RU2460688C2 - Аминофуллерены и способ их получения - Google Patents
Аминофуллерены и способ их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2460688C2 RU2460688C2 RU2010127788/05A RU2010127788A RU2460688C2 RU 2460688 C2 RU2460688 C2 RU 2460688C2 RU 2010127788/05 A RU2010127788/05 A RU 2010127788/05A RU 2010127788 A RU2010127788 A RU 2010127788A RU 2460688 C2 RU2460688 C2 RU 2460688C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkenyl
- linear
- branched alkyl
- general formula
- alkynyl radicals
- Prior art date
Links
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 21
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- XMWRBQBLMFGWIX-UHFFFAOYSA-N C60 fullerene Chemical group C12=C3C(C4=C56)=C7C8=C5C5=C9C%10=C6C6=C4C1=C1C4=C6C6=C%10C%10=C9C9=C%11C5=C8C5=C8C7=C3C3=C7C2=C1C1=C2C4=C6C4=C%10C6=C9C9=C%11C5=C5C8=C3C3=C7C1=C1C2=C4C6=C2C9=C5C3=C12 XMWRBQBLMFGWIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 229910003472 fullerene Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 7
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- FDKWRPBBCBCIGA-REOHCLBHSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-$l^{1}-selanylpropanoate Chemical compound [Se]C[C@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N D-Selenocysteine Natural products [Se]C[C@@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate group Chemical group [N+](=O)([O-])[O-] NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N selenocysteine Natural products [SeH]CC(N)C(O)=O ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000016491 selenocysteine Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940055619 selenocysteine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007944 thiolates Chemical group 0.000 claims description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 2
- ZFOMKMMPBOQKMC-KXUCPTDWSA-N L-pyrrolysine Chemical compound C[C@@H]1CC=N[C@H]1C(=O)NCCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O ZFOMKMMPBOQKMC-KXUCPTDWSA-N 0.000 claims 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 abstract description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 229910004679 ONO2 Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KGPGFQWBCSZGEL-ZDUSSCGKSA-N GSK690693 Chemical compound C=12N(CC)C(C=3C(=NON=3)N)=NC2=C(C#CC(C)(C)O)N=CC=1OC[C@H]1CCCNC1 KGPGFQWBCSZGEL-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- DBNJSZYFWVVQBO-UHFFFAOYSA-N SOOS Chemical compound SOOS DBNJSZYFWVVQBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 3
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000003822 epoxy resin Substances 0.000 description 3
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 2
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005669 field effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- WHQUHTXULUACFD-KRWDZBQOSA-N (3s)-4-[[2-(4-fluoro-3-methylphenyl)-4-methyl-6-propan-2-ylphenyl]methoxy-hydroxyphosphoryl]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC(C)=CC(C=2C=C(C)C(F)=CC=2)=C1COP(O)(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O WHQUHTXULUACFD-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUOSQNAUYHMCRU-UHFFFAOYSA-N 11-Aminoundecanoic acid Chemical compound NCCCCCCCCCCC(O)=O GUOSQNAUYHMCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JWHYSEDOYMYMNM-QGZVFWFLSA-N 2-[4-[(2r)-2-ethoxy-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propyl]sulfanyl-2-methylphenoxy]acetic acid Chemical compound C([C@@H](OCC)CSC=1C=C(C)C(OCC(O)=O)=CC=1)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 JWHYSEDOYMYMNM-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- QLVGHFBUSGYCCG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(1-cyano-2-phenylethyl)acetamide Chemical compound NCC(=O)NC(C#N)CC1=CC=CC=C1 QLVGHFBUSGYCCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPGMQOLNYWGJFI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]propane hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(C)(C)C MPGMQOLNYWGJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000004847 absorption spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125796 compound 3d Drugs 0.000 description 1
- 238000005100 correlation spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010891 electric arc Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- MUTCAPXLKRYEPR-ITWZMISCSA-N methyl (e,3r,5s)-7-[4-bromo-2,3-bis(4-fluorophenyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound COC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\N1C(C(C)C)=C(Br)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 MUTCAPXLKRYEPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011197 physicochemical method Methods 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000002887 superconductor Substances 0.000 description 1
- QOISWWBTZMFUEL-NSHDSACASA-N tert-butyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate Chemical group CC(C)(C)OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 QOISWWBTZMFUEL-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- TZHVYFBSLOMRCU-YFKPBYRVSA-N tert-butyl (2s)-2-aminopropanoate Chemical group C[C@H](N)C(=O)OC(C)(C)C TZHVYFBSLOMRCU-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- LEMMJNALIIDDRY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 11-aminoundecanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCCCCCCCCN LEMMJNALIIDDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminoacetate Chemical group CC(C)(C)OC(=O)CN SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZROWHOGJRLBIE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminohexanoate Chemical compound CCCCC(N)C(=O)OC(C)(C)C CZROWHOGJRLBIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARKHCHKVZVMJRX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-aminohexanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCCCN ARKHCHKVZVMJRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химической и фармацевтической отраслям промышленности и может быть использовано в биомедицинских исследованиях и фармакологии, а также при получении наномодификаторов пластических масс. Новые аминофуллерены, являющиеся биосовместимыми и улучшающие механические свойства пластмасс, имеют общую формулу
Description
Изобретение относится к химической и фармацевтической отраслям промышленности и касается химической функционализации фуллерена С60, в частности, создания аминофуллеренов и разработки способа их получения. Изобретение может найти применение в биомедицинских исследованиях и в фармакологии, а также в разработке наномодификаторов для пластических масс, улучшающих их прочностные характеристики, компонентов связующих эпоксидных смол и в других областях техники.
После открытия фуллеренов в 1985 г. [1 - W.Kroto, J.R.Heath, S.C.O′Brien, R.F.Curl, R.E.Smalley. C60: Buckminsterfullerene, Nature, 318, 162-163 (1985)], разработки метода их получения в макроколичествах путем электродугового испарения графита [2 - W.Krätchmer, L.D.Lamb, K.Fostiropoulos, D.R.Huffman. C60: a new form of carbon. Nature, 347, 354-358 (1990)] или при неполном сгорании углеводородов [3 - Н.Murayama, S.Tomonoh, J.M.Alford, M.E.Karpuk. Fullerene production in tons and more: From science to industry. Full. Nanotub. Carbon Nanostruct., 12, 1-9 (2004)]) и эффективных методов разделения фуллеренов [4 - K.Nagata, E.Dejima, Y.Kikuchi, M.Hashiguchi. Kilogram-scale [60]fullerene separation from a fullerene mixture: Selective complexation of fullerenes with 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU). Chem. Lett., 34, 178-179 (2005)] низший фуллерен С60 высокой чистоты стал доступен в килограммовых количествах по цене менее 15€/г [5 - http://www.neotechproduct.ru/str6.php?lang=rus].
Доступность фуллеренов для исследований позволила найти ряд областей практического использования этих соединений. Наиболее многообещающие результаты получены с использованием химически модифицированных фуллеренов С60 и С70. Например, производные фуллеренов являются незаменимыми компонентами органических солнечных батарей с КПД до 7-8% [6 - Y.Liang, Z.Xu, J.Xia, S.-T.Tsai, Y.Wu, G.Li, С.Ray, L.Yu, For the Bright Future-Bulk Heterojunction Polymer Solar Cells with Power Conversion Efficiency of 7.4%. Adv. Mater. 22, 1-4, (2010)] и полевых транзисторов [7 - T.D.Anthopoulos, С.Tanase et al. Ambipolar Organic Field-Effect Transistors Based on a Solution-Processed Methanofullerene. Adv. Mater., 16, 2174 (2004)]). Некоторые производные фуллеренов интересны как высокотемпературные сверхпроводники [8 - M.J.Rosseinsky. Recent developments in the chemistry and physics of metal fullerides. Chem. Mater., 10, 2665-2685 (1998)], материалы нелинейной оптики [9 - L. W. Tutt, A. Kost. Optical limiting performance of C60 and C70 solutions. Nature, 356, 225-226 (1992)], протонные проводники [10 - R.Maruyama. Electrochemical mass-flow control of hydrogen using a fullerene-based proton conductor. Electrochemica Acta, 48, 85-89 (2002)] и т.д.
