при лечении остеоартрита
Клинические испытания проводятся для оценки безопасности и эффективности гелеобразной лекарственной формы настоящего изобретения на субъектах с симптомами первичного остеоартрита (ОА) колена. Конкретно проводится 2-групповое, двойное слепое, с контролем на плацебо, рандомизированное, 12-недельное клиническое испытание фазы III на 300 субъектах, получающих случайным образом либо гелеобразную композицию диклофенака, либо гель-плацебо (носитель геля, не содержащий диклофенака). Субъектам наносят по 2 мл исследуемого геля на пораженное ОА колено.
Первичные параметры для оценки эффективности - оценка боли и физической функции по шкале WOMAC LK3.1 и общая оценка здоровья пациента. Вторичные параметры - оценка ригидности по шкале WOMAC и глобальная оценка пациента. Первичный анализ эффективности заключается в сравнении изменений от исходного состояния до заключительной оценки первичных параметров эффективности для субъектов в группе геля диклофенака натрия и в группе геля-плацебо.
В частности, эффективность геля диклофенака на симптомы ОА колена измеряется по субъективной реакции субъектов, что определяется при помощи анкеты параметров эффективности, которая включает индекс ОА WOMAC LK3.1 (боль, физическая функция и степень ригидности), общую оценку здоровья пациента и глобальную оценку пациента (см. Bellamy N., WOMAC Osteoarthritis Index User's Guide IV, Queensland, Australia (2003)).
Анкеты WOMAC LK3.1, общей оценки здоровья пациента и глобальной оценки пациента основаны на 5-балльной шкале Ликерта (Likert). Численные значения по шкале WOMAC LK3.1, шкале глобальной оценки пациента и шкале общей оценки здоровья пациента получают следующим образом.
Общая оценка здоровья пациента, глобальная оценка пациента и WOMAC LK3.1
| Нет симптомов=0 | Очень хорошо=0 |
| Легкая степень=1 | Хорошо=1 |
| Средняя степень=2 | Неплохо=2 |
| Тяжелая степень=3 | Плохо=3 |
| Очень тяжелая=4 | Очень плохо=4 |
Индекс ОА WOMAC LK3.1 представляет собой разделенный, многомерный, оцениваемый самостоятельно показатель с тремя независимыми измерениями: боли, ригидности и физической функции, причем он используется в качестве параметра эффективности в этом исследовании.
В предпочтительном воплощении изобретения применение гелеобразной композиции по изобретению при топическом нанесении приводит к уменьшению боли или улучшению физической функции по шкале WOMAC по меньшей мере на 1 балл шкалы Ликерта за 12-недельный период. Еще более предпочтительно происходит улучшение на 2, 3 или 4 балла шкалы Ликерта. Наиболее предпочтительно применение гелеобразной композиции по изобретению приводит к полному устранению боли и полному или почти полному восстановлению физической функции.
Для оценки безопасности проводится регистрация частоты неблагоприятных эффектов, составляется наихудшая оценка раздражения кожи и оцениваются изменения основных показателей состояния организма и лабораторных параметров.
Вышеприведенное изложение изобретения представлено в целях иллюстрации и описания. Вышеизложенное не предназначается для ограничения изобретения только теми формами, которые в нем приведены. Несмотря на то что описание изобретения включало описание одного или нескольких воплощений и некоторых вариантов и модификаций, в рамках изобретения возможны и другие варианты и модификации, напр., в пределах квалификации и познаний специалистов в этой области, после постижения смысла настоящего изложения. Предусматривается получение прав, охватывающих альтернативные воплощения в допустимой степени, включая альтернативные, взаимозаменяемые и/или эквивалентные структуры, функции, пределы или операции по отношению к заявленным, независимо от того, изложены такие альтернативные, взаимозаменяемые и/или эквивалентные структуры, функции, пределы или операции в настоящем изобретении или нет, и без намерения передавать в общественное пользование любой патентуемый предмет обсуждения.
