RU2458916C2 - Производные, родственные лизину, как ингибиторы аспартилпротеазы вич - Google Patents
Производные, родственные лизину, как ингибиторы аспартилпротеазы вич Download PDFInfo
- Publication number
- RU2458916C2 RU2458916C2 RU2008152372/04A RU2008152372A RU2458916C2 RU 2458916 C2 RU2458916 C2 RU 2458916C2 RU 2008152372/04 A RU2008152372/04 A RU 2008152372/04A RU 2008152372 A RU2008152372 A RU 2008152372A RU 2458916 C2 RU2458916 C2 RU 2458916C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- hiv
- formula
- compounds
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 6
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 title abstract description 6
- 239000003696 aspartic proteinase inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 100
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 34
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 17
- -1 for example Chemical class 0.000 description 15
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 13
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 8
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 8
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 8
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 7
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 7
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 7
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- XTYSXGHMTNTKFH-BDEHJDMKSA-N (2s)-1-[(2s,4r)-4-benzyl-2-hydroxy-5-[[(1s,2r)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]amino]-5-oxopentyl]-n-tert-butyl-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-2-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 XTYSXGHMTNTKFH-BDEHJDMKSA-N 0.000 description 6
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 6
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 6
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 6
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 6
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 5
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 5
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 4
- 108091005502 Aspartic proteases Proteins 0.000 description 4
- 102000035101 Aspartic proteases Human genes 0.000 description 4
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 4
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 4
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- MIZXPWSGOFJDNM-NYDCQLBNSA-N methyl n-[(2s)-1-[[(5s)-5-[[4-(aminomethyl)phenyl]sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-6-hydroxyhexyl]amino]-1-oxo-3,3-diphenylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H](NC(=O)OC)C(=O)NCCCC[C@@H](CO)N(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(CN)=CC=1)C1=CC=CC=C1 MIZXPWSGOFJDNM-NYDCQLBNSA-N 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 3
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 2
- 208000005074 Retroviridae Infections Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 description 2
- 239000003903 antiretrovirus agent Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960005107 darunavir Drugs 0.000 description 2
- CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N darunavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N 0.000 description 2
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- YTEPLWZUHIEGIC-NYDCQLBNSA-N methyl n-[(2s)-1-[[(5s)-5-[(4-cyanophenyl)sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-6-hydroxyhexyl]amino]-1-oxo-3,3-diphenylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H](NC(=O)OC)C(=O)NCCCC[C@@H](CO)N(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(=CC=1)C#N)C1=CC=CC=C1 YTEPLWZUHIEGIC-NYDCQLBNSA-N 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- KTUPVANQCNIXGG-INIZCTEOSA-N n-[(2s)-6-amino-1-hydroxyhexan-2-yl]-4-cyano-n-(2-methylpropyl)benzenesulfonamide Chemical compound NCCCC[C@@H](CO)N(CC(C)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 KTUPVANQCNIXGG-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- CRZQLGWKGXZKTB-IBGZPJMESA-N tert-butyl n-[(5s)-5-[(4-cyanophenyl)sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-6-hydroxyhexyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCC[C@@H](CO)N(CC(C)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 CRZQLGWKGXZKTB-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- PKQRDACDTZZJTB-VIFPVBQESA-N tert-butyl n-[(5s)-5-amino-6-hydroxyhexyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCC[C@H](N)CO PKQRDACDTZZJTB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- PBFNYSOIULGJNM-ZDUSSCGKSA-N tert-butyl n-[(5s)-6-hydroxy-5-(2-methylpropylamino)hexyl]carbamate Chemical compound CC(C)CN[C@H](CO)CCCCNC(=O)OC(C)(C)C PBFNYSOIULGJNM-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(=O)C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)=C(O)C1)CC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- AZJJNORIBURVFN-HNNXBMFYSA-N (2s)-2-(methoxycarbonylamino)-3,3-diphenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H](NC(=O)OC)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 AZJJNORIBURVFN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- DYSBKEOCHROEGX-HNNXBMFYSA-N (2s)-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 DYSBKEOCHROEGX-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DBMFYTQPPBBKHI-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 DBMFYTQPPBBKHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 0 CC(C)C*(C(CCCCNC(S(C(c1ccccc1)c1ccccc1)NC(O)OC)=O)CO)S(c1ccc(CN)cc1)(=O)=O Chemical compound CC(C)C*(C(CCCCNC(S(C(c1ccccc1)c1ccccc1)NC(O)OC)=O)CO)S(c1ccc(CN)cc1)(=O)=O 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 1
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 1
- 208000003311 Cytochrome P-450 Enzyme Inhibitors Diseases 0.000 description 1
- 229940122280 Cytochrome P450 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710149951 Protein Tat Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical group 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMMLCXHSMDTHS-INIZCTEOSA-N benzyl n-[(2s)-1-hydroxy-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCC[C@@H](CO)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VHMMLCXHSMDTHS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 108010027225 gag-pol Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новым производным, родственным лизину, формулы (II) и, когда соединение формулы (II) содержит аминогруппу, к его фармацевтически приемлемым солям аммония, обладающим способностью ингибировать ВИЧ-протеазу, к фармацевтической композиции на их основе и к их применению для изготовления лекарственного средства.
где n принимает значение 3 или 4, Х представляет собой Н, Y представляет собой прямую или разветвленную алкильную группу из 1-6 атомов углерода, замещенную -NH2, R1 выбран из группы, состоящей из разветвленной алкильной группы из 3-6 атомов углерода, R2 выбран из группы формулы R2A-CO-, при этом R2A выбирается из алкоксигруппы с 1-6 атомами углерода, R3 выбран из группы, состоящей из дифенилметильной группы формулы IV
где X' и Y' выбраны из Н. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 пр.
Description
Данное изобретение относится к производным, родственным лизину, их применению в качестве ингибиторов протеазы, в частности в качестве ингибиторов аспартилпротеазы ВИЧ, способам их получения, а также фармацевтическим композициям и диагностическим наборам, содержащим их. Данное изобретение также относится к комбинациям данных производных, родственных лизину, с другим антиретровирусным средством. Оно, кроме того, относится к их применению в анализах в качестве эталонных соединений или в качестве реагентов.
Вирус, вызывающий синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД, AIDS), известен под различными названиями, включающими Т-лимфоцитный вирус III (HTLV-III) или вирус, связанный с лимфаденопатией (LAV), или вирус, связанный со СПИД (ARV), или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ, HIV). К настоящему времени были идентифицированы два различных типа, т.е. ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Далее в настоящей работе ВИЧ будет использоваться для обозначения в основном этих вирусов.