В последние годы активно обсуждается возможность создания лекарственных препаратов на основе водорастворимых производных фуллеренов [11 - Л.Б.Пиотровский, О.И.Киселев. Фуллерены в биологии. СПб, Росток, 2006], в основном содержащих ионогенные группы - аминные [12 - О.Troshina, P.Troshin, A.Peregudov, V.Kozlovski, R.Lyubovskaya. Photoaddition of N-Substituted Piperazines to C60: An Efficient Approach to the Synthesis of Water-Soluble Fullerene Derivatives. Chem. Eur. Journal, 12, 5569-5577 (2006)] и карбоксильные [13 - M.Brettereich, A.Hirsch. A highly water-soluble dendro[60]fullerene. Tetrahedron Letters, 39, 2731-2734 (1998); 14 - O.Troshina, P.Troshin, A.Peregudov, V.Kozlovskiy, J.Balzarini, R.Lyubovskaya. Chlorofullerene C60Cl6: a precursor for straightforward preparation of highly water-soluble polycarboxylic fullerene derivatives active against HIV. Org. Biomol Chem., 5, 2783-2791 (2007)]. Подобные соединения фуллеренов являются потенциальными противовирусными [15 - S.Wilson in «Perspectives of Fullerene Nanotechnology», E.Osawa Ed. 2001, Kluver Academ; 16 - Патент РФ №2236852 C1 «Средство для ингибирования репродукции оболочечных вирусов, способ его получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования вирусных инфекций», ЗАО "Деско", директор Л.Д.Раснецов] и нейрозащитными препаратами [17 - A.Lin, S.Fang, S.Lin, С.Chou, Т.Luh, L.Ho. Local carboxyfullerene protects cortical infarction in rat brain. NeuroScience Research, 43, 317-321 (2002)]. Показана высокая противоопухолевая активность соединений фуллеренов в условиях фотодинамической терапии [18 - Y. Tabata, Т. Ishii, Т.Aoyama, R.Oki, Y.Hirano, O.Ogawa, Y.Ikada in «Perspectives of Fullerene Nanotechnology», E.Osawa (Ed.) 2001, Kluver Academ. Publ., Dordrecht-Boston-London; 19 - Андреев С.М., Лаптев В.П., Панферова Н.Г., Романова В.С., Петров В.В., Овчинников А.Е., заявка патент РФ 2005140680 А «Фармацевтическая композиция для фотодинамической терапии и способ лечения онкологического заболевания с ее использованием»] и химиотерапии раковых опухолей. [19 - K.YASUHIKO, О. KENK, IDEAL STAR INC, патент JP 2005053904 (A) «Fullerene and anticancer therapeutic agent»; 20 - Заявка на патент №PST/RU2007/000337. 2007 «Полифункциональные аминокислотные производные фуллерена С60, содержащие биологически активные группировки, пептиды или белки, способы их получения (варианты), применение их в качестве доноров монооксида азота и в качестве вазодилататоров, а также способ ингибирования процесса метастазирования». Котельников А.И., Романова B.C., Богданов Г.Н., Коновалова Н.П., Котельникова Р.А., Файнгольд И.И., Фрог Е.С., Писаренко О.И., Бубнов Ю.Н., Давыдов М.И., Алдошин С.М.]. Приведенные источники информации однозначно показывают практическую ценность органических производных фуллеренов.
Наиболее близким структурным аналогом заявляемых аминофуллеренов является группа соединений общей формулы 2 [12, 24 - Н.Isobe, Т.Tanaka, W.Nakanishi, L.Lemie′gre, E. Nakamura. J. Org. Chem., 70, 4826 (2005); 25 - О.А. Трошина, П.А. Трошин, Р.Н. Любовская, «Водорастворимые аминофуллерены и способы их получения", патент РФ №2358904 от 25.12.2005].
Принципиальным отличием заявляемых соединений общей формулы 1 является наличие пяти аминных фрагментов (NR′1R′2), а не четырех, как в соединениях общей формулы 2. Заметим также, что соединения общей формулы 2 получают по реакции фотохимического присоединения аминов к фуллереновому каркасу, которая применима лишь к ограниченному кругу субстратов (в частности, лишь ко вторичным аминам) и отличается плохой воспроизводимостью, длительностью процесса и низкими выходами продуктов.
Прототипом заявляемого способа получения аминофуллеренов является реакция хлорфуллерена С60Cl с N-замещенными пиперазинами (Фиг.2), описанная в 2006 году [26 - О.A.Troshina, P.A.Troshin, A.S.Peregudov, E.M.Balabaeva, V.I.Kozlovskiy, R.N.Lyubovskaya, "Reactions of chlorofullerene C60Cl6 with N-substituted piperazines", Tetrahedron 2006, 62, 10147-10151]. В этом случае взаимодействие хлорфуллерена с аминами проводили при высокой температуре, что приводило к образованию соединений общей формулы (3).
Задачей изобретения являются аминофуллерены, описывающиеся общей формулой (1), которые являются новым, ранее неизвестным классом соединений фуллеренов. Заявляемые аминофуллерены могут найти применение в фармакологических и медицинских исследованиях в качестве биосовместимой формы фуллерена, которая может проявлять и другие типы биологических активностей. В то же время перспективным может быть их использование в технике в качестве наномодификаторов, позволяющих улучшить механические свойства пластических масс, связующих эпоксидных смол и других клеевых составов.
Поставленная задача решается новым классом аминофуллеренов общей формулы (1), а именно:
где в общей формуле 1 X выбран из группы, но не ограничивается:
- отрицательный заряд («-»), локализованный на фуллереновом каркасе, или
- атом хлора (-Сl), присоединенный к углеродному каркасу, или
- нитрогруппа (-NO2) или нитратная группа (-ONO2), присоединенная к углеродному каркасу, или
- атом водорода (-Н), линейный или разветвленный алкильный (CmH2m+1; m=1-20), алкенильный (CmH2m-1; m=2-20) или алкинильный радикал (CmH2m-3; m=2-20), присоединенный к фуллереновому каркасу, или
- алкоксильный O-R или тиолатный фрагмент S-R, присоединенный к фуллереновому каркасу, где R - атом водорода или линейный или разветвленный алкильный (CmH2m+1; m=1-20), алкенильный (CmH2m-1; m=2-20) или алкинильный радикал (CmH2m-3; m=2-20), или
- остаток тиокислоты -S(CH2)nCOOH или ее эфира -S(CH2)nCOOR*, или амида - S(CH2)nCONR1R2, присоединенный к фуллереновому каркасу, где n=1-20, a R*, R1 и R2 - атомы водорода или линейные или разветвленные алкильные (CmH2m+1; m=1-20), алкенильные (CmH2m-1; m=2-20) или алкинильные (CmH2m-3; m=2-20) радикалы;
где фрагмент NR1R2 выбран из группы, но не ограничивается нижеследующими определениями:
- остаток амина, где R1 и R2 - атомы водорода или линейные или разветвленные алкильные (CmH2m+1; m=1-20), алкенильные (CmH2m-1; m=2-20) или алкинильные радикалы (CmH2m-3; m=2-20);
- остатки алифатических спиртов -(СН2)nOH, простых эфиров -(CH2)nOR′1
и -(CH2CH2O)nR′1, тиолов -(CH2)nSH, кислот -(СН2)nCOOH, их сложных эфиров -(CH2)nCOOR′1 или амидов -(CH2)nCONR′1R′2, для которых n=0-20, a R′1 и R′2 - это атомы водорода или линейные или разветвленные алкильные (CmH2m+1; m=1-20), алкенильные (CmH2m-1; m=2-20) или алкинильные радикалы (CmH2m-3; m=2-20);
- фрагменты общей формулы -NH-*CH(R*1)(CH2)nCOX1, независимо от пространственной конфигурации заместителей у хирального центра *С (D и L энантиомеры и рацематная форма), где R*1 - один из остатков, входящих в состав природных аминокислот (глицина (R*1=H), аланина (R*1=CH3), фенилаланина (R*1=C6H5CH2-) и аналогично аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, валина, гистидина, глутамина, глутаминовой кислоты, лейцина, изолейцина, лизина, метионина, серина, тирозина, треонина, триптофана, цистеина, селеноцистеина и пирролизина), а X1 - это остаток спирта O-R′2, или амина NR′2R′3, где R′2 и R′3 - это атомы водорода или линейные или разветвленные алкильные (CmH2m+1; m=1-20), алкенильные (CmH2m-1; m=2-20) или алкинильные радикалы (CmH2m-3; m=2-20), а также X1 может быть остатком пептида или алкалоида;