Все публикации, патенты и патентные заявки, приведенные в настоящем изобретении, включены в него путем ссылки во всей полноте в одинаковой степени, как если бы каждая индивидуальная публикация, патент или патентная заявка была конкретно и индивидуально указана как включенная путем ссылки во всей полноте.
Claims (13)
1. Композиция для лечения боли или для лечения остеоартрита у объекта, страдающего от суставной боли, которая содержит:
(i) фармацевтически приемлемую соль нестероидного противовоспалительного лекарственного вещества (NSAID), которая представлена диклофенаком натрия составляющим 0,1-10 мас.%;
(ii) диметилсульфоксид (DMSO), составляющий 25-60 мас.%;
(iii) этанол;
(iv) пропиленгликоль;
(v) глицерин, составляющий 0-12 мас.%;
(vi) загуститель, выбранный из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы и полимеров-карбомеров; где если указанный загуститель является полимером-карбомером, то присутствует глицерин; и (vii) воду,
причем композиция имеет вязкость, равную 500-5000 сП.
(i) фармацевтически приемлемую соль нестероидного противовоспалительного лекарственного вещества (NSAID), которая представлена диклофенаком натрия составляющим 0,1-10 мас.%;
(ii) диметилсульфоксид (DMSO), составляющий 25-60 мас.%;
(iii) этанол;
(iv) пропиленгликоль;
(v) глицерин, составляющий 0-12 мас.%;
(vi) загуститель, выбранный из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы и полимеров-карбомеров; где если указанный загуститель является полимером-карбомером, то присутствует глицерин; и (vii) воду,
причем композиция имеет вязкость, равную 500-5000 сП.
2. Композиция по п.1, в которой указанный диклофенак натрия составляет 1-5 мас.%; DMSO составляет 30-60 мас.%; этанол составляет 1-50 мас.%; пропиленгликоль составляет 1-15 мас.%; загуститель является гидроксипропилцеллюлозой, а вода добавляется до 100 мас.%.
3. Композиция по п.2, в которой диклофенак натрия составляет 2 мас.%; DMSO составляет 45,5 мас.%; этанол составляет 23-29 мас.%; пропиленгликоль составляет 11 мас.%; загуститель является гидроксипропилцеллюлозой (HY119), а вода добавляется до 100 мас.%, причем указанная композиция обладает вязкостью около 1000-5000 сП.
4. Композиция по п.1, в которой диклофенак натрия составляет 1,5 или 2,0 мас.%.
5. Композиция по п.2, в которой диклофенак натрия составляет 1, 2, 3, 4 или 5 мас.%.
6. Лекарственное средство для лечения боли, содержащее композицию по любому из пп.1-5.
7. Лекарственное средство для лечения остеоартрита у объекта, страдающего от суставной боли, содержащее композицию по любому из пп.1-5.
8. Применение фармацевтически приемлемой соли нестероидного противовоспалительного лекарственного вещества (NSAID), представленной диклофенаком натрия, для производства лекарственного средства для лечения остеоартрита в объекте, страдающем от суставной боли, где указанное лекарственное средство является композицией по любому из пп.1-5, и где указанное лекарственное средство предназначено для топического нанесения терапевтически эффективного количества композиции на пораженную область сустава указанного объекта.
9. Применение по п.8, в котором указанная композиция содержит 1-5% глицерина, и при нанесении на кожу как скорость высыхания, так и трансдермальный перенос выше, чем у сравнительного жидкого состава, состоящего из 1,5% диклофенака натрия, 45,5% диметилсульфоксида, 11,79% этанола, 11,2% пропиленгликоля, 11,2% глицерина и воды.
10. Применение по п.8, в котором указанная композиция наносится два раза в день.
11. Применение фармацевтически приемлемой соли нестероидного противовоспалительного лекарственного вещества (NSAID), представленной диклофенаком натрия, для производства лекарственного средства для лечения боли, где указанное лекарственное средство содержит композицию по любому из пп.1-5.