Один из важных этапов в жизненном цикле ретровируса состоит в процессинге полипротеиновых предшественников аспаратиновой протеазой. Например, ВИЧ вирусный gag-pol белок подвергается процессингу протеазой ВИЧ. Точный процессинг предшественников полипротеинов аспаратиновой протеазой требуется для сборки инфекционных вирионов, таким образом, аспаратиновая протеаза является перспективной мишенью для противовирусной терапии. В частности, для лечения ВИЧ ВИЧ-протеаза представляет собой перспективную мишень.
Ингибиторы протеазы ВИЧ (PI) обычно вводят пациентам со СПИДом в комбинации с другими анти-ВИЧ соединениями, такими как, например, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTI), ингибиторы слияния, такие как Т-20, или другие ингибиторы протеазы. Несмотря на то, что данные антиретровирусные средства являются очень полезными, они имеют общее ограничение, а именно: целевые ферменты в ВИЧ способны мутировать таким образом, что известные лекарственные средства становятся менее эффективными или даже неэффективными против данных мутантных ВИЧ-вирусов. Или, иначе говоря, ВИЧ создает все возрастающую устойчивость против доступных лекарственных средств.
Устойчивость ретровирусов, в частности ВИЧ, против ингибиторов представляет собой главную причину неблагоприятного исхода терапии. Например, половина пациентов, получающих комбинированное лечение против ВИЧ, полностью не реагируют на лечение, главным образом из-за устойчивости вируса к одному или нескольким из примененных лекарственных средств. Более того, было показано, что устойчивый вирус переносится на вновь инфицированные индивидуумы, приводя к строго ограниченным вариантам терапии для данных, не подвергающихся воздействию лекарственных средств пациентов. Поэтому существует потребность в данной области в новых соединениях для ретровирусной терапии, в большей степени для терапии СПИДа. Потребность в данной области особенно является острой по соединениям, которые активны не только в отношении ВИЧ дикого типа, но также в отношении ВИЧ с более общей возрастающей устойчивостью.
Известные антиретровирусные средства, часто вводимые по схеме комбинированной терапии, фактически будут вызывать устойчивость, изложенную выше. Это часто может вынуждать врача усилить уровни плазмы активных лекарственных средств, чтобы восстановить эффективность указанных антиретровирусных средств против мутированного ВИЧ. Следствием этого является очень нежелательное повышение в нагрузке пилюль. Увеличенные уровни плазмы могут также приводить к повышенному риску несогласованности с предписанной ранее терапией. Таким образом, не только важно иметь соединения, проявляющие активность для широкого спектра мутантов ВИЧ, но также важно, что существует незначительное или отсутствие различия в соотношении между активностью против мутантного ВИЧ-вируса и активностью против ВИЧ-вируса дикого типа (также определяемом как кратная устойчивость или FR) на широком спектре мутантных ВИЧ-штаммов. Как таковой пациент может оставаться на той же самой комбинированной схеме лечения в течение более долгого периода времени, так как шанс, что мутантный ВИЧ-вирус будет чувствительным к активным ингредиентам, будет возрастать.
Выявление соединений с высокой эффективностью в отношении дикого типа и на большом разнообразии мутантов также важно, так как нагрузка пилюль может быть снижена, если терапевтические уровни держатся на минимуме. Один способ снижения этой нагрузки пилюль представляет собой выявление анти-ВИЧ соединений с хорошей биодоступностью, т.е. с благоприятным фармакокинетическим и метаболическим профилем, таким, что суточная доза может быть снижена до минимума и, следовательно, также число таблеток, предназначенных для употребления.
Другая важная характеристика хорошего анти-ВИЧ соединения состоит в том, что плазменное белковое связывание ингибитора имеет минимальное влияние или даже не оказывает влияния на его эффективность.
В настоящее время на рынке существует или развиваются несколько ингибиторов протеазы, например ампренавир (APV), саквинавир (SQV), индинавир (IDV), ритонавир (RTV), нелфинавир (NFV), лопинавир (LPV) и дарунавир (TMC114).
Хотя данные ингибиторы протеазы имеют отличные свойства, существует постоянная высокая медицинская потребность в новых ингибиторах протеазы, которые способны уничтожать широкий спектр мутантов ВИЧ с незначительным изменением в кратной устойчивости, обладают хорошей биодоступностью и испытывают слабое влияние или не испытывают влияния на эффективность плазменного белкового связывания.
Удивительным образом было установлено, что соединение формулы (I) показало повышенную противовирусную активность при сравнении с, например, ампренавиром, лопинавиром, нелфинавиром или ритонавиром при тестировании на штамме мутанта ВИЧ.