- фрагмент общей формулы 2а,
где X1 - это остаток спирта O-R′2, или амина NR′2R′3, где R′2 и R′3 - это атомы водорода или линейные или разветвленные алкильные (CmH2m+1; m=1-20), алкенильные (CmH2m-1; m=2-20) или алкинильные радикалы (CmH2m-3; m=2-20), а также X1 может быть остатком пептида или алкалоида;
- остаток циклического амина общей формулы 2b
где х, y - 0-10, a R′1 и R′2 - это атомы водорода или линейные или разветвленные алкильные (CmH2m+1; m=1-20), алкенильные (CmH2m-1; m=2-20) или алкинильные радикалы (CmH2m-3; m=2-20), арильные или гетероарильные группы состава C6-kH5-k-mZ′1Ym, в которых l=0-2, k=0-2, m=0-3; Z′=O, N, NH, S, Se, a Y=ОН, NH2, Cl, Br, I, F, а также линейные или разветвленные алкильные (CmH2m+1; m=1-20), алкенильные (CmH2m-1; m=2-20) или алкинильные радикалы (CmH2m-3; m=2-20), a Z=О, S, Se, (CH2)j, где j=0-10;
- остаток пиперазина общей формулы 2с-1 или 1,4-дигидропиридина общей формулы 2с-2,
где R, R′1, R′2 R′3 и R′4 - это атомы водорода или линейные или разветвленные алкильные (CmH2m+1; m=1-20), алкенильные (CmH2m-1; m=2-20) или алкинильные радикалы (CmH2m-3; m=2-20), арильные или гетероарильные группы состава C6-kH5-k-mZ′1Ym, в которых l=0-2, k=0-2, m=0-3; Z′=O, N, NH, S, Se, a Y=OH, NH2, Cl, Br, I, F, а также линейные или разветвленные алкильные (CmH2m+1; m=1-20), алкенильные (CmH2m-1; m=2-20) или алкинильные радикалы (CmH2m-3; m=2-20), а также остатки алифатических спиртов -(СН2)nOH, простых эфиров -(CH2)nOR′5, тиолов -(CH2)nSH, кислот -(СН2)nCOOH, их сложных эфиров -(CH2)nCOOR′5 или амидов -(CH2)nCONR′5R′6, для которых n=0-20, a R′5 и R′6 - это атомы водорода или линейные или разветвленные алкильные (CmH2m+1; m=1-20), алкенильные (CmH2m-1; m=2-20) или алкинильные радикалы (CmH2m-3; m=2-20). Кроме того, поставленная задача решается способом синтеза соединений формулы (1), включающим взаимодействие хлорфуллерена с амином, согласно которому процесс ведут в присутствии основания при температуре не выше 70°С.
Сущность изобретения заключается в следующем. Заявляемые аминофуллерены, описывающиеся общей формулой (1), являются новым, ранее неизвестным классом соединений фуллеренов. Предполагается, что эти аминофуллерены найдут применение в фармакологических и медицинских исследованиях в качестве биосовместимой формы фуллерена, которая может проявлять антибактериальную [21 - Т.Mashino, D.Nishikawa, K.Takanashi, N.Usui, Т.Yamori, M.Seki, Т.Endo, M.Mochizuki. Bioorg. Med. Chem. Lett., 13, 4395-4397 (2003)], противовирусную [22 - Т.Mashino, K.Shimotohno, N.Ikegami, D.Nishikawa, K.Okuda, K.Takahashi, S.Nakamura, M.Mochizuki. Bioorg. Med. Chem. Lett., 15, 1107-1109 (2005)], противораковую [23 - V.P.Gubskaya, L.S.Berezhnaya, A.T.Gubaidullin, I.I.Faingold, R.A.Kotelnikova, N.P.Konovalova, V.I.Morozov, L.A.Litvinov, L.A.Nuretdinov. Org. Biomol. Chem., 5, 976-981 (2007)] и другие типы биологических активностей. В то же время перспективным может быть их использование в технике в качестве наномодификаторов, позволяющих улучшить механические свойства пластических масс, связующих эпоксидных смол и других клеевых составов.
Способ получения аминофуллеренов общей формулы (1) основан на взаимодействии хлорфуллерена С60Сl6 с первичными и вторичными аминами в присутствии основания (фиг.1). В качестве основания можно использовать гидроксиды, карбонаты и гидрокарбонаты щелочных металлов, третичные амины, например триэтиламин, а также любые другие соединения, к которым может применяться термин «основания» ввиду их способности связывать выделяющийся в реакции HCl. Заметим, что роль основания также может выполнять избыток амина. Наилучшие результаты были получены с использованием карбоната калия и ацетата натрия в качестве основания.
Наиболее гладко реакции протекают при комнатной температуре и, как правило, с количественным выходом и со 100% селективностью приводят к образованию аминофуллерена общей формулы (1). В случае, когда из-за низкого качества реагента или особенностей его строения реакция протекает с меньшей селективностью, целевой продукт может быть выделен в чистом виде с выходом более 70% с использованием хроматографического разделения.
В прототипе заявляемого способа получения аминофуллеренов описана реакция хлорфуллерена С60С16 с N-замещенными пиперазинами (фиг.2),взаимодействие хлорфуллерена с аминами проводили при высокой температуре, что приводило к образованию соединений общей формулы (3). Принципиальным отличием заявляемого способа синтеза от протопипа является проведение реакции между хлорфуллереном С60С16 и аминами в более мягких условиях, позволяющих замещать пять атомов хлора в молекуле на аминные группы с образованием соединений общей формулы (1). Как уже было отмечено, заявляемый способ отличается чрезвычайно высокой селективностью и позволяет получать самые разнообразные производные фуллеренов. Молекулярные формулы соединений, полученных по разработанному способу, представлены на фиг.3.
В качестве реагентов успешно использовали трет-бутиловые эфиры природных и неприродных длинноцепочечных аминокислот, что позволило получить аддукты 3а-3е и 3g-3h, которые в результате кислотного гидролиза дают соответствующие поликарбоксильные производные 3f, 3i-3j. Соли этих поликарбоксильных производных отличаются высокой растворимостью в воде (>50 мг/мл). Те же самые аминокислотные производные были получены и в одну стадию в результате непосредственного взаимодействия аминокислот с хлорфуллереном C60Cl6 в присутствии ацетатов щелочных металлов в качестве основания. По этой же реакции удалось присоединить и короткий пептидный фрагмент с образованием соединения 3s.
Использование моно-ВОС-защищенных диаминов (ВОС - классическая защитная группа, используемая в пептидном синтезе - трет-бутоксикарбонил) позволило получить аминофуллерены 3k, 3m-3n, обработка которых трифторуксусной кислотой позволила получить соли 3o-3q, хорошо растворимые в воде (>50 мг/мл).
Заметим, что заявляемый способ позволяет получить два взаимодополняющих класса водорастворимых производных фуллеренов: поликарбоксильные, содержащие анионоидные СО- группы, и полиаминные, содержащие катионоидные NH3 + группы.
Одним из наиболее наглядных примеров является синтез соединения 3r, в котором не нужно использовать дополнительных оснований. Выделяющийся в реакции HCl связывается продуктом реакции с образованием соли 3r, отличающейся высокой растворимостью в воде. Образование 3r протекает почти мгновенно при смешении реагентов, а выделение осуществляется путем фильтрования реакционной среды и отделения осадка продукта. Таким образом, граммовые количества 3r были получены в течение нескольких минут.