12. Композиция для лечения боли или для лечения остеоартрита у объекта, страдающего от суставной боли, содержащая фармацевтически приемлемую соль нестероидного противовоспалительного лекарственного вещества (NSAID), представленной раствором диклофенака, и, по меньшей мере, один загуститель, выбранный из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы и полимера-карбомера, где если указанный загуститель является полимером-карбомером, то присутствует глицерин, где указанный раствор диклофенака включает:
(i) диклофенак натрия, составляющий 0,1-10 мас.%;
(ii) DMSO, составляющий 25-60 мас.%;
(iii) этанол;
(iv) пропиленгликоль;
(v) при необходимости глицерин, составляющий 0-12%; и
(vi) воду,
причем указанная композиция обладает вязкостью 500-5000 сП.
(i) диклофенак натрия, составляющий 0,1-10 мас.%;
(ii) DMSO, составляющий 25-60 мас.%;
(iii) этанол;
(iv) пропиленгликоль;
(v) при необходимости глицерин, составляющий 0-12%; и
(vi) воду,
причем указанная композиция обладает вязкостью 500-5000 сП.
13. Композиция по п.12, в которой диклофенак натрия составляет 1-5 мас.%; DMSO составляет 30-60 мас.%; этанол составляет 1-50 мас.%; пропиленгликоль составляет 1-15 мас.%; загуститель является гидроксипропилцеллюлозой, а вода добавляется до 100 мас.%, причем композиция обладает вязкостью 1000-5000 сП.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US82975606P | 2006-10-17 | 2006-10-17 | |
| US60/829,756 | 2006-10-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2009118392A RU2009118392A (ru) | 2010-11-27 |
| RU2463038C2 true RU2463038C2 (ru) | 2012-10-10 |
Family
ID=39023542
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009118392/15A RU2463038C2 (ru) | 2006-10-17 | 2007-10-17 | Диклофенаковый гель |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (14) | US8252838B2 (ru) |
| EP (2) | EP2626063B1 (ru) |
| JP (1) | JP5432716B2 (ru) |
| CN (2) | CN104606126A (ru) |
| AU (1) | AU2007311019B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0717769A2 (ru) |
| CA (1) | CA2666398C (ru) |
| DK (1) | DK2086504T3 (ru) |
| IL (1) | IL198161A (ru) |
| MX (1) | MX2009004038A (ru) |
| NZ (1) | NZ577020A (ru) |
| RU (1) | RU2463038C2 (ru) |
| WO (1) | WO2008049020A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200903135B (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2637420C2 (ru) * | 2012-10-22 | 2017-12-04 | Нуво Фармасьютикалз Инк. | Система дозированного распределения |
| RU2677892C2 (ru) * | 2012-12-17 | 2019-01-22 | Лабораториос Охер Фарма, С.Л. | Гелевые композиции |
| RU2711090C2 (ru) * | 2015-01-23 | 2020-01-15 | Др. Редди'С Лабораториз Лимитед | Неокрашивающая гелевая композиция, содержащая нимесулид, для местного применения |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007033180A1 (en) | 2005-09-12 | 2007-03-22 | Abela Pharmaceuticals, Inc. | Materials for facilitating administration of dimethyl sulfoxide (dmso) and related compounds |
| US7955418B2 (en) | 2005-09-12 | 2011-06-07 | Abela Pharmaceuticals, Inc. | Systems for removing dimethyl sulfoxide (DMSO) or related compounds or odors associated with same |
| US8480797B2 (en) | 2005-09-12 | 2013-07-09 | Abela Pharmaceuticals, Inc. | Activated carbon systems for facilitating use of dimethyl sulfoxide (DMSO) by removal of same, related compounds, or associated odors |