Данное изобретение относится к соединению формулы (I)
и, когда соединение формулы (I) содержит аминогруппу, к его фармацевтически приемлемым солям аммония,
где n принимает значение 3 или 4,
где Х представляет собой Н, и Y представляет собой прямую или разветвленную алкильную группу из 1-6 атомов углерода, замещенную азотом,
или Х и Y являются одинаковыми и каждый представляет собой прямую или разветвленную алкильную группу из 1-6 атомов углерода, замещенную азотом,
где R1 выбран из группы, состоящей из прямой алкильной группы из 1-6 атомов углерода, разветвленной алкильной группы из 3-6 атомов углерода, циклоалкилалкильной группы, содержащей 3-6 атомов углерода в ее циклоалкильной части и 1-3 атома углерода в ее алкильной части,
где R2 выбран из группы, состоящей из Н, прямой алкильной группы из 1-6 атомов углерода, разветвленной алкильной группы из 3-6 атомов углерода, циклоалкильной группы из 3-6 атомов углерода, группы формулы R2A-CO-, при этом R2A выбирается из группы, состоящей из прямой или разветвленной алкильной группы из 1-6 атомов углерода, циклоалкильной группы, содержащей 3-6 атомов углерода, циклоалкилалкильной группы, содержащей 3-6 атомов углерода в ее циклоалкильной части и 1-3 атома углерода в ее алкильной части, алкоксигруппы из 1-6 атомов углерода, тетрагидро-3-фуранилокси, -CН2ОН, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, пирролидинильной пиперидинильной, 4-морфолинильной, СН3О2C-, СН3О2ССН2-, ацетил-ОСН2СН2-, НО2ССН2-, 3-гидроксифенильной, 4-гидроксифенильной, 4-СН3ОС6Н4СН2-, СН3NH-, (СН3)2N-, (CH3CH2)2N-, (CH3CH2CH2)2N-, HOCH2CH2NH-, CH3OCH2O-, CH3OCH2CH2O-, C6H5CH2O-, 2-пирролильной, 2-пиридильной, 3-пиридильной, 4-пиридильной, 2-пиразинильной, 2-хинолильной, 3-хинолильной, 4-хинолильной, 1-изохинолильной, 3-изохинолильной, 2-хиноксалинильной, фенильной группы формулы
пиколильной группы, выбранной из группы, состоящей из
пиколилоксигруппы, выбранной из группы, состоящей из
замещенной пиридильной группы, выбранной из группы, состоящей из
группы, выбранной из группы, состоящей из
где Х' и Y', одинаковые или различные, выбраны из группы, состоящей из Н, прямой алкильной группы из 1-6 атомов углерода, разветвленной алкильной группы из 3-6 атомов углерода, циклоалкильной группы из 3-6 атомов углерода, F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR4R5, -NHCOR4, -OR4, -SR4, -COOR4, -COR4 и -CH2OH,
где R4 и R5, одинаковые или различные, выбраны из группы, состоящей из Н, прямой алкильной группы из 1-6 атомов углерода, разветвленной алкильной группы из 3-6 атомов углерода, циклоалкильной группы из 3-6 атомов углерода,
где R3 выбран из группы, состоящей из
дифенилметильной группы формулы IV
нафтил-1-СН2-группы формулы V
нафтил-2-СН2-группы формулы VI
бифенилметильной группы формулы VII
и (антрацен-9-ил)метильной группы формулы VIII
Предпочтительно соединения согласно изобретению имеют следующую стереоизомерную форму, изображенную формулой (II)
Предпочтительными являются соединения, в которых R1 представляет собой изо-бутил и n=4; более предпочтительными являются те соединения, в которых R2 представляет собой СН3О2C-, и даже более предпочтительными являются те соединения, в которых R3 представляет собой 
, хотя самыми предпочтительными соединениями являются те соединения, в которых Х означает Н и Y означает -CH2NH2.
Самое предпочтительное соединение представлено формулой (III)
Кроме того, данное изобретение относится к фармацевтическим препаратам, которые в качестве составных частей содержат эффективную дозу, по меньшей мере, одного из соединений формулы (I, II или III) кроме обычных фармацевтически безвредных наполнителей и вспомогательных добавок. Фармацевтические препараты обычно содержат от 0,1 до 90 мас.% соединения формулы (I, II или III). Фармацевтические препараты могут быть приготовлены способом, известным в чистом виде специалисту в данной области. С этой целью, по меньшей мере, одно из соединений формулы (I, II или III) вместе с одним или несколькими твердыми или жидкими фармацевтическими наполнителями и/или вспомогательными добавками и, если желательно, в комбинации с другими фармацевтическими активными соединениями вводят в подходящую форму для введения или лекарственную форму, которая затем может использоваться в качестве фармацевтического средства в медицине для человека или в ветеринарной медицине.
Фармацевтические средства, которые содержат соединение согласно изобретению, можно вводить перорально, например, включая суспензии, капсулы, таблетки, саше, растворы, эмульсии; парентерально, применяя, например, подкожную, внутривенную, внутримышечную, внутригрудинную инъекцию или методики инфузии; ректально, применяя, например, суппозитории; внутривагинально; ингаляцией или локальным образом. Предпочтительное введение зависит от индивидуальных случаев, например от определенного течения расстройства, предназначенного для лечения. Пероральное введение предпочтительно.
Специалист в данной области на основе своего практического опыта знаком со вспомогательными добавками, которые являются подходящими для требуемого фармацевтического препарата. Помимо растворителей, гелеобразующих средств, основ для суппозиториев, вспомогательных добавок для таблеток и другого активного соединения также применяются носители, антиоксиданты, диспергирующие средства, эмульгаторы, противовспениватели, вкусовые корригенты, консерванты, солюбилизаторы, средства для достижения эффекта депо, буферные вещества или красители.
Для формы, предназначенной для перорального введения, соединения данного изобретения смешивают с подходящими добавками, такими как наполнители, стабилизаторы или инертные разбавители, и вносят посредством обычных способов в подходящие формы для введения, такие как таблетки, таблетки с покрытием, твердые капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. Примеры подходящих инертных носителей представляют собой гуммиарабик, магнезию, карбонат магния, фосфат калия, лактозу, глюкозу или крахмал, в частности кукурузный крахмал. В данном случае препарат может быть выполнен как в сухих, так и во влажных гранулах. Подходящие масляные наполнители или растворители представляют собой растительные масла или животные жиры, такие как подсолнечное масло или жир из печени трески. Подходящие растворители для водных или спиртовых растворов представляют собой воду, этанол, растворы сахаров или их смеси.
Полиэтиленгликоли и полипропиленгликоли также применимы в качестве дополнительных вспомогательных добавок для других вводимых форм.
Для подкожного или внутривенного введения активные соединения, если желательно с обычно принятыми веществами, такими как солюбилизаторы, эмульгаторы или дополнительные добавки, вносят в раствор, суспензию или эмульсию. Соединения формулы (I), (II) или (III) можно также лиофилизировать и полученные лиофилизаты применять, например, для изготовления препаратов для инъекции или инфузии. Подходящие растворители для водных или спиртовых растворов представляют собой воду, физиологический раствор или спирты, например этанол, пропанол, глицерин, кроме этого также растворы сахаров, такие как растворы глюкозы или маннита, или, в альтернативном случае, смеси различных упомянутых растворителей.
Подходящие фармацевтические препараты для введения в форме аэрозолей или спреев представляют собой, например, растворы, суспензии или эмульсии соединений формулы (I), (II) или (III) или их физиологически допустимых солей в фармацевтически приемлемом растворителе, таком как этанол или вода, или смесь таких растворителей. Если требуется, то препарат может также дополнительно содержать другие фармацевтические добавки, такие как ПАВ, эмульгаторы и стабилизаторы, а также пропеллент. Такой препарат обычно содержит активное соединение в концентрации от приблизительно 0,1 до 50%, в особенности от приблизительно 0,3 до 3 мас.%.
Вследствие благоприятных фармакологических свойств, особенно их активности против протеазных ферментов ВИЧ, устойчивых ко многим лекарственным средствам, соединения данного изобретения применимы в лечении индивидуумов, инфицированных ВИЧ, и для профилактики данных индивидуумов.