Необходимо отметить, что в зависимости от структуры выбранного амина, жесткости используемого основания и условий проведения реакции, образующиеся соединения могут содержать атом хлора в качестве шестого адденда, присоединенного к фуллереновому каркасу, или атом водорода, или гидроксильную группу или просто отрицательный заряд, локализованный в циклопентадиенильном фрагменте на фуллереновом каркасе. В последнем случае образуются фуллереновые анионы, такие как 3g, 3i и 3j, которые отличаются чрезвычайной устойчивостью и не протонируются в водной среде и даже при действии органических кислот (уксусная, трифторуксусная). Подобные стабильные фуллереновые анионы являются уникальными и могут найти практические приложения, в частности, в нелинейной оптике и для получения материалов с необычными магнитными свойствами [27 - P.W.Stephens, D.Cox, J.W.Lauher, L.Mihaly, J.B.Wiley, P.-M.Allemand, A.Hirsch, K.Holczer, Q.Li, J.D.Thompson, F.Wudl. Nature, 355, 331 (1992)].
Состав и строение полученных соединений были доказаны с использованием комплекс физико-химических методов исследования: спектроскопии ЯМР на ядрах 1Н и 13C, двумерной корреляционной спектроскопии, ИК-спектроскопии, оптической спектроскопии поглощения и элементного анализа. Чистота соединений подверждалась с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии. Обсуждение всех полученных спектральных и аналитических данных не представляется возможным в рамках данной заявки. Поэтому приводятся данные для наиболее типичных соединений.
На фиг.4 и фиг.5 приведены ЯМР спектры соединения 3d, которые полностью согласуются с молекулярной структурой этого соединения. Отсутствие посторонних сигналов в спектрах (за исключением сигналов растворителя) свидетельствует о высокой чистоте препарата. Более того, для соединения 3d структура была подтверждена методом рентгеноструктурного анализа (данные не приводятся). Высокая чистота аминофуллерена 3d подтверждена также хроматографически (фиг.6).
На фиг.7 приведены ЯМР спектры соединения 3n, которые подтверждают Cs-симметричную структуру этого соединения. Высокая чистота препарата подтверждается хроматограммой, приведенной на фиг.8.
На фиг.9 приведены ЯМР спектры соединения 3g, отличительной особенностью которого является наличие отрицательного заряда, локализованного в циклопентадиенильном фрагменте на фуллереновом каркасе. Это соединение представляет собой фуллереновый анион, не имеющий аналогов, сопоставимых по своей стабильности и описанных в литературе. Спектр ЯМР 1Н содержит лишь сигналы, принадлежащие пяти эквивалентным по симметрии остаткам трет-бутилового эфира аминокапроновой кислоты. Область слабых полей в спектре ЯМР 13С содержит пик при 173 м.д., соответствующий карбонильной группе (С=О), семь сигналов, принадлежащих фуллереновому каркасу и еще четыре сигнала (три интенсивных, один слабый) от примеси растворителя - толуола. Таким образом, молекула 3g имеет уникальную для соединений фуллеренов симметрию C5v, причем ось симметрии пятого порядка проходит через циклопентадиенильный анион, локализованный на фуллереновом каркасе. Анализ соединения 3g методом ВЭЖХ оказался невозможным ввиду его прочного связывания с сорбентом. Однако данные элементного анализа и других физико-химических методов подтверждают состав и строение соединения 3g.
В результате кислотного гидролиза электронейтрального соединения 3h было получено соединение 3j, которое содержит в каркасе фрагмент циклопентадиенильного аниона, который оказался устойчивым в водных растворах и даже при действии органических кислот (уксусная, трифторуксусная). Спектры аниона 3j подтверждают его C5v-симметричное строение (фиг.10).
Заявляемое изобретение иллюстрируется, но никак не ограничивается, следующими примерами:
Пример 1. Синтез аминофуллерена 3а.
Хлорфуллерен C60Cl6 (933 мг, 1 ммоль) растворяли в атмосфере аргона в 800 мл свежеперегнанного толуола. К раствору прибавляли большой избыток (5-10 г) измельченного в ступке сухого карбоната калия, после чего добавляли 1.006 г (6 ммоль) гидрохлорида трет-бутилового эфира глицина. Реакционную смесь интенсивно перемешивали в течение 10-20 часов (контроль степени протекания реакции с помощью ТСХ или ВЭЖХ) при температуре не выше 70°С, после чего отделяли осадок фильтрованием, а фильтрат упаривали на роторном испарителе, промывали петролейным эфиром и сушили на воздухе. Согласно аналитическим данных, был получен продукт с чистотой 98+%. Выход оранжево-красного кристаллического порошка 3а составил 1.307 г (93% от теории).
1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3, δ, м.д): 1.40-1.55 (м, 45Н), 3.89-4.20 (м, 10Н). 13С ЯМР (150 МГц, CDCl3, δ, м.д): 28.04 (СН3), 28.09 (СН3), 28.13 (СН3), 48.65 (СН2), 49.57 (СН2), 50.85 (СН2), 64.61 (sp3 каркас), 67.00 (sp3 каркас), 69.08 (sp3 каркас), 76.36 (С-Cl), 81.24 (СООС(СН3)3), 81.55 (СООС(СН3)3), 81.58 (СООС(СН3)3), 139.59, 142.53, 143.00, 143.40, 143.69, 143.83, 143.92, 144.13, 144.22, 144.82, 145.23, 145.31, 147.17, 147.19, 147.23, 147.29, 147.91, 148.34, 148.37, 148.45, 148.72, 148.88, 149.62, 150.33, 153.75, 154.37, 171.20 (СООС(СН3)3), 171.80 (СООС(СН3)3), 171.96 (СООС(СН3)3).
Пример 2. Синтез аминофуллерена 3b.
Хлорфуллерен C60Cl6 (933 мг, 1 ммоль) растворяли в атмосфере аргона в 800 мл свежеперегнанного толуола. К раствору прибавляли большой избыток (5-10 г) измельченного в ступке сухого карбоната калия, после чего добавляли 0.871 г (6 ммоль) трет-бутилового эфира L-аланина. Реакционную смесь интенсивно перемешивали в течение 20-30 минут (контроль степени протекания реакции с помощью ТСХ или ВЭЖХ) при температуре не выше 70°С, после чего отделяли осадок фильтрованием, а фильтрат упаривали на роторном испарителе, промывали петролейным эфиром и сушили на воздухе. Согласно аналитическим данным, был получен продукт с чистотой 99+%. Выход ярко-красного кристаллического порошка 3b составил 1.284 г (87% от теории).
1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3, δ, м.д): 1.35 (с, 9Н), 1.37 (с, 9Н), 1.38 (с, 9Н), 1.39 (с, 9Н), 1.45 (с, 9Н), 1.50-1.57 (м, 15Н), 4.32-4.78 (м, 5Н). 13С ЯМР (150 МГц, CDCl3, δ, м.д): 20.62 (СН3), 20.64 (СН3), 20.88 (СН3), 21.18 (СН3), 27.86 (СООС(СН3)3), 27.94 (СООС(СН3)3), 27.96 (СООС(СН3)3), 27.97 (СООС(СН3)3), 54.21 (СН), 54.38 (СН), 54.47 (СН), 55.03 (СН), 56.33 (СН), 64.34 (sp3 каркас), 64.57 (sp3 каркас), 66.45 (sp3 каркас), 66.79 (sp3 каркас), 69.17 (sp3 каркас), 76.6 (C-Cl), 80.55 (COOC(CH3)3), 81.02 (СООС(СН3)3), 81.06 (СООС(СН3)3), 81.13 (СООС(СН3)3), 140.25, 140.29, 142.45, 142.48, 142.80, 142.96, 143.10, 143.22, 143.35, 143.50, 143.79, 143.85, 143.90, 143.95, 144.16, 144.20, 144.36, 144.38, 144.48, 144.51, 144.73, 145.09, 145.32, 145.56, 145.76, 147.10, 147.17, 147.21, 147.24, 147.28, 147.35, 147.90, 147.95, 148.25, 148.33, 148.37, 148.44, 148.49, 148.65, 148.73, 148.80, 150.11, 150.20, 150.53, 151.66, 153.98, 154.23, 154.59, 154.92, 175.59 (СООС(СН3)3), 175.99 (СООС(СН3)3), 176.15 (СООС(СН3)3).
Пример 3. Синтез аминофуллерена 3с.