| US9427419B2 (en) | 2005-09-12 | 2016-08-30 | Abela Pharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising dimethyl sulfoxide (DMSO) |
| WO2008049020A2 (en) | 2006-10-17 | 2008-04-24 | Nuvo Research | Diclofenac gel |
| US20100100060A1 (en) * | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Novartis Ag | Applicator for pharmaceutical product and method of using same |
| BRPI0921494A2 (pt) | 2008-11-03 | 2018-10-30 | Prad Reasearch And Development Ltd | método de planejamento de uma operação de amostragem para uma formação subterrãnea, método de contolar uma operação de amostragem de formação subterrânea, método de controlar uma operação de perfuração para uma formação subterrãnea, e método de realizar uma amostragem durante a operação de perfuração. |
| US8546450B1 (en) | 2009-03-31 | 2013-10-01 | Nuvo Research Inc. | Treatment of pain with topical diclofenac compounds |
| US8618164B2 (en) | 2009-03-31 | 2013-12-31 | Nuvo Research Inc. | Treatment of pain with topical diclofenac compounds |
| WO2011041609A2 (en) * | 2009-09-30 | 2011-04-07 | Nuvo Research Inc. | Topical formulations |
| WO2011044540A1 (en) | 2009-10-09 | 2011-04-14 | Nuvo Research Inc. | Topical formulation comprising etoricoxib and a zwitterionic surfactant |
| MX353712B (es) | 2009-10-30 | 2018-01-24 | Abela Pharmaceuticals Inc | Formulaciones de sulfoxido de dimetilo (dmso) y metilsulfonilmetano (msm) para tratar osteoartritis. |
| EP2498819A2 (en) | 2009-11-11 | 2012-09-19 | Nuvo Research Inc. | Topical etoricoxib formulation comprsing an eutectic mixture of permeation enhancers |
| EP2329849B1 (en) * | 2009-11-18 | 2015-04-29 | Galderma Research & Development | Combination of alpha-2 adrenergic receptor agonist and non-steroidal anti-inflammatory agent for treating or preventing an inflammatory skin disorder |
| WO2011112875A2 (en) | 2010-03-10 | 2011-09-15 | Nuvo Research Inc. | Foamable formulation |
| WO2011149645A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-12-01 | Nuvo Research Inc. | Topical etoricoxib formulation |
| JP2014515365A (ja) * | 2011-05-26 | 2014-06-30 | ノバルティス アーゲー | 生理学的活性剤の経皮投与のための組成物 |
| US10813897B2 (en) * | 2011-12-27 | 2020-10-27 | Cmpd Licensing, Llc | Composition and method for compounded therapy |
| CN102525886B (zh) * | 2012-01-13 | 2013-03-13 | 湖北科益药业股份有限公司 | 双氯芬酸二乙胺乳胶剂及其制备方法 |
| FR2990134B1 (fr) * | 2012-05-07 | 2014-11-21 | Anaconda Pharma | Composition pharmaceutique d'un inhibiteur du virus du papillome |
| US8853189B2 (en) | 2012-05-31 | 2014-10-07 | Prima Innovations, Llc | Antispasmodic 1,2-Diols and 1,2,3-triols |
| ITMI20121205A1 (it) | 2012-07-11 | 2014-01-12 | Glycores 2000 Srl | Composizione con attivita' antinfiammatoria ed analgesica da somministrare per uso esterno mediante vaporizzazione |
| TW201431572A (zh) | 2012-12-21 | 2014-08-16 | Teikoku Pharma Usa Inc | 荷爾蒙及其它醫藥劑之經皮傳遞的組成物及方法 |
| US9012402B1 (en) | 2014-06-11 | 2015-04-21 | James Blanchard | Gel for topical delivery of NSAIDs to provide relief of musculoskeletal pain and methods for its preparation |
| WO2017172603A1 (en) | 2016-03-28 | 2017-10-05 | Tioga Research, Inc. | Topical formulation |
| CA3018969C (en) * | 2016-03-30 | 2022-09-06 | Sarudbhava Formulations Private Limited | Apremilast pharmaceutical compositions |
| CA3019582A1 (en) * | 2016-03-31 | 2017-10-05 | Smartech Topical, Inc. | Delivery system |