Профилактическое лечение может быть полезным в случаях, где индивидуум был подвергнут высокому риску экспозиции вирусом, которая может иметь место, когда индивидуум был в контакте с инфицированным индивидуумом, где существует высокий риск передачи вируса. В качестве примера, профилактическое введение указанных соединений было бы полезно в ситуации, где медицинский работник был подвержен воздействию крови индивидуума, инфицированного ВИЧ, или в других ситуациях, где деятельность индивидуума связана с высоким риском, который потенциально подвергает индивидуума воздействию ВИЧ.
В целом, соединения данного изобретения могут быть применимы в лечении теплокровных животных, инфицированных вирусами, существование которых опосредовано протеазным ферментом или зависит от протеазного фермента. Состояния, которые можно предотвращать или лечить соединениями данного изобретения, включают, но не ограничиваясь только ими, лечение широкого диапазона состояний ВИЧ-инфекции: AIDS, ARC (относящийся к СПИДу комплекс), как симптомной так и бессимптомной, и фактической или потенциальной экспозиции ВИЧ. Соединения данного изобретения также применимы для лечения прогрессирующей генерализованной лимфаденопатии, синдрома Капоши, тромбоцитопенической пурпуры, неврологических состояний, связанных со СПИД, таких как комплекс деменции, множественный склероз, тропический паралич, анти-ВИЧ, антитело-положительные и ВИЧ-положительные состояния, включающие такие состояния у бессимптомных пациентов. Например, соединения данного изобретения применимы в лечении инфекции от ВИЧ после подозреваемой экспозиции ВИЧ в прошлом под действием, например, переливания крови, изменения общего содержания жидкости в организме, укусов, случайного прокола иглой, или воздействия на пациента крови в течение хирургического вмешательства. Термин «предотвращение» включает профилактику ВИЧ-инфекции и профилактику развития ВИЧ-инфекции до СПИДа.
Соединения данного изобретения или любые их производные поэтому могут быть применены как лекарственные средства против вышеупомянутых состояний. Указанное применение в качестве лекарственного средства или способ лечения включает системное введение субъектам, инфицированным ВИЧ, количества, эффективного для подавления состояния, связанного с ВИЧ и другими патогенными ретровирусами, особенно ВИЧ-1. Следовательно, соединения данного изобретения могут применяться в изготовлении лекарственного средства, предназначенного для лечения состояний, связанных с ВИЧ и другими патогенными ретровирусами, в частности лекарственных средств, предназначенных для лечения пациентов, инфицированных ВИЧ-вирусом, устойчивым ко многим лекарственным средствам.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к применению соединения формулы (I, II или III) или любого его производного в изготовлении лекарственного средства для лечения или уничтожения инфекции или заболевания у млекопитающего, связанного с инфекцией ретровирусов, устойчивых ко многим лекарственным средствам, в частности с ВИЧ-1 инфекцией. Таким образом, изобретение также относится к способу лечения ретровирусной инфекции или заболевания, связанного с инфекцией ретровирусов, устойчивых ко многим лекарственным средствам, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I, II или III) или его производного.
В другом предпочтительном варианте осуществления данное изобретение относится к применению соединения формулы (I, II или III) или любого его производного в изготовлении лекарственного средства для ингибирования протеазы ретровируса, устойчивого ко многим лекарственным средствам, в млекопитающих, инфицированных указанным ретровирусом, в частности ВИЧ-1 ретровирусом.
В другом предпочтительном варианте осуществления данное изобретение относится к применению соединения формулы (I, II или III) или любого его производного в изготовлении лекарственного средства для ингибирования ретровирусной репликации, устойчивой ко многим лекарственным средствам, в частности ВИЧ-1 репликации.
Кроме того, комбинация антиретровирусного соединения и соединения данного изобретения может применяться в качестве лекарственного средства. Таким образом, данное изобретение также относится к продукту или композиции, содержащей (а) соединение данного изобретения (согласно формуле (I, II или III)) и (b) другое антиретровирусное соединение, как комбинированному препарату для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении ретровирусных инфекций, в частности в лечении инфекций с ретровирусами, устойчивыми ко многим лекарственным средствам. Таким образом, чтобы уничтожать или лечить ВИЧ-инфекции или инфекцию или заболевание, связанные с ВИЧ-инфекциями, такие как синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД, AIDS) или относящийся к СПИДу комплекс (ARC), соединения данного изобретения могут быть введены совместно в комбинации с, например, ингибиторами присоединения.
Соединения данного изобретения могут быть также введены в комбинации с модуляторами метаболических превращений после применения лекарственного средства индивидуумом. Данные модуляторы включают соединения, которые вмешиваются в метаболические превращения при цитохромах, таких как цитохром Р450. Некоторые модуляторы ингибируют цитохром Р450. Известно, что существуют несколько изоферментов цитохрома Р450, один из которых представляет собой цитохром Р450 3А4. Ритонавир представляет собой пример модулятора метаболических превращений посредством цитохрома Р450. Представляющие интерес соединения, действующие на цитохром Р450, включают такие соединения, которые содержат группу тиазолила, имидазолила или пиридинила. Такая комбинированная терапия различными препаратами может быть применена одновременно, раздельно или последовательно. В альтернативном случае, такая комбинация может применяться как один препарат, где активные ингредиенты высвобождаются из препарата одновременно или раздельно.
Такой модулятор может быть введен в таком же или другом отношении как соединение данного изобретения. Предпочтительно массовое отношение такого модулятора по отношению к соединению данного изобретения (модулятор: соединение данного изобретения) равно 1:1 или менее, более предпочтительное отношение равно 1:3 или менее, в подходящем случае отношение равно 1:10 или менее, в более подходящем случае отношение равно 1:30 или менее.
Комбинация может давать синергический эффект, посредством которого инфективность вируса и связанные с ним симптомы могут быть предотвращены, существенно снижены или полностью устранены. Комбинации соединений формулы (I, II или III) с другим ингибитором протеазы ВИЧ, как ингибитором цитохрома Р450, могут действовать синергическим образом, аддитивно или антагонистически. Это можно оценить в экспериментальном плане, где измеряют эффективность различных соотношений ингибиторов ВИЧ-протеазы. Результаты можно представлять в виде графика изоболограммы согласно способу, описанному Chou и Talalay (Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55, 1984). Синергизм между двумя ингибиторами означал бы более сильную комбинированную терапию, но без повышения нежелательных побочных эффектов.