Хлорфуллерен C60Cl6 (933 мг, 1 ммоль) растворяли в атмосфере аргона в 800 мл свежеперегнанного толуола. К раствору прибавляли большой избыток (5-10 г) измельченного в ступке сухого карбоната калия, после чего добавляли 1.090 г (6 ммоль) гидрохлорида трет-бутилового эфира D-аланина. Реакционную смесь интенсивно перемешивали в течение 10-20 часов при температуре не выше 70°С (контроль степени протекания реакции с помощью ТСХ или ВЭЖХ), после чего отделяли осадок фильтрованием, а фильтрат упаривали на роторном испарителе, промывали петролейным эфиром и сушили на воздухе. Хроматографическая очистка в системе толуол/метанол с варьируемым соотношением компонентов позволила получить аналитически чистый продукт (99+%) в количестве 1.358 г (92% от теории).
1H ЯMR (600 МГц, CDCl3, δ, м.д): 1.35 (с, 9Н), 1.37 (с, 9Н), 1.38 (с, 9Н), 1.39 (с, 9Н), 1.45 (с, 9Н), 1.53 (м, 15Н), 4.34 (кв., 1Н), 4.38 (кв., 1H), 4.50 (кв., 1H), 4.57 (кв., 1Н), 4.74 (кв., 1Н). 13С ЯМР (150 МГц, CDCl3, δ, м.д): 20.62, 20.64, 20.89, 21.19, 27.85, 27.94, 27.96, 27.98, 28.15, 54.21, 54.38, 54.46, 55.03, 56.33, 64.34, 64.56, 66.44, 66.78, 69.18, 80.57, 81.04, 81.06, 81.14, 140.23, 140.28, 142.45, 142.48, 142.8, 142.96, 143.08, 143.22, 143.35, 143.5, 143.79, 143.85, 143.89, 143.9, 143.95, 144.16, 144.2, 144.36, 144.38, 144.48, 144.52, 144.73, 145.08, 145.32, 145.56, 145.76, 147.09, 147.17, 147.21, 147.24, 147.28, 147.35, 147.9, 147.95, 148.24, 148.32, 148.34, 148.37, 148.44, 148.49, 148.65, 148.73, 148.79, 150.13, 150.19, 150.53, 151.65, 153.97, 154.23, 154.59, 154.91, 175.61, 176.02, 176.16, 176.18.
Пример 4. Синтез аминофуллерена 3d.
Хлорфуллерен C60Cl6 (933 мг, 1 ммоль) растворяли в атмосфере аргона в 800 мл свежеперегнанного толуола. К раствору прибавляли большой избыток (5-10 г) измельченного в ступке сухого карбоната калия, после чего добавляли 1.548 г (6 ммоль) гидрохлорида трет-бутилового эфира L-фенилаланина. Реакционную смесь интенсивно перемешивали в течение 10-20 часов при температуре не выше 70°С (контроль степени протекания реакции с помощью ТСХ или ВЭЖХ), после чего отделяли осадок фильтрованием, а фильтрат упаривали на роторном испарителе, промывали петролейным эфиром и сушили на воздухе. Хроматографическая очистка в системе толуол/метанол с варьируемым соотношением компонентов позволила получить аналитически-чистый продукт (99+%) в количестве 1.559 г (84% от теории).
1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3, δ, м.д): 1.04 (с, 9Н), 1.15 (с, 9Н), 1.17 (с, 9Н), 1.21 (с, 9Н), 1.24 (с, 9Н), 2.99 (м, 3Н), 3.07 (м, 3Н), 3.26 (м, 2Н), 3.39 (м, 1Н), 3.49 (м, 1Н), 3.70 (м, 1Н), 3.77 (м, 2Н), 3.87 (м, 2Н), 7.20 (м, 4Н), 7.26 (м, 6Н), 7.32 (м, 3Н), 7.43 (д, 2Н), 7.48 (дд, 4Н). 13С ЯМР (150 МГц, CDCl3, δ, м.д): 27.73, 27.74, 27.8, 27.82, 27.84, 40.45, 40.59, 41.13, 41.39, 41.92, 58.93, 59.69, 59.88, 61.89, 62.58, 63.83, 64.29, 65.52, 67.2, 68.45, 77.56, 80.98, 81.27, 81.36, 81.4, 126.42, 126.47, 126.5, 126.61, 126.64, 128.18, 128.33, 128.37, 129.17, 129.44, 129.95, 130, 130.04, 137.32, 137.35, 137.38, 137.66, 137.81, 140.83, 141.53, 142.41, 142.45, 142.62, 142.75, 142.86, 143.44, 143.52, 143.58, 143.62, 143.77, 144.06, 144.16, 144.18, 144.31, 144.34, 144.39, 144.44, 144.64, 144.88, 145.49, 145.58, 145.95, 147.15, 147.18, 147.23, 147.3, 147.34, 147.38, 147.95, 148.01, 148.25, 148.34, 148.37, 148.42, 148.52, 148.58, 148.75, 148.83, 149.76, 150.56, 151.05, 151.55, 154.18, 154.23, 154.76, 155.33, 174.74, 174.98, 175.6, 175.69, 175.81.
Пример 5. Синтез аминофуллерена 3g.
Хлорфуллерен C60Cl6 (933 мг, 1 ммоль) растворяли в атмосфере аргона в 800 мл свежеперегнанного толуола. К раствору прибавляли большой избыток (5-10 г) измельченного в ступке сухого карбоната калия, после чего добавляли 1.123 г (6 ммоль) трет-бутилового эфира ε-аминокапроновой кислоты. Реакционную смесь интенсивно перемешивали в течение 20-30 минут при температуре не выше 70°С (контроль степени протекания реакции с помощью ТСХ или ВЭЖХ), после чего отделяли нерастворимую часть фильтрованием, а фильтрат упаривали на роторном испарителе, промывали петролейным эфиром и сушили на воздухе. Получен аналитически чистый продукт (95+%) в количестве 1.305 г (79% от теории).
1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3, δ, м.д): 1.17 (м, 10Н), 1.39 (с, 45Н), 1.63 (м, 10Н), 2.00 (м, 5Н) 2.34 (м, 10Н), 3.20 (м, 5Н), 3.36 (м, 5Н), 3.52 (м, 10Н). 13С ЯМР (150 МГц, CDCl3, δ, м.д): 24.49, 28.09, 28.15, 35.35, 41.32, 47.53, 64.05, 80.01, 125.35, 143.24, 145.46, 146.17, 146.97, 149.6, 172.8.
Пример 6. Синтез аминофуллерена 3h.
Хлорфуллерен C60Cl6 (933 мг, 1 ммоль) растворяли в атмосфере аргона в 800 мл свежеперегнанного толуола. К раствору прибавляли большой избыток (5-10 г) измельченного в ступке сухого карбоната калия, после чего добавляли 1.544 г (6 ммоль) трет-бутилового эфира 11-аминоундекановой кислоты. Реакционную смесь интенсивно перемешивали в течение 20-30 минут при температуре не выше 70°С (контроль степени протекания реакции с помощью ТСХ или ВЭЖХ), после чего отделяли нерастворимую часть фильтрованием, а фильтрат упаривали на роторном испарителе, промывали петролейным эфиром и сушили на воздухе. Аналитически чистый продукт (96+%) получен путем хроматографической очистки на силикагеле с использованием системы толуол/метанол в качестве элюента. Выход продукта составил 1.528 г (75% от теории). 1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3, δ, м.д): 1.31 (м, 60Н), 1.45 (м, 10Н), 1.46 (с, 45Н), 1.59 (м, 10Н), 1.70 (м, 10Н), 2.22 (т, 10Н), 3.28 (м, 5Н). 13С ЯМР (150 МГц, CDCl3, δ, м.д): 25.13, 27.52, 27.54, 28.14, 29.16, 29.38, 29.52, 29.55, 29.63, 29.67, 29.68, 35.63, 46.97, 47.30, 65.52, 67.84, 69.62, 77.59, 79.89, 140.45, 142.49, 143.27, 143.49, 143.82, 143.95, 144.25, 144.35, 144.4, 144.63, 144.83, 145.21, 145.49, 146.99, 147.2, 147.26, 147.29, 147.86, 148.31, 148.36, 148.39, 148.41, 148.66, 148.85, 149.84, 151.02, 153.82, 154.16, 173.3, 173.35.