| IT201700009711A1 (it) * | 2017-01-30 | 2018-07-30 | Applied Pharma Res | Sodium free Diclofenac potassium oral solutions Soluzioni orali di Diclofenac potassico prive di sodio |
| WO2018160212A1 (en) * | 2017-02-28 | 2018-09-07 | Backer John W | Dimethyl sulfoxide (dmso) and hydrocortisone compositions and methods of use |
| US10821075B1 (en) | 2017-07-12 | 2020-11-03 | James Blanchard | Compositions for topical application of a medicaments onto a mammalian body surface |
| CN113473978B (zh) | 2018-11-20 | 2025-03-28 | 恩福莱克逊治疗有限公司 | 用于治疗皮肤疾病氰基芳烃-苯胺化合物 |
| CN113498340A (zh) | 2018-11-20 | 2021-10-12 | 恩福莱克逊治疗有限公司 | 用于治疗皮肤疾病噻吩基苯胺化合物 |
| WO2020106304A1 (en) * | 2018-11-20 | 2020-05-28 | Nflection Therapeutics, Inc. | Topical formulations |
| CA3120337A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-28 | Nflection Therapeutics, Inc. | Naphthyridinone-aniline compounds for treatment of dermal disorders |
| WO2021061913A1 (en) * | 2019-09-27 | 2021-04-01 | Encube Ethicals, Pvt. Ltd. | Diclofenac sodium topical solution |
| JP7515582B2 (ja) | 2019-11-06 | 2024-07-12 | スマーテック トピカル，インコーポレイテッド | シクロオキシゲナーゼ阻害剤の局所配合剤およびその使用 |
| CN110687229A (zh) * | 2019-11-12 | 2020-01-14 | 山东省药学科学院 | 一种双氯芬酸钠原料及其制剂中有关物质的分析方法 |
| WO2022040773A1 (en) | 2020-08-26 | 2022-03-03 | Canadian Nano Pharmaceutical Technology Inc. | Nano-emulsion based compositions, methods for their preparation and their use in delivery of active ingredients |
| WO2022055927A1 (en) * | 2020-09-11 | 2022-03-17 | Ps Therapy Ltd. | Topical compositions and methods of use |
| KR20240125577A (ko) | 2021-11-23 | 2024-08-19 | 엔플렉션 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 피롤로피리딘-아닐린 화합물의 제형 |
| CN114259461B (zh) * | 2021-11-29 | 2023-09-12 | 海南全星制药有限公司 | 一种双氯芬酸钠凝胶及其制备方法 |
| US20250195410A1 (en) | 2022-03-25 | 2025-06-19 | Glycores 2000 Srl | Topical pharmaceutical composition with anti-inflammatory and analgesic activity and uses thereof |
| CN116869976A (zh) * | 2023-09-07 | 2023-10-13 | 晶易医药科技(成都)有限公司 | 双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏组合物、凝胶贴膏及其制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4652557A (en) * | 1984-05-14 | 1987-03-24 | Clark Pharmaceutical Laboratories Ltd. | Pharmaceutical solutions comprising dimethyl sulfoxide |
| US5374661A (en) * | 1991-07-03 | 1994-12-20 | Sano Corporation | Composition and method for transdermal delivery of diclofenac |
Family Cites Families (57)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4342784A (en) * | 1964-10-06 | 1982-08-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Chemical compositions and method of utilization |
| US3740421A (en) * | 1966-09-19 | 1973-06-19 | Basf Wyandotte Corp | Polyoxyethylene-polyoxypropylene aqueous gels |
| US3740420A (en) * | 1967-11-28 | 1973-06-19 | Crown Zellerbach Corp | Pharmaceutical compositions with dimethyl sulfoxide |
| US3711602A (en) | 1970-10-30 | 1973-01-16 | Crown Zellerbach Corp | Compositions for topical application for enhancing tissue penetration of physiologically active agents with dmso |
| GB2023000B (en) | 1978-06-17 | 1982-10-13 | Kowa Co | Antinflammatory analgesic gelled ointments |
| US4296104A (en) | 1979-08-30 | 1981-10-20 | Herschler R J | Therapeutic dimethyl sulfoxide composition and methods of use |
| US4441739A (en) * | 1981-08-27 | 1984-04-10 | Cluff Warren S | Booklet |