Другой аспект данного изобретения относится к набору или контейнеру, содержащему соединение формулы (I, II или III) в количестве, эффективном для применения в качестве стандарта или реагента в тесте или анализе по определению способности потенциального фармацевтического средства ингибировать протеазу ВИЧ, рост ВИЧ или и то и другое. Данный аспект изобретения может найти свое применение в программах фармацевтических исследований.
Соединения данного изобретения могут применяться в анализах по мониторингу фенотипической устойчивости, таких как известные рекомбинантные анализы, в клиническом регулировании устойчивости, развивающей заболевания типа ВИЧ. Особенно применимая система мониторинга устойчивости представляет собой рекомбинантный анализ, известный как Antivirogram™. Antivirogram™ является высокоавтоматизированным, высокопроизводительным, второго поколения, рекомбинантным анализом, который может измерять чувствительность, особенно вирусную чувствительность, к соединениям данного изобретения (Hertogs K., de Bethune MP, Miller V. et al., Antimicrob. Agents Chemother., 1998; 42(2): 269-276).
Следует подразумевать, что термины “ВИЧ-протеаза” и “ВИЧ-аспаратиновая протеаза” применяются как взаимозаменяемые и включают аспаратиновую протеазу, кодированную посредством ВИЧ типа 1 или 2.
“Прямая алкильная группа, включающая 1-6 атомов углерода” включает, например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил.
“Разветвленная алкильная группа, включающая 1-6 атомов углерода” включает, например, изо-бутил, трет-бутил, 2-пентил, 3-пентил и т.д.
Следует подразумевать, что циклоалкильная группа, содержащая 3-6 атомов углерода” включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил (т.е. С6Н11).
Всякий раз, когда применяется термин “замещенный” в определении соединений формулы (I, II или III), он предназначен для указания того, что один или несколько атомов водорода на указанном атоме при использовании выражения “замещенный” замещены выборкой из указанной группы при условии, что нормальная валентность указанных атомов не является превышающей и что замещение дает химически устойчивое соединение, т.е. соединение, которое является достаточно прочным, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси до пригодной степени чистоты и рецептурирование в терапевтическое средство.
Соли соединений формулы (I), (II) или (III) представляют собой соли, в которых противоион является фармацевтически или физиологически приемлемым. Однако соли, имеющие фармацевтически неприемлемый противоион, также могут найти применение, например, в приготовлении или очистке фармацевтически приемлемого соединения формулы (I), (II) или (III). Все соли, независимо от того, фармацевтически приемлемые или нет, включены в объем данного изобретения.
Фармацевтически приемлемые или физиологически допустимые аддитивные солевые формы, которые соединения, применяемые в данном изобретении, способны образовать, можно готовить подходящим образом, применяя соответствующие кислоты, такие как, например, неорганические кислоты, а именно галогенводородные кислоты, такие как хлористоводородная или бромистоводородная кислота; серная; гемисерная, азотная; фосфорная и тому подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, аспарагиновая, додецилсерная, гептановая, гексановая, никотиновая, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и тому подобные кислоты.
Наоборот, названные кислотно-аддитивные солевые формы могут превращаться в форму свободного основания обработкой соответствующим основанием.
Соединения формулы (I), (II) или (III), содержащие кислотный протон, могут также превращаться в их нетоксичную металл- или аминоаддитивную солевую форму обработкой соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующие основные солевые формы представляют собой, например, соли аммония, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например лития, натрия, калия, магния, кальция и тому подобное, соли с органическими основаниями, например бензатининовые, N-метиловые, -D-глюкаминовые, гидрабаминовые соли, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и тому подобное.
Наоборот, названные основно-аддитивные солевые формы могут превращаться в форму свободного основания обработкой соответствующей кислотой.
Термин “соли” также включает гидраты и формы с присоединением растворителя, которые соединения данного изобретения способны образовывать. Примеры таких форм представляют собой, например, гидраты, алкоголяты и тому подобное.
Данное соединение, применяемое в настоящем изобретении, может также существовать в его стереохимически изомерной форме, определяющей все возможные соединения, составленные из тех же самых атомов, связанных той же последовательностью связей, но имеющие различные трехмерные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми. Если не оговорено особо или не указано, химическое обозначение соединений охватывает смесь всех стереохимически возможных изомерных форм, которыми указанные соединения могли обладать.
Указанная смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. Все стереохимически изомерные формы соединений, примененных в данном изобретении либо в чистом виде, либо в смеси друг с другом, включены в объем данного изобретения.
Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных продуктов, упоминаемых в настоящем описании, определены как изомеры, в основном свободные от других энантиомерных или диастереомерных форм той же самой молекулярной структуры указанных соединений или промежуточных продуктов. В частности, термин “стереоизомерно чистый” относится к соединениям или промежуточным продуктам, имеющим стереоизомерный избыток, равный, по меньшей мере, 80% (т.е. минимум 90% одного изомера и максимум 10% других возможных изомеров) вплоть до стереоизомерного избытка, равного 100% (т.е. 100% одного изомера и отсутствие других), точнее к соединениям или промежуточным продуктам, имеющим стереоизомерный избыток от 90% вплоть до 100%, еще точнее имеющим стереоизомерный избыток от 94% вплоть до 100% и наиболее точно имеющим стереоизомерный избыток от 97% вплоть до 100%. Термины "энантиомерно чистый" и "диастереомерно чистый" следует понимать аналогично, но в таком случае относящиеся к энантиомерному избытку, соответственно, диастереомерному избытку рассматриваемой смеси.
Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных продуктов, примененных в данном изобретении, можно получать использованием процедур, известных в данной области. Например, энантиомеры можно отделять друг от друга селективной кристаллизацией их диастереомерных солей с оптически активными кислотами или основаниями. Их примерами являются винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуоилвинная кислота и камфосульфоновая кислота. В альтернативном случае энантиомеры можно разделять хроматографическими методиками с применением хиральных стационарных фаз. Указанные стереохимически чистые изомерные формы можно также получать из соответствующих стереохимически чистых изомерных форм соответствующих исходных продуктов при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Предпочтительно, если желателен определенный стереоизомер, указанное соединение должно быть синтезировано стереоспецифическими способами приготовления. Данные способы будут преимущественно использовать энантиомерно чистые исходные продукты.
Диастереомерные рацематы формулы (I, II или III) можно получать раздельно обычными способами. Соответствующие физические способы разделения, которые преимущественно можно использовать, представляют собой, например, селективную кристаллизацию и хроматографию, например колоночную хроматографию.