Пример 7. Синтез аминофуллерена 3m.
Хлорфуллерен C60Cl6 (933 мг, 1 ммоль) растворяли в атмосфере аргона в 800 мл свежеперегнанного толуола. К раствору прибавляли большой избыток (5-10 г) измельченного в ступке сухого карбоната калия, после чего добавляли 0.961 г (6 ммоль) моно-ВОС-защищенного этилендиамина (трет-бутил-2-аминоэтилкарбамата).
Реакционную смесь интенсивно перемешивали в течение 10-20 минут при температуре не выше 70°С (контроль степени протекания реакции с помощью ТСХ или ВЭЖХ), после чего отделяли нерастворимую часть фильтрованием, а фильтрат наносили на хроматографическую колонку, заполненную силикагелем. Аналитически чистый продукт (98+%) получен путем хроматографической очистки с использованием системы толуол/метанол в качестве элюента. Выход продукта составил 1.194 г (77% от теории).
1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3, δ, м.д): 1.37-1.50 (м, 45Н), 3.30-3.60 (м, 20Н). 13С ЯМР (150 МГц, CDCl3, δ, м.д): 28.47 (СН3), 28.53 (СН3), 41.00 (СН2), 41.35 (СН2), 41.69 (СН2), 46.41 (СН2), 46.57 (СН2), 48.68 (СН2), 65.05 (sp3 каркас), 67.43 (sp3 каркас), 69.92 (sp3 каркас), 79.29 (СООС(СН3)3), 79.41 (СООС(СН3)3), 79.46 (СООС(СН3)3), 136.54, 137.89, 139.69, 142.56, 142.97, 143.56, 143.89, 144.02, 144.07, 144.18, 144.97, 145.31, 147.16, 147.17, 147.27, 147.90, 148.33, 148.39, 148.44, 148.75, 148.93, 149.65, 150.64, 153.65, 153.91, 156.30 (СООС(СН3)3), 156.46 (СООС(СН3)3), 156.51 (СООС(СН3)3).
Пример 8. Синтез аминофуллерена 3n.
Хлорфуллерен C60Cl6 (933 мг, 1 ммоль) растворяли в атмосфере аргона в 800 мл свежеперегнанного толуола. К раствору прибавляли большой избыток (5-10 г) измельченного в ступке сухого карбоната калия, после чего добавляли 1.298 г (6 ммоль) моно-ВОС-защищенного гексаметилендиамина (трет-бутил-6-аминогексилкарбамата).
Реакционную смесь интенсивно перемешивали в течение 10-20 минут при температуре не выше 70°С (контроль степени протекания реакции с помощью ТСХ или ВЭЖХ), после чего отделяли нерастворимую часть фильтрованием, а фильтрат наносили на хроматографическую колонку, заполненную силикагелем. Аналитически чистый продукт (97+%) получен путем хроматографической очистки с использованием системы толуол/метанол в качестве элюента. Выход продукта составил 1.520 г (83% от теории).
1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3, δ, м.д): 1.37-1.58 (м, 75Н), 1.72 (м, 10Н), 3.14 (м, 10Н), 3.28 (м, 10Н). 13С ЯМР (150 МГц, CDCl3, δ, м.д): 28.47 (СН3), 26.83 (СН2), 26.96 (СН2), 27.11 (СН2), 27.17 (СН2), 27.20 (СН2), 30.09 (СН2), 30.16 (СН2), 30.62 (СН2), 30.80 (СН2), 40.59 (СН2), 46.83 (СН2), 47.14 (СН2), 49.18 (СН2), 65.48 (sp3 каркас), 67.82 (sp3 каркас), 69.61 (sp3 каркас), 79.00 (СООС(СН3)3), 140.34, 142.49, 143.21, 143.50, 143.83, 143.98, 144.22, 144.29, 144.36, 144.59, 144.83, 145.17, 145.45, 146.21, 147.00, 147.19, 147.25, 147.28, 147.86, 148.31, 148.38, 148.41, 148.66, 148.85, 149.79, 150.94, 153.85, 154.09, 156.05 (СООС(СН3)3).
Пример 9. Синтез аминофуллерена 3j из аминофуллерена 3h.
В круглодонную колбу на 500 мл помещается 450 мг аминофуллерена 3h, 150 мл хлористого метилена и 35 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивается при комнатной температуре в течение часа, после чего упаривается досуха на роторном испарителе. Остаток промывается диэтиловым эфиром или этилацетатом и сушится на воздухе. Выход продукта количественный.
1Н ЯМР (600 МГц, ацетон-Д6, δ, м.д): 1.34 (м, 70Н), 1.58 (м, 10Н), 2.09 (м, 10Н), 2.24 (м, 10Н), 3.68 (м, 5Н). 13С ЯМР (150 МГц, ацетон-Д6, δ, м.д): 26.66, 27.16, 27.51, 27.72, 29.7, 29.82, 29.95, 33.55, 47.16, 47.40, 64.19, 125.02, 143.25, 145.87, 146.18, 146.5, 146.99, 149.67, 173.71.
Пример 10. Синтез аминофуллерена 3j непосредственно из хлорфуллерена C6oCl6
Хлорфуллерен C60Cl6 (933 мг, 1 ммоль) растворяли в атмосфере аргона в 800 мл смеси хлорбензола и тетрагидрофурана. К раствору прибавляли 5-10 г измельченного в ступке сухого ацетата натрия и большой избыток 11-аминоундекановой кислоты (3-4 г, 13-19 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50-60°С при интенсивном перемешивании в течение 20-30 минут. Протекание реакции сопровождалось образованием красно-оранжевого осадка продукта. После окончания реакции осадок отфильтровывали, промывали ацетоном и затем смывали с фильтра дистиллированной водой. В полученный ярко-красный раствор добавляли по каплям соляную кислоты до полного осаждения аминофуллерена 3j. Образовавшийся ярко-красный осадок отделяют центрифугированием, промывают трижды дистиллированной водой и затем переносят с ацетоном в круглодонную колбу на 500 мл и упаривают досуха. Выход продукта составил 1.218 г (68% от теории). Спектральные характеристики продукта идентичны приведенным в примере 9.
Пример 11. Синтез аминофуллерена 3r
Хлорфуллерен C60Cl6 (933 мг, 1 ммоль) растворяли в атмосфере аргона в 800 мл свежеперегнанного толуола. К раствору прибавляли 0.600 г (6 ммоль) N-метилпиперазина. Реакционную смесь интенсивно перемешивали в течение 2-5 минут при температуре не выше 70°С, после чего отделяли выпавший осадок фильтрованием, промывали гексаном и сушили на воздухе. В этих условиях образуется аналитически чистый продукт (95+%), хорошо растворимый в воде. Выход продукта составил 1.502 г (98% от теории). 1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3, δ, м.д): 2.37 (м, 15Н), 2.67 (м, 20Н), 3.17 (м, 20Н), 6.37 (м, 20Н). 13С ЯМР (150 МГц, CDCl3, δ, м.д):, (ppm), 43.85, 45.95, 46.06, 50.75, 52.32, 54.88, 71.14, 72.79, 73.38, 80.35, 130.52, 131.11, 131.28, 134.21, 142.06, 142.17, 142.9, 143.08, 143.16, 143.4, 143.62, 143.71, 144.87, 145.57, 146.35, 146.88, 146.97, 147.15, 147.18, 147.64, 147.96, 148.06, 148.15, 148.81, 148.86, 148.92, 153.37.