| US4670254A (en) | 1983-12-09 | 1987-06-02 | Toko Yakuhin Industry Co., Ltd. | Gel preparations for topical application of diclofenac sodium |
| US4543251A (en) * | 1983-12-09 | 1985-09-24 | Toko Yakuhin Industry Co., Ltd. | Gel preparations for external application |
| JPS61254519A (ja) * | 1985-05-07 | 1986-11-12 | Nitto Electric Ind Co Ltd | ゲル状医薬製剤 |
| JPS61277613A (ja) * | 1985-05-31 | 1986-12-08 | Nitto Electric Ind Co Ltd | ゲル状外用医薬組成物 |
| US4707354A (en) | 1985-06-17 | 1987-11-17 | Alpen Tau, Inc. | Mature skin treatment and protectant compositions and methods of using same |
| JPH06104624B2 (ja) * | 1986-05-07 | 1994-12-21 | 太郎 小木曽 | 経皮吸収剤 |
| DE3632359A1 (de) | 1986-09-24 | 1988-04-07 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | Arzneimittelzubereitungen |
| US4855294A (en) * | 1988-09-06 | 1989-08-08 | Theratech, Inc. | Method for reducing skin irritation associated with drug/penetration enhancer compositions |
| US5215739A (en) | 1989-04-05 | 1993-06-01 | Toko Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha | Spray gel base and spray gel preparation using thereof |
| ES2078256T3 (es) * | 1990-04-05 | 1995-12-16 | Knoll Ag | Formula farmaceutica para uso topico que contiene diclofenaco sodico. |
| US5350769A (en) * | 1990-10-30 | 1994-09-27 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | Antiinflammatory gel preparation |
| US5874479A (en) | 1991-03-01 | 1999-02-23 | Warner-Lambert Company | Therapeutic permeation enhanced-wound healing compositions and methods for preparing and using same |
| US5674912A (en) | 1991-03-01 | 1997-10-07 | Warner-Lambert Company | Sunscreen-wound healing compositions and methods for preparing and using same |
| IL101387A (en) | 1992-03-26 | 1999-11-30 | Pharmos Ltd | Emulsion with enhanced topical and/or transdermal systemic effect utilizing submicron oil droplets |
| JP2523428B2 (ja) | 1992-12-04 | 1996-08-07 | エスエス製薬株式会社 | 消炎鎮痛ゲル製剤 |
| DE4313402A1 (de) | 1993-04-23 | 1994-10-27 | Hexal Pharma Gmbh | Transdermale Wirkstoffzubereitung |
| JPH11513393A (ja) * | 1995-10-12 | 1999-11-16 | ジーエス ディベロップメント エービー | 皮膚又は粘膜表面へのもしくは介する活性物質の投与用医薬組成物 |
| AUPO379596A0 (en) | 1996-11-22 | 1996-12-19 | Soltec Research Pty Ltd | Percutaneous delivery system |
| JP3291222B2 (ja) | 1997-05-19 | 2002-06-10 | トヨタ自動車株式会社 | 軟質光輝化製品 |
| US5976566A (en) * | 1997-08-29 | 1999-11-02 | Macrochem Corporation | Non-steroidal antiinflammtory drug formulations for topical application to the skin |
| US6399093B1 (en) | 1999-05-19 | 2002-06-04 | Advanced Medical Instruments | Method and composition to treat musculoskeletal disorders |
| US6962691B1 (en) | 1999-05-20 | 2005-11-08 | U & I Pharmaceuticals Ltd. | Topical spray compositions |
| KR100433614B1 (ko) | 2000-06-16 | 2004-05-31 | 주식회사 태평양 | 친수성 또는 염의 형태로 된 약물을 함유하는 경피흡수제제 |
| US6387383B1 (en) | 2000-08-03 | 2002-05-14 | Dow Pharmaceutical Sciences | Topical low-viscosity gel composition |
| HUP0600294A2 (en) | 2001-05-31 | 2007-02-28 | Pharmacia Corp | Skin-permeable selective cyclooxygenase-2 inhibitor composition |
| US6858200B2 (en) | 2001-06-06 | 2005-02-22 | Schering-Plough Healthcare Healthcare Products Inc. | Sunscreen formulations |
| US6750291B2 (en) | 2002-04-12 | 2004-06-15 | Pacific Corporation | Film-forming agent for drug delivery and preparation for percutaneous administration containing the same |