Абсолютная конфигурация каждого асимметрического центра, который может присутствовать в соединениях формулы (I), может быть указана стереохимическими дескрипторами R и S, причем данные R и S символы соответствуют правилам, описанным в Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30.
Примеры
1. Способ получения метилового эфира (S)-(S)-(1-{5-[(4-аминометилбензолсульфонил)изобутиламино]-6-гидроксигексилкарбамоил}-2,2-дифенилэтил)карбаминовой кислоты (8)
Синтез трет-бутилового эфира (S)-(5-бензилоксикарбониламино-6-гидроксигексил)карбаминовой кислоты (2)
Коммерчески доступную (S)-2-бензилоксикарбониламино-6-трет-бутоксикарбониламиногексановую кислоту (1) (14,89 г) растворяли в 120 мл сухого ТГФ. Данный раствор охлаждали до -10°С. Медленно добавляли ВН3 (80 мл, 1 М в ТГФ), полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при температуре ниже -5°C позволяли ему нагреваться при комнатной температуре в продолжение ночи. Реакцию гасили с помощью МеОН, смесь упаривали досуха и применяли как таковую в следующей реакции.
Синтез трет-бутилового эфира (S)-(5-амино-6-гидроксигексил)карбаминовой кислоты (3)
Остаток из первой реакции растворяли в МеОН (150 мл). Добавляли Pd/C (3 г). Смесь помещали в атмосферу Н2 и гидрировали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтровали через слой дикалита, упаривали досуха. Сырое соединение очищали колоночной хроматографией, используя EtOAc-MeOH(NH3) 93-7 в качестве элюента. После упаривания получали общий выход в 75% (от двух стадий).
Синтез трет-бутилового эфира (S)-(6-гидрокси-5-изобутиламиногексил)карбаминовой кислоты (4)
трет-Бутиловый эфир (S)-(5-амино-6-гидроксигексил)карбаминовой кислоты (3) (6,85 г) растворяли в 200 мл CH2Cl2. Добавляли изобутиральдегид (2,67 мл) и данный раствор перемешивали в течение 2 часов. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (1,1 экв.) и раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Раствор промывали насыщенным NaHCO3. Мутную органическую фазу отделяли и упаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией, используя 99:1 EtOAc (100%) до EtOAc-MeOH(NH3) 99-1 в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, упаривали, получая 2,60 г (31%) указанного в заголовке соединения.
Синтез трет-бутилового эфира (S)-{5-[(4-цианобензолсульфонил)изобутиламино]-6-гидроксигексил}карбаминовой кислоты (5)
трет-Бутиловый эфир (S)-(6-гидрокси-5-изобутиламиногексил)карбаминовой кислоты (4) (1,85 г) растворяли в 50 мл CH2Cl2. Добавляли триэтиламин (1,05 экв.) и 4-цианобензолсульфонилхлорид (1 экв.) и смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли насыщенный NaHCO3 (50 мл) и смесь энергично встряхивали. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Сырое соединение очищали колоночной хроматографией, используя EtOAc-гептан (1-3) в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, упаривали, получая (1,06 г, 36%) твердое вещество.
Синтез (S)-N-(5-амино-1-гидроксиметилпентил)-4-циано-N-изобутилбензолсульфонамида (6)
трет-Бутиловый эфир (S)-{5-[(4-цианобензолсульфонил)изобутиламино]-6-гидроксигексил}карбаминовой кислоты (5) (1,06 г) растворяли в 50 мл МеОН. Добавляли HCl (5-6 Н в изо-PrOH, 30 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь упаривали досуха и применяли как таковую в следующей реакции.
Синтез метилового эфира (S)-(S)-(1-{5-[(4-цианобензолсульфонил)изобутиламино]-6-гидроксигексилкарбамоил}-2,2-дифенилэтил)карбаминовой кислоты (7)
(S)-N-(5-Амино-1-гидроксиметилпентил)-4-циано-N-изобутилбензолсульфонамид (6), полученный по предыдущей реакции, растворяли в 50 мл CH2Cl2. Добавляли ВОР (2 экв.) и триэтиламин (5 экв.). Через 10 минут добавляли (S)-2-метоксикарбониламино-3,3-дифенилпропионовую кислоту (1 экв.) и смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. ЖХМС/LCMS показала завершение реакции. Реакционную смесь промывали насыщенным NaHCO3. Водную фазу промывали снова 100 мл CH2Cl2. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали через дикалит и упаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией, используя смесь CH2Cl2-MeOH(NH3) (97:3). Соответствующую фракцию упаривали досуха (1,31 г, 84% выход от 2 стадий).
Синтез метилового эфира (S)-(S)-(1-{5-[(4-аминометилбензолсульфонил)изобутиламино]-6-гидроксигексилкарбамоил}-2,2-дифенилэтил)карбаминовой кислоты (8)
Метиловый эфир (S)-(S)-(1-{5-[(4-цианобензолсульфонил)изобутиламино]-6-гидроксигексилкарбамоил}-2,2-дифенилэтил)карбаминовой кислоты (7) (1,31 г) суспендировали в МеОН, содержащем NH3 (7 H). Добавляли водную суспензию Ra/Ni. Смесь помещали в атмосферу Н2 и перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакции смесь упаривали досуха и остаток очищали препаративной ВЭЖХ-МС/HPLC-MS. После упаривания получали 0,435 г (34%) не совсем белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z=639; 1H-ЯМР (CDCl3): 7,78 ч.м. (д, J=8,01, 2H); 7,45 ч.м. (д, J=7,56, 2H); 7,35-7,15 ч.м. (м, 10 Н); 6,61 ч.м. (ушир.с, 1Н, NH); 5,58 ч.м. (д, J=8,65, 1H, NH); 4,86 ч.м. (дд, J=9,74, J=9,66, 1H); 4,42 ч.м. (д, J=10,65, 1H); 4,04 ч.м. (д, J=15,42, 1H); 4,02 ч.м. (д, J=15,58, 1H); 3,58 ч.м. (с, 3Н); 3,57-3,52 (м, 4Н); 3,11-2,8 (м, 3Н); 2,45 (м, 1Н); 1,89 (септ., J=7,11, 1H); 1,34 ч.м. (м, 2Н); 1,1 (м, 1Н); 0,99-0,96 ч.м. (м, 6Н); 0,95-0,75 (м, 2Н).