Claims (2)
1. Аминофуллерены общей формулы 1, а именно
где X обозначает, но не ограничивается:
отрицательный заряд («-»), локализованный на фуллереновом каркасе, или
атом хлора (-Cl), присоединенный к углеродному каркасу, или
нитрогруппу (-NO2), или нитратную группу (-ONO2), присоединенную к углеродному каркасу, или
атом водорода (-Н), линейный или разветвленный алкильный (CmH2m+1; m=1-20), алкенильный (CmH2m-1; m=2-20) или алкинильный радикал (CmH2m-3; m=2-20), присоединенный к фуллереновому каркасу, или
алкоксильный O-R или тиолатный фрагмент S-R, присоединенный к фуллереновому каркасу, где R - атом водорода, или линейный, или разветвленный алкильный (CmH2m+1; m=1-20), алкенильный (CmH2m-1; m=2-20) или алкинильный радикал (CmH2m-3; m=2-20), или
остаток тиокислоты -S(CH2)nCOOH или ее эфира -S(CH2)nCOOR*, или амида -S(CH2)nCONR1R2, присоединенный к фуллереновому каркасу, где n=1-20, a R*, R1 и R2 - атомы водорода, или линейные, или разветвленные алкильные (CmH2m+1; m=1-20), алкенильные (CmH2m-1; m=2-20) или алкинильные (CmH2m-3; m=2-20) радикалы;
где фрагмент NR1R2 выбран из группы, но не ограничивается нижеследующими определениями:
остаток амина, где R1 и R2 - атомы водорода, или линейные, или разветвленные алкильные (CmH2m+1; m=1-20), алкенильные (CmH2m-1; m=2-20) или алкинильные радикалы (CmH2m-3; m=2-20);
остатки алифатических спиртов -(СН2)nOH, простых эфиров -(CH2)nOR'1 и -(CH2CH2O)nR'1, тиолов -(CH2)nSH, кислот -(СН2)nCOOH, их сложных эфиров -(CH2)nCOOR'1 или амидов -(CH2)nCONR'1R'2, для которых n=0-20, a R'1 и R'2 - это атомы водорода, или линейные, или разветвленные алкильные (CmH2m+1; m=1-20), алкенильные (CmH2m-1; m=2-20) или алкинильные радикалы (CmH2m-3; m=2-20);
фрагменты общей формулы -NH-*CH(R*1)(CH2)nCOX1, независимо от пространственной конфигурации заместителей у хирального центра *С (D и L энантиомеры и рацематная форма), где R*1 - один из остатков, входящих в состав природных аминокислот (глицина (R*1=H), аланина (R*1=CH3), фенилаланина (R*1=C6H5CH2-) и аналогично аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, валина, гистидина, глутамина, глутаминовой кислоты, лейцина, изолейцина, лизина, метионина, серина, тирозина, треонина, триптофана, цистеина, селеноцистеина и пирролизина), а X1 - это остаток спирта O-R'2, или амина NR'2R'3, где R'2 и R'3 - это атомы водорода, или линейные, или разветвленные алкильные (CmH2m+1; m=1-20), алкенильные (CmH2m-1; m=2-20) или алкинильные радикалы (CmH2m-3; m=2-20), а также X1 может быть остатком пептида или алкалоида;
фрагмент общей формулы 2а
где X1 - это остаток спирта O-R'2, или амина NR'2R'3, где R'2 и R'3 - это атомы водорода, или линейные, или разветвленные алкильные (CmH2m+1; m=1-20), алкенильные (CmH2m-1; m=2-20) или алкинильные радикалы (CmH2m-3; m=2-20), а также X1 может быть остатком пептида или алкалоида;
остаток циклического амина общей формулы 2b
где х, y=0-10, a R'1 и R'2 - это атомы водорода, или линейные, или разветвленные алкильные (CmH2m+1; m=1-20), алкенильные (CmH2m-1; m=2-20) или алкинильные радикалы (CmH2m-3; m=2-20), арильные или гетероарильные группы состава C6-kH5-k-mZ'lYm, в которых l=0-2, k=0-2, m=0-3, Z'=O, N, NH, S, Se, a Y=OH, NH2, Cl, Br, I, F, а также линейные или разветвленные алкильные (CmH2m+1; m=1-20), алкенильные (CmH2m-1; m=2-20) или алкинильные радикалы (CmH2m-3; m=2-20), a Z=O, S, Se, (CH2)j, где j=0-10;
остаток пиперазина общей формулы 2с-1 или 1,4-дигидропиридина общей формулы 2с-2
где R, R'1, R'2, R'3 и R'4 - это атомы водорода, или линейные, или разветвленные алкильные (CmH2m+1; m=1-20), алкенильные (CmH2m-1; m=2-20) или алкинильные радикалы (CmH2m-3; m=2-20), арильные или гетероарильные группы состава C6-kH5-k-mZ'lYm, в которых l=0-2, k=0-2, m=0-3, Z'=O, N, NH, S, Se, a Y=OH, NH2, Cl, Br, I, F, а также линейные или разветвленные алкильные (CmH2m+1; m=1-20), алкенильные (CmH2m-1; m=2-20) или алкинильные радикалы (CmH2m-3; m=2-20), а также остатки алифатических спиртов -(СН2)nOH, простых эфиров -(CH3)nOR'5, тиолов -(CH2)nSH, кислот -(СН2)nCOOH, их сложных эфиров -(CH2)nCOOR'5 или амидов -(CH2)nCONR'5R'6, для которых n=0-20, a R'5 и R'6 - это атомы водорода, или линейные, или разветвленные алкильные (CmH2m+1; m=1-20), алкенильные (CmH2m-1; m=2-20) или алкинильные радикалы (CmH2m-3; m=2-20).
где X обозначает, но не ограничивается:
отрицательный заряд («-»), локализованный на фуллереновом каркасе, или
атом хлора (-Cl), присоединенный к углеродному каркасу, или
нитрогруппу (-NO2), или нитратную группу (-ONO2), присоединенную к углеродному каркасу, или
атом водорода (-Н), линейный или разветвленный алкильный (CmH2m+1; m=1-20), алкенильный (CmH2m-1; m=2-20) или алкинильный радикал (CmH2m-3; m=2-20), присоединенный к фуллереновому каркасу, или
алкоксильный O-R или тиолатный фрагмент S-R, присоединенный к фуллереновому каркасу, где R - атом водорода, или линейный, или разветвленный алкильный (CmH2m+1; m=1-20), алкенильный (CmH2m-1; m=2-20) или алкинильный радикал (CmH2m-3; m=2-20), или
остаток тиокислоты -S(CH2)nCOOH или ее эфира -S(CH2)nCOOR*, или амида -S(CH2)nCONR1R2, присоединенный к фуллереновому каркасу, где n=1-20, a R*, R1 и R2 - атомы водорода, или линейные, или разветвленные алкильные (CmH2m+1; m=1-20), алкенильные (CmH2m-1; m=2-20) или алкинильные (CmH2m-3; m=2-20) радикалы;
где фрагмент NR1R2 выбран из группы, но не ограничивается нижеследующими определениями:
остаток амина, где R1 и R2 - атомы водорода, или линейные, или разветвленные алкильные (CmH2m+1; m=1-20), алкенильные (CmH2m-1; m=2-20) или алкинильные радикалы (CmH2m-3; m=2-20);
остатки алифатических спиртов -(СН2)nOH, простых эфиров -(CH2)nOR'1 и -(CH2CH2O)nR'1, тиолов -(CH2)nSH, кислот -(СН2)nCOOH, их сложных эфиров -(CH2)nCOOR'1 или амидов -(CH2)nCONR'1R'2, для которых n=0-20, a R'1 и R'2 - это атомы водорода, или линейные, или разветвленные алкильные (CmH2m+1; m=1-20), алкенильные (CmH2m-1; m=2-20) или алкинильные радикалы (CmH2m-3; m=2-20);
фрагменты общей формулы -NH-*CH(R*1)(CH2)nCOX1, независимо от пространственной конфигурации заместителей у хирального центра *С (D и L энантиомеры и рацематная форма), где R*1 - один из остатков, входящих в состав природных аминокислот (глицина (R*1=H), аланина (R*1=CH3), фенилаланина (R*1=C6H5CH2-) и аналогично аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, валина, гистидина, глутамина, глутаминовой кислоты, лейцина, изолейцина, лизина, метионина, серина, тирозина, треонина, триптофана, цистеина, селеноцистеина и пирролизина), а X1 - это остаток спирта O-R'2, или амина NR'2R'3, где R'2 и R'3 - это атомы водорода, или линейные, или разветвленные алкильные (CmH2m+1; m=1-20), алкенильные (CmH2m-1; m=2-20) или алкинильные радикалы (CmH2m-3; m=2-20), а также X1 может быть остатком пептида или алкалоида;
фрагмент общей формулы 2а