| ITMI20020986A1 (it) | 2002-05-10 | 2003-11-10 | Acraf | Composizione a base di diclofenac per il trattamento topico di affezioni del cavo orofaringeo |
| PE20040321A1 (es) | 2002-08-22 | 2004-07-15 | Novartis Consumer Health Sa | Composicion topica que comprende diclofenaco |
| US7138394B2 (en) | 2002-09-27 | 2006-11-21 | Alpharx Inc. | Vehicle for topical delivery of anti-inflammatory compounds |
| US20040175415A1 (en) | 2003-03-05 | 2004-09-09 | Chan Alvin C. | Formulations and methods of delivery of intact tocopheryl succinate to humans |
| US20040222123A1 (en) | 2003-05-06 | 2004-11-11 | Barr Laboratories, Inc. | Kit for pharmaceuticals |
| CA2530407A1 (en) * | 2003-07-23 | 2005-02-03 | The Regents Of The University Of California | Penetration enhancer combinations for transdermal delivery |
| DE20319986U1 (de) | 2003-12-23 | 2004-04-15 | Merckle Gmbh Chemisch Pharmazeutische Fabrik | Topische Zubereitungen enthaltend Dimethylsulfoxid und Dexpanthenol |
| US8252314B2 (en) | 2004-09-24 | 2012-08-28 | Hill's Pet Nutrition, Inc. | Hypoallergenic composition |
| CA2596194A1 (en) | 2004-11-24 | 2006-06-01 | Algorx Pharmaceuticals, Inc. | Capsaicinoid gel formulation and uses thereof |
| GT200600046A (es) * | 2005-02-09 | 2006-09-25 | Terapia de combinacion | |
| ES2437201T3 (es) * | 2005-03-03 | 2014-01-09 | Green, Monique Renata | Composiciones de geles tópicos |
| US20070053984A1 (en) | 2005-03-03 | 2007-03-08 | Monique Spann-Wade | Topical gels compositions |
| BRPI0613547A2 (pt) | 2005-07-20 | 2011-01-18 | Panacea Biotec Ltd | forma de dosagem de liberação modificada e respectivo uso |
| CA2617934A1 (en) | 2005-08-05 | 2007-02-15 | Nuvo Research Inc. | Transdermal drug delivery formulation |
| US20070141182A1 (en) | 2005-12-20 | 2007-06-21 | Niazi Sarfaraz K | Combination of multiple nonteroidal antiinflammatory drugs and muscle relaxants for local treatment of musculoskeletal pain |
| US20070213308A1 (en) | 2006-01-26 | 2007-09-13 | Lessem Jan N | Methods, compositions, and kits for the treatment of musculoskeletal disorders and symptoms associated therewith |
| US20070280972A1 (en) * | 2006-04-25 | 2007-12-06 | Zars, Inc. | Adhesive solid gel-forming formulations for dermal drug delivery |
| WO2008049020A2 (en) | 2006-10-17 | 2008-04-24 | Nuvo Research | Diclofenac gel |
| US20090099135A1 (en) | 2007-01-16 | 2009-04-16 | Tyratech, Inc. | Pest control compositions and methods |
| KR20110091862A (ko) | 2008-11-28 | 2011-08-16 | 어드밴스 홀딩스 리미티드 | 다이클로페낙과 하이드록시 지방산 폴리알킬렌 에스터를 포함하는 약학적 제제 |
| US8546450B1 (en) | 2009-03-31 | 2013-10-01 | Nuvo Research Inc. | Treatment of pain with topical diclofenac compounds |
| US8618164B2 (en) | 2009-03-31 | 2013-12-31 | Nuvo Research Inc. | Treatment of pain with topical diclofenac compounds |
| US20140113970A1 (en) | 2012-10-22 | 2014-04-24 | Mallinckrodt LLC Covidien | Dispensing system |
-
2007
- 2007-10-17 WO PCT/US2007/081674 patent/WO2008049020A2/en not_active Ceased
- 2007-10-17 EP EP13166999.6A patent/EP2626063B1/en active Active
- 2007-10-17 EP EP20070863421 patent/EP2086504B1/en active Active
- 2007-10-17 RU RU2009118392/15A patent/RU2463038C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-10-17 AU AU2007311019A patent/AU2007311019B2/en not_active Ceased