2. Вирусологические свойства соединения настоящего изобретения
Соединение, имеющее структурную формулу III, оценивали в анализе на клетках, используя МЕ4-LTR-EGFP клетки, по противовирусной активности. Анализ показал, что соединение проявляет потенциальную активность против ВИЧ по отношению к лабораторному штамму ВИЧ дикого типа (WT IIIB-2-001).
Из-за возрастающего появления штаммов ВИЧ, устойчивых к лекарственным средствам, данное соединение также оценивали против клинически выделенного штамма ВИЧ, содержащего несколько мутаций. Эти мутации связаны с устойчивостью к ингибиторам протеазы и дают вирусы, которые показывают различные степени фенотипической перекрестной устойчивости к коммерчески доступным в настоящее время лекарственным средствам, таким как, например, саквинавир, ритонавир, нелфинавир, индинавир и ампренавир. Испытанный вирусный штамм R13363 содержит мутации, указанные ниже.
| R13363 | V0031, V0321, L035D, M0361, S037N, K043T, M046I, I047V, I050V, K055R, I057K, I062V, L063P, A071L, V082I, I085V, L090M, I093L |
Анализ на клетках выполняли согласно следующей процедуре.
МЕ4-LTR-EGFP клетки, инфицированные ВИЧ или имитированно инфицированные, инкубировали в течение трех дней в присутствии различных концентраций соединения согласно изобретению. В качестве эталонных соединений использовали APV, IDV, RTV, NFV, TPV и LPV. При инфекции вирусный Tat-белок активирует GFP-генератор. В конце периода инкубирования измеряли сигнал GFP. В вирусных контрольных образцах (в отсутствие какого-либо ингибитора) получали максимальный флуоресцентный сигнал. Ингибирующую активность соединений контролировали на клетках, инфицированных вирусом, и выражали как ЕС50. Эти величины представляют собой количество соединения, требуемое для защиты 50% клеток от вирусной инфекции.
Для соединения согласно изобретению со структурной формулой (III)
были получены следующие значения рЕС50 на диком типе и клинически выделенном ВИЧ штамме r13363, содержащем несколько мутаций
| pЕС 50 IIIB | рEC 50 -r13363 |
| 7,5 | 7,5 |
Для эталонных соединений APV, IDV, RTV, NFV, TPV и LPV были получены следующие значения рЕС50 на диком типе и клинически выделенном ВИЧ штамме r13363, содержащем несколько мутаций.
| HIV-AVE-MT4LTREGFP-IIIB | HIV-AVE-MT4LTREGFP- r13363 | |||
| рЕС 50 | рЕС 50 | |||
| APV | = | 7,3 | = | 5,0 |
| IDV | = | 7,4 | = | 6,4 |
| RTV | = | 7,2 | = | 5,0 |
| NFV | = | 7,2 | = | 5,8 |
| TPV | = | 6,3 | = | 6,3 |
| LPV | = | 7,9 | = | 6,2 |
Claims (8)
1. Соединение формулы (II)
и, когда соединение формулы (II) содержит аминогруппу, его фармацевтически приемлемые соли аммония,
где n принимает значение 3 или 4,
где Х представляет собой Н;
где Y представляет собой прямую или разветвленную алкильную группу из 1-6 атомов углерода, замещенную -NH2,
где R1 выбран из группы, состоящей из разветвленной алкильной группы из 3-6 атомов углерода,
где R2 выбран из группы формулы R2A-СО-, при этом R2A выбирается из алкоксигруппы из 1-6 атомов углерода,
где R3 выбран из группы, состоящей из дифенилметильной группы формулы IV
где X' и Y' выбраны из Н.
и, когда соединение формулы (II) содержит аминогруппу, его фармацевтически приемлемые соли аммония,
где n принимает значение 3 или 4,
где Х представляет собой Н;
где Y представляет собой прямую или разветвленную алкильную группу из 1-6 атомов углерода, замещенную -NH2,
где R1 выбран из группы, состоящей из разветвленной алкильной группы из 3-6 атомов углерода,
где R2 выбран из группы формулы R2A-СО-, при этом R2A выбирается из алкоксигруппы из 1-6 атомов углерода,
где R3 выбран из группы, состоящей из дифенилметильной группы формулы IV
где X' и Y' выбраны из Н.
2. Соединение по п.1, в котором R1 представляет собой изо-бутил и n равно 4.
3. Соединение по п.2, в котором R2 представляет собой СН3О2С-.
4. Соединение по п.3, в котором Х представляет собой Н, и Y представляет собой -CH2NH2.
5. Соединение по п.4, имеющее формулу (III)
6. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать HIV протеазу, содержащая эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения по любому одному из пп.1-5 и фармацевтически допустимый наполнитель.
7. Соединение по любому одному из пп.1-5 для применения в качестве лекарственного средства, обладающего способностью ингибировать ВИЧ-протеазу.