где X1 - это остаток спирта O-R'2, или амина NR'2R'3, где R'2 и R'3 - это атомы водорода, или линейные, или разветвленные алкильные (CmH2m+1; m=1-20), алкенильные (CmH2m-1; m=2-20) или алкинильные радикалы (CmH2m-3; m=2-20), а также X1 может быть остатком пептида или алкалоида;
остаток циклического амина общей формулы 2b
где х, y=0-10, a R'1 и R'2 - это атомы водорода, или линейные, или разветвленные алкильные (CmH2m+1; m=1-20), алкенильные (CmH2m-1; m=2-20) или алкинильные радикалы (CmH2m-3; m=2-20), арильные или гетероарильные группы состава C6-kH5-k-mZ'lYm, в которых l=0-2, k=0-2, m=0-3, Z'=O, N, NH, S, Se, a Y=OH, NH2, Cl, Br, I, F, а также линейные или разветвленные алкильные (CmH2m+1; m=1-20), алкенильные (CmH2m-1; m=2-20) или алкинильные радикалы (CmH2m-3; m=2-20), a Z=O, S, Se, (CH2)j, где j=0-10;
остаток пиперазина общей формулы 2с-1 или 1,4-дигидропиридина общей формулы 2с-2
где R, R'1, R'2, R'3 и R'4 - это атомы водорода, или линейные, или разветвленные алкильные (CmH2m+1; m=1-20), алкенильные (CmH2m-1; m=2-20) или алкинильные радикалы (CmH2m-3; m=2-20), арильные или гетероарильные группы состава C6-kH5-k-mZ'lYm, в которых l=0-2, k=0-2, m=0-3, Z'=O, N, NH, S, Se, a Y=OH, NH2, Cl, Br, I, F, а также линейные или разветвленные алкильные (CmH2m+1; m=1-20), алкенильные (CmH2m-1; m=2-20) или алкинильные радикалы (CmH2m-3; m=2-20), а также остатки алифатических спиртов -(СН2)nOH, простых эфиров -(CH3)nOR'5, тиолов -(CH2)nSH, кислот -(СН2)nCOOH, их сложных эфиров -(CH2)nCOOR'5 или амидов -(CH2)nCONR'5R'6, для которых n=0-20, a R'5 и R'6 - это атомы водорода, или линейные, или разветвленные алкильные (CmH2m+1; m=1-20), алкенильные (CmH2m-1; m=2-20) или алкинильные радикалы (CmH2m-3; m=2-20).
2. Способ получения аминофуллеренов формулы 1, включающий взаимодействие хлорфуллерена с амином, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии основания при температуре не выше 70°С.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010127788/05A RU2460688C2 (ru) | 2010-07-07 | 2010-07-07 | Аминофуллерены и способ их получения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010127788/05A RU2460688C2 (ru) | 2010-07-07 | 2010-07-07 | Аминофуллерены и способ их получения |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010127788A RU2010127788A (ru) | 2012-01-20 |
| RU2460688C2 true RU2460688C2 (ru) | 2012-09-10 |
Family
ID=45785048
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010127788/05A RU2460688C2 (ru) | 2010-07-07 | 2010-07-07 | Аминофуллерены и способ их получения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2460688C2 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2513098C1 (ru) * | 2012-12-04 | 2014-04-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Нанолек" | Способ получения водорастворимой неагломератной фуллереновой иммуностимулирующей наночастицы и водорастворимая неагломератная фуллереновая иммуностимулирующая наночастица |
| RU2629756C1 (ru) * | 2016-03-24 | 2017-09-01 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Нефтехимии И Катализа Ран | Способ получения 1'-[n-(арилметил)амино]-(c60-ih) [5,6]фуллеро[2',3':1,9]циклопропанов |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2358904C2 (ru) * | 2005-12-29 | 2009-06-20 | Институт Проблем Химической Физики Российской Академии Наук (Ипхф Ран) | Водорастворимые аминофуллерены и способы их получения |
-
2010
- 2010-07-07 RU RU2010127788/05A patent/RU2460688C2/ru active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2358904C2 (ru) * | 2005-12-29 | 2009-06-20 | Институт Проблем Химической Физики Российской Академии Наук (Ипхф Ран) | Водорастворимые аминофуллерены и способы их получения |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| TROSHINA О.A. et al. Reactions of chlorofullerene C 60 Cl 6 with N-substituted piperazines, Tetrahedron, 2006, v.62, p.p.10147-10151. * |
| ПЕТРОВ А.А. Органическая химия. - М.: Высшая школа, 1973, с.с.62, 64, 90, 91. ANDROSOVA О.A. et al. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2513098C1 (ru) * | 2012-12-04 | 2014-04-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Нанолек" | Способ получения водорастворимой неагломератной фуллереновой иммуностимулирующей наночастицы и водорастворимая неагломератная фуллереновая иммуностимулирующая наночастица |
| RU2629756C1 (ru) * | 2016-03-24 | 2017-09-01 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Нефтехимии И Катализа Ран | Способ получения 1'-[n-(арилметил)амино]-(c60-ih) [5,6]фуллеро[2',3':1,9]циклопропанов |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2010127788A (ru) | 2012-01-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2019268215B2 (en) | Process for preparing intermediate of antibody drug conjugate | |
| Soloshonok et al. | Asymmetric synthesis of novel highly sterically constrained (2S, 3S)-3-methyl-3-trifluoromethyl-and (2S, 3S, 4R)-3-trifluoromethyl-4-methylpyroglutamic acids | |
| US8299225B2 (en) | Amidite for synthesizing modified nucleic acid and method for synthesizing modified nucleic acid | |
| Mali et al. | Thioacetic acid/NaSH-mediated synthesis of N-protected amino thioacids and their utility in peptide synthesis | |
| BR112015000232B1 (pt) | Método para a síntese de gama, delta-dihidroxi-isoleucina, composto, kit e método para sintetizar uma amatoxina | |
| CN102388017B (zh) | 一种壬二酸的氨基酸衍生物的合成方法 | |
| WO2018175173A1 (en) | Cu-and ni-catalyzed decarboxylative borylation reactions | |
| RU2762891C2 (ru) | Способы получения цитотоксических производных бензодиазепина | |
| RU2460688C2 (ru) | Аминофуллерены и способ их получения | |
| Singh et al. | Synthesis and characterization of selenium (I/II) and tellurium (IV) derivatives of amino acids | |
| CN108484461B (zh) | 炔酰胺介导的硫代酰胺制备方法及其在硫代多肽合成中的应用 | |
| Stone et al. | Copper amino-acid complexes–towards encapsulated metal centres | |
| CN105503947B (zh) | 一种含氨基酸片段的膦酸酯衍生物的制备方法及抗肿瘤应用 | |
| Fan et al. | Photoredox-catalyzed three-component alkylation of glycine derivatives and peptides via a site-selective 1, 5-hydrogen atom transfer cascade | |
| WO2016205798A1 (en) | Selective arylation of dichalcogenides in biomolecules | |
| RU2477273C2 (ru) | Серосодержащие производные фуллеренов и способ их получения | |
| JP2014152158A (ja) | アミン化合物の製造方法 | |
| RU2509083C2 (ru) | Фосфорсодержащие производные фуллерена c60 и способ их получения | |
| AU2004268983A1 (en) | Cycloalkylaminoacid compounds, processes for making and uses thereof | |
| Maheut et al. | Synthesis of Substituted Butenolides. An Undergraduate Organic Laboratory Experiment Utilizing Two 3-Step Preparatory Sequences | |
| JP7623858B2 (ja) | 酸素同位体標識化合物、及び酸素同位体標識化合物の製造方法 | |
| Gruzdev et al. | Synthesis of meta-Carboranyl-(S)-homocysteine Sulfoxide | |
| Yoshida et al. | Synthesis of Cross-linkable 2, 5-Diketopiperazine Derivatives | |
| JP2010260832A (ja) | アミノ酸−ｎ−カルボキシ無水物の製造方法 | |
| WO2025230475A1 (en) | Beta-silyl alkynoates: versatile reagents for biocompatible and selective amide bond formation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20170629 |