- 2007-10-17 BR BRPI0717769 patent/BRPI0717769A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2007-10-17 JP JP2009533509A patent/JP5432716B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-17 CA CA2666398A patent/CA2666398C/en active Active
- 2007-10-17 MX MX2009004038A patent/MX2009004038A/es active IP Right Grant
- 2007-10-17 CN CN201410667941.0A patent/CN104606126A/zh active Pending
- 2007-10-17 ZA ZA200903135A patent/ZA200903135B/xx unknown
- 2007-10-17 DK DK07863421T patent/DK2086504T3/da active
- 2007-10-17 NZ NZ577020A patent/NZ577020A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-10-17 CN CNA2007800464038A patent/CN101588791A/zh active Pending
-
2008
- 2008-06-05 US US12/134,121 patent/US8252838B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-04-16 IL IL198161A patent/IL198161A/en active IP Right Grant
-
2012
- 2012-08-01 US US13/564,688 patent/US8563613B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-09-12 US US14/025,781 patent/US8871809B2/en active Active
-
2014
- 2014-09-25 US US14/497,096 patent/US9066913B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-01-14 US US14/596,919 patent/US9101591B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2015-01-14 US US14/596,813 patent/US20150126606A1/en not_active Abandoned
- 2015-05-06 US US14/705,636 patent/US9168305B2/en active Active
- 2015-05-06 US US14/705,606 patent/US9168304B2/en active Active
- 2015-05-06 US US14/705,593 patent/US9339551B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2015-05-06 US US14/705,649 patent/US9220784B2/en active Active
- 2015-10-26 US US14/922,903 patent/US9339552B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-04-06 US US15/092,139 patent/US9539335B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2016-12-05 US US15/368,781 patent/US20170266296A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-09-18 US US16/575,120 patent/US20200237919A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4652557A (en) * | 1984-05-14 | 1987-03-24 | Clark Pharmaceutical Laboratories Ltd. | Pharmaceutical solutions comprising dimethyl sulfoxide |
| US5374661A (en) * | 1991-07-03 | 1994-12-20 | Sano Corporation | Composition and method for transdermal delivery of diclofenac |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| BABOOTA S. «Formulation and evaluation of once-a-day transdermal gels of diclofenac diethylamine» Methods Find Exp Clin Pharmacol, 28 (2), 2006, с.109-114. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2637420C2 (ru) * | 2012-10-22 | 2017-12-04 | Нуво Фармасьютикалз Инк. | Система дозированного распределения |
| RU2677892C2 (ru) * | 2012-12-17 | 2019-01-22 | Лабораториос Охер Фарма, С.Л. | Гелевые композиции |
| RU2711090C2 (ru) * | 2015-01-23 | 2020-01-15 | Др. Редди'С Лабораториз Лимитед | Неокрашивающая гелевая композиция, содержащая нимесулид, для местного применения |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2463038C2 (ru) | Диклофенаковый гель | |
| EP2704703B1 (en) | Transdermal compositions of ibuprofen and methods of use thereof | |
| US20120232152A1 (en) | Topical ibuprofen formulations | |
| HK1134024B (en) | Diclofenac gel | |
| HK1188140A (en) | Diclofenac gel | |
| HK1190327A (en) | Transdermal compositions of ibuprofen and methods of use thereof | |
| HK1190327B (en) | Transdermal compositions of ibuprofen and methods of use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20201018 |