8. Применение соединения по любому одному из пп.1-5 в изготовлении лекарственного средства, обладающего способностью ингибировать ВИЧ-протеазу.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP06114672 | 2006-05-30 | ||
| EP06114672.6 | 2006-05-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008152372A RU2008152372A (ru) | 2010-07-10 |
| RU2458916C2 true RU2458916C2 (ru) | 2012-08-20 |
Family
ID=37450823
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008152372/04A RU2458916C2 (ru) | 2006-05-30 | 2007-05-30 | Производные, родственные лизину, как ингибиторы аспартилпротеазы вич |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8318779B2 (ru) |
| EP (1) | EP2029526B1 (ru) |
| JP (1) | JP5345524B2 (ru) |
| CN (2) | CN101460454A (ru) |
| AU (1) | AU2007267118B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0712432A2 (ru) |
| CA (1) | CA2651659C (ru) |
| ES (1) | ES2511790T3 (ru) |
| MX (1) | MX2008015278A (ru) |
| RU (1) | RU2458916C2 (ru) |
| WO (1) | WO2007138069A1 (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2664118A1 (en) * | 2006-09-21 | 2008-07-03 | Ambrilia Biopharma Inc. | Protease inhibitors |
| US20100173381A1 (en) * | 2006-12-18 | 2010-07-08 | University Of Massachusetts | Crystal structures of hiv-1 protease inhibitors bound to hiv-1 protease |
| JP6704058B2 (ja) * | 2016-05-31 | 2020-06-03 | タイメド・バイオロジクス・インコーポレイテッドＴａｉＭｅｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｉｎｃ． | プロテアーゼ阻害剤の長時間作用性医薬組成物 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA72910C2 (ru) * | 1999-01-27 | 2005-05-16 | Уайт Холдінгз Корпорейшн | Translated By PlajАЦЕТИЛЕНОВЫЕ, ОСНОВАННЫЕ НА a-аминокислотах, ПРОИЗВОДНЫЕ СУЛЬФОНАМИДОВ ГИДРОКСАМОВЫХ КИСЛОТ, КОТОРЫЕ ИНГИБИРУЮТ TACE, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ, СВЯЗАННЫХ С УЧАСТИЕМ ТАСЕ, И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR9912169A (pt) * | 1998-06-19 | 2001-04-10 | Vertex Pharma | Inibidores de sulfonamida de protease de aspartil |
| US6506786B2 (en) | 2001-02-13 | 2003-01-14 | Pharmacor Inc. | HIV protease inhibitors based on amino acid derivatives |
| US7157489B2 (en) * | 2002-03-12 | 2007-01-02 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | HIV protease inhibitors |
| US6632816B1 (en) * | 2002-12-23 | 2003-10-14 | Pharmacor Inc. | Aromatic derivatives as HIV aspartyl protease inhibitors |
| US7388008B2 (en) * | 2004-08-02 | 2008-06-17 | Ambrilia Biopharma Inc. | Lysine based compounds |
-
2007
- 2007-05-30 RU RU2008152372/04A patent/RU2458916C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-05-30 MX MX2008015278A patent/MX2008015278A/es active IP Right Grant
- 2007-05-30 WO PCT/EP2007/055230 patent/WO2007138069A1/en not_active Ceased
- 2007-05-30 CN CNA2007800203396A patent/CN101460454A/zh active Pending
- 2007-05-30 CA CA2651659A patent/CA2651659C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-30 EP EP07729647.3A patent/EP2029526B1/en active Active
- 2007-05-30 JP JP2009512583A patent/JP5345524B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-30 BR BRPI0712432-5A patent/BRPI0712432A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-05-30 AU AU2007267118A patent/AU2007267118B2/en not_active Ceased
- 2007-05-30 ES ES07729647.3T patent/ES2511790T3/es active Active
- 2007-05-30 CN CN201510043967.2A patent/CN104710330A/zh active Pending
- 2007-05-30 US US12/300,211 patent/US8318779B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA72910C2 (ru) * | 1999-01-27 | 2005-05-16 | Уайт Холдінгз Корпорейшн | Translated By PlajАЦЕТИЛЕНОВЫЕ, ОСНОВАННЫЕ НА a-аминокислотах, ПРОИЗВОДНЫЕ СУЛЬФОНАМИДОВ ГИДРОКСАМОВЫХ КИСЛОТ, КОТОРЫЕ ИНГИБИРУЮТ TACE, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ, СВЯЗАННЫХ С УЧАСТИЕМ ТАСЕ, И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| B.R.Stranix et al, Lysine sulfonamides as novel HIV-protease inhibitors: Nε-Acyl aromatic αamino acids. Bioorganic & Medicinal Letters, 2006, т.16, №13, с.3459-3462. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2009538876A (ja) | 2009-11-12 |
| MX2008015278A (es) | 2008-12-12 |
| CN101460454A (zh) | 2009-06-17 |
| WO2007138069A1 (en) | 2007-12-06 |
| EP2029526B1 (en) | 2014-08-06 |
| AU2007267118B2 (en) | 2012-05-10 |
| AU2007267118A1 (en) | 2007-12-06 |
| CN104710330A (zh) | 2015-06-17 |
| BRPI0712432A2 (pt) | 2012-10-09 |
| US20090118339A1 (en) | 2009-05-07 |
| US8318779B2 (en) | 2012-11-27 |
| JP5345524B2 (ja) | 2013-11-20 |
| EP2029526A1 (en) | 2009-03-04 |
| CA2651659A1 (en) | 2007-12-06 |
| ES2511790T3 (es) | 2014-10-23 |
| RU2008152372A (ru) | 2010-07-10 |
| CA2651659C (en) | 2014-09-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69534549T2 (de) | Kombination von retroviralen Proteasehemmern | |
| JP3489821B2 (ja) | アリール置換されたアザベンゾイミダゾール、並びにｈｉｖ及びエイズ関連疾病の治療へのそれらの使用 | |
| KR101419320B1 (ko) | 2-(치환된-아미노)-벤조티아졸 설폰아미드 ｈｉｖ 프로테아제 저해제 | |
| RU2458916C2 (ru) | Производные, родственные лизину, как ингибиторы аспартилпротеазы вич | |
| EA007383B1 (ru) | 2-(замещенный амино)бензоксазолсульфонамидные ингибиторы вич-протеазы широкого спектра | |
| US20060100232A1 (en) | Inhibitors of HIV-1 capsid formation: substituted aryl aminomethyl thiazole ureas and analogues thereof | |
| JP4482883B2 (ja) | 抗ウイルス作用を有する化合物およびその配合剤 | |
| EA010908B1 (ru) | Ингибиторы вич-протеазы на основе замещённых бензизоксазолсульфонамидов широкого спектра действия | |
| US9181294B2 (en) | Nucleoside analogues for the treatment of a viral infection, and method for evaluating the sensitivity to said treatment | |
| EA017138B1 (ru) | Замещенные аминофенилсульфонамидные соединения в качестве ингибиторов протеазы вич | |
| EA011946B1 (ru) | Замещённый бензимидазолсульфонамид, ингибитор вич протеазы широкого спектра действия | |
| WO2002059123A2 (en) | Benzoylalkylindolepyridinium compounds and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| EP1751125B1 (en) | Ritonavir analogous compound useful as retroviral protease inhibitor, preparation of the ritonavir analogous compound and pharmaceutical composition for the ritonavir analogous compound. | |
| EA016060B1 (ru) | Производные аминофенилсульфонамида в качестве ингибиторов протеазы вич | |
| AU2024285970A1 (en) | Solid forms of n-(methoxycarbonyl)-3-methyl-l-valyl-(4r)- n-{(1s)-1-cyano-2-[(3s)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl}-4-(trifluoromethyl)-l-prolinamide and solvates thereof | |
| WO2024252327A1 (en) | Solid forms of n-(methoxycarbonyl)-3-methyl-l-valyl-(4 r)- n-{(1 s)-1-cyano-2-[(3 s)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl}-4-(trifluoromethyl)-l-prolinamide and solvates thereof | |
| HK1125633B (en) | 2-(substituted-amino)-benzothiazole sulfonamide hiv protease inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20161128 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180531 |